RU2329262C2 - Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 - Google Patents
Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2329262C2 RU2329262C2 RU2005119624/04A RU2005119624A RU2329262C2 RU 2329262 C2 RU2329262 C2 RU 2329262C2 RU 2005119624/04 A RU2005119624/04 A RU 2005119624/04A RU 2005119624 A RU2005119624 A RU 2005119624A RU 2329262 C2 RU2329262 C2 RU 2329262C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dichloropyridin
- methoxyphthalazin
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000003020 phtalazines Chemical class 0.000 title abstract 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 9
- IKIHESQWPHSPAH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-5-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C=C(NS(C)(=O)=O)C=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl IKIHESQWPHSPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WOBQEKABNMTDEN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C(OC)=CC=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl WOBQEKABNMTDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- KMAGMOMAXKVPDH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-(difluoromethoxy)phthalazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C3=CC(OC(F)F)=CC=C3C(CC=3C(=CN=CC=3Cl)Cl)=NN=2)=C1 KMAGMOMAXKVPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MPOZWYZWNRCCGJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl MPOZWYZWNRCCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DEEFAKUZXSXVNF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C(C=2OC=C(N=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl DEEFAKUZXSXVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPDROHAZXHRNSO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-5-nitrobenzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)[N+]([O-])=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl QPDROHAZXHRNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNHYKRGMBGGWDV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl CNHYKRGMBGGWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- XWJBGIDJUZVJLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl XWJBGIDJUZVJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOEYYAPJHLLYBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C(C2=C(C=CS2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl NOEYYAPJHLLYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQSQRSNEVLFCQI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)OC)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl CQSQRSNEVLFCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNXNDJSRNZXBEO-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C=C(NC(C)=O)C=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl YNXNDJSRNZXBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002265 phtalazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 29
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 12
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101100135858 Caenorhabditis elegans pde-2 gene Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 7
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- FFFIISRMVBLYSX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-5-methoxybenzoic acid Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C=C(OC)C=2)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl FFFIISRMVBLYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 4
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNIFCLWDGNHGMX-UHFFFAOYSA-N 3-borono-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 WNIFCLWDGNHGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 3-boronobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- ZSSNGMFKYFBOAG-UHFFFAOYSA-N (2-formyl-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(C=O)=C1 ZSSNGMFKYFBOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HYXMHAHVUFTVFZ-UHFFFAOYSA-N (3-formylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C=1SC=CC=1C=O HYXMHAHVUFTVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKNXLPHCRLBDY-UHFFFAOYSA-N (5-formyl-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1B(O)O NKKNXLPHCRLBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZZSMIMSIMADV-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)OC=C21 UEZZSMIMSIMADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ALZRVRODTCRWKG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound N=1N=C(C=2C(=CC=C(C=O)C=2)OC)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl ALZRVRODTCRWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXCDSCSDNEAKN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-(difluoromethoxy)phthalazine Chemical compound N=1N=C(Cl)C2=CC(OC(F)F)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl COXCDSCSDNEAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQKQQJAHJDVOD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-6-methoxyphthalazine Chemical compound N=1N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl RPQKQQJAHJDVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRZQHSDMLYYFIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound N=1N=C(C=2C=C(C=O)C(OC)=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2C=1CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl VRZQHSDMLYYFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N bromo(trichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Br XNNQFQFUQLJSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012560 cell impurity Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JZJQCLZQSHLSFB-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CO JZJQCLZQSHLSFB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- IBQREHJPMPCXQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IBQREHJPMPCXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGPUISDYGMHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methyl]-7-methoxyphthalazin-1-yl]-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(C=2C3=CC(OC)=CC=C3C(CC=3C(=CN=CC=3Cl)Cl)=NN=2)=C1 ZUGPUISDYGMHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFSNLVGNVHLAK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC(OC)=C1 UDFSNLVGNVHLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным фталазина формулы (I), в которой R представяет собой метальную или дифторметильную группу; R1 представляет собой фенил или оксазолил или тиофенил, связанный химической связью с фталазиновым циклом посредством углерод-углеродной связи, причем как фенил, так и указанный гетероцикл замещены на карбоксильную группу, а также необязательно на вторую функциональную группу, выбранную из метокси-, нитро-, N-ацетиламино-, N-метансульфониламино-группы; а также их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения формулы I являются ингибиторами фосфодиэстеразы. Объектами изобретения также являются способ получения соединений формулы (I) и фармацевтический состав для лечения аллергических и противовоспалительных заболеваний на основе указанных соединений. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 табл.
Description
Настоящее изобретение касается производных фталазина, содержащих их фармацевтических композиций, а также применения этих производных в качестве ингибиторов фосфородиэстеразы-4.
Фосфородиэстеразы представляют собой семейство изоферментов, составляющих фундамент основного механизма гидролитического инактивирования цАМФ (циклического аденозин-3′,5′-монофосфата). Было показано, что цАМФ представляет собой вторичный мессенджер, опосредующий биологическую ответную реакцию на многие гормоны, трасмиттеры и лекарственные средства [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. При связывании соответствующего агониста с поверхностью клетки аденилатциклаза активируется и превращает Mg2+-АТФ в цАМФ. цАМФ модулирует активность большинства (если не всех) клеток, которые вносят вклад в патофизиологию различных респираторных заболеваний, имеющих как аллергическую, так и не аллергическую природу. Из этого следует, что рост концентрации цАМФ оказывает благоприятное воздействие, например, типа релаксации гладких мышц дыхательных путей, подавления высвобождения медиатора мастоцитов (гранулезных клеток базофилов), супрессии дегрануляции нейтрофилов и базофилов, подавления активации моноцитов и макрофагов. Таким образом, соединения, способные активировать аденилатциклазу или ингибировать фосфородиэстеразы, могут подавить нежелательную активность гладких мышц дыхательных путей, а также большого количества воспалительных клеток.
В семейство фосфодиэстераз входит отдельная группа изоферментов, фосфодиэстеразы-4 (называемые далее PDE 4), характерных для гидролиза цАМФ в гладких мышцах дыхательных путей и воспалительных клетках (Torphy, "Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989). Исследования, проведенные на этом ферменте, показали, что его ингибирование обеспечивает не только релаксацию гладких мышц дыхательных путей, наравне с подавлением дегрануляции мастоцитов, базофилов и нейтрофилов, также как и подавление активации моноцитов и нейтрофилов. Поэтому ингибиторы PDE-4 эффективны для терапии астмы.
Селективное подавление PDE-4 ослабляет функциональные возможности клеток воспалительного очага, например таких как нейтрофилы, альвеолярные макрофаги, а также Т-клетки, которые, как известно, играют ключевую роль в хронических обструктивных заболеваниях легких (COPD); и такая активность предполагает, каким образом этот класс соединений может обеспечить эффективную терапию такого рода патологий (Duglas WP Hay, Curr. Opin.Chem. Biol., 2000, vol.4, pages 412-419).
Такие соединения предлагают уникальное приложение к терапии различных респираторных заболеваний как аллергического, так и неаллергического происхождения, и они обладают существенными преимуществами над используемой в настоящее время терапией.
Избыточное или не отвечающее нормам продуцирование фактора некроза опухоли (называемого далее TNFa), цитокина с противовоспалительной активностью, вырабатываемого клетками различного рода, действует на перенос многих патологий, таких как например, респираторный дистресс-синдром взрослых и хронические воспалительные заболевания легких, или на их обострение. Следовательно, соединения, способные регулировать негативное действие TNFa, т.е. ингибиторы этого цитокина, следует рассматривать пригодными против многих патологий.
В описании патента ЕП 722936 (Eisai) между прочим заявляются соединения формулы
в которой n=0-4; R1 представляет собой необязательно замещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенный циклоалкил, или -OR9 группу, где R9 представляет собой необязательно замещенную арилалкильную группу; Х представляет собой -N= или -NR6-, где R6 представляет собой водород, низшую алкильную группу, или факультативно замещенную арилалкильную или гетероарилалкильную группы; Y представляет собой -СО или -СВ=, где В представляет собой -NR7R8, в которой каждый из R7 и R8 может независимо представлять собой Н, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, или же В представляет собой водород или факультативно замещенную арильную, гетероарильную, арилалкильную или гетероарилалкильную группу; А представляет собой атом водорода или галогена, или факультативно моно- или бизамещенную аминогруппу, замещенную (необязательно) арильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу.
Среди групп, необязательно замещающих указаны упомянутые выше остатки, атомы галогенов, а также защищенная (необязательно) карбоксильная группа.
Из приведенных в качестве примера соединений с очень широкой общей формулой, особый интерес представляют случаи, в которых: значениями А являются фталазиновый цикл, замещенный на (3-хлоро-4-метокси)-бензиламиногруппу или 3,4-метилендиокси-бензиламино-группу; значениями R1 являются галоген, нитро-группы, или циано-группы при n=1; значениями В является -NR7R8, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород, необязательно замещенную группу низшего алкила, необязательно замещенную гетероарилалкильную группу, или R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны химической связью могут образовывать цикл, который может быть замещен.
Таким образом ни один из аспектов описания, а также ни один из примеров не приводят к соединениям, в которых R1 представляет собой метокси или дифторметокси при n=1, А является фенилом или гетероциклом, замещенным на карбоксильную группу, а также (необязательно) на другую функциональную группу, а В представляет собой (3,5-дихлор)-пиридин-4-ил-метильную группу.
