[go: up one dir, main page]

RU2331637C2 - Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah - Google Patents

Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah Download PDF

Info

Publication number
RU2331637C2
RU2331637C2 RU2006134047/04A RU2006134047A RU2331637C2 RU 2331637 C2 RU2331637 C2 RU 2331637C2 RU 2006134047/04 A RU2006134047/04 A RU 2006134047/04A RU 2006134047 A RU2006134047 A RU 2006134047A RU 2331637 C2 RU2331637 C2 RU 2331637C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
base
radical
general formula
radicals
Prior art date
Application number
RU2006134047/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006134047A (ru
Inventor
Ахмед АБУАБДЕЛЛА (FR)
Ахмед Абуабделла
ГАРСИЯ Антонио АЛЬМАРИО (FR)
Гарсия Антонио Альмарио
Кристиан ХОРНАРТ (FR)
Кристиан Хорнарт
Адриен Так ЛИ (FR)
Адриен Так Ли
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006134047A publication Critical patent/RU2006134047A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2331637C2 publication Critical patent/RU2331637C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000001
где n представляет собой целое число, равное 1 или 2; р представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7; А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y; X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя C1-6-алкильными группами; Y представляет собой С2-алкенилен, С2-алкинилен; G представляет собой простую связь, кислород или С=O. Соединения могут найти применение в качестве ингибиторов фермента FAAH для лечения боли, воспаления или невродегенеративных заболеваний. Описаны также способы получения соединений, фармацевтическая композиция на их основе и применение. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к производным алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получению и терапевтическому применению.
К настоящему времени известны производные фенилалкилкарбаматов, диоксан-2-алкилкарбаматов и 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, описанные в публикациях WO2004/067498 A, WO2004/020430 A и PCT/FR2004/00328 соответственно, как ингибиторы фермента FAAH (гидролазы амидов жирных кислот).
Однако все еще существует необходимость в нахождении и разработке соединений-ингибиторов фермента FAAH. Соединения по настоящему изобретению отвечают данной цели.
Соединения по настоящему изобретению соответствуют общей формуле (I)
Figure 00000003
где n представляет собой целое число, равное 1 или 2;
p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;
A выбран из одного или нескольких радикалов X, Y и/или Z;
X представляет собой метиленовый радикал, замещенный при необходимости одним или двумя радикалами С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен;
Y представляет собой как радикал С2-алкенилен, замещенный при необходимости одним или двумя радикалами С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкилен, так и радикал С2-алкинилен;
Z представляет собой радикал формулы:
Figure 00000004
o представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 5;
r и s представляют собой целые числа и определяются так, что r+s является целым числом, изменяемым от 1 до 5;
G представляет собой простую связь, атом кислорода или серы, группу SO, SO2, C=O или CH(OH);
R1 представляет собой радикал R4, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R5 и/или R6;
R4 представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, циннолинил, нафтиридинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензотиенил, дигидробензотиенил, индолил, индолинил, инданил, индазолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, имидазопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, пиразолопиридинил, изооксазолопиридинил, изотиазолопиридинил;
R5 представляет собой атом галогена или цианогруппу, нитрогруппу, радикал С1-6-алкил, С1-6-алкокси, гидроксил, С1-6-тиоалкил, С1-6-фторалкил, С1-6-фторалкокси, С1-6-фтортиоалкил, NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 или -О-(С1-3-алкилен)-О;
R6 представляет собой радикал фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; радикал или радикалы R6 при необходимости имеют заместители из одного или нескольких одинаковых или отличающихся один от другого радикалов R5;
R7 и R8 представляют собой независимо один от другого атом водорода или радикал С1-6-алкил или образуют с атомом или атомами, к которым они присоединены, цикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, азепина, пиперазина; данный цикл при необходимости имеет заместители из радикалов С1-6-алкил или бензил;
R2 представляют собой атом водорода или радикал С1-6-алкил;
R3 представляет собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил или С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил.
В пределах данного изобретения соединения общей формулы (I) могут, следовательно, иметь несколько одинаковых или различающихся между собой радикалов А.
Среди соединений общей формулы (I) первая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
n представляет собой целое число, равное 1 или 2;
p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;
A выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;
X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С1-6-алкил, в частности метильной группой;
Y представляет собой как радикал С2-алкенилен, так и радикал С2-алкинилен;
G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=О;
R1 представляет собой радикал R4, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R5 и/или R6;
R4 представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, индолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, тиазолил;
R5 представляет собой атом галогена, в частности хлор, фтор, бром или иод, или цианогруппу, радикал С1-6-алкил, в частности метил, изопропил или трет-бутил, С1-6-алкокси, в частности метокси, С1-6-фторалкил, в частности трифторметил, С1-6-фторалкокси, в частности фторметокси, или -О-(С1-3-алкилен)-О, в частности -ОСН2О-;
R6 представляет собой радикал фенил, нафтил или бензилокси;
R2 представляет собой атом водорода или радикал С1-6-алкил;
R3 представляют собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил.
Среди соединений общей формулы (I) вторая подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
n представляет собой целое число, равное 1;
p представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 4;
A выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;
X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С1-6-алкил, в частности метильной группой;
Y представляет собой радикал С2-алкинилен;
G представляет собой простую связь или атом кислорода;
R1 представляет собой радикал R4, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R5 и/или R6;
R4 представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, изоксазолил;
R5 представляет собой атом галогена, в частности хлор или фтор, или цианогруппу, радикал С1-6-алкокси, в частности метокси, радикал С1-6-фторалкил, в частности трифторметил;
R6 представляет собой фенильную группу;
R2 представляют собой атом водорода или радикал С1-6-алкил;
R3 представляют собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил.
Среди соединений общей формулы (I) третья подгруппа соединений состоит из соединений, в которых:
n, p, A, X, Y, Z, o, r, s, G, R1, R4, R5, R6, R7 и R8 такие же, как и указанные для общей формулы (I) или для подгрупп, представленных ранее;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, в частности, метил, радикал С3-7-циклоалкил, в частности циклопропил, или радикал С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил, в частности -СН2-циклопропил.
В ряду соединений общей формулы (I) могут быть приведены следующие соединения:
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-дифенил-3-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-дифенил-4-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[2-(1-нафтил)этил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-илпропил)пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-4-илпропил)пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-метоксидифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-метоксидифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-4-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4'-хлордифенил-4-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2-нафтил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[4-(3-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[4-(4-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[3-трифторметил)фенил]бутил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[4-трифторметил)фенил]бутил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{4-[4-трифторметил)фенил]бут-3-ин-1-ил}пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3-хлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2,4-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(2,5-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3,4-дихлорфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[5-(3-хлор-4-фторфенил)пент-4-ин-1-ил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(4-хлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,4-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,5-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(2,6-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат;
- 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3,5-дихлорфенокси)пропил]пиперазин-1-карбоксилат.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Соединения общей формулы (I) могут равным образом существовать в форме цис-(Z)- или транс-(E)-стереоизомеров. Данные стереоизомеры, энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут равным образом существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Как данные соли, соответствующим образом полученные с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других применяемых кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) в равной мере составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты составляют в равной мере часть изобретения.
