RU2331422C2 - Фармацевтические комбинации - Google Patents
Фармацевтические комбинации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2331422C2 RU2331422C2 RU2003133216/15A RU2003133216A RU2331422C2 RU 2331422 C2 RU2331422 C2 RU 2331422C2 RU 2003133216/15 A RU2003133216/15 A RU 2003133216/15A RU 2003133216 A RU2003133216 A RU 2003133216A RU 2331422 C2 RU2331422 C2 RU 2331422C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- treatment
- thrombosis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- -1 3,4-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 48
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 36
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 24
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 12
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 10
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 10
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 9
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 9
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 9
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 8
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 8
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 8
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 8
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 7
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 7
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 7
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 7
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 5
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072564 Peripheral artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- UNBUZSATZUOWBU-GHIIFPFASA-N CCCSc(nc1NC2C(Cc(cc3F)ccc3F)C2)nc2c1nn[n]2[C@H](C[C@@H](C1)OCCO)[C@@H]1O Chemical compound CCCSc(nc1NC2C(Cc(cc3F)ccc3F)C2)nc2c1nn[n]2[C@H](C[C@@H](C1)OCCO)[C@@H]1O UNBUZSATZUOWBU-GHIIFPFASA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001194 anti-hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается набора для применения в лечении тромбоза, содержащего соединение формулы (1) и аспирин, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) и аспирин, и применения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) и фармацевтической композиции, содержащей аспирин, при лечении тромбоза. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим антагонист Р2T(Р2Y12)-рецептора и другой антитромботический агент, и к их применению при лечении и предупреждении тромбоза.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Возрастающее понимание механизмов, лежащих в основе тромбоза, и воздействий на него, привело к появлению полифармакологического антитромботического подхода, использующего антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты и фибринолитические агенты в виде комбинаций, подходящих как для экстренного лечения, так и для вторичной профилактики. Примеры используемых антитромботических соединений включают в себя антитромбоцитарные агенты, такие как аспирин, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, GPIIb/IIIa-антагонисты; антикоагулянты, такие как ингибиторы тромбина, варфарин, ингибиторы фактора Ха, гепарин и низкомолекулярные гепарины; и фибринолитические агенты, включающие в себя стрептокиназу, тканевой активатор плазминогена (tPA) и тенектеплазу, но не ограничиваясь ими.
В международной заявке на патент WO 97/29753 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая клопидогрел и аспирин. В международной заявке на патент WO 00/53264 раскрыт способ лечения тромбоза путем введения комбинации ингибитора фактора Ха и соединения, выбранного из аспирина, tPA, GPIIb/IIIa-антагониста, низкомолекулярного гепарина и гепарина. В международной заявке на патент WO 00/64470 раскрыт фармацевтический препарат, содержащий низкомолекулярный ингибитор тромбина и пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина.
Несмотря на сделанный прогресс сохраняется недостаток существующих антитромботических агентов и их комбинаций, который заключается в том, что оптимальное фармакодинамическое соотношение риск/польза (антитромботическое/антигемостатическое действие) до сих пор не достигнуто. Таким образом, существует необходимость в более эффективной антитромботической терапии.
В международной заявке на патент WO 9905143 раскрыт в общем ряд триазоло[4,5-d]пиримидиновых соединений, обладающих активностью Р2T (также известных как P2Y12, Р2YADP или Р2ТAC)-антагонистов. Недавно был описан новый класс прямых (которые не являются пролекарством) антагонистов Р2T-рецептора, которые дают значительные улучшения по сравнению с другими антитромботическими агентами. В международной заявке на патент WO 0034283 раскрыты новые «прямые» антагонисты Р2T-рецептора, включающие в себя соединения формулы (I) (смотри ниже). Эти соединения могут быть использованы при любом состоянии, в которое вовлечена активация или агрегация тромбоцитов. Таким образом, данные соединения могут действовать как антитромботические агенты и могут быть использованы в первичной и вторичной профилактике и лечении тромботических осложнений.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что введение соединения формулы (I):
где:
R представляет собой СН2OH или O(СН2)2OH;
R1 представляет собой С3-4алкил, возможно, замещенный тремя атомами галогена;
R2 представляет собой фенил или 3,4-дифторфенил;
или его фармацевтически приемлемого производного
и другого антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного,
дает значительное улучшение по сравнению с другими доступными в настоящее время комбинированными способами антитромботического лечения.
