KR20070032619A

KR20070032619A - 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 일로프로스트의 복합 치료제

Info

Publication number: KR20070032619A
Application number: KR1020067005732A
Authority: KR
Inventors: 도날드 제이. 샌텔
Original assignee: 코테릭스 인크.
Priority date: 2003-09-24
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2007-03-22
Also published as: WO2005030187A2; CA2539512A1; EP1663396A2; US20070197544A1; US20050101608A1; RU2006112634A; CN1856339A; WO2005030187A3; JP2007506752A; AU2004275771A1

Abstract

본 발명의 바람직한 양태는 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 신규한 복합 치료제 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 일로프로스트, 및 엔도텔린 수용체 길항제 및 PDE 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제의 복합제의 용도에 관한 것이다.

폐동맥 고혈압, PAH, 일로프로스트, 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 억제제, 복합 치료제

Description

폐동맥 고혈압의 치료를 위한 일로프로스트의 복합 치료제{ILOPROST IN COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION }

본 발명은 폐동맥 고혈압을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 하나 이상의 첨가제, 바람직하게는, 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항제(antagonist) 및/또는 PDE 억제제와 복합되어진 일로프로스트(iloprost)의 용도에 관한 것이다.

폐동맥 고혈압(PAH: Pulmonary arterial hypertension)은 우심실 부전증 및 사멸에 이르게 하는 폐혈관 저항의 증가에 의하여 특징 지워지면서 쇠약하게 하는 질환이다. 외형적인 원인이 없이 발생하는 폐동맥 고혈압은 1차적 폐고혈압(PPH: primary pulmonary hypertension)이라 칭해진다. 최근에, 이러한 질환과 관련된 다양한 병리학적 변화는 혈관수축, 혈관 리모델링(예를 들면, 폐 저항 혈관의 중간막 및 내막 모두의 증식) 및 발생부위의 혈전증를 포함하는 것으로 특징 지워진다(참고: e.g., D'Alonzo, G. E. et al. 1991 Ann Intern Med 115: 343-349; Palevslcy, H. I. et al. 1989 Circulation 80: 1207-1221 Rubin, L. J. 1997 N Engl J Med 336: 111-117 ; Wagenvoort, C. A. & Wagenvoort, N. 1970 Circulation 42: 1163-1184; Wood, P. 1958 Br Heart J 20: 557-570). 혈관 및 내피 항상성의 손상은 프 로스타시클린(PGI₂)의 합성 감소, 트롬복산 생성의 감소, 질소산화물의 형성 감소 및 엔도텔린-1의 합성의 증가로부터 입증된다(참고: Giaid, A. & Saleh, D. 1995 N Engl J Med 333: 214-221; Xue, C & Johns, R. A. 1995 N Engl J Med 333: 1642-1644). 1차적 폐 고혈압에서 폐동맥의 혈관 평활근 세포의 세포사이의 유리 칼슘 농도는 상승되는 것으로 보고되어 졌다.

폐고혈압의 현재 치료는 불만족스럽다. 이러한 치료는 전형적으로 칼슘통로 길항제, 프로스타시클린, 엔도텔린 수용체 길항제 및 장기간 항응혈성 치료를 포함하고 있다. 그러나 각각의 치료는 한계 및 부작용을 수반하고 있다.

결과적으로 전혀 또는 거의 부작용(즉, 독성이 적음)이 없으면서 PAH의 상이한 단계에 있는 환자들에게 효과면에서 바람직한 프로파일을 보여주는, PAH의 치료를 위한, 바람직하게는 저용량의 활성제를 사용하기 위한 신규의 복합 치료제의 필요성이 오랫동안 요구되어 왔다.

(발명의 요약)

PAH의 치료를 위한 복합 치료제(therapeutic combination)이 본 발명의 양태에 따라 개시된다. 이러한 복합 치료제는 프로스타시클린, 및 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 억제제 및 칼슘통로 차단제(calcium channel blocker)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하고, 여기서 프로스타시클린 및 하나 이상의 첨가제는 PAH와 관련이 있는 하나 이상의 증상을 개선시키는데 충분한 양으로 제공된다.

한 양태로서, 프로스타시클린은 일로프로스트, 트레프로스티놀, 및 베라프로스트로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 양태로서, 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄, 시탁센탄 및 암브리센탄으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 양태로서, 프로스타시클린은 일로프로스트이고, 하나 이상의 첨가제는 보센탄이다. 또 다른 양태로서 일로프로스트는 연무질화된다(aerosolized). 다른 양태로서, 하나 이상의 첨가제는 실데나필(상표명 Viagra), 타달라필(상표명 Cialis) 및 바르데나필(상표명 LEVITRA)로 구성된 군으로부터 선택된 PDE 억제제이다.