В пределах настоящего изобретения принято, что:
- Ct-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепочку, в которую могут входить от t до z атомов углерода, например С1-3 является углеродной цепочкой, в которую могут входить от 1 до 3 атомов углерода;
- алкил означает алифатический насыщенный линейный или разветвленный радикал, например радикал С1-6-алкил представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;
- алкилен означает насыщенный линейный или разветвленный двухвалентный радикал, например радикал С1-3-алкилен представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
- циклоалкил означает циклический алкильный радикал, например радикал С3-7-циклоалкил представляет собой углеродный цикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;
- алкенилен означает алифатический ненасыщенный двухвалентный радикал с 2 атомами углерода, в частности этилен;
- C2-алкинилен означает радикал -С≡С-;
- алкокси означает радикал -О-алкил с алифатической насыщенной линейной или разветвленной цепочкой;
- тиоалкил означает радикал -S-алкил с алифатической насыщенной линейной или разветвленной цепочкой;
- фторалкил означает алкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- фторалкокси означает алкоксильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- фтортиоалкил означает тиоалкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;
- атом галогена означает фтор, хлор, бром или иод.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, проиллюстрированными приведенными далее схемами.
Так, по первому способу (схема 1) соединения общей формулы (I) могут быть получены приведением во взаимодействие амина общей формулы (IV), в котором R1, G, A, p и n такие же, как и указанные в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (IIIa), в которой V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, R такой же, как и указанный в общей формуле (I), и R представляет собой метильную или этильную группу. Сложный эфир карбаминовой кислоты общей формулы (II), полученный так же, в последствие превращают в соединение общей формулы (I), аминолизом амином общей формулы R3NH2, в которой R3 такой же, как и указанный в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.
Схема 1
Figure 00000005
Другой способ (схема 2) получения соединения общей формулы (I) состоит в приведении во взаимодействие производного пиперазина или гомопиперазина общей формулы (VII), в которой PG представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (Boc), с карбонатом общей формулы (IIIb), в которой V представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R2 и R3 такие же, как и указанные в общей формуле (I), с последующим удалением защитной группы из полученного соединения, например, в присутствии раствора соляной кислоты в растворителе, таком как изопропанол. Амид карбаминовой кислоты общей формулы (V), полученный так же, превращают впоследствие в соединение общей формулы (I) взаимодействием с производным общей формулы (VI), в которой R1, G, p и A такие же, как и указанные в общей формуле (I), и W представляет собой атом хлора, брома или иода, или мезилат, или тозилат. Реакция N-алкилирования может быть осуществлена в растворителе, таком как ацетонитрил или толуол, в присутствии основания, такого как карбонат калия или диизопропилэтиламин.
Схема 2
Figure 00000006
Соединения общей формулы (I), (II) и (IV), в которой R1 представляет собой радикал типа арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, могут быть получены равным образом взаимодействием соответствующих соединений общей формулы (I), (II) и (IV), в которых R4 замещен атомом хлора, брома, иода или трифторментансульфонилом в позиции, в которой должен быть введен радикал R6, с производным арил- или гетероарилбороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в соответствии с условиями реакции Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).
Карбонаты общей формулы (IIIa) и (IIIb) могут быть получены по любому описанному в литературе способу, например, взаимодействием соответствующего спирта общей формулы HOCHR2COOR, в которой R представляет собой метильную или этильную группу, или HOCHR2CONHR3, в которой R3 такой же, как и указанный в общей формуле (I), с фенил- или 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Соединения общей формулы (IV), (VI) и (VII) так же, как и амины общей формулы R3NH2, для которых не приведен способ получения, имеются в продаже, или описаны в литературе, или могут быть получены по разным способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники.
Объектом настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются в равной мере соединения формулы (II) и (V). Данные соединения применяют в качестве промежуточных в синтезе соединений формулы (I).
Следующие примеры приведены для иллюстрации получения некоторых соединений по настоящему изобретению. Примеры не являются исчерпывающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Результаты микроанализа, спектры ИК и ЯМР и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим окончанием) подтверждают структуры и чистоту полученных соединений.
PF (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия. Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам первой колонки приведенной далее таблицы.
Пример 1 (соединение № 85)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000007
1.1. 2-(Этокси)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Нагревают при 80°C в течение ночи раствор 1,40 г (6,93 ммоль) транс-1-циннамилпиперазина и 1,74 г (7,76 ммоль) этил{[(фенокси)карбонил]окси}ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 15 мл толуола. Выпаривают досуха и обрабатывают 50 мл этилацетата. Промывают водой 2 раза по 20 мл и 1 раз 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 50/50, затем этилацетатом и получают 0,814 г продукта в виде бледно-желтого масла.
1.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Растворяют 0,8 г (2,4 ммоль) 2-(этокси)-2-оксоэтил-транс-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, в 10 мл 2 М раствора метиламина (20 ммоль) в метаноле. Выдерживают в течение полутора часов при комнатной температуре и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием сначала этилацетатом, затем смесью этилацетата и метанола в соотношении 90/10. Получают 0,548 г белого порошка.
Температура плавления (°C): 109-111
ЖХ-МС: M+H = 318
1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.): 7,80 (с широкий, 1H); 7,50-7,15 (м, 5H); 6,55 (д, 1H); 6,25 (тд, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,40 (м, 4H); 3,10 (д, 2H); 2,60 (д, 3H); 2,40 (м, 4H).
Пример 2 (соединение № 99)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}диазепан-1-карбоксилат
Figure 00000008
2.1. 4-{3-[3-(Трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбальдегид
Нагревают при 80°C смесь 1,28 г (10 ммоль) 1,4-диазепан-1-карбальдегида и 0,33 г (11 ммоль) параформальдегида в 13 мл диоксана до получения гомогенного раствора. Прибавляют раствор 1,70 г (10 ммоль) 3-трифторметилфенилацетилена в 7 мл диоксана и 1,81 г (10 ммоль) диацетата меди. Нагревают при 80°C в течение 4 часов. Охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 75 мл этилацетата. Промывают органическую фазу 25 мл 30%-ного раствора аммиака, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана, метанола и 30%-ного раствора аммиака в соотношении 98/2/0,2, затем в соотношении 96/4/0,4 и 94/6/0,6 и получают 2,67 г продукта в виде желтого масла.
2.2. 4-{3-[3-(Трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан
Растворяют 2,63 г (8,48 ммоль) 4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбальдегида, полученного на стадии 2.1, в 7,5 мл метанола. Прибавляют 3,5 мл 35%-ного водного раствора гидроксида натрия (30 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлаждают до комнатной температуры. Растворяют в 20 мл воды и 75 мл дихлорметана. Декантируют, затем экстрагируют из водной фазы дихлорметаном 2 раза по 25 мл. Промывают органическую фазу 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением 2,25 г продукта в виде красного масла, которое используют в таком виде на следующей стадии.
2.3. 2-(Этилокси)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат
Нагревают при 60°C в течение ночи раствор 2,25 г (7,95 ммоль) 4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепана, полученного на стадии 2.2, и 2,68 г (11,9 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата в 10 мл толуола. Прибавляют 5 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 60/40, затем в соотношении 40/60, затем этилацетатом и получают 2,42 г продукта в виде оранжевого масла.