В соответствии с этим комбинированное введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного и другого антитромботического агента или его фармацевтически приемлемого производного может быть использовано при лечении и предупреждении тромбоза, в частности при лечении тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и воздействий на него.
Согласно первому аспекту данного изобретения предложен набор, содержащий:
(а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное (компонент а); и
(б) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное (компонент б);
где компоненты (а) и (б), каждый, предложены в форме (которая может быть одинаковой или разной), подходящей для введения в сочетании друг с другом.
Фармацевтически приемлемые производные соединения формулы (I) и другого антитромботического агента включают в себя соли (например фармацевтически приемлемые нетоксичные соли присоединения органической или неорганической кислоты (такие как соль соляной, бромистоводородной, азотной, серной или уксусной кислоты)), сольваты и сольваты солей.
Если имеется более чем один препарат, содержащий соединение формулы (I) или другой антитромботический агент, например, для обеспечения повторного дозирования, то такие препараты могут быть одинаковыми или могут быть разными в показателях дозировки, химического состава и/или физической формы.
R1 предпочтительно представляет собой н-пропил, 3,3,3-трифторпропил или н-бутил.
Другой антитромботический агент предпочтительно выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, фибринолитических агентов и любой их комбинации.
Более предпочтительно другой антитромботический агент выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, GPIIb/IIIa-антагониста, прямого ингибитора тромбина, пролекарства прямого ингибитора тромбина, варфарина, ингибитора фактора Ха, гепарина, низкомолекулярного гепарина, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы или любой их комбинации, но не ограничен ими.
Подходящие примеры прямого ингибитора тромбина включают в себя мелагатран (WO 94/29336). Подходящие примеры пролекарства прямого ингибитора тромбина включают в себя примеры, описанные в WO 97/23499, и в частности включают в себя Пример 17 этой заявки. Пример 17 из WO 97/23499 представляет собой Н 376/95, который представляет собой EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, где Cgl представляет собой циклогексилглицинил, Aze представляет собой (S)-азетидин-2-карбонил, и Pab представляет собой пара-амидинобензиламино, и ОН заменяет один из атомов водорода амидиногруппы в Pab.
Согласно данному изобретению соединение формулы (I), другой антитромботический агент и их производные могут быть введены перорально, внутривенно, подкожно, трансбуккально, ректально, назально, трахеально, бронхиально, местно или посредством ингаляции в легкие. Предпочтительными способами доставки являются системные. Для соединения формулы (I) и его производных предпочтительным способом введения является пероральный. Для другого антитромботического агента и его производных предпочтительными способами введения являются пероральный или в случае нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов, некоторых прямых ингибиторов тромбина и фибринолитических агентов внутривенный или подкожный.
Последовательность, в которой препараты, содержащие соединение формулы (I) и другой антитромботический агент, могут быть введены (то есть который из двух, и в какой момент имеет место последовательное, раздельное и/или одновременное введение), может быть определена врачом или специалистом. Например, последовательность может зависеть от многих факторов, например от того, который из двух, в какое время в продолжение курса или периода лечения, один или другой из препаратов не может быть введен субъекту из практических соображений (например, субъект находится без сознания и поэтому не способен принять пероральный препарат).
Соответствующие препараты, содержащие соединение формулы (I) и/или другой антитромботический агент, могут быть введены последовательно, раздельно и/или одновременно в продолжение курса лечения релевантного состояния, причем данное состояние может быть острым или хроническим.
Предпочтительно два препарата вводят (возможно неоднократно) достаточно близко по времени для получения у пациента целебного эффекта, который оказывается более сильным в продолжение курса лечения релевантного состояния, чем когда каждый из этих двух препаратов вводят (возможно, неоднократно) по отдельности, в отсутствие другого препарата, в продолжение того же самого курса лечения. Определение того, дает ли комбинация более сильный целебный эффект в отношении конкретного состояния или в продолжение курса лечения конкретного состояния, будет зависеть от подвергаемого лечению или профилактике состояния, но может быть типично выполнено специалистом.