PAH의 치료 방법이 개시된다. 이러한 방법은 프로스타시클린, 및 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 억제제 및 칼슘통로 차단제로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상의 첨가제를 함유하는 복합 치료제의 유효량을 투여하는 과정을 포함한다. 하나의 바람직한 양태로서, 본 방법은 보센탄, 시탁센탄, 암브리센탄, 실데나필, 타달라필 및 바르데나필로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제와 복합되어진 일로프로스트를 투여하는 과정을 포함하다.

(바람직한 양태의 상세한 설명)

본 발명의 한 양태로서, 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 복합 치료제가 개시된다. 한 양태로서, 이러한 복합제치료제는 하나 이상의 첨가제와 복합되어진, 프로스타시클린(PGI₂, 이의 안정적 유사체(예를 들면, iloprost), 또는 이의 유도물질(예를 들면, cicletanine)), 바람직하게는 에포프로스테놀 유사체, 가장 바람직하게는 일로프로스트의 유효량의 투여를 포함한다. 하나 이상의 첨가제는 프로스타시클린과 함께, 예를 들면 하나의 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있거나, 첨가제들은 프로스타시클린과 분리하여 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 양태로는, 프로스타시클린은 연무질화되는 것이다. 한 양태로서, 일로프로스트의 메카니즘과 구별되는 메카니즘을 통하여 혈관의 혈관상태성(vasostate)(예를 들면, 혈관확장, vasodilation)을 완화시키는 엔도텔린 수용체 길항제와 같은 제2의 약제를 사용한다. 바람직하게는, 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄(상표명 Tracleer, Actelion), 암브리센탄(Myogen) 및 시탁센탄(Encysive Pharmaceuticals)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 양태로서, 제2 약제는 프로스타시클린 활성, 생물학적 이용효능, 반감기를 완화시키거나, 프로스타시클린의 바람직하지 않은 부작용을 제거하는데 사용된다. 하나의 바람직한 양태로서, 제2 약제는 프로스타시클린 활성을 증진시키는데 채용되는 PDE 억제제이고, 바람직하게는 에녹시몬(enoximone), 밀리논(milrinone; 상표명 Primacor), 암리논(Amrinone; 상표명 Inocor), 실데나필(상표명 Viagra), 타달라필(상표명 Cialis) 및 바르데나필(상표명 LEVITRA)로 구성된 군으로부터 선택된다.

에포프로스테놀 유도체( Epoprostenol Derivatives )

프로스타시클린(상표명 Flolan, GlaxoSmithKline)의 연속적인 주입은 심각한 폐고혈압이 있는 환자들의 제한 연구에서 사망율을 감소시키는 것을 보여주는 1차적 치료였다. 그러나 이의 사용은 수많은 심각한 부작용과 관련되어 있다(Barst R. J. et al. 1996 N Engl J Med 334: 296-301; Badesch D. B. et al. 2000 Ann Intern Med 132: 425-434). 폐 선택도의 부족은 계통적 부작용을 야기시키고, 내성은 점진적인 투여량의 증가를 불어오고, 정맥 카테터의 재발성 감염이 일어날 수 있다. 한 대안으로서, 흡입된 질소산화물이 폐 선택도를 갖고 있지만, 폐혈관구조 내에서 프로스타시클린보다 덜 효능이 있다. 더욱이, 연속적인 질소산화물의 흡입의 중지는 폐 고혈압을 원래대로 되돌아오게 할 수 있다. 프로스타시클린의 효능을 흡입 적용의 유효량과 함께 복합하여 설계할 경우, 연무질화된 프로스타시클린은 잘-관통되는 폐기관내에서 바람직한 혈관확장을 지속적으로 행사하여 급성 호흡 곤란을 하는 환자들에게 효능있는 폐 혈관확장제로서 밝혀졌다(참고: Walmrath D. et al. 1993 Lancet 342: 961-962; Walmrath D. et al. 1995 Am J Respir Crit Care Med 151: 724-730; Walmrath D. et al. 1996 Am J Respir Crit Care Med 153: 991-996; Zwissler B. et al. 1996 Am J Respir Crit Care Med 154: 1671- 1677). 폐섬유증 및 심각한 폐고혈압을 갖는 자발적으로 호흡하는 환자들에게도 유사한 결과가 얻어졌다(참고: Olschewski H. et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 160: 600-607).