Кроме того, эти соединения известны своей активностью как ингибиторы цГМФ-фосфордиэстеразы, т.е. PDE 5, где именно фосфордиэстераза действует по цГМФ-зависимому механизму и областью применения этих соединений в основном является сердечно-сосудистая система (Schudt С.et al., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press).
Международная патентная заявка WO 00/05218 (Zambon Group S.p.A) в числе прочих заявляет свои права на соединения формулы
в которой химическая связь между атомом углерода, с которым связан заместитель R1, и соседним атомом азота является одинарной или двойной; R представляет собой (С1-С6)алкильную или полифтор(С1-С6)алкильную группу; R1 отсутствует в случае, если химическая связь между атомом углерода, с которым связан заместитель R2, и соседним атомом азота является двойной, или если эта же связь является простой, то R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный (С1-С6)алкильной группой или (C1-С4)алкилсульфонильной группой; если химическая связь между атомом углерода, с которым связан заместитель R2, и соседним атомом азота является двойной, то R2 представляет собой атом водорода, циано-группу, амидо-группу, (С1-С8)алкильную, (С2-C8)алкенильную или (С2-С8)алкинильную группу, алкокси-группу, или необязательно замещенный арил или гетероцикл; R3 представляет собой водород или (С1-С8)алкильную, (С2-С8)алкенильную группу, или (С2-C8)алкинильную необязательно замещенную группу; Z представляет собой NH, метилен или (С2-C6)алкиленовую цепь, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, и/или прерываемую (С3-С7)циклоалкильным остатком; А представляет собой фенил или гетероцикл, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей.
Указанные соединения очень активны в роли ингибиторов PDE, а также ингибиторов высвобождения TNFa, кроме того, они не обладают никакой активностью по отношению к ферментам PDE 3 и 5.
Очевидно, что такая специфичность и избирательность действия делает эти соединения пригодными в качестве терапевтических средств для лечения патологий, включающих PDE 4 и TNFa.
Тем не менее соединения из приведенного выше патентного описания обладают некоторыми физико-химическими характеристиками (например, такими как растворимость в воде), пригодными для получения ограниченного количества составов.
Действительно, ограниченная растворимость активного элемента представляет собой основу трудностей, возникающих при приготовлении составов, которые способных гарантировать достаточно высокую биодоступность.
Более того, обычно для устранения слабой растворимости в доклинических моделях in vitro и in vivo используют специальные составы, позволяют применять нефизиологичные носители, а следовательно, создающие трудности в определении как активности соединений, так и их биологической доступности.
Было бы желательно, чтобы для применения указанных соединений по их предназначениям мы располагали широким диапазоном рецептур, для большинства классических случаев использования которых необходимо, чтобы активные ингредиенты были в значительной степени растворимы в воде.
Пероральный способ, например, представляет собой наиболее удобный и широко используемый путь введения лекарственных средств, и поэтому особенно важна способность улучшить растворимость потенциально активных ингредиентов и возможность разработать оральные составы, не прибегая к специальным навыкам создания рецептур.
В настоящее время нами было неожиданно обнаружено, что путем внедрения карбоксильной группы в фенильный или гетероциклический заместитель, входящий в значения R4, (смотри международную заявку WO 00/05218), получаемые соединения приобретают мощную ингибирующую активность по высвобождению PDE 4 и TNFa, инертность по отношению к PDE 1, 2, 3 и 5, а следовательно, они селективны, и наделены оптимальными свойствами в отношении растворимости в воде.
Такие соединения составляют подкласс в границах общей формулы из приведенного выше описания патентной заявки от Zambon Group, который не приводится в качестве примера, а следовательно, указанные соединения являются новыми.
Дополнительная полярность, введенная в молекулы с помощью карбоксильной группы, дает возможность получения соединений, наделенных такими физико-химическими свойствами, которые легче осуществимы с точки зрения составления рецептур, а также оценки биологической доступности соединений формулы I в носителях, пригодных для фармацевтических составов; доказано, что биологическая доступность сравнима или намного выше биологической доступности, выявленной для соединений из упомянутых выше патентных заявок, которую определяли, растворяя эти соединения в нефизиологичных носителях.
Внедрение на позицию 1 фенила или гетероцикла карбоксильной группы, имеющей специфические характеристики полярности, позволяет соединениям формулы I приобрести необходимый водно-липофильный молекулярный баланс, который необходим для растворения в жидкостях, а также для проницаемости сквозь биологические мембраны в процессах абсорбции и распределения, при этом высокая активность подавления в отношении фермента PDE 4 сохраняется.
Таким образом, были получены соединения, которые, за счет введения карбоксильного заместителя, приобретают свойства, оптимальные с точки зрения растворимости, их легко включить в приготавливаемую рецептуру, соединения получают высокую ингибирующую активность, селективность и биологическую доступность, которые сравнимы с аналогичными характеристиками других соединений.
Итак, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы
в которой R представляет собой метильную или дифторметильную группу; R1 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и связанный химической связью с фталазиновым циклом посредством углерод-углеродной связи, при этом указанный фенил и гетероцикл замещены на карбоксильную группу, а также (необязательно) на вторую функциональную группу, выбранную из метокси-, нитро-, N-ацетиламино-, N-метансульфонилгруппы;
N-оксидные производные соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I активны в качестве ингибиторов PDE 4 и TNFa, и поэтому они находят применение в роли терапевтических средств при аллергических и воспалительных патологиях, таких, например как респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, астма и аллергический ринит.
Под 5- или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, понимают такие ароматические гетероциклы как пиррол, тиофен, фуран, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, изоксазол, оксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперазин, триазол и тиадиазол.
N-оксидная форма (если она присутствует) может включать в себя атомы азота, находящиеся как на фталазиновом цикле, так и атомы азота, находящиеся на пиридильном цикле.
Фармацевтически приемлемые соли соединения I представляют собой соли щелочных или щелочноземельных металлов, соли цинка, а также соли с органическими основаниями, приемлемыми с фармацевтической точки зрения, например, такими как трометамол(2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол), N-метилглюкамин.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых R1 представляет собой фенил, замещенный на карбоксильную группу, а конкретно, такие соединения, карбоксильная группа которых находится в мета-положении относительно фталазинового цикла.
Характерными примерами соединениями, являющимися предметом настоящего изобретения, являются:
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойная кислота;
4-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойная кислота;
2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойная кислота;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-нитробензойная кислота;
5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-2-метоксибензойная кислота;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-4-метоксибензойная кислота;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-метансульфониламинобензойная кислота;
3-ацетиламино-5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метокси-фталазин-1-ил]-бензойная кислота;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-метоксибензойная кислота;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-дифторометоксифталазин-1-ил]-бензойная кислота;
2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-оксазол-4-карбоновая кислота;
2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-тиофен-3-карбоновая кислота;
(2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол) соль 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
N-метилглюкаминовая соль 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты.
Соединения формулы I, являющиеся предметом настоящего изобретения, получают реакцией ароматического нуклеофильного замещения или реакцией связывания в присутствии катализатора (например, такого, как палладий) между соединением формулы II
в которой R имеет значения, упомянутые для соединения формулы I,
и реагентом типа производного оловянной или бороновой кислоты, который пригоден для замещения атома галогена, химически связанного непосредственно с фталазиновым циклом фенилом или гетероциклом, замещенным на карбоксильную группу и замещенную (необязательно) на вторую функциональную группу, значения которой были определены для R1 формулы I.
Производные фталазина формулы II получают по схеме синтеза, описанной в заявке на международный патент WO 00/05218 (Zambon Group S.p.A), пример 45, стр.35 и пример 99, стр.57.
Для производных олова используют реакцию связывания, было бы лучше, чтобы указанные производные содержали предшественников свободной карбоксильной группы, например, такие как циано-группа или сложноэфирная группа. Предпочтительно, чтобы реакция связывания по Suzuki между соединениями формулы II и нужной из бороновых кислот протекала в присутствии палладия, трифенилфосфина, а также водного раствора карбоната калия.
Используемыми кислотами бора, например, являются необязательно замещенные карбокси-(фенил или гетероцикл)бороновые кислоты, или необязательно замещенные формил-(фенил или гетероцикл)бороновые кислоты, которые потом подвергают оксидированию для получения соответствующих соединений формулы I.
В качестве альтернативы для производных, у которых R1 представляет собой замещенный гетероцикл, гетероароматический цикл получают многостадийной реакцией по стандартных схемам синтеза, используя в качестве субстрата пригодный для этого цикл фталазина.
Получение N-оксидированных соединений формулы I проводят обработкой перкислотами, такими, например, как м-хлорпербензойная кислота.
Если реакция оксидирования направлена на атом азота, присутствующий на пиридиновом цикле, то для гарантии селективности процесса его проводят на цикле изобензофуранола, являющемся предшественником фталазинового цикла, способ осуществляется по схеме, описанной в заявке на международный патент WO 00/05218.
Получение солей соединения формулы I проводят известными способами.
Соединения формулы I являются ингибиторами PDE 4, как это было выявлено тестами по подавлению ферментативной активности (пример 18), они способны также подавлять высвобождение TNFa (пример 19).
Помимо этого, соединения по настоящему изобретению не демонстрируют никакой ингибирующей активности по отношению к ферментам PDE 1, 2, 3 и 5, как это было показано проведенными тестами по подавлению ферментативной активности.
Очевидно, что такая селективность и специфические особенности в сочетании с недостаточной активностью по отношению к сердечно-сосудистой системе, делают указанные соединения формулы I особенно пригодными для лечения различных патологий, в которые вовлечены PDE 4 и TNFa, такие, как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, аллергический риноконъюнктивит, псориаз, атопический дерматит, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, хотя в настоящем контексте интерес сфокусирован практически на респираторный патологиях. В частности, соединения по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения аллергических и воспалительных состояний, а более всего - для терапии хронических обструктивных заболеваний легких, астмы и аллергического ринита.