Альтернативно один или другой из двухкомпонентных препаратов может быть введен (возможно, неоднократно) до, после и/или в одно и то же время с введением другого компонента. Интервал между приемом индивидуальных доз соединения формулы (I) и другого антитромботического агента может составлять не более 48 часов (например 24 часа).
При терапевтическом лечении животных и в особенности людей соединение формулы (I), другой антитромботический агент и их производные могут быть введены по отдельности, но, как правило, они будут введены в виде фармацевтического препарата в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, который следует выбирать, учитывая предполагаемый способ введения и обычную фармацевтическую практику.
Согласно данному изобретению в лекарственной терапии, подходящей для лечения тромбоза, может быть использован набор. Специалистам в данной области техники очевидно, что лечение тромбоза включает в себя лечение и предупреждение тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и воздействий на него, таких как фибринолиз, эндартерэктомия или чрескожная транслюминальная коронарная реваскуляризация (PTCR), включая чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (РТСА) с эндопротезированием сосуда или без него, но не ограничены ими. Тромботические осложнения атеросклеротического заболевания включают в себя острый коронарный синдром (охватывая острый инфаркт миокарда с повышением ST или без повышения ST и нестабильную стенокардию) и тромботический удар, но не ограничены ими.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ лечения тромбоза (например тромботических осложнений атеросклеротического заболевания и воздействий на него, таких как фибринолиз, эндартерэктомия или чрескожная транслюминальная коронарная реваскуляризация (PTCR), включая чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (РТСА) с эндопротезированием сосуда или без него, но не ограничены ими), при котором используют набор для введения терапевтически эффективного количества Р2T-рецептора и другого антитромботического агента субъекту, страдающему от такого расстройства или подверженному такому расстройству.
Во избежание сомнения термин «лечение» включает в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение.
Согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ изготовления набора, как он определен здесь, при котором соединение формулы (I) объединяют с другим антитромботическим агентом, тем самым делая два компонента подходящими для введения в сочетании друг с другом. В понятие «объединение двух компонентов друг с другом» авторы настоящего изобретения включают то, что соединение формулы (I) и другой антитромботический агент могут быть:
1) представлены упакованными и приобретенными в виде отдельных препаратов, которые затем используют в сочетании в комбинированной терапии; или
2) упакованными и представленными вместе в виде отдельных компонентов комбинационной упаковки для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен набор, содержащий:
(1) соединение формулы (I) и другой антитромботический агент, как он определен здесь; вместе с
(2) инструкциями по применению компонентов в сочетании друг с другом.
Кроме того, согласно данному изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного в производстве набора для лечения тромбоза.
Кроме того, соединение формулы (I) и другой антитромботический агент, как он описан здесь, могут быть изготовлены вместе в виде комбинированного препарата (то есть представленного в виде единого препарата, включающего в себя соединение формулы (I) и другой антитромботический агент).
Таким образом, согласно еще одному аспекту данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное; и
(б) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
R1 предпочтительно представляет собой н-пропил, 3,3,3-трифторпропил или н-бутил.
Другой антитромботический агент предпочтительно выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, фибринолитических агентов и любых их комбинаций.
Более предпочтительно другой антитромботический агент выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, GPIIb/IIIa-антагониста, прямого ингибитора тромбина, пролекарства прямого ингибитора тромбина, варфарина, ингибитора фактора Ха, гепарина, низкомолекулярного гепарина, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы или любой их комбинации, но не ограничен ими.
Подходящие примеры прямого ингибитора тромбина включают в себя мелагатран (WO 94/29336). Подходящие примеры пролекарства прямого ингибитора тромбина включают в себя EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (WO 97/23499).
Согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический препарат, содержащий:
(а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное; и
(б) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное; в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; для применения в лекарственной терапии, подходящей для лечения тромбоза.