3개의 에포프로스테놀 유사체들이 PAH의 치료에서 연구되어졌다: 트레프로스티닐(상표명 Remodulin, United Therapeutics), 베라프로스트, 및 일로프로스트. 트레프로스티놀은 에포프로스테놀의 안정적인 유사체이고, 이는 연속하여 피하적으로 투여된다. 투여량의 증가는 상당한 투여부위의 고통으로 제한되어졌다. 따라서 많은 환자들은 치료적 투여량을 받지 못한다. 베라프로스트는 경구투여로도 활성적이므로 3개월 및 6개월의 PAH 연구에서 효과를 보여주었지만, 9개월 또는 12개월에서는 보여주지 못하였다(참고: Barst, RJ, J Am Coll Cardiol, 2003. June 18; 41 (12): 2119-25). 일로프로스트는 피하적으로 또는 분무제(nebulizer)에 의하여도 투여될 수 있다. 분문제 방법에 의한 전달의 장점은 더욱 소량의 물질이 체순환(systemic circulation; a "pseudoselective" pulmonary vasodilator)에 도달한다는 것이다. 일로프로스트는 일반적으로 하루 당 6회 내지 9회로 주어지고, 이는 환자의 생활스타일을 방해할 수도 있지만, 투여 횟수는 바른 메카니즘을 통하여 폐고혈압에 치료효과를 가지면서 상호의존적으로 작용할 수 있는 다른 약제와 함께 일로프로스트를 복합 투여하여 줄일 수 있다.

일로프로스트( iloprost )

일로프로스트(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4,692,464호 참고)는 혈관확장의 더 장기간 지속과 관련되어 있는 프로스타시클린의 안정적 유사체이다(참고: Fitscha P. et al. 1987 Adv Prostaglandin Thronaboxane Leukot Res 17: 450-454). 폐고혈압의 환자들에게 분무화하여 투여할 경우, 이의 폐 혈관확장 효능은 프로스타시클린의 경우와 유사하지만, 이의 효과는 30 내지 90분동안 지속되며, 이는 프로스타시클린의 단지 15분과 비교된다(참고: Hoeper M. M. et al. 2000 J Am Coll Cardiol 35 : 176-182; Olschewski H. et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 160: 600-607; Olschewski H. et al. 1996 Ann Intern Med 124: 820-824; Gessler T. et al. 2001 Eur Respir J 17: 14-19; Wensel R. et al. 2000 Circulation 101: 2388-2392). 심각한 폐고혈압을 갖는 환자들의 여러 번의 오픈-라벨, 비조절 연구에서도 분무화된 일로프로스트의 장기간의 사용은 실질적인 임상 증진을 야기 시킨다고 제시되었다(Olschewski H. et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 160: 600-607; OlschewskiH. et al. 1996 Ann Intern Med 124: 820-824; Hoeper M. M. et al. 2000 N Engl J Med 342: 1866-1870; Olschewski H. et al. 1998 Intensive Care Med 24: 631-634.; Stricker H. et al. 1999 Schweiz Med Wochenschr 129: 923-927; Olschewski H. et al. 2000 Ann Intern Med 132: 435-443; Beghetti M. et al. 2001 Heart 86: E10-E10). 심각한 PAH를 갖는 환자들의 다중-센터 랜덤화 위약(placebo) 조절연구는 일로프로스트를 받는 환자 대 위약을 받는 환자 사이에 증진된 운동 능력을 보여주었다(Olschewski H et al 2002 NEJM 2002 ; 345: 322-9).

엔도텔린 수용체 길항제( Endothelin Receptor Antagonists; ETRA )

엔도텔린-1은 폐동맥 고혈압내에서 병원성 역할을 하고 있고 엔도텔린 수용체의 봉쇄가 효과적일 수 있다는 증거가 증가하고 있다. 엔도텔린-1은 폐동맥 고혈압을 갖는 환자들의 혈장 및 폐 섬유내에서 지나치게 발현되는 효능있는 내인성 혈관억제제이면서 평활근 미토젠이다. 엔토델린 수용체는 2가지 부류가 있다: 엔도텔린 A, ET-A 및 엔도텔린 B, ET-B 수용체로서, 이들은 규칙적인 혈관 직경 내에서 상당한 상이한 역할을 담당한다. 평활근 세포 상에 위치한 ET-A 수용체에 엔도텔린의 결합은 혈관수축을 야기하는 반면에, 혈관 내피종 상에 위치한 ET-B 수용체에 엔도텔린의 결합은 질소산화물의 생성을 통하여 혈관확장을 야기한다. 이러한 후자의 ET-B 수용체의 활성은 반대-조절(counter-regulatory)로서 생각될 수 있고 과도한 혈관수축을 방지하기 위한 것으로 생각될 수 있다.