Терапевтические дозы обычно составляют от 0,1 до 1,000 мг в сутки, а при однократном введении оральным способом - от 1 до 200 мг.
Терапевтически эффективные количества будут зависеть от возраста и общего физиологического состояния пациента, от способа введения и конкретно используемого фармацевтического состава.
Другим предметом настоящего изобретения являются фармацевтические составы, содержащие терапевтически эффективные количества соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в смеси с подходящим носителем.
Фармацевтические составы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть жидкими, пригодными для перорального и/или парентерального введения (например, такие, как капли, сиропы, готовые к употреблению или получаемые разведением лиофилизованных препаратов растворы для инъекций), твердыми или псевдотвердыми (такими как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, вагинальные свечи, суппозитории, крема, мази, гели, притирания), или нешипучими растворами, суспензиями, эмульсиями, а также другими формами, пригодными для трансдермального или ингаляционного введения.
В зависимости от типа состава, в целях фармацевтического применения он должен, помимо терапевтически эффективного количества одного соединения формулы I (или большего их количества), содержать некоторое количество твердых или жидких наполнителей или разбавителей, а также (необязательно) другие наполнители, используемые обычно при получении фармацевтических составов; к этим веществам относятся загустители, связующие, смазывающие вещества, ароматизаторы и красители.
Приготовление фармацевтических составов, являющихся предметом настоящего изобретения, может быть осуществлено известными способами.
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены примеры.
ПРИМЕР 1
Синтез 4-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты (соединение 1)
К смеси 4-хлор-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-6-метокси-фталазина (промежуточное соединение 1) (300 мг; 0,85 ммол; 1 экв), приготовленного согласно заявке на международный патент WO 00/05218 (пример 45, стр.35) 4-карбоксифенилбороновую кислоту (155 мг; 0,93 ммол; 1,1 экв), палладий тетракис(трифенилфосфин) (50 мг; 5 мол.%), добавили 2N водный раствор карбоната калия 91,26 мл), DME (10 мл) и этанол (0,5 мл), предварительно промытые сильной струей азота. Процесс проводили при комнатной температуре в инертной атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4-16 ч. Реакцию "гасили" 5% водным раствором лимонной кислоты до тех пор, пока значение рН не составило 6. Продукт, полученный в результате реакции связывания, экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (Na2SO4), и упаривали при пониженном давлении. В результате было получено соединение I в виде светло-желтого твердого вещества (216 мг; 0,49 ммол; выход 58%).
MS: 440 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.70 (s, 2Н, Ру); 8.58 (d, 1Н, JHH=9.1 Hz, *СН=СН-С-ОМе); 8.14 (d-уширенный, 2Н, JHH=8.3 Hz, C-(*CH=CH)2-C), 7.87 (d-уширенный, 2Н, JHH=8.3 Hz, C-(CH=*CH)2-C); 7.79 (dd, 1Н, CH=*CH-C-OMe); 7.29 (d, 1Н, JHH=2.5 Hz, C=*CH-C); 5.04 (s, 2Н, *CH2-Ру); 3.89 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 2
Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты (соединение 2)
Соединение 2 синтезировали действуя так же, как это было описано для соединения 1; при этом в качестве субстрата использовали промежуточное соединение 1 (5 г; 14 ммол) и 3-карбоксифенилбороновую кислоту (2,5 мг; 15 ммол). Продукт, полученный в результате реакции связывания, экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (NB2SO4), а затем отфильтровали через целит, промывая этилацетатом (2×30 мл). Образовавшийся фильтрат подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН=4, а затем перемешивали в течение 1 ч. Осадок собрали путем фильтрования и высушивали его при 50°С; в результате было получено соединение 2 в виде светло-желтого твердого вещества (3,4 г; 8 ммол; выход 57%).
MS: 440 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 13.20 (s-уширенный, 1Н, ОН); 8.71 (s, 2Н, Ру); 8.58 (d, 1Н, JHH=8.7 Hz, *CH=CH-C-OMe); 8.25 (s-уширенный, 1Н, C=*CH-C-CO2H); 8.14 (d-уширенный, 1Н, JHH=8.1 Hz, *CH), 8.02 (d-уширенный, 1Н, JHH=8.1 Hz, *CH); 7.80 (dd, 1Н, СН=*СН-С-OMe); 7.77-7.69 (m, 1Н, CH=*CH-CH); 7.29 (d, 1Н, JHH=2.3 Hz, O=*CH-C); 5.04 (s, 2Н, *CH2-Ру); 3.88 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 3
Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-нитробензойной кислоты (соединение 3)
Соединение 3 синтезировали действуя так же, как это было описано для соединения 1; при этом в качестве субстрата использовали промежуточное соединение 1 (300 мг; 0,85 ммол) и 3-карбокси-5-нитрофенилбороновую кислоту (196 г; 0,93 ммол). Продукт, полученный в результате реакции связывания, экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (Na2SO4). Затем его упаривали при пониженном давлении и отфильтровали через целит, промывая этилацетатом (10 мл). Образовавшийся фильтрат упаривали при пониженном давлении; в результате было получено соединение 3 в виде светло-желтого твердого вещества (235 мг; 0.48 ммол; выход 57%).
MS: 485 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.78-8.73 (m, 2H, *СН,*СН); 8.71 (s, 2H, Ру); 8.64-8.60 (m, 2H, *СН=СН-С-ОМе, *СН); 8.84 (dd, 1Н, JHH=9.2 Hz, 2.5 Hz, CH=*CH-C-OMe); 7.32 (d, 1H, JHH=2.5 Hz, MeO-C=*CH-C); 5:07 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.89 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 4
Синтез 5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-2-метоксибензальдегида (промежуточное соединение 2)
Промежуточное соединение 2 синтезировали действуя так же, как это было описано для соединения 1; при этом в качестве субстрата использовали промежуточное соединение 1 (450 мг; 1,26 ммол) и 2-формил-4-метоксифенилбороновую кислоту (248 г; 1,38 ммол). Реакционную смесь вылили в Varian ChemElut CE100S и промывали дихлорметаном (3×10 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а продукт очистили на Varian Mega Bond ChemElut (SiO2), промывая смесью СН2Cl2/метанол (в соотношении от 100:0 до 97:3 объем/объем). Получившийся в результате продукт перекристаллизовали из метанола; в результате было получено промежуточное соединение 2 в виде светло-желтого твердого вещества (260 мг; 0, 6 ммол; выход 48%).
MS: 455 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 10.40 (s, 1H, CHO); 8.70 (s, 2H, Ру); 8.57 (d, 1H, JHH=9.1 Hz, *CH=CH-C-OMe); 8.10 (dd, 1H, JHH=2.3 Hz, 8.5 Hz, C-*CH=CH-C (OMe)-C-CHO); 8.04 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, *CH-C-CHO); 7.79 (dd, 1H, JHH=2.5 Hz, 9.1 Hz, CH-*CH=C-OMe); 7.46 (d, 1H, JHH=8.7 Hz, *CH=C(OMe)-C-CHO); 7.32 (d, 1H, JHH=2.6 Hz, C=*CH-C); 5.02 (s, 2H, *CH2-Ру); 4.04 (s, 3H, OMe); 3.89 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 5
Синтез 5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-2-метоксибензойная кислота (соединение 4)
К быстро перемешиваемому раствору промежуточного соединения 2 (70 мг; 0,15 ммол; 1 экв) в трет-бутиловом спирте (3 мл) и 2 N раствора 2-метил-2-бутена в тетрагидрофуране (0,77 мл; 1,5 ммол; 10 экв) в атмосфере инертного азота по каплям добавляли раствор хлорида натрия (16 мг; 0,18 ммол; 1, 2 экв) в 1 N водном кислом фосфатном буфере (рН=3,5; 1 мл; 1,12 ммол; 7,5 экв). Процесс проводили при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и упаривали при пониженном давлении. Получившийся продукт разбавили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×7 мл) и упаривали при пониженном давлении. Потом продукт очистили на Varian Mega Bond ChemElut (SiO2), промывая смесью СН2Cl2/метанол (в соотношении от 100:0 до 97:3 объем/объем). После очистки осуществляли промывку 100% метанолом; в результате было получено промежуточное соединение 4 в виде желтого твердого вещества (47 мг; 0, 1 ммол; выход 67%).
MS: 471 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.69 (s, 2H, Ру); 8.53 (d, 1H, JHH=9.3 Hz, *CH=CH-C-OMe); 7.80-7.70 (m, 3H, C-C-CH=*CH-C, С=*СН-С-СООН, CH=*CH-C-OMe); 7.36 (d, 1H, JHH=2.5 Hz, C=*CH-C); 7.20 (d, 1H, JHH=8.7 Hz, C-C-*CH=CH-C); 5.00 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.88 (s, 3H, OMe); 3.85 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 6
Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-4-метоксибензальдегида (промежуточное соединение 3)
Промежуточное соединение 3 синтезировали действуя так же, как это было описано для соединения 1; при этом в качестве субстрата использовали промежуточное соединение 1 (450 мг, 1,26 ммол) и 5-формил-2-метоксифенилбороновую кислоту (248 г, 1,38 ммол). Реакционную смесь вылили в Varian ChemElut CE100S и промывали дихлорметаном (3×10 мл). Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а продукт очистили на Varian Mega Bond ChemElut (SiO2), промывая смесью СН2Cl2/метанол (в соотношении от 100:0 до 97:3 объем/объем). Получившийся в результате продукт перекристаллизовали из метанола; в результате было получено промежуточное соединение 3 в виде светло-желтого твердого вещества (214 мг; 0,5 ммол; выход 40%).