Кроме того, согласно данному изобретению предложен способ лечения тромбоза, при котором субъекту, страдающему от такого расстройства или подверженному такому расстройству, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтического препарата, содержащего:
(а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное; и
(б) другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное;
в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтического препарата, при котором соединение формулы (I) смешивают с другим антитромботическим агентом.
Кроме того, согласно данному изобретению предложено применение фармацевтического препарата, как он определен выше, в производстве лекарства для лечения тромбоза.
Другой аспект данного изобретения охватывает применение:
(а) фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(б) фармацевтического препарата, содержащего другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,
в терапии, подходящей для лечения тромбоза.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ лечения тромбоза, при котором субъекту, страдающему от такого расстройства или подверженному такому расстройству, вводят:
(а) фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(б) фармацевтический препарат, содержащий другой антитромботический агент или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
R1 предпочтительно представляет собой н-пропил, 3,3,3-трифторпропил или н-бутил.
Другой антитромботический агент предпочтительно выбран из антитромбоцитарных агентов, антикоагулянтов, фибринолитических агентов и любой их комбинации.
Более предпочтительно другой антитромботический агент выбран из группы, состоящей из аспирина, клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, GPIIb/IIIa-антагониста, прямого ингибитора тромбина, пролекарства прямого ингибитора тромбина, варфарина, ингибитора фактора Ха, гепарина, низкомолекулярного гепарина, тканевого активатора плазминогена, тенектеплазы или любой их комбинации, но не ограничен ими.
Подходящие примеры прямого ингибитора тромбина включают в себя мелагатран (WO 94/29336). Подходящие примеры пролекарства прямого ингибитора тромбина включают в себя EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (WO 97/23499).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарства для использования в комбинации с другим антитромботическим агентом при лечении тромбоза.
Подходящие препараты для введения соединения формулы (I) известны в данной области техники, и они включают в себя препараты, известные из WO 0034283.
Подходящие препараты для введения другого антитромботического агента описаны в литературе, например, когда другой антитромботический агент представляет собой мелагатран или пролекарство мелагатрана, подходящие препараты включают в себя препараты, описанные среди прочего в WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 и WO 00/12043. Иначе, приготовление подходящих препаратов может быть выполнено специалистом с использованием стандартных методик.
Подходящие дозы соединения формулы (I), другого антитромботического агента и их производных могут быть определены практикующим врачом или другим специалистом и будут зависеть от тяжести состояния и от субъекта, подвергаемого лечению, а также от используемого(ых) соединения(й). Соответствующие дозы обсуждены в документах предшествующего уровня техники, раскрывающих соединения формулы (I) и другие антитромботические агенты, которые упомянуты выше.
В случае соединения формулы (I) подходящие дозы активного соединения при терапевтическом и/или профилактическом лечении пациентов млекопитающих, в особенности людей, включают в себя дозы, которые дают среднюю концентрацию в плазме до 10 мкмоль/л, например в интервале от 0,001 до 10 мкмоль/л, в продолжение курса лечения релевантного состояния. В любом случае врач или специалист будет способен определить реальную дозировку, в наибольшей степени подходящую для конкретного субъекта, которая, вероятно, должна изменяться в зависимости от подвергаемого лечению состояния, а также от возраста, массы тела, пола и реакции конкретного подвергаемого лечению субъекта. Вышеупомянутые дозировки являются примерами типичного случая. Несомненно, могут быть индивидуальные случаи, при которых полезны более высокие или более низкие интервалы дозирования, и они находятся в пределах объема этого изобретения.