따라서, 폐고혈압을 치료하기 위한 다른 매력적인 접근은 이들 엔도텔린 수용체의 차단일 수 있다. 2개의 형태의 ETRA가 개발되어졌다: ET-A 및 ET-B 모두를 위한 수용체를 차단하는 듀얼 ETRAs, 및 단지 ET-A 수용체만을 차단하는 선택적인 ETRAs.

a) 듀얼 엔도텔린 수용체 길항제

제1세대 ETRAs는 비선택적이면서 ET-A 및 ET-B 수용체 모두를 차단한다. 보세탄(상표명 Tracleer)은 최초의 FDA 승인 ETRA이다(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,292,740호 참조. 보센탄(an endothelin receptor A and B antagonist)의 2개의 위약 조절 실험이 수행되어졌다(참고: Channick R. N. et al. 2001 Lancet 358: 1119-1123; Rubin L. J. et al. 2002 N Engl J Med 346: 896-903). 6분의 보행 시험은 전체 그룹에서 개선되었지만, 약제를 더 많이 투여한 경우가 개선효과가 더 증가하였다. 그러나 더 많이 투여할 경우 간독성이 발생하였다.

b) 선택적 엔도텔린 수용체 길항제

제2세대 ETRAs는 ET-B 수용체보다는 우선적으로 ET-A 수용체에 결합된다. 현재, 임상 실험 중에 있는 2개의 선택적 ETRAs가 있다: 시탁센탄(sitaxsentan) 및 암브리센탄(ambrisentan)(BSF 208075). 순수한 엔도텔린 A 수용체, 시탁센탄은 오픈 예비(open pilot) 연구에서 사용되어지고 있다. 이는 6분의 보행 시험에서 개선효과를 보여주었고 폐혈관 저항 30%의 감소를 보여주었다(참고: Barst R. J. et al. 2000 Circulation 102 : 11- 427).

더욱 효능있는 엔도텔린 화합물, TBC3711 (Encysive Pharmaceuticals)이 2001. 12.에 제1기 임상 시험(Phase I testing)에 들어갔다. 이러한 약제는 만성 심장질환 및 본태성 고혈압을 치료하기 위한 효능을 갖는다.

폐고혈압의 치료를 위한 다른 약제를 이미 투여된 환자들에게 보센탄을 사용한 소규모 임상시험이 있다(참고: Hoeper M. M. et al. 2003 in: "Pulmonary Hypertension: Clinical", Abstr. A275, May 18, 2003 ; Pulmonary Hypertension Roundtable 2002, Phassociation. org/medical/advances in PH/spring 2002). 본 발명의 바람직한 양태로서, 복합제치료제는 폐고혈압을 치료하기 위하여 별개의 작용 메카니즘을 통하여 복합적으로 작용하는, 바람직하게는 상호 의존적으로 작용하는 일로프로스트 및 보센탄을 함유한다. 또 다른 바람직한 양태로서, 일로프로스트는 시탁센탄과 복합되어진다. 또 다른 바람직한 양태로서, 일로프로스트는 암브리센탄과 복합되어진다. 또 다른 바람직한 양태로서, 일로프로스트는 분무질화되어지며 보센탄, 또는 시탁센탄 또는 암브리센탄과 복합되어 투여진다. 또 다른 바람직한 양태로서, 일로프로스트는 폐고혈압 복합 치료제로서 TBC3711과 복합되어 진다.

질소산화물 생성

질소산화물의 내피 생성은 폐고혈압의 감소를 야기하며, 연속적인 질소산화물의 흡입에 의하여(이는 효과적이지만 투여에 어려움이 있다), 또는 질소산화물 L-아르기닌을 위한 물질을 증가시킴으로써 이러한 결핍을 반전시키려는 시도들을 촉진시키고 있다.(Nagaya N. et al. 2001 Am J Respir Crit Care Med 163: 887-891) L-아르기닌에 의한 보충 시도는 현재 임상중이다.

PDE 억제제

질소산화물의 공급의 증가 외에도, 평활근 세포내의 시클릭 뉴클레오티드 제2 메신저 수준을 직접적으로 증가시키기 위한 시도도 행하여 졌다. 발기 부전증(erectile dysfunction (ED))을 위하여 사용된 실데나필은 페니스의 음경해면체 및 폐에 존재하는 효소 포스포디에스테라제 타입 5를 차단한다. 이는 포스포디에스테라제 억제제, 바람직하게는 실데나필과 같은 PDE 타입 5 억제제가 상대적으로 선택적 폐혈관 확장제일 수 있다는 가능성을 높여준다. 복합 치료제에서 목표 화합물로서 PDE 억제제의 발명자 선택을 지지하는 경험적인 증거가 있다(참고; e. g., Michelakis E. et al. 2002 Circulation 105: 2398-2403; Ghofrani H. et al. 2002 Lancet 360: 895-900; 이들 문헌의 전체 내용은 본 발명에서 참고로 인용되었다).