2.4. 2-(Амино)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат
Растворяют 0,77 г (1,87 ммоль) 2-(этилокси)-2-оксоэтил-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]проп-2-ин-1-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилата, полученного на стадии 2.3, в 14 мл 7 М раствора аммиака (98 ммоль) в метаноле. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем прибавляют 2 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана, метанола и 30%-ного раствора аммиака в соотношении 97/3/0,3, затем в соотношении 95/5/0,5 и 93/7/0,7. Далее перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира и получают 0,57 г белых кристаллов.
Температура плавления (°C): 102-104
ЖХ-МС: M + H = 384
1Н ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H); 7,55 (м, 2H); 7,45 (д, 1H); 6,15 (м широкий, 1H); 5,50 (м широкий, 1H); 4,65 (с, 2H); 3,65 (м+с, 6H); 2,85 (м, 4H); 1,95 (м, 2H).
Пример 3 (соединение № 130)
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{2[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000009
3.1. 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбонат
К суспензии 2,62 г (29,4 ммоль) 2-гидрокси-N-метилацетамида и 16,5 г (58,7 ммоль) диизопропилэтиламина на носителе (Ps-DIEA d'Argonaut, удельная емкость = 3,56 ммоль/г) в 250 мл дихлорметана прибавляют малыми порциями при комнатной температуре 5,93 г (29,4 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата. Затем перемешивают на аппарате с орбитальным вращением при комнатной температуре в течение 16 часов. Отфильтровывают осмол, промывают 150 мл дихлорметана и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 6 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.
3.2. 1,1-Диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
К охлажденному до 0°C раствору 1,1 г (3 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-нитрофенилкарбоната, полученного на стадии 3.1, в 10 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям при температуре около 0°C раствор 0,53 г (2,85 ммоль) 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилата в 5 мл дихлорэтана. Далее перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.
Концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 20/80, увеличивая постепенно долю этилацетата для того, чтобы закончить элюирование только этилацетатом. Затем растирают в диизопропиловом эфире и получают 0,61 г продукта в виде белого твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.
3.3. Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата
К раствору 2,68 г (8,9 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1,4-дикарбоксилата, полученного на стадии 3.2, в 25 мл дихлорметана прибавляют 25 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Отделяют органическую фазу фильтрованием через гидрофобный патрон и концентрируют при пониженном давлении. После растирания в изопропаноле получают 2,05 г продукта.
Температура плавления (°C): 167 -169°C
3.4. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2[(4-хлорфенил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат
Нагревают при 85°C в течение 16 часов раствор 0,073 г (0,3 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.3, 0,13 г (0,9 ммоль) карбоната калия и 0,069 г (0,29 ммоль) 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензола в 3 мл ацетонитрила.
После охлаждения до комнатной температуры фильтруют твердую фазу через патрон, снабженный пористой стеклянной пластиной и содержащий целит. Промывают ацетоном и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95/5 последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,089 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: M+H = 356
Температура плавления (°C): 159-161°C
1Н ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,25 (дд, 2H); 6,85 (дд, 2H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 4,10 (т, 2H); 3,55 (м, 4H); 2,90 (д, 3H); 2,85 (т, 2H); 2,60 (м, 4H).
Пример 4 (соединение № 25)
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000010
К охлажденному до 0°C раствору 0,13 г (0,75 ммоль) 2-нафталин-2-илэтанола и 0,19 мл (1,13 ммоль) диизопропилэтиламина в 7,5 мл дихлорметана прибавляют 0,07 мл (0,9 ммоль) хлористого метансульфонила. Далее перемешивают на холоду в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении.
Обрабатывают остаток 5 мл ацетонитрила, прибавляют 0,12 г (0,5 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 0,20 г (1,5 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 70°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Отделяют органическую фазу фильтрованием через гидрофобную мембрану и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 95/5 последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира получают 0,069 г продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: M+H = 356
Температура плавления: 133-135°C
1Н ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 7,85 (м, 3H); 7,65 (с, 1H); 7,55-7,30 (м, 3H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 3,55 (м, 4H); 3,05-2,65 (м, 7H); 2,55 (м, 4H).
Пример 5 (соединение № 50)
Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000011
5.1. 1-(2,2-Диметилпропаноил)-4-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)пиперазин
Растворяют 0,756 г (6 ммоль) 1,1-диметилпроп-2-ин-1-илацетата (J. Org. Chem. 1994, 59, 2282-2284) и 2,235 г (12 ммоль) 1,1-диметилэтилпиперазин-1-карбоксилата в 9 мл тетрагидрофурана, затем прибавляют 0,059 г (0,6 ммоль) хлористой меди. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 100 мл этилацетата, 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и 2 мл 30%-ного раствора аммиака. Декантируют органическую фазу, промывают водой 2 раза 10 мл, затем 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 85/15, затем в соотношении 75/25 и 65/35 и получают 1,19 г (4,71 ммоль) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура плавления: 106-109°C
5.2. 1-(3-Дифенил-3-ил-1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)-4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин
Растворяют 1,05 г (4,5 ммоль) 3-бромдифенила и 0,9 г (3,6 ммоль) 1-(2,2-диметилпропаноил)-4-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)пиперазина, полученного на стадии 5.1, 0,75 мл (5,38 ммоль) триэтиламина и 0,028 г (0,11 ммоль) трифенилфосфина в 8 мл тетрагидрофурана. В атмосфере аргона прибавляют 0,126 г (0,18 ммоль) комплекса дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия. Перемешивают в течение 15 мин, затем прибавляют 0,014 г (0,07 ммоль) иодистой меди. Далее перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем при 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 25 мл этилацетата и фильтруют через бумажный фильтр. Промывают твердое вещество этилацетатом 4 раза по 10 мл. Прибавляют к фильтрату 4 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 90/10, затем в соотношении 80/20 и 70/30 и получают 0,90 г (2,22 ммоль) продукта в виде оранжевого масла.
5.3. 1,1-Диметилэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат
Растворяют 0,87 г (2,15 ммоль) 1-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)-4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазина, полученного на стадии 5.2, в смеси 5 мл метанола и 15 мл этилацетата. Прибавляют 0,2 г оксида платины и перемешивают в атмосфере водорода под давлением 40 фунт/кв. дюйм в течение 6 часов. Фильтруют через бумажный фильтр и промывают этилацетатом 3 раза по 10 мл. Прибавляют к фильтрату 2 г диоксида кремния и выпаривают досуха. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 90/10, затем в соотношении 85/15 и 80/20 и получают 0,36 г (0,88 ммоль) продукта в виде бесцветного масла.
5.4. 1-(3-Дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин
Прибавляют 0,65 мл (8,4 ммоль) трифторуксусной кислоты к раствору 0,35 г (0,86 ммоль) 1,1-диметилэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.3, в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 2 часов, затем прибавляют еще 0,65 мл трифторуксусной кислоты. Дополнительно перемешивают в течение 2 часов, затем растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и выпаривают досуха. Обрабатывают остаток смесью 50 мл дихлорметана и 20 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия. Декантируют и экстрагируют из водной фазы дихлорметаном 2 раза по 20 мл.
Органическую фазу промывают 10 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 0,25 г (0,81 ммоль) продукта в виде желтого масла.
