RU2331418C2 - Isonicotinoylhydrazide phthalate as antidiabetic agent - Google Patents
Isonicotinoylhydrazide phthalate as antidiabetic agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2331418C2 RU2331418C2 RU2006117903/15A RU2006117903A RU2331418C2 RU 2331418 C2 RU2331418 C2 RU 2331418C2 RU 2006117903/15 A RU2006117903/15 A RU 2006117903/15A RU 2006117903 A RU2006117903 A RU 2006117903A RU 2331418 C2 RU2331418 C2 RU 2331418C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hour
- effect
- control
- glibenclamide
- metformin
- Prior art date
Links
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 title abstract 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 11
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 22
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 21
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- LUSRRLTYQBZQRB-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(pyridine-4-carbonyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(C1=CC=NC=C1)(=O)N(N)C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)=O LUSRRLTYQBZQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 6
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно изоникотиноилгидразиду фталевой кислоты (I) формулыThe invention relates to biologically active compounds, namely isonicotinoyl hydrazide phthalic acid (I) of the formula
обладающему противодиабетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является лекарственное средство изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты формулыpossessing antidiabetic activity, which suggests the possibility of its use in medicine as a medicine for the treatment of diabetes. The closest structural analogue of the claimed compound is the drug isoniazid: isonicotinic acid hydrazide of the formula
используемый в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков: Торсинг, Т.2, С.332, (1997)]. Данных о его антидиабетической активности в литературе не имеется.used as an anti-TB drug [Mashkovsky M.D. Medicines (a manual for doctors), Kharkov: Torsing, T.2, S.332, (1997)]. There are no data on its antidiabetic activity in the literature.
Ранее у заявляемого соединения нами была обнаружена выраженная гипогликемическая активность [Патент России №2228753 (2004). Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. Опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14].Previously, the claimed compounds we found pronounced hypoglycemic activity [Russian Patent No. 2228753 (2004). Dolzhenko A.V., Kolotova N.V., Kozminykh V.O. and others. Phthalic acid isonicotinoyl hydrazide, exhibiting hypoglycemic activity. Publ. May 20, 2004, Bull. No. 14].
Известны и применяются при терапии сахарного диабета лекарственные препараты: метформин, гликлазид и глибенкламид [Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.234, 248 и 549), которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения по действию.Medicines are known and used in the treatment of diabetes mellitus: metformin, gliclazide and glibenclamide [Encyclopedia of drugs (ed. GL Vyshkovsky) M., "Radar-2004", 2004, S.234, 248 and 549), which were taken by us as standards of comparison in action.
Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду ацилгидразидов фталевой кислоты соединения, обладающего комбинированным типом противодиабетического действия. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) [El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)] ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом фталевой кислоты.The aim of the invention is the search in the series of acyl hydrazides of phthalic acid compounds having a combined type of antidiabetic action. The goal is achieved by obtaining isonicotinoyl hydrazide phthalic acid (INHPA) [El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J. Chem. Eng. Data, vol. 34, No. 2, p. 257-259 (1989)] by acylation of isonicotinic acid hydrazide with phthalic anhydride.