Фармацевтический препарат по данному изобретению может содержать и в действительности обычно будет содержать различные другие ингредиенты, известные в данной области техники, например консерванты, стабилизирующие агенты, регулирующие вязкость агенты, эмульгирующие агенты и забуферивающие агенты. Так, фармацевтический препарат по данному изобретению обычно будет содержать суммарное количество (а) соединения формулы (I) и (б) другого антитромботического агента (активных ингредиентов) в интервале от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно в интервале от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно в интервале от 0,10 до 50 мас.%, при этом все значения процентов по массе отнесены к суммарному препарату.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложено соединение формулы (I), представляющее собой соединение (А):
в комбинации с аспирином, клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, GPIIb/IIIa-антагонистом, прямым ингибитором тромбина, пролекарством прямого ингибитора тромбина, варфарином, ингибитором фактора Ха, гепарином, низкомолекулярным гепарином, тканевым активатором плазминогена, тенектеплазой или любой их комбинацией.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложено соединение формулы (I), представляющее собой соединение (В):
в комбинации с аспирином, клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, GPIIb/IIIa-антагонистом, прямым ингибитором тромбина, пролекарством прямого ингибитора тромбина, варфарином, ингибитором фактора Ха, гепарином, низкомолекулярным гепарином, тканевым активатором плазминогена, тенектеплазой или любой их комбинацией.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложено соединение формулы (I), представляющее собой соединение (С):
в комбинации с аспирином, клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, GPIIb/IIIa-антагонистом, прямым ингибитором тромбина, пролекарством прямого ингибитора тромбина, варфарином, ингибитором фактора Ха, гепарином, низкомолекулярным гепарином, тканевым активатором плазминогена, тенектеплазой или любой их комбинацией.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложено соединение формулы (I), представляющее собой соединение (D):
в комбинации с аспирином, клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, GPIIb/IIIa-антагонистом, прямым ингибитором тромбина, пролекарством прямого ингибитора тромбина, варфарином, ингибитором фактора Ха, гепарином, низкомолекулярным гепарином, тканевым активатором плазминогена, тенектеплазмой или любой их комбинацией.
ПРИМЕРЫ
Данное изобретение проиллюстрировано следующим примером, но не ограничено им.
Пример 1
Модель тромбоза бедренной артерии собаки - соединение А и аспирин
Соединение А, как оно определено выше, использовали в комбинации с аспирином в модели тромбоза бедренной артерии собаки с целью определения того, будет ли комбинация антагониста Р2T-рецептора и предварительного лечения аспирином иметь улучшенный профиль при сравнении с эффектом от каждого используемого агента по отдельности.
Результаты экспериментов наглядно представлены на чертеже, где прослеживается четкая (хотя и статистически незначимая) тенденция к увеличению антитромботической эффективности (как оценено по дозе (ID50), требуемой для осуществления 50%-ного ингибирования тромбоза) Соединения А при введении в комбинации с аспирином.
Чертеж иллюстрирует эффект соединения (А), введенного с аспирином и без аспирина, в модели артериального тромбоза у собаки.
Сокращения
ADP = аденозиндифосфат
GPIIb/IIIa-антагонист = антагонист гликопротеина IIb/IIIa
PTCR = чрескожная транслюминальная
коронарная реваскуляризация
РТСА = чрескожная транслюминальная
коронарная ангиопластика
Claims (6)
1. Набор, содержащий:
(а) соединение формулы (I)
где R представляет собой СН2ОН или О(СН2)2ОН;
R1 представляет собой С3-4алкил, возможно замещенный тремя атомами галогена;
R2 представляет собой фенил или 3,4-дифторфенил;
или его фармацевтически приемлемое производное (компонент а); и
(б) аспирин (компонент б);
где компоненты (а) и (б), каждый, предложены в форме (которая может быть одинаковой или разной), подходящей для введения в сочетании друг с другом;
для применения в лечении тромбоза.
2. Набор по п.1, где R1 представляет собой н-пропил, 3,3,3-трифторпропил или н-бутил.
3. Набор по п.1, где компоненты (а) и (б) подходят для последовательного, раздельного и/или одновременного введения.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное; и
(б) аспирин;
в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
в диапазоне от 0,05 до 99 мас.% от общей массы композиции,
для применения в лечении тромбоза.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где R1 представляет собой н-пропил,
3,3,3-трифторпропил или н-бутил.