5.5. Хлоргидрат 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазин-1-карбоксилат
Нагревают при 60°C в течение ночи раствор 0,25 г (0,81 ммоль) 1-(3-дифенил-3-ил-1,1-диметилпропил)пиперазина, полученного на стадии 5.4, и 1,5 г (1,22 ммоль) этил{[(фенилокси)карбонил]окси}ацетата, затем выпаривают досуха. Растворяют остаток смесью 4 мл 2 М раствора диметиламина (8 ммоль) в тетрагидрофуране и 2 мл метанола. Выдерживают в течение ночи, затем прибавляют 1 г диоксида кремния и выпаривают. Продукт очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2, затем в соотношении 96/4 и 94/6 и получают 0,23 г (0,54 ммоль) продукта в виде бесцветной камеди.
Растворяют продукт в 5 мл этилацетата и прибавляют 1 мл 5 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Выпаривают досуха. Обрабатывают остаток 15 мл горячего этилацетата. Отфильтровывают твердое вещество, промывают этилацетатом 2 раза по 3 мл, высушивают и получают 0,215 г (0,46 ммоль) продукта в виде белого порошка.
ЖХ-МС: M+H = 424
Температура плавления: 212-216°C (с разложением)
1Н ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 12,50 (с широкий, 1H); 7,55 (д, 2H); 7,40 (м, 6H); 7,20 (д, 1H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,60 (с, 2H); 4,30-4,10 (м, 4H); 3,55 (д широкий, 2H); 3,05-2,75 (м+д, 5H); 2,15 (м, 2H); 1,70 (с, 8H).
Пример 6 (соединение № 29)
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000012
6.1. 2-[3-(4-Хлорфенил)изоксазол-5-ил]этанол
Прибавляют по каплям 1,63 мл (11,58 ммоль) триэтиламина к раствору 1,18 мл (15,57 ммоль) бут-4-ин-1-ола и 2,0 г (10,52 ммоль) хлористого 4-хлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоила (J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-4566) в 30 мл дихлорметана, охлажденного на бане со льдом. Выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Прибавляют 50 мл дихлорметана и промывают водой 2 раза по 50 мл, затем 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 80/20, затем в соотношении 70/30 и получают 1,1 г (4,91 ммоль) продукта в белого твердого вещества.
Температура плавления: 65-67°C
6.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-{2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этил}пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 0,100 г (0,447 ммоль) 2-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]этанола, полученного на стадии 6.1, и 0,082 мл (0,47 ммоль) диизопропилэтиламина в 5 мл дихлорметана прибавляют 0,036 мл (0,469 ммоль) хлористого метансульфонила. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток 5 мл ацетонитрила, прибавляют 0,107 г (0,45 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 0,186 г (1,35 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 75°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении. Обрабатывают остаток этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле элюированием дихлорметаном, затем смесью дихлорметана и метанола в соотношении 90/10. Получают 0,054 г (0,132 ммоль) продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: M+H = 407
Температура плавления: 130-132°C
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 7,85 (д, 2H); 7,75 (массив, 1H); 7,55 (д, 2H); 6,85 (с, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,40 (м, 4H); 2,95 (т, 2H); 2,70 (т, 2H); 2,55 (д, 3H); 2,40 (м, 4H).
Пример 7 (соединение № 52)
2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000013
7.1. 3-(3-Бромфенил)пропан-1-ол
К суспензии 1,84 г (8 ммоль) 3-(3-бромфенил)пропионовой кислоты и 0,91 г (24 ммоль) боргидрида натрия в 20 мл ТГФ, охлажденной до 0°С, прибавляют малыми порциями 3,2 мл (25 ммоль) комплекса трифторборандиэтилового эфира. Далее перемешивают на холоду в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Охлаждают реакционную массу до 0°C и нейтрализуют до рН=7~8 добавлением 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой. Экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,62 г (7,53 ммоль) продукта в виде масла, которое используют в таком виде на следующей стадии.
7.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат
К раствору 0,157 г (6,7 ммоль) 3-(3-бромфенил)пропан-1-ола, полученного на стадии 7.1, и 1,73 мл (10,1 ммоль) диизопропилэтиламина в 38 мл дихлорметана, охлажденного до 0°C, прибавляют 0,63 мл (8,14 ммоль) хлористого метансульфонила. Далее перемешивают на холоду в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении, затем остаток суспендируют в 35 мл ацетонитрила. Прибавляют 1,34 г (5,35 ммоль) хлоргидрата 2-(метиламино)-2-оксоэтилпиперазин-1-карбоксилата, полученного по примеру 3.3, и 2,2 г (16 ммоль) карбоната калия. Нагревают при 75°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры концентрируют при пониженном давлении, затем остаток обрабатывают водой. Экстрагируют этилацетатом и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью дихлорметана и метанола в соотношении 98/2. После кристаллизации из диизопропилового эфира получают 0,84 г (2,10 ммоль) белых кристаллов.
7.3. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3'-хлордифенил-3-ил)пропил]пиперазин-1-карбоксилат
К суспензии 0,14 г (0,35 ммоль) 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-[3-(3-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбоксилата, полученного на стадии 7.2, в смеси 4 мл толуола и 0,6 мл этанола прибавляют 0,08 г (0,07 ммоль) комплекса тетракис(трифенилфосфин)палладия, 1,05 мл (2,1 ммоль) водного 2 М раствора карбоната натрия и 0,22 г (1,4 ммоль) 3-хлорбензолбороновой кислоты. Нагревают при 150°C микроволновым излучением в течение 5 мин и выделяют органическую фазу фильтрованием через патрон, снабженный пористой стеклянной пластиной и содержащий целит и сульфат натрия. Промывают толуолом и концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией на силикагеле элюированием смесью этилацетата и метанола в соотношении 90/10. Затем обрабатывают н-гептаном и получают 0,086 г (0,18 ммоль) продукта в виде белых кристаллов.
ЖХ-МС: M+H = 430
Температура плавления: 82-85°C
1Н ЯМР δ (м.д.): 7,35 (м, 8H); 6,05 (с широкий, 1H); 4,6 (с, 2H); 3,55 (м, 4H); 2,85 (д, 3H); 2,75 (т, 2H); 2,45 (м, 6H); 1,9 (м, 2H).
Таблица 1, приведенная далее, дана для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению. В колонке "основание или соль" "основание" обозначает соединение в виде свободного основания, тогда как "HCl" обозначает соединение в виде хлоргидрата.