Методика получения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты. Раствор 1,48 г (0,01 моль) ангидрида фталевой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, интенсивно перемешивая, при температуре 20°С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,50 г (88%). Тпл.=220-222°С (р).The method of obtaining isonicotinoyl hydrazide phthalic acid. A solution of 1.48 g (0.01 mol) of phthalic anhydride in 50 ml of ethyl acetate and a solution of 1.37 g (0.01 mol) of isonicotinic acid hydrazide in 20 ml of water are drained, stirring vigorously, at a temperature of 20 ° C. After 3 hours, the precipitate formed is filtered off and crystallized from ethanol, yield 2.50 g (88%). T pl. = 220-222 ° C (p).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1H ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет восьми протонов ароматических систем пиридинового кольца фрагмента изоникотиновой кислоты и бензольного кольца фрагмента фталевой кислоты в области 7,05-8,98 м.д., два синглета двух протонов гидразидной группы CONH-NHCO при 10,45 и 10,98 м.д., уширенный сигнал протона карбоксильной группы при 12,81 м.д.The inventive compound is a white crystalline substance, soluble in water, ethanol, DMSO, DMF. The 1 H NMR spectrum ("РЯ-2310" (60 MHz) in DMSO-d 6 , internal standard - HMDS) of compound I contains the multiplet of eight protons of aromatic systems of the pyridine ring of the isonicotinic acid fragment and the benzene ring of the phthalic acid fragment in region 7, 05-8.98 ppm, two singlets of two protons of the hydrazide group CONH-NHCO at 10.45 and 10.98 ppm, broadened signal of the proton of the carboxyl group at 12.81 ppm
Концентрацию глюкозы в крови животных во всех экспериментах определяли с помощью глюкозооксидазного метода в дискретные интервалы времени [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии, Киев: Здоровье, С.61-64 (1981)]. В модельных опытах в сыворотке крови крыс определяли также содержание свободных жирных кислот, общего холестерина и β-липопротеидов [Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.]. В печени животных антроновым методом характеризовали уровень гликогена [Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - 250 с.].The concentration of glucose in the blood of animals in all experiments was determined using the glucose oxidase method at discrete time intervals [Zyuhno Z.I., Slavnov VN, Panchenko NI and others, Functional research methods in endocrinology, Kiev: Health, S.61-64 (1981)]. In model experiments, the content of free fatty acids, total cholesterol and β-lipoproteins was also determined in rat blood serum [Pokrovsky A.A. Biochemical research methods in the clinic. - M.: Medicine, 1969. - 651 p.]. The level of glycogen was characterized in the liver of animals by the anthron method [Prokhorova MI, Tulikova Z.N. Great workshop on carbohydrate and lipid metabolism. - L .: Ed. Leningrad state University of them. A.A. Zhdanova, 1965. - 250 p.].
Исследования во всех группах проводились на шести животных. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Pentium 4 с вычислением среднего арифметического значения (М), ошибки средней арифметической (М), значений t и Р.Studies in all groups were conducted on six animals. Statistical processing of the results was carried out on a Pentium 4 personal computer with calculation of the arithmetic mean value (M), arithmetic mean error (M), t and P.
Изучение способности соединения I усиливать гипогликемический эффект экзогенного инсулина проводилось в двух сериях опытов. В первой из них эксперименты выполнены на интактных крысах массой 180-240 г при в/б инъекции им инсулина "актрапид" по 1,0 ЕД/кг спустя 1,5 месяца ежедневного перорального введения заявляемого соединения и эталонов сравнения.The study of the ability of compound I to enhance the hypoglycemic effect of exogenous insulin was carried out in two series of experiments. In the first of them, experiments were performed on intact rats weighing 180-240 g with a / b injection of insulin “actrapid” at 1.0 U / kg after 1.5 months of daily oral administration of the claimed compound and reference standards.
В обеих сериях исследований у животных помимо динамической характеристики уровня глюкозы в крови вычисляли гипогликемический коэффициент Рафальского по формуле: С/А, где А - исходное содержание сахара; С - минимальный уровень гликемии после введения препаратов.In both series of studies in animals, in addition to the dynamic characteristics of blood glucose, the Rafalsky hypoglycemic coefficient was calculated by the formula: C / A, where A is the initial sugar content; C - the minimum level of glycemia after administration of drugs.
Показано, что инъекция инсулина по 1 ЕД/кг обеспечивает уменьшение содержания глюкозы в крови животных через час после введения на 60,2% (табл.1). Введение заявляемого соединения по 50 мг/кг за час до инъекции инсулина из расчета 1 ЕД/кг потенцирует гипогликемический эффект инсулина практически однотипно с действием гликлазида и глибенкламида, уступая таковому метформина (фиг.1).It was shown that an injection of insulin at 1 U / kg provides a decrease in glucose in the blood of animals one hour after administration by 60.2% (Table 1). The introduction of the inventive compound at 50 mg / kg an hour before insulin injection at the rate of 1 U / kg potentiates the hypoglycemic effect of insulin almost the same as the action of glycoslide and glibenclamide, inferior to that of metformin (figure 1).