6. Применение:
(а) фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(б) фармацевтической композиции, содержащей аспирин в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, при лечении тромбоза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101932-2 | 2001-05-31 | ||
| SE0101932A SE0101932D0 (sv) | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Pharmaceutical combinations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003133216A RU2003133216A (ru) | 2005-04-20 |
| RU2331422C2 true RU2331422C2 (ru) | 2008-08-20 |
Family
ID=20284321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003133216/15A RU2331422C2 (ru) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Фармацевтические комбинации |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040146498A1 (ru) |
| EP (1) | EP1397139A1 (ru) |
| JP (1) | JP2004532869A (ru) |
| KR (1) | KR20040003029A (ru) |
| CN (1) | CN100352442C (ru) |
| AR (1) | AR034343A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002305952B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210034A (ru) |
| CA (1) | CA2447648A1 (ru) |
| CO (1) | CO5550445A2 (ru) |
| CZ (1) | CZ20033246A3 (ru) |
| EE (1) | EE200300589A (ru) |
| HU (1) | HUP0400069A3 (ru) |
| IL (1) | IL158780A0 (ru) |
| IS (1) | IS7051A (ru) |
| MX (1) | MXPA03010761A (ru) |
| NO (1) | NO20035315D0 (ru) |
| PL (1) | PL366510A1 (ru) |
| RU (1) | RU2331422C2 (ru) |
| SE (1) | SE0101932D0 (ru) |
| SK (1) | SK14732003A3 (ru) |
| TW (1) | TWI232751B (ru) |
| WO (1) | WO2002096428A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200308780B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| JP2004346067A (ja) * | 2003-04-28 | 2004-12-09 | Mitsubishi Pharma Corp | 抗血栓薬の治療可能時間を延長するための薬剤 |
| EP1685135B1 (en) | 2003-10-21 | 2010-05-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | TETRAHYDRO-FURO[3,4-d]DIOXOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING PLATELET AGGREGATION |
| US7335648B2 (en) | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| GB2422782A (en) | 2003-10-21 | 2006-08-09 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Non-nucleotide compositions and method for treating pain |
| US7504497B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| EP1807086A1 (en) * | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of dipyridamole in combination with antithrombotics for treatment and prevention of thromboembolic diseases |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| WO2008054795A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| UA100864C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Способ лечения или предотвращения аневризмы брюшной аорты |
| ES2625470T3 (es) * | 2009-11-09 | 2017-07-19 | Alexion Pharmaceuticals, Inc.. | Reactivos y métodos para detectar glóbulos blancos asociados a HPN de tipo II y su identificación como factores de riesgo para trastornos trombóticos |
| RU2012126029A (ru) * | 2009-12-03 | 2014-01-10 | Астразенека Аб | Сокристаллы триазоло[4,5 d]пиримидинового ингибитора агрегации тромбоцитов |
| ES2550033T3 (es) | 2009-12-23 | 2015-11-04 | Ratiopharm Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor |
| WO2011076401A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Holger Schankin | Acetylsalicylsäure-haltige, im wesentlichen wasserfreie pharmazeutische zusammensetzungen |
| CN102653539B (zh) * | 2011-03-01 | 2014-09-17 | 秦引林 | 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合 |
| US9101642B2 (en) * | 2011-06-01 | 2015-08-11 | Astrazeneca Ab | Ticagrelor co-crystal |
| US20160120869A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN104277039B (zh) * | 2014-09-19 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途 |
| WO2016116942A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| EP3730142A1 (en) * | 2015-01-27 | 2020-10-28 | Astrazeneca | Method of treating or prevention of atherothrombotic events in patients with history of myocardial infarction |
| CN106204544B (zh) * | 2016-06-29 | 2019-04-05 | 南京中观软件技术有限公司 | 一种自动提取图像中标志点位置及轮廓的方法和系统 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003084A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | New inhibitors of platelet aggregation |
| WO2000034283A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Astrazeneca Ab | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| TWI238827B (en) * | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| FR2744918B1 (fr) * | 1996-02-19 | 1998-05-07 | Sanofi Sa | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