비록 분무화된 프로스타시클린(PGI₂)이 상기에서 논의한 바와 같이 선택적 폐혈관 확장을 위하여 제시되었지만, 이의 효과는 분무 종결 후에 급격하게 낮아진다. 포스포디에스테라제(PDE) 억제제에 의한 제2-메신저 cAMP의 안정화는 분무화된 PGI₂에 대한 혈관확장적 응답의 증폭을 위한 전략으로서 제시되어 졌다. 특정한 PDE 억제제의 준한계(subthreshold) 투여량의 혈관내 또는 경기관지 투여에 의하여 달성되는 폐 PDE3/4 억제는, 관통-관류 매칭(ventilation-perfusion matching)에서의 증진 및 폐부종 형성에서의 감소를 수반하면서 흡입된 PGI₂에 대한 폐혈관 확장응답을 상호의존적으로 증폭시킨다. 따라서 분무화된 PGI₂ 및 PDE3/4의 복합은 호흡 장애 및 폐고혈압에서 가스교환을 유지하면서 선택적 폐혈관 확장을 위한 새로운 개념을 제공할 수 있다(참고: Schennuly R. T. et al. 2000 J Pharmacol Exp Ther 292: 512-20). 이러한 복합제치료제는 폐고혈압의 치료에서 효과적일 수 있다는 것을 보여주는 약간의 임상적 연구의 몇 가지 보고문헌이 있다(Ghofrani et al. 2002 Crit Care Med 30: 2489-92 ; Ghofrani et al. 2003 J Am Coll Cardiol 42: 158-164; Ghofrani et al. 2002 Ann Intern Med 136: 515-22).

시클릭-3', 5'-뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)의 아이소자임은 경로를 신호화하는 시클릭-3', 5'-아데노신 모노포스페이트(cAMP) 단백질 키나제 A (PKA)의 아주 중요한 성분이다. PDE 아이소자임의 초집단(superfamily)은 적어도 9개의 유전자 집단(families) (types)으로 구성된다: PDE1 내지 PDE9. 몇 가지 PDE 집단은 매우 다양하고 몇 개의 준타입(subtypes) 및 수많은 PDE 아이소포름-스프라이스 변형체(isoform-splice variants)로 구성된다. PDE 아이소자임은 다양한 세포 형태의 상이한 발현뿐만 아니라, 분자구조, 촉매적 성질, 세포내 조절 및 위치, 및 선택적 억제제에 대한 민감도에서도 상이하다.

본 명세서에서 포스포디에스테라제(PDE) 억제제는 시클릭 AMP의 비활동성을 차단시켜 작용하는 폐혈관 고혈압의 치료에서 사용되는 특정한 약제로서 정의한다. 여기에는 5개의 주요한 준타입의 포스포디에스테라제(PDE)가 있다; 약제 엔녹시몬(PDE IV를 억제함) 및 밀리논(상표명 Primacor) (PDE IIIc를 억제함)이 의약적으로 가장 일반적으로 사용된다. 다른 포스포디에스테라제(PDE) 억제제는 심근 작용, 폐 및 계통 혈관 확장을 증진시키는데 사용되는 암리논(상표명 Inocor), 및 선택적 포스포디에스테라제 V 억제제인 실데나필(상표명 Viagra), 타달라필(상표명 Cialis) 및 바르데나필(상표명 LEVITRA)를 포함한다.

비즈니스와이어 웹사이트(webbox/bw.042803/231185439.htm)에서는, 임상적 시험에 참여한 발기 부전증를 갖는 다양한 인종 구성원의 미국 남성 79%가, 조사가능 약제로 치료한 후, 위약을 받은 사람의 19%에 비교하여, 개선된 발기 상태를 보고한 것을 보여주는 타달라필에 대한 임상적 데이터를 보고하였다. 미국 및 푸에르토리코에서 수행된 이러한 새로운 연구 결과는 시카코에서 열린 미국 비뇨기학 협회의 98회 연차 총회에서 현재 제출되었다. ED는 전세계에서 약 152백만 남성에게 고통을 주는 질환이다.

타달라필(상표명 Cialis)은 발기 부전증을 치료하기 위하여 릴리 회사(Lilly ICOS LLC)에서 개발된 PDE5 억제제이다. 카달라필은 유럽, 호주, 뉴질랜드, 및 싱가포르에서 처방에 의하여 구입할 수 있으며, 최근에는 미국 FDA에 의해서도 승인되었다.