Таблица 1
Figure 00000014
№ R1 G [A]p n R2 R3 PF (°C) (или M+H) Основание или соль
1 2-F-фенил связь CH2 1 H CH3 196-200 HCl
2 2-Cl-фенил связь CH2 1 H CH3 212-217 HCl
3 3-F-фенил связь CH2 1 H CH3 161-166 HCl
4 3-I-фенил связь CH2 1 H CH3 (418) основание
5 3-Cl-фенил связь CH2 1 H CH3 203-207 HCl
6 4-Cl-фенил связь CH2 1 H CH3 112-115 HCl
7 4-CH3O-фенил связь CH2 1 H CH3 155-159 HCl
8 4-(фенилCH2O)-фенил связь CH2 1 H CH3 172-178 HCl
9 4-(CH3)2CH-фенил связь CH2 1 H CH3 104-108 HCl
10 3-фенил-фенил связь CH2 1 H CH3 111-114 HCl
11 4-фенил-фенил связь CH2 1 H CH3 173-179 HCl
12 нафтален-1-ил связь CH2 1 H CH3 143-145 основание
13 нафтален-2-ил связь CH2 1 H CH3 184-186 HCl
14 фенил связь (CH2)2 1 H CH3 167-169 основание
15 3-Br-фенил связь (CH2)2 1 H CH3 (384) основание
16 4-Br-фенил связь (CH2)2 1 H CH3 (384) основание
17 4-CH3O-фенил связь (CH2)2 1 H CH3 124-126 основание
18 3-фенил-фенил связь (CH2)2 1 H CH3 118-120 основание
19 4-фенил-фенил связь (CH2)2 1 H CH3 148-150 основание
20 нафтален-1-ил связь (CH2)2 1 H H 125-127 основание
21 нафтален-1-ил связь (CH2)2 1 H CH3 109-112 основание
22 нафтален-1-ил связь (CH2)2 1 H CH2CH3 113-115 основание
23 нафтален-1-ил связь (CH2)2 1 H циклопропил 125-127 основание
24 нафтален-1-ил связь (CH2)2 1 H CH2-циклопропил 113-115 основание
25 нафтален-2-ил связь (CH2)2 1 H CH3 133-135 основание
26 нафтален-2-ил связь (CH2)2 2 H H 115-119 основание
27 индол-3-ил связь (CH2)2 1 H CH3 121-123 основание
28 3-(4-Cl-фенил)-1H-метилпиразол-5-ил связь (CH2)2 1 H CH3 141-143 основание
29 3-(4-Cl-фенил)-изоксазол-5-ил связь (CH2)2 1 H CH3 130-132 основание
30 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил связь (CH2)2 1 H CH3 146-148 основание
31 6-(4-Cl-фенил)-пиримидин-4-ил связь (CH2)2 1 H CH3 132-134 основание
32 1,1-дифенилметил связь (CH2)2 1 H CH3 86-88 основание
33 фенил связь (CH2)3 1 H CH3 315-317 HCl
34 3-Cl-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 85-87 основание
35 4-Cl-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 115-117 основание
36 3-Br-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 (398) основание
37 4-Br-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 (398) основание
38 3-CN-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 107-109 основание
39 3-CF3-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 98-100 основание
40 4-CF3-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 85-87 основание
41 2-Cl,4-Cl-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 103-105 основание
42 2-Cl,5-Cl-фенил связь (CH2)3 1 H H 128-130 основание
43 2-Cl,5-Cl-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 121-123 основание
44 пиримидин-2-ил связь (CH2)3 1 H CH3 103-105 основание
45 пиримидин-5-ил связь (CH2)3 1 H CH3 116-118 основание
46 тиазол-2-ил связь (CH2)3 1 H CH3 83-85 основание
47 2-фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 (396) основание
48 3-фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 99-101 основание
49 4-фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 110-113 основание
50 3-фенил-фенил связь (CH2)2-C(CH3)2 1 H CH3 212-216 HCl
51 4-фенил-фенил связь (CH2)2-C(CH3)2 1 H CH3 101-103 основание
52 3-(3-Cl-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 82-85 основание
53 3-(4-Cl-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 136-138 основание
54 3-(3-CH3O)фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 (426) основание
55 3-(4-CH3O)фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 135-137 основание
56 3-(3-CN-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 152-154 основание
57 3-(4-CN-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 137-139 основание
58 4-(3-Cl-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 101-103 основание
59 4-(4-Cl-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 125-128 основание
60 4-(3-CH3O)фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 97-100 основание
61 4-(4-CH3O)фенил-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 128-130 основание
62 4-(3-CN-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 108-110 основание
63 4-(4-CN-фенил)-фенил связь (CH2)3 1 H CH3 148-150 основание
64 нафтален-1-ил связь (CH2)3 1 H CH3 104-106 HCl
65 нафтален-2-ил связь (CH2)3 1 H CH3 110-112 основание
66 3-(4-Cl-фенил)-1H-метилпиразол-5-ил связь (CH2)3 1 H CH3 157-159 основание
67 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил связь (CH2)3 1 H CH3 125-127 основание
68 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил связь (CH2)3 1 H H 132-134 основание
69 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил связь (CH2)3 1 H CH3 108-110 основание
70 3-(нафтален-2-ил)изоксазол-5-ил связь (CH2)3 1 H CH3 71-73 основание
71 1,1-ди-(4-F-фенил)метил связь (CH2)3 1 H CH3 (446) основание
72 3-Cl-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 103-105 основание
73 4-Cl-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 120-122 основание
74 3-CN-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 127-129 основание
75 3-CF3-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 98-100 основание
76 4-CF3-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 129-131 основание
77 пиримидин-2-ил связь (CH2)4 1 H CH3 141-143 основание
78 пиримидин-5-ил связь (CH2)4 1 H CH3 114-116 основание
79 тиазол-2-ил связь (CH2)4 1 H CH3 93-95 основание
80 нафтален-1-ил связь (CH2)4 1 H CH3 90-92 основание
81 нафтален-2-ил связь (CH2)4 1 H CH3 109-111 основание
82 2-фенил-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 92-94 основание
83 3-фенил-фенил связь (CH2)4 1 H CH3 97-99 основание
84 фенил связь CH=CHCH2 (E) 1 H H 115-117 основание
85 фенил связь CH=CHCH2 (E) 1 H CH3 109-111 основание
86 3-Cl-фенил связь C≡H2 1 H CH3 114-116 основание
87 4-Cl-фенил связь C≡H2 1 H CH3 127-129 основание
88 3-CF3-фенил связь C≡H2 1 H CH3 131-133 основание
89 4-CF3-фенил связь C≡H2 1 H CH3 125-127 основание
90 3-CN-фенил связь C≡H2 1 H CH3 134-140 основание
91 пиримидин-2-ил связь C≡H2 1 H CH3 137-139 основание
92 пиримидин-5-ил связь C≡H2 1 H CH3 151-153 основание
93 тиазол-2-ил связь C≡H2 1 H CH3 111-113 основание
94 нафтален-1-ил связь C≡H2 1 H CH3 131-134 основание
95 нафтален-2-ил связь C≡H2 1 H CH3 (366) основание
96 2-фенил-фенил связь C≡H2 1 H CH3 (392) основание
97 3-фенил-фенил связь C≡H2 1 H CH3 125-127 основание
98 4-фенил-фенил связь C≡(CH3)2 1 H CH3 .137-139 основание
99 3-CF3-фенил связь C≡H2 2 H H 102-104 основание
100 3-CF3-фенил связь C≡H2 2 H CH3 92-94 основание
101 3-Cl-фенил связь C≡CH2)2 1 H CH3 115-117 основание
102 4-Cl-фенил связь C≡CH2)2 1 H CH3 141-143 основание
103 3-CF3-фенил связь C≡CH2)2 1 H CH3 93-95 основание
104 4-CF3-фенил связь C≡CH2)2 1 H CH3 142-144 основание