MS: 455 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 9.96 (S, 1H, CHO); 8.71 (s, 2H, Ру); 8.54 (d, 1H, JHH=9.2 Hz, C=C-*CH=CH-C-OMe); 8.15 (dd, 1H, JHH=2.3 Hz, 8.5 Hz, CHO-C-*CH=CH); 7.94 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, C-*CH=C-CHO); 7.75 (dd, 1H, JHH=2.6 Hz, 9.2 Hz, C=C-CH=*CH-C-OMe); 7.47 (d, 1H, JHH=8.5 Hz, C-*CH=CH-C-CHO); 6.83 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, C=*CH-C-OMe); 5.05 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.83 (s, 3H, OMe); 3.82 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 7
Синтез 3-[4-[3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 5)
Соединение 5 синтезировали действуя так же, как это было описано для соединения 4; при этом в качестве субстрата использовали промежуточное соединение 3 (150 мг; 0,33 ммол). Подученный продукт очистили на Varian Mega Bond ChemElut (SiCO2), промывая смесью СН2Cl2/метанол/уксусная кислота (в соотношении 99:1:0,05 объем/объем/объем). В результате было получено соединение 5 в виде желтого твердого вещества (78 мг; 0,16 ммол; выход 50%).
MS: 470 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.70 (s, 2H, Ру); 8.53 (d, 1H, JHH=9.1 Hz, *CH=CH-C-OMe); 8.16 (dd, 1H, JHH=2.2 Hz, 8.7 Hz, CH-*CH=C-COOH); 7.90 (d, 1H, JHH=2.2 Hz, C-*CH-C-CO2H); 7.74 (dd, 1H, JHH=2.5 Hz, 9.1 Hz, CH=*CH-C-OMe); 7.36 (d, 1H, JHH=8.7 Hz, *CH-CH=C-COOH); 6.82 (d, 1H, JHH=2.5 Hz, C=*CH-C-OMe); 5.04 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.81 (s, 3H, OMe); 3.79 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 8
Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение 6)
К суспензии палладия на древесном угле (12 мг) в метаноле (15 мл) добавили 3-карбокси-5-нитрофенилбороновую кислоту (250 мг; 1,1 ммол) и проводили восстановление в атмосфере водорода (40 фунтов на квадратный дюйм). Спустя 15 ч реакционную смесь отфильтровали через целит, а полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. После этого сырой продукт (200 мг; приблизительно 1,1 мол) растворили в воде (2 мл) и диоксане (1 мл) и добавили 10 N водный раствор гидроксида натрия (0,33 мл; 3 экв). К получившейся смеси по каплям при 0°С добавляли раствор метансульфонилхлорида (0,1 мл; 1,2 ммол; 1,1 экв) в дихлорметане (1 мл). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подкислили 5% водным раствором лимонной кислоты. Полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои высушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Затем провели реакцию связывания сырого продукта (130 мг; 0,5 ммол) с промежуточным соединением 1 (178 мг; 0,5 ммол) в условиях, описанных Suzuki для соединения 1. Полученный продукт экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), высушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Продукт очистили на Varian Mega Bond ChemElut (SiO2), промывая смесью СН2Cl2/метанол/уксусная кислота (в соотношении 99:1:0,05 объем/объем/объем). В результате было получено соединение 6 в виде светло-желтого твердого вещества (13 мг; 0, 02 ммол, выход 5%).
MS:534[M+H]+
Высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия: установка Gilson, снабженная колонкой C18 Zorbax SBC18 (3,5 мкм, 2,1×50 мм), связанной с диодным УФ-детектором (220 нм), а также с масс-спектрометром Finnigan Aqa (электронное распыление, положительная ионизация). Использовались следующие параметры: скорость потока 1 мл/мин; температура колонки 40°С; градиент элюирования А/В (элюент А: 0,5% муравьиная кислота в воде; элюент В: 0,5% муравьиная кислота в ацетонитриле); t=0 мин, А/В=95:5; t=8 мин, А/В=5:95; Rt=4,36.
ПРИМЕР 9
Синтез метилового эфира 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-метоксибензойной кислоты (промежуточное соединение 4)
К суспензии этилового эфира 3,5-динитробензойной кислоты (5 г; 0,02 ммол) в метаноле (50 мл) добавили метиллитий (1,66 г; 0,04 мол; 2,1 экв); процесс проводили в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до температуры перегонки в течение 16 ч, а потом ее вылили в охлаждаемый льдом водный раствор соляной кислоты (25 мл). Полученный продукт экстрагировали простым эфиром (3×25 мл), промыли водой, высушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Продукт очистили на Varian Mega Bond ChemElut (SiO2), промывая смесью циклогексан/этилацетат (в соотношении 9:1 объем/объем).
Полученный в результате метиловый эфир 3-метокси-5-нитробензойной кислоты (1 г; 5 ммол) растворили в метаноле (30 мл) и этилацетате (20 мл). Добавили концентрированный водный раствор соляной кислоты (0,4 мл) и палладий на древесном угле (50 мг). Реакционную смесь оставили при комнатной температуре под давлением водорода, составляющем 40 фунтов на квадратный дюйм. Спустя 1 ч палладиевый катализатор отфильтровали через целит, а фильтрат упарили при пониженном давлении. Получившийся в результате метиловый эфир 3-метокси-5-нитробензойной кислоты использовали без дальнейшей очистки. К суспензии неочищенного метилового эфира 3-метокси-5-нитробензойной кислоты (960 мг; 4,4 ммол; 1 экв) в смеси воды и концентрированной соляной кислоты (5 мл) в соотношении 1:1 (объем/объем) по каплям при 0°С добавляли раствор Na2NO2; (365 мг; 5,3 ммол; 1,2 экв) в воде (5 мл). Смесь перемешивали 10 мин при 0°С. Затем медленно добавили раствор иодида калия (1,47 г; 8,8 ммол; 2 экв) в воде (3 мл). Одновременно в реакционную смесь вылили толуол (8 мл). Баню со льдом удалили, а реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, и затем при температуре перегонки еще в течение 1 ч. Добавили воду (10 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои промыли соляным раствором (5 мл), высушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Хроматографическая очистка (SiO2) при элюировании смесью циклогексан/этилацетат (в соотношении 9:1 объем/объем) дала в результате метиловый эфир 3-метокси-5-нитробензойной кислоты (730 мг; 2,5 ммол; выход за две стадии 50%).
В инертной атмосфере аргона метиловый эфир 3-иодо-5-метоксибензойной кислоты (500 мг; 1,7 ммол; 1 экв) добавили в раствор тетракис(трифенилфосфин) палладия (20 мг; 4 мол.%) в толуоле (25 мл). В эту реакционную смесь добавили гексаметилдистаннат (0,41 мл; 2 ммол; 1,2 экв), и получившуюся смесь нагревали вплоть до температуры перегонки. Спустя 3 ч добавили этилацетат (10 мл). Реакционную смесь промыли водным буфером NaOH/KH2PO4, имеющим рН=7, высушили (Na2SO4) и упарили при пониженном давлении. Получившийся в результате продукт разбавили толуолом (30 мл) и добавили в смесь промежуточного соединения 1 (610 мг; 1,7 ммол; 1 экв) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (90 мг; 5 мол.%); процесс проводили в инертной атмосфере аргона. Смесь нагревали в течение 18 ч при 110°С. Получившийся продукт экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (Na2SO4), упарили при пониженном давлении, а потом его хроматографическая очистка (SiO2) при элюировании смесью циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении 50:50:1 объем/объем/объем) дала в результате промежуточное соединение 4 в виде светло-желтого твердого вещества (483 мг; 1 ммол; выход 60%).
MS: 484 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.71 (s, 2Н, Ру); 8.59 (а, 1Н, JHH=9.2 Hz, *CH=CH-C-OMe); 7.84-7.81 [m, 1Н, *СН); 7.78 (d, 1Н, JHH=2.6 Hz, *CH); 7.64-7.59 (m, 2Н, *CH, *CH); 7.31 (d, 1Н, JHH=2.5 Hz, C-C=*CH-C); 5.04 (s, 2Н, *CH2-Ру); 3.90 (s, 3H, OMe); 3.89 (s, 3H, OMe); 3.88 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 10
Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-метоксибензойной кислоты (соединение 7)
К раствору промежуточного соединения 4 (430 мг; 0,9 ммол; 1 экв) в смеси тетрагидрофуран/вода в соотношении 3:1 (объем/объем) добавили гидроксид лития (65 мг; 2,7 ммол; 3 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем вылили на охлаждаемую льдом водяную баню (10 мл). Смесь подкислили 5% водным раствором лимонной кислоты, а полученный в результате продукт экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои высушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. В результате без последующей очистки было получено соединение 7 в виде светло-желтого твердого вещества (420 мг; 0,9 ммол; выход 100%).
MS: 471 [М+Н]+
ЯМР DMS0_d6: 13.21 (s-уширенный, 1H, ОН); 8.70 (s, 2H, Ру); 8.58 (d, 1H, JHH=9.1 Hz, *CH=CH-C-OMe); 7.82-7.80 (m, 1H, *CH); 7.77 (d, 1H, JHH=2.5 Hz, *CH); 7.63-7.61 (m, 1H, *CH); 7.56-7.54 (m, 1H, *CH); 7.31 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, С-С=*СН-С); 5.03 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.88 (s/ 6H, OMe, OMe).