클리블랜드의 대학 병원 비뇨기과의 의학 박사이고 연구 저자이면서 조교수인 앨렌 세프텔은 ‘시알리스에 의한 치료는 삽입 및 성관계에서 성공적인 시도 횟수를 증가시키고, 발기를 개선시키는 것을 포함하여 발기 부전증을 상당히 개선시킨다’말하였고, 또한, ‘보통에서 심한 정도의 발기 부전증을 갖는 다양한 인종 구성원의 미국 남성들에서 보여준 꽤 좋은 프로파일에 대하여 기쁘다’고 말하였다.

보통에서 심한 정도의 발기 부전증을 갖는 남성들에게 시알리스의 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 설계된 무작위 위약-조절 임상 연구에서, 미국 및 푸에르토리코의 207명의 참가자들은 12 주 기간 동안 20mg의 복용량의 시알리스 또는 위약을 받도록 할당되었다. 발기 기능의 기준을 결정하기 위하여 치료하기 전에 4주의 치료가 없는 기간을 선행하였다. 환자들에게는 성관계 전에 그들의 선택 시간에 필요에 따라 약을 복용하도록 지시되어졌고, 시알리스가 36시간까지 효과가 있을 수 있는지 확인하도록 통지되었다. 연구에서, 남자들에게 지방 함량이 음식을 억제하지 않고 통상적인 식사를 하도록 지시되어 졌다.

연구에서, 국제 평가 설문지(the Global Assessment Question)에 의하여 결정한 바에 의하면, 시알리스에 의하여 치료된 환자의 79%가, 위약의 19%와 비교하여, 증진된 발기를 보고하였다. 성관계성공률(Sexual Encounter Profile diary)에서 기록된 바에 의하면, 시알리스를 복용한 남자에게서 질 삽입의 시도 중 77%가, 위약을 복용한 경우 43%와 비교하여, 성공적이었다는 것을 추가적으로 발견하였다(p ＞ 0.001). 또한, 시알리스를 복용한 남자들은 성관계를 위한 시도에서, 위약을 복용한 경우 23%에 비교하여, 64%의 완결을 이룰 수 있었다(p ＞ 0.001). 마지막으로, 시알리스를 복용한 남자들은 모든 다른 성교후쾌감(endpoints)에서 위약을 복용한 경우보다 통계적으로 상당한 증진을 달성하였다.

연구에서 가장 일반적으로 보고된(5% 이상) 치료 후 나타나는 부작용은 두통, 등 통증, 및 배탈이었다. 부작용 때문에 연구를 계속할 수 없는 시알리스를 복용한 환자들의 수는, 위약을 복용한 경우 2%에 비하여, 5%이었다.

미국 비뇨기과 협회의 연차 회의에서 보고된 제2 임상 연구는 ED를 갖는 1,173명의 남자들에게 시알리스의 장기간의 안전성 및 양호도를 평가하기 위하여 설계되었고, 이들은 전 세계 다국가에서 수행된 시알리스의 3단계 임상시험에서 이미 등록되어진 사람들이다. 이들 남자들은 ED와 연관된 범위의 합병증, 예컨대 심장혈관질환 및 당뇨병을 앓고 있는 사람들도 포함하였다. 적어도 1년 이상 치료를 완료한 환자들로부터 자료를 얻었다. 모든 연구 참가자들은 초기에 10mg의 시알리스를 받았고; 평가 기간 동안, 이들 환자들의 83%(n = 970)가 이들의 복용량을 20mg까지 증가하였다. 환자들에게 성관계를 갖기 전에 필요에 따라 치료약을 복용하도록 지시되어 졌다.

다른 시알리스 임상 연구와 유사하게, 연구에서 가장 일반적으로 보고된 치료 후 나타나는 부작용은 두통 및 배탈이었다. 부작용 때문에 5%의 환자가 연구를 계속할 수 없었다. 이러한 연구에서 어떤 개인적인 부작용 때문에 계속할 수 없었던 비율은 1% 미만 이었다.

바이엘은 이들의 웹사이트상에 레비트라(상표명 LEVITRA)(vardenafil HC1)도 미국 FDA에 의하여 발기 부전증 치료를 위한 약제로 승인받았다고 보고하였다. 레비트라는 전국의 약국에서 구입할 수 있다.

레비트라의 개발자이면서 의학 박사인 남성 성기능장애의 분야에서 전국적으로 알려진 전문가인 마이론 머독은 ‘임상시험에서, 레비트라는 신속하게 작용하는 것을 보여주었다. 더욱 중요하게는, 레비트라는 대부분의 남자들이 그것을 복용한 처음에 성적 감응을 증가시키고 시간이 경과하더라도 일정하게 작용하는 것을 보여주었다’고 말하였다.