105 3-CN-фенил связь C≡CH2) 1 H CH3 144-146 основание
106 пиримидин-2-ил связь C≡CH2)2 1 H CH3 120-122 основание
107 пиримидин-5-ил связь C≡CH2)2 1 H CH3 159-161 основание
108 тиазол-2-ил связь C≡CH2)2 1 H CH3 103-105 основание
109 нафтален-1-ил связь C≡CH2)2 1 H CH3 99-101 основание
110 нафтален-2-ил связь C≡CH2)2 1 H CH3 140-142 основание
111 2-фенил-фенил связь C≡CH2)2 1 H CH3 (406) основание
112 3-фенил-фенил связь C≡CH2)2 1 H CH3 102-104 основание
113 3-Cl-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 79-81 основание
114 4-Cl-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 126-128 основание
115 2-F,4-Cl-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 131-133 основание
116 2-Cl,4-F-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 133-135 основание
117 2-Cl,4-Cl-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 133-135 основание
118 2-Cl,5-Cl-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 110-112 основание
119 3-Cl,4-Cl-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 119-121 основание
120 3-Cl,4-F-фенил связь C≡CH2)3 1 H CH3 98-100 основание
121 фенил O (CH2)2 1 H CH3 233-235 основание
122 2-Cl-фенил O (CH2)2 1 H H 90-92 основание
123 2-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 184-186 HCl
124 2-CN-фенил O (CH2)2 1 H CH3 109-111 основание
125 3-Cl-фенил O (CH2)2 1 H H >300 HCl
126 3-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 105-107 основание
127 3-CN-фенил O (CH2)2 1 H CH3 141-143 основание
128 4-F-фенил O (CH2)2 1 H CH3 134-136 основание
129 4-Cl-фенил O (CH2)2 1 H H 115-117 основание
130 4-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 159-161 основание
131 4-CN-фенил O (CH2)2 1 H H 145-147 основание
132 4-CN-фенил O (CH2)2 1 H CH3 138-140 основание
133 4-(CH3)2C-фенил O (CH2)2 1 H CH3 111-113 HCl
134 4-CF3-фенил O (CH2)2 1 H H 104-106 основание
135 4-CF3O-фенил O (CH2)2 1 H H 96-98 основание
136 4-CF3O-фенил O (CH2)2 1 H CH3 93-96 основание
137 2-Cl,3-Cl-фенил O (CH2)2 1 H H 136-138 основание
138 2-Cl,3-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 132-134 основание
139 2-Cl,4-Cl-фенил O (CH2)2 1 H H 178-180 основание
140 2-Cl,4-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 102-104 основание
141 3-Cl,4-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 128-130 основание
142 3-Cl,4-Cl-фенил O (CH2)2 1 H H 126-128 основание
143 3-Cl,5-Cl-фенил O (CH2)2 1 H CH3 111-113 основание
144 3-CF3,5-CF3-фенил O (CH2)2 1 H CH3 137-139 основание
145 3,4-(OCH2O)-фенил O (CH2)2 1 H CH3 139-141 основание
146 3-фенил-фенил O (CH2)2 1 H H 120-122 HCl
147 3-фенил-фенил O (CH2)2 1 H CH3 143-145 HCl
148 4-фенил-фенил O (CH2)2 1 H H 238-240 основание
149 4-фенил-фенил O (CH2)2 1 H CH3 130-132 основание
150 нафтален-1-ил O (CH2)2 1 H H 116-118 основание
151 нафтален-1-ил O (CH2)2 1 H CH3 135-137 основание
152 нафтален-2-ил O (CH2)2 1 H H 88-90 основание
153 нафтален-2-ил O (CH2)2 1 H CH3 118-120 основание
154 хинолин-6-ил O (CH2)2 1 H H 203-205 основание
155 хинолин-6-ил O (CH2)2 1 H CH3 126-128 основание
156 хинолин-8-ил O (CH2)2 1 H CH3 99-101 основание
157 фенил O (CH2)3 1 H CH3 103-105 основание
158 2-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 119-121 основание
159 3-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 95-97 основание
160 4-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 116-118 основание
161 2-Cl,3-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 110-112 основание
162 2-Cl,4-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 115-117 основание
163 2-Cl,5-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 134-136 основание
164 2-Cl,6-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 100-102 основание
165 3-Cl,5-Cl-фенил O (CH2)3 1 H CH3 121-123 основание
166 фенил C=O (CH2)2 1 H CH3 141-143 основание
167 4-Cl-фенил C=O (CH2)2 1 H CH3 172-174 основание
168 фенил C=O (CH2)3 1 H CH3 110-112 основание
Соединения по настоящему изобретению были объектом фармакологических испытаний, позволивших определить их эффект ингибирования фермента FAAH (гидролазы амидов жирных кислот).
Ингибирующую активность устанавливали по радиоферментативному тесту, основанному на измерении продуктов гидролиза (этаноламин [1-3H]) анандамида [этаноламин 1-3H] ферментом FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 и Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Так, головной мозг мышей (без мозжечка) извлекали и консервировали при -80°C. Мембранные гомогенаты готовили перед использованием гомогенизацией тканей Polytron в буферном растворе Tris-HCl 10 ммоль (pH=8), содержавшем 150 ммоль NaCl и 1 ммоль ЭДТА. Далее проводили ферментативную реакцию в 70 мкл буферного раствора, содержавшего альбумин бычьей сыворотки без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляли испытуемые соединения различных концентраций, анандамид [этаноламин 1-3H] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разбавленного 10 мкл охлажденного анандамида, и мембранный препарат (400 мкг замороженной для испытаний ткани). После выдержки в течение 15 мин при 25°C ферментативную реакцию останавливали добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем центрифугировали в течение 15 мин при 3500 g. Для аликвоты (30 мкл) водной фазы, содержавшей этаноламин [1-3H], проводили жидкостную сцинтилляцию.
В этих условиях наиболее активные соединения по настоящему изобретению показывают CI50 (концентрация, ингибирующая на 50% ферментативную активность FAAH) от 0,001 до 1 мкмоль включительно.
В таблице 2, приведенной далее, даны значения CI50 для некоторых соединений по настоящему изобретению.
Таблица 2
Номер соединения CI50
21 0,072 мкмоль
48 0,050 мкмоль
49 0,032 мкмоль
Таким образом, представляется, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим действием на фермент FAAH.
Активность in vivo соединений по настоящему изобретению оценивали по тесту на аналгетическое действие.
Так, интраперитонеальное введение (i.p.) PBQ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, содержащего 5% этанола) самцам мышей OF1 массой от 25 до 30 г вызывало брюшинное растягивание, в среднем 30 скручиваний или сокращений в течение периода от 5 до 15 мин после инъекции. Испытуемые соединения вводили перорально (p.o.) или интраперитонеально (i.p.) в виде суспензии Tween 80 с концентрацией 0,5% за 60 или 120 мин до введения PBQ. В этих условиях наиболее действующие соединения по настоящему изобретению уменьшают от 35 до 70% число сокращений, вызываемых введением PBQ, в интервале доз от 1 до 30 мг/кг включительно. Например, соединения № 49 и № 69 таблицы уменьшают на 43 и 47% соответственно число сокращений, вызываемых PBQ, при дозе 10 мг/кг при пероральном введении за 120 мин.
Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Данные соединения проявляют различную фармакологическую активность, взаимодействуя также с рецепторами каннабиноидов и ванилоидов. Соединения по настоящему изобретению блокируют такой путь деградации и увеличивают уровень содержания в тканях данных эндогенных субстанций. Они могут быть применены в этом аспекте для предупреждения и лечения патологий, при которых показано применение эндогенных каннабиноидов и/или любых других субстратов, метаболизируемых ферментом FAAH. В качестве примеров можно указать следующие заболевания и болезненные состояния: боль, особенно острые или хронические боли неврогенного типа: мигрень, невропатические боли, включая формы, ассоциированные с вирусом герпеса и диабетом, острые или хронические боли, ассоциированные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, периферические острые или хронические боли, головокружение, рвота, тошнота, в частности являющиеся следствием химиотерапии, затруднения при приеме пищи, в частности анорексия и кахексия различной природы, неврологические и психиатрические патологии: дрожание, дискинезия, дистония, спастичность, компульсивное и навязчивое поведение, синдром Туретта, любые формы депрессии и психические расстройства любой природы и происхождения, нарушение самочувствия, психозы, острые и хронические невродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Гетчинсона, повреждения, связанные с церебральной ишемией и черепными и костно-мозговыми травмами, эпилепсия, нарушения сна, включая приступы апноэ во сне, сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензия, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечный приступ, ишемия сердца, почечная ишемия, раковые заболевания: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендимомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы), нарушения иммунной системы, особенно аутоимунные заболевания: псориаз, эритематозный люпус, заболевания соединительной ткани или диффузные болезни соединительной ткани, синдром Съергера, анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, аутоиммунные гемолитические анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, реакция отторжения трансплантанта, заболевания, поражающие плазмоцитарную систему, аллергические заболевания: гиперчувствительность немедленного или замедленного типа, аллергические риниты или конъюнктивиты, контактные дерматиты, паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания: СПИД, менингиты, воспалительные заболевания, особенно болезни суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, остеопороз, заболевания глаз: гипертензия глаз, глаукома, легочные заболевания: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема, желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные кишечные заболевания, язвы, диарея, недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединений по настоящему изобретению в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ранее упомянутых патологий, в равной мере составляет часть изобретения.
Объектом изобретения в равной мере являются лекарственные средства, включающие в себя соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивную соль, или также гидрат, или сольват соединения формулы (I). Данные лекарственные средсва находят применение в терапии, особенно при лечении ранее упомянутых патологий.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя в качестве активного вещества, по меньшей мере, соединение формулы (I) по настоящему изобретению. Данные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивной соли, или гидрата, или сольвата упомянутого соединения и при необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Данные наполнители выбраны из традиционных наполнителей, известных специалисту в данной области техники, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению, предназначенных для введения перорально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, наружно, местно, интратекально, интраназально, чрезкожно, внутрилегочно, интраокулярно или ректально, ранее упомянутое активное вещество формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли, возможного сольвата или гидрата, может вводиться в лекарственной форме стандартной дозы в смеси с традиционными фармацевтическими наполнителями животным и людям для профилактики или лечения ранее упомянутых нарушений или заболеваний.
Соответствующие лекарственные формы стандартной дозы для введения включают в себя формы для перорального приема, такие как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы, жевательные резинки и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для приема сублингвально, трансбуккально, внутритрахеально, интраокулярно, интраназально, внутрилегочно, формы для введения подкожно, внутримышечно или внутривенно и формы для введения ректально или вагинально. Для наружного применения соединения по настоящему изобретению можно применять в виде кремов, помад и лосьонов.
В качестве примера лекарственная форма стандартной дозы соединения по настоящему изобретению в форме таблеток может включать в себя следующие соединения:
Соединение по настоящему изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Натрия кроскарамеллоза 6,0 мг
Крахмал кукурузный 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Магния стеарат 3,0 мг
Упомянутые лекарственные формы стандартной дозы дозируются для получения суточной дозы приема в интервале от 0,01 до 20 мг действующего вещества на кг массы в соответствии с галеновой формой.
Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными, такие дозы в равной мере составляют часть настоящего изобретения. По принятой практике соответствующие дозы для каждого больного определяются врачом согласно со способом введения, массой и реакцией больного.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов в равной мере относится к способу лечения ранее упомянутых патологий, который включает в себя введение эффективной дозы соединения по настоящему изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольвата или гидрата упомянутого соединения.

Claims (11)

1. Соединение, соответствующее формуле (I)
Figure 00000015
где n представляет собой целое число, равное 1 или 2;
р представляет собой целое число, варьирующееся от 1 до 7;
А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;
X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя С1-6-алкильными группами;
Y представляет собой либо С2-алкенилен, либо С2-алкинилен;
G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=О;
R1 представляет собой радикал R4, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R5 и/или R6;
R4 представляет собой радикал, выбранный из фенила, пиримидинила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, нафталинила, дифенилметила, хинолинила, индолила;
R5 представляет собой атом галогена или цианогруппу, С1-6-алкил, C1-6-алкокси, С1-6-фторалкил, С1-6-фторалкокси или -O-(С1-3-алкилен)-O;
R6 представляет собой фенил, бензилокси, нафталинил, радикал или радикалы R6, при необходимости, имеют заместители из одного или нескольких одинаковых или отличающихся один от другого радикалов R5;
R2 представляют собой атом водорода;
R3 представляют собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил,
в форме основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
n представляет собой целое число, равное 1 или 2;
р представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 7;
А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;
X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами C1-6-алкил;
Y представляет собой как радикал С2-алкенилен, так и радикал С2-алкинилен;
G представляет собой простую связь, атом кислорода или группу С=0;
R1 представляет собой радикал R4, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R5 и/или R6;
R4 представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, дифенилметил, хинолинил, индолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, тиазолил;
R5 представляет собой атом галогена или цианогруппу, радикал C1-6-алкил, С1-6-алкокси, С1-6-фторалкил, С1-6-фторалкокси или -O-(С1-3-алкилен)-О;
R6 представляет собой радикал фенил, нафтил или бензилокси;
R2 представляют собой атом водорода;
R3 представляют собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил,
в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, отличающееся тем, что
n представляет собой целое число, равное 1;
р представляет собой целое число, изменяемое от 1 до 4;
А выбран из одного или нескольких радикалов X и/или Y;
X представляет собой метиленовую группу, замещенную при необходимости одним или двумя радикалами С1-6-алкил;
Y представляет собой радикал С2-алкинилен;
G представляет собой простую связь или атом кислорода;
R1 представляет собой радикал R4, замещенный при необходимости одним или несколькими радикалами R5 и/или R6;
R4 представляет собой радикал, выбранный из радикалов фенил, нафтил, изоксазолил;
R5 представляет собой атом галогена или цианогруппу, радикал C1-6-алкокси, С1-6-фторалкил;
R6 представляет собой фенильную группу;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода или радикал С1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-3-алкил;
в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.
4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий в себя стадию, заключающуюся в аминолизе сложного эфира карбаминовой кислоты общей формулы (II)
Figure 00000016
где R1, R2, G, A, p и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, и R представляет собой метильную или этильную группу, амином общей формулы R3NH2, в которой радикал R3 такой же, как и указанный в общей формуле (I).
5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий в себя стадию, заключающуюся в преобразовании амида карбаминовой кислоты общей формулы (V)
Figure 00000017
где R2, R3 и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, взаимодействием с производным общей формулы R1-G-[A]p-W (VI), в которой R1, G, р и А такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, и W представляет собой атом хлора, брома или иода, или мезилат или тозилат.