Вторая серия опытов по изучению влияния заявляемого соединения на гипогликемическую активность инсулина проводилась на животных с дексаметазоновой моделью инсулинорезистентности [Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396]. Исследования проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 200-230 г, которым одновременно с введением соединения I и эталонов сравнения в указанных дозах (табл.2) в течение 15 суток ежедневно в/б инъецировали дексаметазона фосфат (KRKA) из расчета 100 мкг/кг. 15-суточное введение дексаметазона крысам контрольной серии повышает уровень тощаковой гликемии (табл.2). На этом фоне сахароснижающий эффект инсулина через 30 мин после введения в дозе 1 ЕД/кг ослабевает на 28,4%, через 1 час - на 46,5%, спустя 2 часа - на 44,4%, по истечении 3 часов - на 18,8%. 15-суточное введение заявляемого соединения восстанавливает чувствительность к экзогенному инсулину в той же степени, что и препараты сравнения (фиг.2).The second series of experiments to study the effect of the claimed compounds on the hypoglycemic activity of insulin was conducted in animals with a dexamethasone model of insulin resistance [Selyatitskaya VG, Kuzminova OI, Odintsov SV The dynamics of the formation of insulin resistance in experimental animals with prolonged administration of glucocorticoid hormones. Bull. expert. biol. honey., 2002, T.133, No. 4, S.394-396]. The studies were conducted on white non-linear rats males weighing 200-230 g, which simultaneously with the introduction of compound I and reference standards in the indicated doses (Table 2) for 15 days daily were injected with dexamethasone phosphate (KRKA) daily at a rate of 100 μg / kg . A 15-day administration of dexamethasone to rats in the control series increases the level of fasting glycemia (Table 2). Against this background, the sugar-lowering effect of insulin 30 minutes after administration at a dose of 1 U / kg weakens by 28.4%, after 1 hour - by 46.5%, after 2 hours - by 44.4%, after 3 hours - by 18.8%. A 15-day administration of the inventive compound restores sensitivity to exogenous insulin to the same extent as the comparison drugs (FIG. 2).
Опыты по изучению антиадренергической активности соединения I проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 220-240 г. Заявляемое соединение и препараты сравнения вводили ежедневно через рот в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в течение 1,5 месяцев из расчета 50 мг/кг, а глибенкламид - по 5 мг/кг. В контрольной серии эксперимента в эквиобъемном количестве использовали одну крахмальную слизь. В конце исследования у животных изучали выраженность гипергликемизирующего действия адреналина. Раствор адреналина гидрохлорида вводили в/м в дозе 0,5 мг/кг. Помимо динамики гликемии у крыс рассчитывали гипергликемический коэффициент Бодуэна по формуле:The experiments on the anti-adrenergic activity of compound I were carried out on white non-linear male rats weighing 220-240 g. The claimed compound and comparison preparations were administered daily through the mouth in the form of a suspension of 1% starch mucus for 1.5 months at a rate of 50 mg / kg, and glibenclamide - 5 mg / kg each. In the control series of the experiment, one starch mucus was used in equivolume amounts. At the end of the study, the severity of the hyperglycemic action of adrenaline was studied in animals. A solution of adrenaline hydrochloride was injected IM in a dose of 0.5 mg / kg. In addition to the dynamics of glycemia in rats, the Baudouin hyperglycemic coefficient was calculated by the formula:
где А - уровень глюкозы в крови натощак, В - ее максимальная концентрация после нагрузки. Результаты исследований приведены в таблице 3.where A is the fasting blood glucose level, B is its maximum concentration after exercise. The research results are shown in table 3.
Аналогичным способом исследовали влияние вещества I на адреналиновый липолиз, определяя в сыворотке крови животных содержание свободных жирных кислот (табл.4).In a similar way, we studied the effect of substance I on adrenaline lipolysis, determining the content of free fatty acids in the blood serum of animals (Table 4).
Из таблицы 3 и фиг.3 видно, что заявляемое соединение на протяжении всего эксперимента сдерживает прирост уровня глюкозы в крови животных, метформин эффективен лишь через 3 часа после введения адреналина, а гликлазид и глибенкламид - в течение первого часа наблюдения.From table 3 and figure 3 it is seen that the claimed compound throughout the experiment restrains the increase in glucose in the blood of animals, metformin is effective only 3 hours after administration of adrenaline, and glyclazide and glibenclamide during the first hour of observation.
Данные таблицы 4 и фиг.4 показывают, что ИНГФК и глибенкламид ограничивают липолитическое действие адреномиметика в течение всего времени эксперимента, эффект гликлазида сохраняется лишь в течение первого часа, а метформин, напротив, липолиз усиливает.The data in table 4 and figure 4 show that INGFK and glibenclamide limit the lipolytic effect of an adrenergic agonist throughout the experiment, the effect of glycazide lasts only for the first hour, and metformin, on the contrary, enhances lipolysis.