ПРИМЕР 11
Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-дифторметоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты (соединение 8)
К смеси 4-хлор-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-6-дифторметоксифталазина (5 г; 12.8 ммол; 1 экв), полученному методом, который был описан (заявка на международный патент WO 00/05218, пример 99, стр.45), 3-карбоксифенилбороновой кислоты (2,34 г; 14 ммол; 1.1 экв) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (450 мг; 5 мол.%) в инертной атмосфере азота добавили: раствор карбоната калия (5,3 г; 39 ммол; 3 экв) в воде (30 мл), DME (100 мл) и этанол (10 мл), предварительно промытые азотом. Процесс проводили при комнатной температуре, а получившуюся реакционную смесь перемешивали 16 ч при 80°С. Затем смесь упаривали при пониженном давлении и добавили в нее воду (250 мл). Избыток реактивов экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), а водный слой подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=3. Смесь перемешивали в течение 1 ч, а осадок собрали путем фильтрования и высушили его при 50°С. В результате было получено соединение 8 в виде светло-желтого твердого вещества. После последующей перекристаллизации из хлороформа было получено более чистое соединение 8 (3,9 г; 8,7 ммол; выход 68%).
MS: 477 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.77 (d, 1H, JHH=9.0 Hz, *СН=СН-С-O-CHF2); 8.72 (s, 2H, Ру); 8.24 (m, 1H, *CH=C-COH); 8.19-7.97 (m, 3H, *CH=CH-CH=C-COOH, СН=*СН-С-СООН, СН=*СН-С-OCHF2); 7.74 (m, 1H, СН-*СН=СН); 7.61 (d, 1H, JHH=2.4 Hz, CHF2-O-C-*CH=C); 7.51 (t, 1H, JHF=73.4 Hz, *CHF2); 5.10 (s, 2H, *CH2-Ру).
ПРИМЕР 12
Синтез метилового эфира 1-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 5)
В суспензию промежуточного соединения 1 (9,7 г; 27 ммол) в диметилсульфоксиде (80 мл) и метаноле (40 мл) добавили карбонат калия (7,4 г; 54 ммол), ацетат палладия (0,31 г; 1,4 ммол) и 1,3-бисдифенилфосфинпропан (0,75 г; 1,8 ммол). В течение нескольких часов реакционную смесь выдерживали в атмосфере моноксида углерода (8,5 бар) и нагревали до 50°С, а затем вылили в воду (1 л). Продукт экстрагировали этилацетатом (4×200 мл), промыли насыщенным соляным раствором (300 мл), высушили и упарили в вакууме. Хроматографическая очистка (SiO2) при элюировании смесью петролейный эфир/этилацетат (в соотношении 1:1 объем/объем) дала в результате промежуточное соединение 5 в виде белого твердого вещества (5,0 г; 13 ммол; выход 49%).
ЯМР CDCl3: 8.42 е 7.97 (2s, 2H, Ру); 7.90 (d, 1H, JHH=8.6 Hz, *CH=CH-C-OMe); 7.31-7.23 (m, 2H, Ar); 7.19 (dd, 1H, СН-*СН=С-ОМе); 7.11-7.09 (m, 2H, Ar); 7.02 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, C=*CH-C=CH); 5.62 (s, 1H, CH); 5.08 (s, 1H, CH); 3.95 (s, 4H, OCH2CH2O); 3.91 (s, 3H, OCH3); 3.42 (bs, 1H, OH).
ПРИМЕР 13
Синтез 1-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6)
В суспензию промежуточного соединения 5 (750 мг; 1,98 ммол) в метаноле (27 мл) и воде (3 мл) добавили 85% гидроксид калия (210 мг; 3 мол). Спустя 1 ч реакционную смесь упарили, добавили воду (10 мл) и промыли дихлорметаном (2×5 мл). После этого подкислили концентрированным водным раствором соляной кислоты. Полученный при этом осадок отфильтровали и промыли водой (2×5 мл). В результате было получено промежуточное соединение 6 в виде белого твердого вещества (0,66 г; 1,8 ммол; выход 92%).
ЯМР ДМСО_d6: 10.13 (s, 1H, СНО); 8.70 (s, 2H, Ру); 8.57 (d, 1H, JHH=9.0 Hz, *CH=CH-C-OMe); 8.29-7.80 (m, 4H, Ar-CHO; 7.82-7.76 (dd, 1H, CH-*CH=C-Ome); 7.28 d, 1H, JHH=2.65 Hz, MeO-C-*CH=C); 4.96 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.88 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 14
Синтез 2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-оксазол-4-карбоновой кислоты (соединение 9)
В раствор гидрохлорида этилового эфира серина (233 мг; 1,4 ммол; 1 экв) в диметилформамиде (3 мл) добавили раствор промежуточного соединения 6 (500 мг; 1,4 ммол; 1 экв) в дихлорметане (15 мл), а также триэтиламин (0,22 мл; 1,5 ммол; 1,1 экв) и 1-гидроксибензотриазол (200 мг; 1,5 ммол; 1,1 экв). Реакционную смесь охладили до 0°С, и в течение 10 мин добавляли 1,3-дициклогексилкабодиимид (310 мг; 1,5 ммол; 1,1 экв). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 36 ч, а затем подкислили 5% водным раствором лимонной кислоты. Образовавшиеся слои разделили, и органический слой промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и водой (2 мл). Органический слой высушили (Na2SO4), упарили при пониженном давлении, а потом его хроматографическая очистка (SiO2) при элюировании смесью циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении 60:40:1 объем/объем/объем) в результате дала промежуточное соединение (350 мг; 0,75 ммол; выход 55%). Указанное соединение (300 мг; 0,6 ммол; 1 экв) растворили в тетрагидрофуране (10 мл) в инертной атмосфере азота. Добавили реагент Бургесса (160 мг; 0,7 ммол; 1,1 экв) и реакционную смесь нагревали до температуры перегонки в течение 3 ч. Добавили воду (5 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (Na2SO4), упарили при пониженном давлении. Хроматографическая очистка (SiO2) при элюировании смесью циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении 50:50:1 объем/объем/объем) дала в результате этиловый эфир 2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-4,5-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты. Этот промежуточный эфир (100 мг; 0,22 ммол; 1 экв) растворили в дихлорметане (3 мл), а получившийся раствор охладили до 0°С. Затем по каплям добавляли 1,8-диазобицикло[5,6]ундец-7-ен (0,036 мл; 0,24 ммол; 1,1 экв) и бромтрихлорметан (0,024 мл; 0,24 ммол; 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°С. Добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл), и получившиеся слои разделили. Объединенный органический слой промыли соляным раствором (5 мл), высушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. После этого полученный сложный эфир (85 мг; 0,18 ммол; 1 экв) растворили в смеси тетрагидрофуран/вода (6 мл) в соотношении 3:1 (объем/объем) и добавили гидроксид лития (14 мг; 0,5 ммол; 3 экв). Спустя 2 ч ввели водный раствор 5% лимонной кислоты (5 мл). Полученный продукт экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (Na2SO4) и упарили при пониженном давлении. Затем последующая перекристаллизация из метанола дала соединение 9 в виде твердого вещества белого цвета (65 мг; 0,14 ммол; выход 80%).
MS: 431 [М+Н]+
ЯМР DMSO_d6: 9.08 (s, 1H, O-*CH=C); 8.86 (d, 1H, JHH=2.5 Hz, C=*CH-C); 8.71 (s, 2H, Ру); 8.63 (d, 1H, JHH=9.3 Hz, *CH=CH-C-OMe); 7.87 (dd, 1H, CH=*CH-C-OMe); 5.08 (s, 2H, *CH2-Ру); 4.04 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 15
Синтез 2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил-7-метоксифталазин-1-ил]-тиофен-3-карбоновой кислоты (соединение 10)
Соединение 10 получили, действуя так, как это было описано для соединения 1, при этом в качестве субстрата использовали промежуточное соединение 1 (500 мг; 1,4 ммол), а также 3-формил-2-тиофенбороновую кислоту (220 г; 1,4 ммол). Продукт реакции связывания экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), высушили (Na2SO4) и упарили при пониженном давлении. Затем была проведена хроматографическая очистка (SiO2), которая при элюировании смесью циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 60:40:1 (объем/объем/объем) дала промежуточное соединение 2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-тиофен-3-карбоксиальдегид (150 мг; 0,35 ммол; выход 25%). Затем указанный промежуточный альдегид (80 мг; 0,18 ммол) окислили в соответствующую кислоту, при этом действовали так, как это было описано для соединения 5. Затем была проведена хроматографическая очистка (SiO2), которая при элюировании смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота в соотношении 95:5:95 (объем/объем/объем) и последующей перекристаллизации из смеси дихлометана/метанол в соотношении 99:1 (объем/объем) дала соединение 10 в виде твердого вещества белого цвета (40 мг; 0,09 ммол; выход 50%).
MS: 446 [М+Н]+
ЯМР ДМСО_d6: 8.70 (s, 2H, Ру); 8.58 (d, 1H, JHH=9.1 Hz, *CH=CH-C-OMe); 7.97 (d, 1H, JHH=4.1 Hz, CH-S); 7.85-7.80 (m, 2H, S-CH=*CH, CH=*CH-C-OMe); 7.75 (d, 1H, JHH=2.5 Hz, C-*CH=C); 5.02 (s, 2H, *CH2-Ру); 4.03 (s, 3H, OMe).