6. Соединение, соответствующее общей формуле (II)
Figure 00000018
где R1, R2, G, А, р и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1, и R представляет собой метильную или этильную группу.
7. Соединение, соответствующее общей формуле (V)
Figure 00000019
где R2, R3 и n такие же, как и указанные в общей формуле (I) по п.1.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для его применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата и при необходимости один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, предназначенная для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологии, в которой участвуют эндогенные каннабиноиды и/или любые другие субстраты, метаболизируемые ферментом FAAH.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемых основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения острых или хронических болей, головокружения, рвоты, тошноты, затруднений при приеме пищи, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических невродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, раковых заболеваний, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, заболеваний глаз, легочных заболеваний, заболеваний дыхательных путей, желудочно-кишечных заболеваний или воспаления мочевого пузыря.
RU2006134047/04A 2004-02-26 2005-02-25 Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah RU2331637C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401953A FR2866888B1 (fr) 2004-02-26 2004-02-26 Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0401953 2004-02-26
PCT/FR2005/000450 WO2005090322A1 (fr) 2004-02-26 2005-02-25 Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu’inhibiteurs de l’enzyme faah

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006134047A RU2006134047A (ru) 2008-04-10
RU2331637C2 true RU2331637C2 (ru) 2008-08-20

Family

ID=34834070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006134047/04A RU2331637C2 (ru) 2004-02-26 2005-02-25 Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7482346B2 (ru)
EP (1) EP1720848B1 (ru)
JP (1) JP4787234B2 (ru)
KR (1) KR20060133592A (ru)
CN (1) CN100567279C (ru)
AR (1) AR047974A1 (ru)
AT (1) ATE380184T1 (ru)
AU (1) AU2005223422B2 (ru)
BR (1) BRPI0508047A (ru)
CA (1) CA2554855A1 (ru)
CY (1) CY1107182T1 (ru)
DE (1) DE602005003648T2 (ru)
DK (1) DK1720848T3 (ru)
ES (1) ES2296162T3 (ru)
FR (1) FR2866888B1 (ru)
HR (1) HRP20080024T3 (ru)
IL (1) IL177422A (ru)
MA (1) MA28370A1 (ru)
NO (1) NO20064364L (ru)
NZ (1) NZ549471A (ru)
PL (1) PL1720848T3 (ru)
PT (1) PT1720848E (ru)
RS (1) RS50542B (ru)
RU (1) RU2331637C2 (ru)
SI (1) SI1720848T1 (ru)
TW (1) TWI350286B (ru)
WO (1) WO2005090322A1 (ru)
ZA (1) ZA200607092B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2376305C2 (ru) * 2004-02-26 2009-12-20 Санофи-Авентис Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
RU2539595C2 (ru) * 2009-05-18 2015-01-20 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
EP2607362B1 (en) 2005-02-17 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Piperidine and piperazine carboxylates as FAAH inhibitors
US7918848B2 (en) 2005-03-25 2011-04-05 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US8197472B2 (en) 2005-03-25 2012-06-12 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US7541359B2 (en) 2005-06-30 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2008023720A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
US9402679B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
US9402680B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovasular, Llc Surgical instrument and method
US9968396B2 (en) 2008-05-27 2018-05-15 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
CN101712655B (zh) * 2008-10-08 2012-05-23 秦引林 一种乙酰胺类衍生物及其在制药中的应用
CN101503394B (zh) * 2009-03-11 2010-05-12 深圳市湘雅生物医药研究院 高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945531A1 (fr) 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
US9955858B2 (en) * 2009-08-21 2018-05-01 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method for use
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
EP2598477B1 (en) 2010-07-28 2016-03-02 The Regents of The University of California Peripherally restricted faah inhibitors
CN104203906B (zh) 2011-08-19 2018-03-13 加利福尼亚大学董事会 间位取代的联苯基外周限制性faah抑制剂
ES2908240T3 (es) 2014-04-07 2022-04-28 Univ California Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos
CN104356082B (zh) * 2014-10-31 2016-07-13 厦门大学 一类取代杂环衍生物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816889A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004523A1 (fr) * 1992-08-21 1994-03-03 Japan Tobacco Inc. Compose dioxacycloalcane a activite inhibitrice de la renine
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2001239469A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-08 Pfizer Products Inc. Novel piperazine derivatives
NZ537225A (en) * 2002-05-16 2008-09-26 Sepracor Inc Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816889A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2376305C2 (ru) * 2004-02-26 2009-12-20 Санофи-Авентис Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
RU2539595C2 (ru) * 2009-05-18 2015-01-20 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот

Also Published As

Publication number Publication date
US20090143365A1 (en) 2009-06-04
RS50542B (sr) 2010-05-07
NZ549471A (en) 2010-07-30
EP1720848A1 (fr) 2006-11-15
EP1720848B1 (fr) 2007-12-05
IL177422A (en) 2011-04-28
KR20060133592A (ko) 2006-12-26
RU2006134047A (ru) 2008-04-10
NO20064364L (no) 2006-09-26
DE602005003648T2 (de) 2008-11-13
CA2554855A1 (fr) 2005-09-29
FR2866888B1 (fr) 2006-05-05
JP4787234B2 (ja) 2011-10-05
DE602005003648D1 (de) 2008-01-17
ZA200607092B (en) 2008-05-28
TWI350286B (en) 2011-10-11
HRP20080024T3 (hr) 2008-02-29
CN100567279C (zh) 2009-12-09
HK1101284A1 (zh) 2007-10-12
JP2007524704A (ja) 2007-08-30
DK1720848T3 (da) 2008-03-25
AU2005223422A1 (en) 2005-09-29
AR047974A1 (es) 2006-03-15
PT1720848E (pt) 2008-01-31
CN1922162A (zh) 2007-02-28
MA28370A1 (fr) 2006-12-01
ATE380184T1 (de) 2007-12-15
CY1107182T1 (el) 2012-10-24
IL177422A0 (en) 2006-12-10
US7973042B2 (en) 2011-07-05
WO2005090322A1 (fr) 2005-09-29
PL1720848T3 (pl) 2008-03-31
BRPI0508047A (pt) 2007-07-17
FR2866888A1 (fr) 2005-09-02
US20070027141A1 (en) 2007-02-01
SI1720848T1 (sl) 2008-04-30
US7482346B2 (en) 2009-01-27
TW200530201A (en) 2005-09-16
AU2005223422B2 (en) 2010-06-24
ES2296162T3 (es) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2331637C2 (ru) Производные алкилпиперазин- и алкилгомопиперазинкарбоксилатов, их получение и применение в качестве ингибиторов фермента faah
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
RU2384569C2 (ru) Производные пиперидиналкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
CN102164920B (zh) 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
EA009468B1 (ru) Производные пиперидинил- и пиперазинилалкилкарбаматов, способы их получения и применение их в терапии
JP2006517218A (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
JP4822351B2 (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造方法および治療用途
US5486518A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
RU2364586C2 (ru) Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
HK1101284B (en) Derivatives of alkylpiperazine-and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
MXPA06009626A (en) Derivatives of piperidinylalkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
MXPA06009623A (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine- carboxylates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120226