Опыты по изучению влияния заявляемого соединения на синтез гликогена в печени проводили на интактных крысах при введении вещества I через рот по 50 мг/кг в течение 1,5 месяцев. По окончании эксперимента животных забивали декапитацией и определяли содержание гликогена в их печени (табл.5).Experiments to study the effect of the claimed compounds on the synthesis of glycogen in the liver were carried out on intact rats with the introduction of substance I through the mouth at 50 mg / kg for 1.5 months. At the end of the experiment, the animals were killed by decapitation and the glycogen content in their liver was determined (Table 5).
Показано, что ИНГФК увеличивает содержание полисахарида по сравнению с контрольной серией на 24,4%, что сопоставимо с эффектом гликлазида и глибенкламида и превосходит действие метформина.It has been shown that INHPA increases the polysaccharide content by 24.4% compared with the control series, which is comparable to the effect of gliclazide and glibenclamide and exceeds the effect of metformin.
Исследования по влиянию соединения I на толерантность к углеводной нагрузке проводились на интактных крысах, имевших свободный доступ к богатой углеводами пище каждые 2 часа эксперимента (табл.6), при проведении у них (табл.7) и у крыс со стероидным диабетом (табл.8) из расчета 2 г/кг орального глюкозотолерантного теста (ОПТ), а также при нагрузке интактных крыс сахарозой в дозе 2 г/кг (табл.9).Studies on the effect of compound I on tolerance to carbohydrate load were carried out on intact rats that had free access to carbohydrate-rich food every 2 hours of the experiment (Table 6), in them (Table 7) and in rats with steroid diabetes (Table. 8) at the rate of 2 g / kg of the oral glucose tolerance test (OPT), as well as with the loading of intact rats with sucrose at a dose of 2 g / kg (Table 9).
На фоне предварительного введения заявляемого вещества и метформина развитие пищевой гипергликемии нивелируется на протяжении всего периода наблюдения, эффект гликлазида и глибенкламида отмечается лишь между 6-8 час опыта (табл.6). Данные таблицы 7 свидетельствуют о том, что соединение I и метформин снижают прирост гликемии в течение первого часа эксперимента, гликлазид и глибенкламид действуют на протяжении всего опыта. На фоне стероидного диабета ИНГФК и метформин превосходят в этом отношении гликлазид и глибенкламид (табл.8). Соединение I увеличивает толерантность к сахарозной нагрузке, превосходя в этом отношении метформин (табл.9). Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что 1,5-месячное введение заявляемого соединения в дозе 50 мг/кг значительно повышает устойчивость к различным видам углеводной нагрузки.Against the background of the preliminary administration of the inventive substance and metformin, the development of food hyperglycemia is leveled over the entire observation period, the effect of glyclazide and glibenclamide is observed only between 6-8 hours of the experiment (Table 6). The data in table 7 indicate that compound I and metformin reduce the increase in glycemia during the first hour of the experiment, gliclazide and glibenclamide act throughout the experiment. Against the background of steroid diabetes, INGFK and metformin are superior in this respect to gliclazide and glibenclamide (Table 8). Compound I increases the tolerance to sucrose load, exceeding metformin in this regard (Table 9). Thus, the research results indicate that a 1.5-month administration of the inventive compound at a dose of 50 mg / kg significantly increases resistance to various types of carbohydrate load.
Опыты по изучению влияния ИНГФК на липидный обмен проводились как на интактных крысах, так и на фоне стероидного диабета животных.Experiments to study the effect of INHPA on lipid metabolism were carried out both on intact rats and on the background of animal steroid diabetes.
При ежедневном однократном введении через рот в течение 1,5 месяцев все сравниваемые вещества по сравнению с исходным состоянием уменьшают концентрацию β-липопротеидов в крови интактных животных в 1,5-1,7 раза (табл.10). По сравнению с данными контрольной серии соединение I гликлазид и глибенкламид в 1,3-1,6 раза снижают содержание свободных жирных кислот, в 1,2-1,5 раза - триглицеридов, на 10-40% - общего холестерина (табл.11).When administered once a day through the mouth for 1.5 months, all compared substances, in comparison with the initial state, reduce the concentration of β-lipoproteins in the blood of intact animals by 1.5-1.7 times (Table 10). Compared with the data from the control series, compound I glyclazide and glibenclamide reduce the content of free fatty acids by 1.3-1.6 times, triglycerides by 1.2-1.5 times, and total cholesterol by 10-40% (Table 11 )
На фоне стероидного диабета введение крысам на протяжении 15 суток заявляемого соединения и препаратов сравнения обеспечивает снижение уровня холестеринемии в 1,2-2,1 раза, триглицеридемии - в 1,4-1,8 раза (табл.12).Against the background of steroid diabetes, administration to rats of the inventive compound and comparison drugs for 15 days reduces the level of cholesterolemia by 1.2-2.1 times, triglyceridemia by 1.4-1.8 times (Table 12).