ПРИМЕР 16
Синтез N-метил-Р-глюкаминовой соли соединения 2 (соединение 11)
К суспензии соединения 2 (500 мг; 1,136 ммол) в метаноле (5 мл), нагретой до температуры перегонки в инертной атмосфере азота добавили раствор N-метил-D-глюкамина (233 мг; 1,19 ммол) в метаноле (1,2 мл) и воду (1,5 мл). После полного растворения указанной смеси ее упаривали при пониженном давлении при комнатной температуре. Добавили этанол (10 мл) и полученный раствор выдерживали в течение 4 дней при 4°С. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл). Продукт высушивали 15 ч в вакууме при 50°С, получив при этом соединение 11 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (400 мг; 0,61 ммол; выход 54%).
ЯМР ДМСО_d6: 8.68 (s, 2H, Ру); 8.54 (d, 1H, JHH=8.7 Hz, *CH=CH-C-OMe); 8.17 (s-уширенный, 1H, C=*CH-C-CO2H); 8.06 (d-уширенный, 1H, JHH=8.1 Hz, *CH), 7.78 (d-уширенный, 1H, JHH=8.1 Hz, *CH); 7.72 (dd, 1H, CH=*CH-C-OMe); 7.58-7.50 (m, 1H, CH=*CH-CH); 7.29 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, C=*CH-C); 5.04 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.91-3.82 (m, 4H, OMe, *CHH-OH); 3.58-3.33 (m, 5H, HO-*CHH-*CH(OH)-*CH(OH)-*CH(OH)-*CH(OH)), 3.06-2.84 (m, 2H, CH2-NH), 2.09 (s, 3H, NHMe).
ПРИМЕР 17
Синтез 2-амино-2-гидрокисметилпропан-1.3-диоловой соли соединения 2 (соединение 12)
К суспензии соединения 2 (500 мг; 1,136 ммол) в этаноле (5 мл), нагретой до температуры перегонки в атмосфере инертного азота добавили 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (138 мг; 1,13 ммол). После полного растворения температура снизилась до комнатной. Спустя 2 ч образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл). Продукт высушивали в вакууме в течение 15 ч при 50°С, получив при этом соединение 12 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (400 мг; 0,71 ммол; выход 63%).
ЯМР ДМСО_d6: 8.68 (s, 2H, Ру); 8.54 (d, 1H, JHH=8.7 Hz, *CH=CH-C-OMe); 8.17 (s-уширенный, 1H, C=*CH-C-CO2H); 8.05 (d-уширенный, 1H, JHH=8.1 Hz, *CH), 7.79 (d-уширенный, 1H, JHH=8.1 Hz, *CH); 7.77-7.70 (m, 1H, CH=*CH-C-OMe); 7.60-7.51 (m, 1H, CH=*CH-CH); 7.29 (d, 1H, JHH=2.3 Hz, C=*CH-C); 5.01 (s, 2H, *CH2-Ру); 3.86 (s, 3H, OMe), 3.46 (s, 6H, C(CH2)3).
Пример 18
Ингибирование фермента PDE 4
а) Очистка фермента PDE 4
Фермент PDE 4 выделяли из клеточной линии U937. используя способ Nielson et al. (J. Allergy Clin. Immunol, 1990, vol.86, pages 801-807), частично модифицированный для жидкостной экспресс-хроматографии белков (FPLC).
Клеточная линия U-937 (Istituto Zooprofilattico Sperimentale. Brescia. Italy) выдерживалась в RPMI 1640 вместе с 10% плодной бычьей сывороткой и 2 мкМ глутамина, плотность составляла (1·106-8×106) клеток в мл, процесс проводили в инкубаторе при 37°С, при 5% содержании СО2.
Суспензию клеток U937 гомогенизировали в буфере с рН 7,8, содержащем 10 мМ Трис (три-(гидроксиметил)-аминометан), 5 мкМ MgCl2, 4 мкМ EGTA (этиленгликоль-бис-(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,N′N′-тетрауксусной кислоты), 5 мкМ β-меркаптоэтанола, 1 мкМ лейпептина, 1 мкМ пепстатина А, 1% Тритон х-100, а также 100 мкМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF).
Гомогенизат центрифугировали, а супернатант использовали для очистки фермента PDE 4; ферментом засеяли колонку, присоединенную к хроматографической системе для биологических объектов (FPLC, BIO RAD).
Фермент PDE 4 элюировали ацетатом натрия при его линейном градиенте от 50 мМ до 1 М, элиюрованные фракции собрали для последующего определения ферментативной активности PDE 4
Объединили фракции, содержащие активный PDE 4, и после проведенного в течение ночи диализа (в целях отделения ацетата натрия), упарили до 30% объема; для последней процедуры использовали систему фильтрования Amicon с мембранным фильтром YM10.
Добавили этиленгликоль (30% объем/объем), и полученный образец хранили при 20°С в виде единичной аликвоты вплоть до использования.
б) Анализ активности PDE 4
Активность фермента анализировалась в устройстве Scintillation Proximity Assay (SPA) (Amersham), которое включало [3H]цАМФ в качестве метки, буфер для анализа PDE (10× раствор: 500 мМ Трис/HCl с рН 7,5; 83 мкМ MgCl2 и 17 мкМ EGTA), а также гранулы PDE Yttrium SPA (содержащие 18 мкМ сульфата цинка).
Радиоактивность указанных гранул определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (Packard model MINAXI β TRI-CARB 4000 SERIES).
Значения IC50 подсчитывались по кривым зависимости ингибирования от концентрации, при этом использовали нелинейный регрессионный анализ по программе ORIGIN 3.5 (MICROCAL SOFTWARE INC.). Каждый параметр представлял собой собственно значение ± среднее арифметическое от величины, полученной в 3 экспериментах с применением различных препаратов PDE 4.
Соединения формулы I настоящего изобретения продемонстрировали селективное подавление фермента PDE 4.
Полученные результаты приведены ниже в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Соединение | IC50 (нМ) |
| 1 | 25% при 10-7 |
| 2 | 37 |
| 3 | 47% при 10-7 |
| 4 | 16% при 10-7 |
| 5 | 91,3 |
| 6 | 45 |
| 7 | 54% при 10-7 |
| 8 | 23 |
| 9 | 14% при 10-7 |
| 10 | 48 |
Пример 19
Высвобождение TNFa в цельную кровь человека
Образцы крови, полученные от здоровых добровольцев, собрали в гепаринизированные пробирки и разбавили RPMI 1640 в соотношении 1:5, при этом никаких добавок сыворотки не производили.
Анализ проводили на пластинах с 96 ячейками. Образцы, содержащие 150 мкл разбавленной крови и 150 мкл RPMI 1640 с контрольным носителем или с различными концентрациями соединений, по настоящему изобретению инкубировали при 37°С в течение 30 мин во влажной атмосфере с 5% содержанием СО2.
Цельная кровь в образцах для анализа была разбавлена в соотношении 1:10 (объем/объем).
Образцы были обработаны LPS (липополисахарид из Е.Coli: serotype В 0:55, Sigma) в количестве 0,25 мкг/мл, а затем проводили инкубирование в течение 24 ч.
После центрифугирования супернатанты были собраны для определения в них концентрации TNFa,; для анализа использовали коммерчески доступное устройство ELISA (Biosource).
Тест-объекты растворили в диметилсульфоксиде (ДМСО) при концентрации 10-2 М, а затем растворили в RPMI 1640.
Конечная концентрация ДМСО не превышала 0,1%, и она не оказывала влияния на высвобождение TNFa.
Для каждой из 9 концентраций соединений анализ проводился дважды. Полученные в результате данные затем подтверждались использованием образцов крови, полученных от различных доноров.
Подсчитали ингибирование выработки TNFa для каждой концентрации, а величины IC50 определяли с помощью 4-парметрового уравнения логистики (Origin calculation program, Microcal Software Inc.).
Оказалось, что соединения формулы I по настоящему изобретению ингибируют высвобождение TNFa.
В приведенной ниже таблице 2 приведены результаты, выраженные как IC50 при двух различных концентрациях.
| Таблица 2 | ||
| Соединение | IC50 (нМ) | IC50 (нМ) |
| 2 | 2470 | 33000 |
| 8 | 1230 | 14300 |
| 10 | 18000 | |
ПРИМЕР 20
Ингибирование ферментов PDE 3 и РРЕ 5
а) Очистка ферментов PDE 3 и PDE 5
Ферменты PDE 3 и PDE 5 очищали от плазмы с большим содержанием тромбоцитов (ПБТ), полученной от здоровых волонтеров.
Очистку ферментов PDE 3 и PDE 5 осуществляли по методике Simpson A.W.M. et al. (Biochem. Pharmacol, 1988, 37, 2315-2320), частично модифицированной для жидкостной экспресс-хроматографии белков (FPLC).
ПБТ разбавили в соотношении 1:1 и центрифугировали при комнатной температуре в течение 15 мин при скорости вращения 2000 об/мин.
Тромбоциты суспендировали в 10 мл лизисного раствора (155 мМ NH4Cl, 10 мМ КНСО3 и 0,1 мМ натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭТДК) рН 7,4). Для удаления примеси эритроцитов провели инкубирование в течение 10 мин на ледяной бане.
После центрифугирования тромбоциты суспендировали в 10 мл раствора 20 мМ бис-Трис (2 мл ЭДТК, 5 мМ β-меркаптоэтанола, 50 мМ ацетата натрия, 2 мМ бензамидина), а потом гомогенизировали на ледяной бане в гомогенизаторе Polytron.