바이엘과 GSK는 5,700 명이상의 남자를 대상으로 50회 이상의 임상실험을 포함하는 방대한 임상 시험 프로그램에서 레비트라를 평가하였다. 임상 3단계의 결과, 레비트라는

(1) 남자들에게 만족스러운 성관계를 위하여 발기 상태를 충분하게 유지시키는데 도움을 주고,

(2) 많은 남자들을 위하여 발기 능력의 초기 성공 및 신뢰할 수 있는 증진을 제공하며,

(3) 다양한 연령 및 인종의 남자들, 당뇨병과 같은 합병증을 갖고 있는 남자들, 및 그들의 전립선이 제거되어진 남자들에게도 작용하고,

(4) 남자들이 필요한 시점에 성적 자극을 개시하거나 반응할 수 있도록 급격한 응답을 보여주었으며,

(5) 식사와 무관하게 사용하기에 편리하게 만들어 복용할 수 있다

는 것을 보여주었다.

레비트라는 발기 부전증을 치료하기 위하여 하루에 한 번까지 사용될 수 있는 약제이다. 레비트라는 단지 처방에 의하여 사용된다. 가슴 통증(또한 협심증으로 알려짐)을 조절하기 위하여 종종 사용되는 질산염 약제를 복용한 남자들은 레비트라를 복용하지 말아야 한다. 고혈압 또는 전립선 증상에 대하여 때때로 처방되는 알파 차단제를 사용하는 남자들도 레비트라를 복용하지 말아야 한다. 이러한 복합 복용은 혈압을 안전하지 못한 수준까지 떨어뜨릴 수 있다. 가장 일반적으로 보고된 부작용은 두통, 조홍(flushing), 코막힘 및 콧물이다. 4시간 이상 발기를 경험한 남자들은 즉각적인 주치의를 찾아가야만 한다.

레비트라에 관한 상세한 정보를 위해서는 레비트라 웹사이트를 참고하고, 이의 내용을 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다.

칼슘통로 차단제(Calcium Channel Blockers )

본 발명의 한 양태에 따르면, 프로스타시클린, 바람직하게는 일로프로스트가 칼슘통로 차단제인 제2 약제와 복합하여 투여된다. 칼슘통로 차단제, 또는 길항제는 심장의 수축을 감소시키고 동맥을 확장하기 위하여 심장 및 동맥의 평활근 세포내로 칼슘의 침투를 차단하는 작용을 한다. 동맥을 확장시키면, 심장이 혈액을 더 용이하게 펌프질할 수 있도록 동맥압력이 감소된다. 또한 이는 심장의 산소 필요량을 감소시킨다. 칼슘통로 차단제는 또한 PPH를 치료하는데 유용하다. 혈압을 낮추는 효과가 있기 때문에, 칼슘통로 차단제는 또한 고혈압을 치료하는데 유용하다. 이들은 심장 박동율을 낮추기 때문에, 칼슘통로 차단제는 심방세동과 같은 급속한 심장 리듬을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 칼슘통로 차단제는 심장 발작 후 환자에게 투여될 수 있으며 동맥경화증의 치료에서도 도움을 줄 수 있다.

본 발명의 범위내에 있는 칼슘통로 차단제는 이것으로 한정하지는 않지만 다음 것들을 포함한다: 암로디핀 (US 4,572,909); 베프리딜 (US 3,962,238); 클렌티아젬(US 4,567,175); 딜티아젬 (US 3,562,257); 펜딜린 (US 3,262,977); 갈로파밀 (US 3,261,859); 미베프라딜 (US 4,808,605); 프레닐아민 (US 3,152,173); 세모티아딜 (US 4,786,635); 테로딜린 (US 3,371,014); 베라파밀 (US 3,261,859); 아라니디핀 (US 4,446,325); 바미디핀 (US 4,220,649): 베니디핀 (유럽특허출원 공보 No. 106,275) ; 실니디핀 (US 4,672,068); 에포니디핀 (US 4,885,284); 엘고디핀 (US 4,952,592); 펠로디핀 (US 4,264,611); 이스라디핀 (US 4,466,972); 라시디핀 (US 4, 801,599); 레르카니디핀 (US 4,705,797); 마니디핀 (US 4,892,875); 니카르디핀 (US 3,985,758); 니페디핀 (US 3,485,847); 니발디핀 (US 4,338, 322); 니모디핀 (US 3,799,934); 니솔디핀 (US 4,154,839); 니트렌디핀 (US 3,799,934); 신나리진 (US 2,882,271); 플루나리진 (US 3,773,939); 리도플라진 (US 3,267,104); 로메리진 (US. 4,663,325); 벤시클란 (헝가리 특허 No. 151, 865) ; 에타페논 (독일 특허 No. 1,265,758); 및 퍼헥실린 (영국 특허 No. 1,025,578). 이러한 모든 특허들 및 출원들은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되었다.