| BR0010381A (pt) * | 1999-03-11 | 2002-02-05 | Du Pont Pharm Co | Método de tratamento da trombose em um mamìfero, e uso de uma combinação de (i) um inibidor do fator xa, e (ii) um composto selecionado do grupo que consiste em aspirina, tpa, um antagonista gpiib/iiia, heparina de baixo peso molecular e heparina |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
-
2001
- 2001-05-31 SE SE0101932A patent/SE0101932D0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-20 TW TW091110514A patent/TWI232751B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 AR ARP020101955A patent/AR034343A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 SK SK1473-2003A patent/SK14732003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 KR KR10-2003-7015565A patent/KR20040003029A/ko not_active Ceased
- 2002-05-29 HU HU0400069A patent/HUP0400069A3/hu unknown
- 2002-05-29 MX MXPA03010761A patent/MXPA03010761A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 IL IL15878002A patent/IL158780A0/xx unknown
- 2002-05-29 EP EP02733751A patent/EP1397139A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-29 PL PL02366510A patent/PL366510A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 RU RU2003133216/15A patent/RU2331422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CZ CZ20033246A patent/CZ20033246A3/cs unknown
- 2002-05-29 AU AU2002305952A patent/AU2002305952B2/en not_active Ceased
- 2002-05-29 JP JP2002592938A patent/JP2004532869A/ja active Pending
- 2002-05-29 WO PCT/SE2002/001033 patent/WO2002096428A1/en not_active Ceased
- 2002-05-29 CA CA002447648A patent/CA2447648A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 EE EEP200300589A patent/EE200300589A/xx unknown
- 2002-05-29 US US10/479,019 patent/US20040146498A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 BR BR0210034-7A patent/BR0210034A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CN CNB028109120A patent/CN100352442C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-11 ZA ZA200308780A patent/ZA200308780B/en unknown
- 2003-11-26 IS IS7051A patent/IS7051A/is unknown
- 2003-11-28 NO NO20035315A patent/NO20035315D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-28 CO CO03105239A patent/CO5550445A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-04-17 US US11/406,746 patent/US20060189584A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997003084A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | New inhibitors of platelet aggregation |
| WO2000034283A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Astrazeneca Ab | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО Новая волна, 2001, ч.1, с.164, 468. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.6-7. ТЕНЦОВА А.И., АЖИХИН И.С. Лекарственная форма и терапевтическая активность лекарств. - М.: Медицина, 1974, с.41-42. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040003029A (ko) | 2004-01-07 |
| BR0210034A (pt) | 2004-08-10 |
| HUP0400069A2 (hu) | 2004-04-28 |
| CZ20033246A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CA2447648A1 (en) | 2002-12-05 |
| HUP0400069A3 (en) | 2006-02-28 |
| CN1512885A (zh) | 2004-07-14 |
| IS7051A (is) | 2003-11-26 |
| WO2002096428A1 (en) | 2002-12-05 |
| TWI232751B (en) | 2005-05-21 |
| CN100352442C (zh) | 2007-12-05 |
| SK14732003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| RU2003133216A (ru) | 2005-04-20 |
| US20060189584A1 (en) | 2006-08-24 |
| EP1397139A1 (en) | 2004-03-17 |
| US20040146498A1 (en) | 2004-07-29 |
| ZA200308780B (en) | 2005-02-11 |
| MXPA03010761A (es) | 2004-03-02 |
| PL366510A1 (en) | 2005-02-07 |
| JP2004532869A (ja) | 2004-10-28 |
| EE200300589A (et) | 2004-02-16 |
| CO5550445A2 (es) | 2005-08-31 |
| AU2002305952B2 (en) | 2007-08-09 |
| NO20035315D0 (no) | 2003-11-28 |
| SE0101932D0 (sv) | 2001-05-31 |
| AR034343A1 (es) | 2004-02-18 |
| IL158780A0 (en) | 2004-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2331422C2 (ru) | Фармацевтические комбинации | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| EP1237559B1 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and melagatran | |
| KR20070032619A (ko) | 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 일로프로스트의 복합 치료제 | |
| EP1150704B1 (en) | Melagatran for the treatment of inflammation | |
| KR20080002950A (ko) | 폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 | |
| HK1047893B (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and melagatran | |
| HK1097755A (en) | Pharmaceutical combinations comprising a p2t receptor antagonist and another antithrombotic agent | |
| NZ529345A (en) | The use of a melagatran and inogatran and their derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and pulmonary fibrosis | |
| MXPA01007003A (es) | Nuevo uso del melagatran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080530 |