Гомогенат центрифугировали, а полученный супернатант перенесли в колонку UNO Q12, присоединенную к системе для хроматографии биологических объектов (FPLC, Bio-Rad).
Ферменты PDE 3 и PDE 5 элюировали ацетатом натрия с линейным градиентом 0,05-1M, а элюированные фракции собрали для последующего анализа активности ферментов PDE.
Объединили фракции, обладающие активностью фермента PDE, в течение ночи провели их диализ от дистиллированной воды и, используя систему Amicon filtration system (с мембранным фильтром YM10), провели 10-кратное сгущение.
Добавили этиленгликоль до получения 30% концентрации (объем/объем) и получившийся раствор сохраняли при -20°С.
При указанных условиях ферментативная активность сохранялась стабильной.
б) Анализ активности PDE 3 и PDE 5
Активность ферментов анализировалась в устройстве Scintillation Proximity Assay (SPA) (Amersham), которое включало 3H-цАМФ для PDE 3 или 3H-цГМФ для PDE 5, буфер для анализа PDE (10× раствор: 500 мМ Трис/HCl с рН 7,5; 83 мкМ MgCl2 и 17 мкМ EGTA), а также гранулы PDE Yttrium SPA (содержащие 18 мкМ сульфата цинка).
Радиоактивность указанных гранул определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (Packard model MINAXI β TRI-CARB 4000 SERIES).
В приведенной ниже таблице 3 указаны результаты, выраженные как величины IC50 некоторых соединений, являющихся представительными всего класса соединений.
| Таблица 3 | |
| Соединение | PDE 3-5 IC50 (нМ) |
| 2 | >10000 |
| 8 | >10000 |
| 10 | >10000 |
ПРИМЕР 21
Ингибирование фермента PDE 2
а) Очистка фермента PDE 2
PDE 2 очищали от клеток мыши РС12 по методике, описанной в работе Whalin et al. (Molecular Pharmacol. 1991, 39, 711-717).
Клетки РС12, полученные от Istituto Zooprofilattico Brescia (Italy), выдерживали в сосудах емкостью 150 см3 при 37°С и 5% CO2 в среде, содержащей 5% плодной бычьей сыворотки, 15% лошадиной сыворотки, 1% пенициллин, 1% стрептомицин и 1% глутамин.
Клетки увеличивались в объеме, при этом обращалось внимание на то, чтобы их расщепление происходило только по достижению слияния.
После промывания клеток их отделили, используя для этого смесь 0,05% трипсин/0,02% ЭДТК, а потом собрали в чистую пробирку.
После центрифугирования клетки суспендировали в буфере с рН 6,5, содержащем бис-Трис (20 мкМ), ЭДТК (2 мкМ), 2-меркаптоэтанол (5 мкМ), лейпептин (1 мкМ), пепстатин А (1 мкМ), фенилметилсульфонилфторид (100 мкМ), а затем гомогенизировали с помощью гомогенизатора Polytron.
Полученный в результате центрифугирования супернатант перенесли в колонку UNO Q12, присоединенную к системе для хроматографии биологических объектов (FPLC, Bio-Rad).
Фермент PDE 2 элюировали ацетатом натрия с линейным градиентом 0,05-1M, a элюированные фракции собрали для последующего анализа активности фермента PDE 2.
Объединили фракции, обладающие активностью фермента PDE 2, в течение ночи провели их диализ от дистиллированной воды и, используя систему Amicon filtration system (с мембранным фильтром YM10), провели 10-кратное сгущение.
Добавили этиленгликоль (30%, объем/объем) и получившийся раствор сохраняли при -20°С.
При указанных условиях ферментативная активность сохранялась стабильной в течение нескольких недель.
б) Анализ активности PDE 2
Активность фермента PDE 2 анализировалась в устройстве Scintillation Proximity Assay (SPA) (Amersham), которое включало метку 3H-цАМФ, буфер для анализа PDE (10× раствор: 500 мМ Трис/HCl с рН 7,5; 83 мкМ MgCl2 и 17 мкМ EGTA), а также гранулы PDE Yttrium SPA (содержащие 18 мкМ сульфата цинка).
Радиоактивность указанных гранул определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (Packard model MINAXI β TRI-CARB 4000 SERIES).
В приведенной ниже таблице 4 содержатся результаты, выраженные как величины IC50 некоторых соединений, являющихся представительными всего класса соединений.
| Таблица 4 | |
| Соединение | PDE 2 IC50 (нМ) |
| 2 | >10000 |
| 8 | >10000 |
| 10 | >10000 |
ПРИМЕР 22
Ингибирование фермента PDE 1
а) Очистка фермента PDE 1
Лиофилизированный и частично очищенный фермент PDE 1 был приобретен у фирмы Sigma (P0520).
Указанный фермент содержал фракцию Р1, о которой сообщалось в работе Но et al. (Biochim Biophys Acta, 1976, vol.429 (2), 461-473).
Лиофилизованный фермент был восстановлен 30% объем/объем этиленгликолем с концентрацией 500 г/мл, и его сохраняли при t -20°С.
б) Анализ активности PDE 1
Активность фермента PDE 1 анализировалась в устройстве Scintillation Proximity Assay (SPA) (Amersham), которое включало метку 3H-цАМФ, буфер для анализа PDE (10× раствор: 500 мМ Трис/HCl с рН 7,5; 83 мкМ MgCl2 и 17 мкМ EGTA), а также гранулы PDE Yttrium SPA (содержащие 18 мкМ сульфата цинка).
Радиоактивность указанных гранул определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (Packard model MINAXI β TRI-CARB 4000 SERIES).
В приведенной ниже таблице 5 содержатся результаты, выраженные как величины IC50 некоторых соединений, являющихся представительными всего класса соединений.
| Таблица 5 | |
| Соединение | PDE 1 IC50 (нМ) |
| 2 | >10000 |
| 8 | >10000 |
| 10 | >10000 |
ПРИМЕР 23
Приводятся данные о растворимости соединений формулы I настоящего изобретения в сравнении с аналогичными данными, указанными в заявке на международный патент WO 00/05218.
Для испытания растворимости использовали метод жидкостной хроматографии с высоким разрешением (ВРЖХ).
Тест на растворимость относительно эталона проводился с помощью анализа методом ВРЖХ (колонка 4,6×15 мм; градиент: вода/0,1%ТРА-СН3CN/0,06% TFA).
Был приготовлен 10 М раствор анализируемого вещества, растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО).
Для приготовления образца к 10 мкл описанного выше раствора добавили 190 мкл фосфатно-солевого буфера (ФСБ; рН 7,4). Для приготовления эталона к другим 10 мкл описанного выше раствора добавили 190 мкл ДМСО.
Результаты, полученные для соединений формулы I, указаны в приведенной ниже таблице 6.
| Таблица 6 | |||
| Соединение | Молекулярная масса | Растворимость, (мг/мл) | Растворимость, (мкМ) |
| 2 | 448 | 0,216 | 482,14 |
| 1 | 440 | 0,218 | 495,45 |
| 6 | 533 | 0,271 | 508,44 |
| 3 | 485 | 0,298 | 614,43 |
| 4 | 470 | 0,226 | 480,85 |
| 5 | 470 | 0,23 | 489,36 |
| 7 | 470 | 0,235 | 500,00 |
| 8 | 476 | 0,47 | 987,39 |
| 9 | 431 | 0,202 | 468,68 |
| 10 | 446 | 0,253 | 567,26 |
Результаты, полученные для соединений из заявки на международный патент WO 00/05218
в которых R представляет собой группу -СН3 (если это не оговорено особо); приведены ниже в таблице 7.
| Таблица 7 | ||
| Y | Растворимость (мкМ) | Соединение |
| H | 30 | 1 |
| H, N1-ox | 40 | 2 |
| H, N1-ox, N3-ox | 52 | 3 |
| Этил | 37 | 4 |
| Фенил | 24 | 5 |
| 4-фенил-бутил | <1 | 6 |
| Триазол-2-ил | <1 | 26 |
| Фенилэтинил | 6 | 27 |
| Пирролидин-1-он | 130 | 28 |
| Триазол-1-ил | 12 | 29 |
| Морфолин-4-ил | 87 | 38 |
| Пропиламино | 52 | 39 |
| Диметиламино | 58 | 44 |
| Имидазол-1-ил | 20 | 45 |
| Триазол-2-ил-amimo | 3 | 46 |
| Фенокси | 6 | 47 |
| 4-метилпиперазин | 71 | 48 |
| Триазол-1-ил, R=-CHF2 | 10 | 54 |
| Морфолин-4-ил, R=-CHF2 | 82 | 55 |
| Морфолин-4-ил-метил | 39 | 56 |
| Пирролидин-1-ил-метил | 37 | 57 |
| 3-морфолин-4-ил-пропинил | 13 | 58 |
| 2-метил-бутин-2-ол | 33 | 59 |
| Этинил | 32 | 60 |
| -CONH2 | 7 | 61 |
| Карбонитрил | 5 | 62 |
| Карбоксилированный | >200 | 75 |
| пирролидин | ||
| Триазол-2-ил, N3-ox | <1 | 85 |
Соединение, обозначенное в заявке на международный патент WO 00/05218 под номером 75, обладает ингибирующей активностью в отношении PDE 4, которая ниже величины, установленной для соединений по настоящему изобретению.