바람직한 칼슘통로 차단제는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀을 포함하며, 또한 예를 들면 특정한 칼슘통로 차단제에 따라 이들의 약제학적 허용염을 포함한다.

복합되어지는 화합물들은 약제학적 허용 염으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물들이 적어도 하나의 염기성 센터를 가질 경우, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다. 또한 필요에 따라, 부가적으로 존재하는 염기성 센터를 갖는 상응하는 산부가염이 형성될 수 있다. 적어도 하나 이상의 산기(예를 들면, COOH)를 갖는 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성한다. 만일 특정 구조식의 화합물이 예컨대, 카르복실 및 아미노 기를 모두 함유할 경우, 상응하는 내부염(internal salts)이 추가로 형성될 수 있다.

본 발명의 복합 치료의 하나의 바람직한 양태에 따르면, 일로프로스트는 암로디핀과 같은 제2세데 칼슘 길항제와 함께 투여된다. 이러한 복합제치료제는 지속적 방출 투여형태로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 복합 투여 및 방출 형태는 고혈압 환자를 위하여 최적화된다.

본 발명의 수많은 바람직한 양태 및 이의 변형 형태가 상세하게 기술되었지만, 본 발명에서 개시된 복합 치료제를 사용하는 다른 변형 형태 및 방법들도 당업계의 전문가에게는 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 정신 또는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이와 대등한 다양한 적용, 변경 및 치환도 가능하다는 것을 이해하여야만 한다. 또한, 본 발명은 실시예를 위하여 본 명세서에서 예시한 양태에 한정하지 않으며, 첨부한 청구범위의 구성요소의 균등범위를 포함하여 청구범위의 정당한 해석에 의해서만 한정됨을 이해하여야만 한다.

본 명세서에서 언급된 모든 참고문헌은 참고하기 위하여 인용되었다.

Claims

폐동맥 고혈압(PAH)의 치료를 위한 복합 치료제(therapeutic combination)로서, 프로스타시클린, 및 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 억제제, 및 칼슘통로 차단제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하고, 여기서 상기의 프로스타시클린 및 하나 이상의 첨가제는 PAH와 관련이 있는 하나 이상의 증상을 개선시키는데 충분한 양으로 제공되는 복합 치료제.
제1항에 있어서, 상기의 프로스타시클린은 일로프로스트, 트레프로스티놀, 및 베라프로스트로 구성된 군으로부터 선택되는 복합 치료제.
제1항에 있어서, 상기의 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄, 시탁센탄 및 암브리센탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 복합 치료제.
제1항에 있어서, 상기의 프로스타시클린은 일로프로스트이고, 하나 이상의 첨가제는 보센탄인 복합 치료제.
제4항에 있어서, 상기의 일로프로스트는 연무질화되는(aerosolized) 복합 치료제.
제1항에 있어서, 상기의 하나 이상의 첨가제는 실데나필(상표명 Viagra), 타달라필(상표명 Cialis) 및 바르데나필(상표명 LEVITRA)로 구성된 군으로부터 선택된 PDE 억제제를 포함하는 복합 치료제.
프로스타시클린, 및 엔도텔린 수용체 길항제, PDE 억제제, 및 칼슘통로 차단제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하는 복합 치료제의 유효량을 투여하는 과정을 포함하는 폐동맥 고혈압(PAH)의 치료 방법.
제7항에 있어서, 상기의 프로스타시클린은 일로프로스트, 트레프로스티놀, 및 베라프로스트로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 방법.
제7항에 있어서, 상기의 엔도텔린 수용체 길항제는 보센탄, 시탁센탄 및 암브리센탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 치료 방법.
제7항에 있어서, 상기의 프로스타시클린은 일로프로스트이고, 하나 이상의 첨가제는 보센탄인 치료 방법.
제7항에 있어서, 상기의 일로프로스트는 연무질화되는 치료 방법.
제7항에 있어서, 상기의 하나 이상의 첨가제는 실데나필(상표명 Viagra), 타 달라필(상표명 Cialis) 및 바르데나필(상표명 LEVITRA)로 구성된 군으로부터 선택된 PDE 억제제를 포함하는 치료 방법.