Таким образом, изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (I) при наличии высокой гипогликемической активности и низкой токсичности [2] обладает комбинированным типом противодиабетического действия. Он повышает толерантность к пищевой нагрузке, увеличивает синтез гликогена, потенцирует действие инсулина, уменьшает метаболические эффекты адреналина, снижает атерогенные свойства крови. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве антидиабетического лекарственного средства.Thus, phthalic acid isonicotinoyl hydrazide (I) in the presence of high hypoglycemic activity and low toxicity [2] has a combined type of antidiabetic effect. It increases tolerance to food load, increases glycogen synthesis, potentiates the action of insulin, reduces the metabolic effects of adrenaline, and reduces the atherogenic properties of blood. Therefore, the claimed compound I can be used in medicine as an antidiabetic drug.
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Р. - гипогликемический коэффициент Рафальского.Significance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
K.R. - the hypoglycemic coefficient of Rafalsky.
Контроль Д - крысы со стероидным диабетом
Достоверность отличий по сравнению с контролем Д
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***Control I - intact rats
Control D - rats with steroid diabetes
Significance of differences compared to control D
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.Significance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - *
K.B. - hyperglycemic Baudouin coefficient.
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***Significance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***Significance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.Significance of differences compared to control with
P≤0.05 - *, P≤0.01 - **, P≤0.001 - ***
K.B. - hyperglycemic Baudouin coefficient.
Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.Significance of differences compared to control with
P≤0.05 - *, P≤0.01 - **, P≤0.001 - ***
K.B. - hyperglycemic Baudouin coefficient.
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент БодуэнаSignificance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
K.B. - hyperglycemic Baudouin coefficient
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.Significance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
K.B. - hyperglycemic Baudouin coefficient.
при P≤0,05 - *, P≤0,01 - *, P≤0,001 - ***,
Достоверность отличий по сравнению с исходным состоянием
при Р≤0,05 - х, P≤0,01 - хх, P≤0,001 - ххх Significance of differences compared to control
when P≤0.05 - *, P≤0.01 - *, P≤0.001 - ***,
Reliability of differences compared to the initial state
at Р≤0,05 - х , P≤0,01 - хх , P≤0,001 - ххх
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, P≤0,001 - ***Significance of differences compared to control
at P≤0.05 - *, P≤0.01 - **, P≤0.001 - ***
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***Significance of differences compared to control
at Р≤0.05 - *, Р≤0.01 - **, Р≤0.001 - ***
ЛитератураLiterature
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). Харьков: Торсинг, Т.2., С.332, (1997).1. Mashkovsky M.D. Medicines (a manual for doctors). Kharkov: Torsing, T.2., S.332, (1997).
2. Патент России №2228753 (2004) / Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. // опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14.2. Patent of Russia No. 2228753 (2004) / Dolzhenko A.V., Kolotova N.V., Kozminykh V.O. and others. Phthalic acid isonicotinoyl hydrazide, exhibiting hypoglycemic activity. // publ. May 20, 2004, Bull. No. 14.
3. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.3. Pokrovsky A.A. Biochemical research methods in the clinic. - M.: Medicine, 1969. - 651 p.
4. Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - С.56-58, С.71-73, С.81-84.4. Prokhorova M.I., Tulikova Z.N. Great workshop on carbohydrate and lipid metabolism. - L .: Ed. Leningrad state University of them. A.A. Zhdanova, 1965. - P.56-58, P.71-73, P.81-84.
5. Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.549, 248).5. Encyclopedia of medicines (ed. Vyshkovsky GL) M., "Radar-2004", 2004, S.549, 248).
6. Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396.6. Selyatitskaya V.G., Kuzminova O.I., Odintsov S.V. The dynamics of the formation of insulin resistance in experimental animals with prolonged administration of glucocorticoid hormones. Bull. expert. biol. honey., 2002, T.133, No. 4, S.394-396.
7. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др. Функциональные методы исследования в эндокринологии. - Киев.: Здоровье, 1981, - 238 с.7. Tsyukhno Z.I., Slavnov V.N., Panchenko N.I. and other Functional research methods in endocrinology. - Kiev .: Health, 1981, - 238 p.
8. El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)8. El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J. Chem. Eng. Data, vol. 34, No. 2, p. 257-259 (1989)
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117903/15A RU2331418C2 (en) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Isonicotinoylhydrazide phthalate as antidiabetic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117903/15A RU2331418C2 (en) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Isonicotinoylhydrazide phthalate as antidiabetic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006117903A RU2006117903A (en) | 2007-12-10 |
| RU2331418C2 true RU2331418C2 (en) | 2008-08-20 |
Family
ID=38903443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006117903/15A RU2331418C2 (en) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | Isonicotinoylhydrazide phthalate as antidiabetic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2331418C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB711756A (en) * | 1951-09-06 | 1954-07-07 | Roche Products Ltd | Novel heterocyclic compounds and process for the manufacture thereof |
| WO2001025207A1 (en) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel nicotinonitrile compounds |
| RU2228753C2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-05-20 | Пермская государственная фармацевтическая академия | Phthalic acid isonicotinoyl hydrazide eliciting hypoglycemic activity |
-
2006
- 2006-05-24 RU RU2006117903/15A patent/RU2331418C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB711756A (en) * | 1951-09-06 | 1954-07-07 | Roche Products Ltd | Novel heterocyclic compounds and process for the manufacture thereof |
| WO2001025207A1 (en) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel nicotinonitrile compounds |
| RU2228753C2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-05-20 | Пермская государственная фармацевтическая академия | Phthalic acid isonicotinoyl hydrazide eliciting hypoglycemic activity |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| МИХАЙЛОВ И.Б. Настольная книга по клинической фармакологии. - СПб.: Фолиант 2001 с.571-572. * |
| ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ. - М.: РЛС 2001 с.1107. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006117903A (en) | 2007-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6331633B1 (en) | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds | |
| Fineman et al. | The human amylin analog, pramlintide, corrects postprandial hyperglucagonemia in patients with type 1 diabetes | |
| EP0474874B1 (en) | Maillard Reaction inhibitor compositions | |
| Elliott et al. | An abnormal insulin in juvenile diabetes mellitus | |
| JPH05505626A (en) | Hyperglycemic composition | |
| JPH0820534A (en) | Composition containing 3-guanidinopropionic acid | |
| CN112316150B (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic or injury related diseases | |
| RU2331418C2 (en) | Isonicotinoylhydrazide phthalate as antidiabetic agent | |
| MC1099A1 (en) | Medicinal product based on a polypeptide | |
| Schafers et al. | A preliminary, clinical pharmacological assessment of L-659,066, a novel alpha 2-adrenoceptor antagonist | |
| CA2640396C (en) | New substituted pentabasic azaheterocyclic compounds and its use of treating protein aging disease | |
| JP7224303B2 (en) | Agents, compositions, and related methods | |
| US6358999B2 (en) | Use of zinc tranexamate in the treatment of diabetes | |
| WO2002012177A1 (en) | Composition of metformin with succinic acid or salts thereof and method for treating diabetes | |
| EP1759199A2 (en) | Insulin-independent, bone morphogenetic protein (bmp)-mediated uptake of blood glucose by peripheral cells and tissues | |
| US20110281944A1 (en) | Method of a rhein compound for inhibiting pancreatic islet beta-cell dysfunction and preventing or treating a pancreatic islet beta-cell dysfunction related disorder | |
| EP2638900B1 (en) | Drug for treating liver lesions caused by the action of chemical or biological agents | |
| Knox et al. | Enzyme induction in perfused rat liver by glucagon and other agents | |
| US4562071A (en) | Method of treating diabetic nephropathy | |
| CA2306379A1 (en) | Use of glycosaminoglycans for producing pharmaceutical preparations for treating diabetes-associated diseases of the eye | |
| RU2228753C2 (en) | Phthalic acid isonicotinoyl hydrazide eliciting hypoglycemic activity | |
| CN113509544B (en) | Pharmaceutical composition with blood sugar reducing effect | |
| US20140342981A1 (en) | Hepatic insulin sensitizing substance and test meal for insulin sensitization | |
| US4219566A (en) | Phenylglyoxylic acids and derivatives thereof | |
| Gagliardino et al. | Diurnal variations in the action of insulin on muscle glycogen synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090525 |