ПРИМЕР 24
Фармакинетические исследования на примере крыс
Крысам вводили смесь, содержащую 3-5 соединений из работы Ward K.W. et al. (Drug Metab. Dispos. 2001, vol.29, 82-88), доза составляла 10 мг/кг и ее вводили орально (1 мг/мл в 77% N-метилглюкозамине 25 мкМ и 20% PG, содержащего 3% Твин 80), или внутривенно в дозе 3 мг/кг (3 мг/мл в 15% ДМСО/85% ПЭГ).
В процессе исследования животных обрабатывали однократно.
Крысы с долгосрочно имплантированным катетером (SilasticR Dow Corning) получали исследуемую смесь в виде внутривенного бонуса (через имплантированный катетер) или орально через зонд.
Образцы крови отбирали через указанный катетер в различные моменты времени вплоть до 6 ч после введения смеси.
Анализ образцов крови проводили после осаждения белков при помощи двух объемов СН3CN; концентрации плазмы определяли методами жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии.
Результаты, полученные для нескольких соединений формулы I, приведены в таблице 8.
| Таблица 8 | ||
| Соединение | РК крыс t/2 (мин) | РК крыс % F |
| 2 | 132 | 43% |
| 8 | 66 | 41% |
| 10 | 21 | 7% |
Увеличение растворимости соединений по настоящему изобретению позволило провести изучение биологической доступности с помощью физиологических носителей, обычно используемых в стандартных фармацевтических составах.
Изучение соединений с общей формулой из заявки на международный патент WO 00/05218, которое было проведено с использованием физиологических носителей, показало, что величина биологической доступности равна 0.
Поскольку соединения с общей формулой из заявки на международный патент WO 00/05218 обладают слабой растворимостью, то фармакинетические исследования было необходимо проводить с использованием раствора 15% ДМСО/85% ПЭГ для соединений, вводимых и внутривенно и орально (т.е. использовали абсолютно нефизиологичный носитель).
В таблице 9 приведены полученные в указанных условиях результаты по биологической доступности.
| Таблица 9 | |
| Соединение | РК крыс %F |
| 5 | 29% |
| 20 | 11% |
| 15 | 0% |
| 17 | 8% |
| 29 | 27% |
| 60 | 0% |
| 49 | 9% |
Таким образом, соединения формулы I, являющиеся предметом настоящего изобретения, при их введении в физиологическом носителе демонстрируют хорошую биологическую доступность, величины которой сравнимы, а во многих случаях и выше, чем у соединений из сравниваемой заявки. При этом подчеркивается, что биологическая доступность последних соединений выше лишь в случае, если ее измеряют в нефизиологичном растворе ДМСО/ПЭГ.
Claims (9)
1. Производные фталазина формулы
в которой R представяет собой метиальную или дифторметильную группу; R1 представляет собой фенил, или оксазолил, или тиофенил, связанный химической связью с фталазиновым циклом посредством углерод-углеродной связи, причем как фенил, так и указанный гетероцикл замещены на карбоксильную группу, а также необязательно на вторую функциональную группу, выбранную из метокси-, нитро-, N-ацетиламино-, N-метансульфониламиногруппы,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 представляет собой фенил, замещенный на карбоксигруппу, а также необязательно на вторую функциональную группу, выбранную из метокси-, нитро-, N-ацетиламино-, N-метансульфониламиногруппы.
3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что R1 представляет собой фенил, замещенный на карбоксигруппу и указанная карбоксигруппа находится в мета-положении относительно фталазинового цикла.
4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 представляет собой оксазолил или тиофенил, связанный с фталазиновым циклом посредством углерод-углеродной связи, замещенный на карбоксильную группу, а также необязательно на вторую функциональную группу, выбранную из метокси-, нитро-, N-ацетиламино-, N-метансульфониламиногруппы.
5. Соединение по п.1, выбранное из:
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
4-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-нитробензойной кислоты;
5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-2-метоксибензойной кислоты;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-4-метоксибензойной кислоты;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-5-метансульфониламинобензойной кислоты;
3-ацетиламино-5-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метокси-фталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-дифторметоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-оксазол-4-карбоновой кислоты;
2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-тиофен-3-карбоновой кислоты;
(2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диольной соли 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
N-метилглюкаминовой соли 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил]-бензойной кислоты;
6. Способ получения соединения по п.1 реакцией нуклеофильного ароматического замещения или реакцией связывания в присутствии палладиевого катализатора между соединением формулы II
в которой R имеет значения, указанные для соединений формулы I,
и реагентом типа производного оловянной или бороновой кислоты, пригодного для замещения атома галогена, непосредственно связанного с фталазиновым циклом, на фенил, или оксазолил, или тиофенил, замещенный на карбоксигруппу, а также необязательно на вторую функциональную группу, указанную для значений R1 в формуле I.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанная реакция связывания между соединениями формулы II и надлежащей бороновой кислотой протекает в присутствии палладия, трифенилфосфина, а также водного раствора карбоната калия.
8. Фармацевтический состав для лечения аллергических и противовоспалительных заболеваний, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
9. Фармацевтический состав по п.8 для лечения респираторных заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002739A ITMI20022739A1 (it) | 2002-12-23 | 2002-12-23 | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4. |
| ITMI2002A002739 | 2002-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005119624A RU2005119624A (ru) | 2006-01-20 |
| RU2329262C2 true RU2329262C2 (ru) | 2008-07-20 |
Family
ID=32676857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005119624/04A RU2329262C2 (ru) | 2002-12-23 | 2003-12-22 | Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060166996A1 (ru) |
| EP (1) | EP1581229B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006516127A (ru) |
| CN (1) | CN100366618C (ru) |
| AT (1) | ATE388710T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003298228A1 (ru) |
| CA (1) | CA2511182A1 (ru) |
| DE (1) | DE60319743D1 (ru) |
| IL (1) | IL169334A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI20022739A1 (ru) |
| RU (1) | RU2329262C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004056366A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2009000148A (es) * | 2006-07-07 | 2009-10-26 | Kalypsys Inc | Inhibidores heteroaril biciclicos de fosfodiesterasa 4. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032546A1 (de) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Polymer mit darin isoliert dispergierten nanoskaligen feststoffteilchen, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| WO2000052218A1 (fr) * | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Nkk Corporation | Feuille d'acier pour bande thermoretrecissable et son procede de fabrication |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| EP1165085B1 (en) * | 1999-03-30 | 2006-06-14 | Novartis AG | Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases |
-
2002
- 2002-12-23 IT IT002739A patent/ITMI20022739A1/it unknown
-
2003
- 2003-12-22 AU AU2003298228A patent/AU2003298228A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 DE DE60319743T patent/DE60319743D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 EP EP03795950A patent/EP1581229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-22 WO PCT/EP2003/014733 patent/WO2004056366A1/en not_active Ceased
- 2003-12-22 JP JP2004561411A patent/JP2006516127A/ja active Pending
- 2003-12-22 RU RU2005119624/04A patent/RU2329262C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 CA CA002511182A patent/CA2511182A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 CN CNB2003801099283A patent/CN100366618C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-22 AT AT03795950T patent/ATE388710T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 US US10/540,273 patent/US20060166996A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-21 IL IL169334A patent/IL169334A0/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032546A1 (de) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Polymer mit darin isoliert dispergierten nanoskaligen feststoffteilchen, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| WO2000052218A1 (fr) * | 1999-03-04 | 2000-09-08 | Nkk Corporation | Feuille d'acier pour bande thermoretrecissable et son procede de fabrication |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| реферат, формула изобретения. * |
| реферат, формула изобретения. RU 99119224 А, реферат, формула изобретения. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003298228A1 (en) | 2004-07-14 |
| CN100366618C (zh) | 2008-02-06 |
| US20060166996A1 (en) | 2006-07-27 |
| DE60319743D1 (de) | 2008-04-24 |
| RU2005119624A (ru) | 2006-01-20 |
| WO2004056366A1 (en) | 2004-07-08 |
| ATE388710T1 (de) | 2008-03-15 |
| EP1581229B1 (en) | 2008-03-12 |
| ITMI20022739A1 (it) | 2004-06-24 |
| CN1753679A (zh) | 2006-03-29 |
| EP1581229A1 (en) | 2005-10-05 |
| JP2006516127A (ja) | 2006-06-22 |
| CA2511182A1 (en) | 2004-07-08 |
| IL169334A0 (en) | 2007-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200530199A (en) | 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof | |
| CZ327692A3 (en) | Aromatic amidine derivatives and salts thereof | |
| CN116262734B (zh) | 氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| US20090012087A1 (en) | New Aza-Bicyclohexane Compounds Useful As Inhibitors Of Thrombin | |
| EP1641765A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| EP1442026B9 (en) | Triazole derivatives as cyclooxygenase (cox) inhibitors | |
| CN116262736B (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2013501031A (ja) | ２ｈピリダジン−３−オン誘導体、その製造、およびそれらのｓｃｄ−１インヒビターとしての使用 | |
| CN113563319A (zh) | 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物 | |
| JP2002521370A (ja) | フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤 | |
| TWI299992B (en) | Naphthaline derivatives | |
| CN111518104B (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115087651A (zh) | 作为激酶抑制剂的吲唑甲酰胺 | |
| WO2005003118A1 (de) | Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten | |
| WO2008044729A1 (fr) | Dérivé d'acide carboxylique | |
| JP5266053B2 (ja) | ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体 | |
| AU2001280395B2 (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| RU2329262C2 (ru) | Производные фталазина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| CN116262740A (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CA2166032A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH07233072A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP4871273B2 (ja) | ４−トリフルオロメトキシフェノキシベンゾール−４’−スルホン酸、その製造法および薬剤としての使用 | |
| WO2019144811A1 (zh) | 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2962176B2 (ja) | ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081223 |