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ITMI981670A1 - Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 - Google Patents

Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 Download PDF

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ITMI981670A1
ITMI981670A1 IT98MI001670A ITMI981670A ITMI981670A1 IT MI981670 A1 ITMI981670 A1 IT MI981670A1 IT 98MI001670 A IT98MI001670 A IT 98MI001670A IT MI981670 A ITMI981670 A IT MI981670A IT MI981670 A1 ITMI981670 A1 IT MI981670A1
Authority
IT
Italy
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methoxy
pyridine
dichloro
compound
formula
Prior art date
Application number
IT98MI001670A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Norcini
Franco Pellacini
Gabriele Morazzoni
Mauro Napoletano
Giancarlo Grancini
Gian Marco Leali
Original Assignee
Zambon Spa
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Filing date
Publication date
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Description

Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
Descrizione
La presente invenzione è relativa a derivati ftalazinici, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro uso come inibitori della fosfodiesterasi 4.
Le fosfodiesterasi sono una famiglia di isoenzimi che stanno alla base del principale meccanismo di inattivazione idrolitica del cAMP (adenosin-3’,5’-monofosfato ciclico). Il cAMP è stato dimostrato essere il secondo messaggero che media la risposta biologica di molti tra ormoni, neurotrasmettitori e farmaci [Krebs Endocrinology Proceeedings of thè 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973], Allorché l’appropriato agonista si lega alla superficie della cellula, si attiva la adenilato ciclasi che converte il Mg^-ATP in cAMP. Il cAMP modula l’attività della maggior parte se non di tutte le cellule che contribuiscono alla fisiopatologia di svariate malattie respiratorie, a carattere allergico o meno. Da ciò consegue che un aumento dei livelli di cAMP produce effetti benefici quali il rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree, l’inibizione del rilascio di mediatori dei mastociti (cellule granulose basofile), la soppressione della degranulazione dei neutrofili e dei basofìli, l’inibizione dell’attivazione di monociti e macrofagi. Quindi, composti in grado di attivare l’ adenilato ciclasi o di inibire le fosfodiesterasi potrebbero essere in grado di sopprimere l’indesiderata attivazione della muscolatura liscia delle vie aeree e di un grande numero di cellule infiammatorie.
Esiste all’ interno della famiglia delle fosfodiesterasi un particolare gruppo di isoenzimi, le fosfodiesterasi 4 (da qui in poi PDE 4) specifiche per l’idrolisi del cAMP nella muscolatura liscia delle vie aeree e nelle cellule infiammatorie (Torphy, “Phosphodiesterase Isoenzymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents” in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989). Studi condotti su questo enzima indicano che la sua inibizione porta non solo al rilascio della muscolatura liscia delle vie aeree, ma anche alla soppressione della degranulazione di mastociti, basofili e neutrofili, così come all'inibizione dell’attivazione di monociti e neutrofili. Dunque gli inibitori delle PDE 4 sono efficaci nella terapia dell'asma. Tali composti offrono un approccio unico alla terapia di svariate malattie respiratorie, sia a carattere allergico che non, e possiedono significativi vantaggi terapeutici rispetto alla terapia corrente.
L’eccessiva o irregolare produzione del fattore di necrosi tumorale (da qui in poi TNFa), una citochina ad attività pro-infiammatoria prodotta da vari tipi cellulari, influenza la mediazione o l’esacerbarsi di molti stati patologici quali, ad esempio, la sindrome da difficoltà respiratoria dell’adulto (ARDS) e la polmonite cronica. Pertanto composti in grado di controllare gli effetti negativi del TNFa, vale a dire inibitori di questa citochina, sono da considerarsi utili in molteplici patologie.
La domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai) rivendica, tra l’altro, composti di formula
dove n = 0-4; Ri è alcossi inferiore facoltativamente sostituito, cicloalchile facoltativamente sostituito, o un gruppo -OR9 dove R9 rappresenta un gruppo arilalchile facoltativamente sostituito; X è -N= o -Ν3⁄4- dove R6 è idrogeno, un gruppo alchile inferiore, o gruppi arilalchile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti; Y è -CO 0 -CB= dove B è -NR7Rg dove uno di R7 e R8 può essere H e l'altro un gruppo eteroarilalchile facoltativamente sostituito, oppure B è idrogeno o un gruppo arile, eteroarile, arilalchile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti; A è un atomo di idrogeno o alogeno, o un gruppo animino facoltativamente mono o disostituito, un gruppo arile, eteroarile o eteroarilalchile facoltativamente sostituiti. Tra i gruppi che facoltativamente sostituiscono i residui sopra nominati vengono citati gli atomi di alogeno. Questi composti sono detti essere attivi come inibitori della cGMP-PDE, vale a dire della PDE 5, una fosfodiesterasi che agisce appunto attraverso un meccanismo cGMP-dipendente e il cui campo di applicazione è spiccatamente cardiovascolare (Schudt C. et al., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press). La domanda di brevetto EP 0 634 404 (a nome Rhone Poulenc Agriculture) descrive, tra l'altro, ftalazinoni di formula
O
dove R è un gruppo arilalchile, in particolare piridile facoltativamente sostituito da atomi di alogeno; Ri rappresenta una catena alchilica fino a 6 atomi di carbonio o un gruppo arilalchile, in particolare fenile; R2 rappresenta un gruppo fenossi o benzilossi; e m - 0-4. Questi composti sono utili come pesticidi.
Il brevetto US 3.274.185 (a nome Messengill) descrive, tra gli altri, ftalazine di formula
dove Y e Yi sono indipendentemente idrogeno o alcossi inferiore; Z è fenile facoltativamente sostituito da alogeno o benzile facoltativamente sostituito da alchile o alcossi inferiore; e R è idrogeno. Queste ftalazine sono dotate di attività sedativa ed ipotensivizzante, senza esplicitarne il meccanismo d’azione.
Il brevetto US 3.813.384 (a nome Asta-Werke) illustra, tra gli altri, benzilftalazoni
dove Y è -NR3- O -N=, R] e R2 sono H, alchile inferiore, nitro, alogeno, ammino, alcossi inferiore o -CF3, R3 è H, -CO- sostituito da H, alchile inferiore sostituito da arile, ammino, alcossi inferiore, cicloalchile o cicloalossi, oppure R3 è alchile inferiore o cicloalchile, R4 ès H o alcossi inferiore, R5 è alcossi inferiore. Questi composti sono detti essere antagonisti non competitivi di amminoacidi eccitatori.
E stata ora sorprendentemente trovata una nuova classe di derivati ftalazinici capaci di inibire le PDE 4 e il TNFα.
Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
dove
- è un legame doppio o singolo;
Z è NH, metilene, una catena alchilenica C2.6 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile;
A è fenile o eterociclo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti, o un gruppo COR4 dove R4 è idrossi, alcossi, ammino facoltativamente sostituito da uno o due gruppi (C1-6)alchile o da idrossi;
R è un gruppo (C1-6)alchile o polifluoro(Ci^)alchile;
Ri è assente quando - è un legame doppio oppure, quando - è un legame singolo, è
a) idrogeno;
b) C1-6-alchile facoltativamente sostituito da arile, da eterociclo o da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, (CM)-alcossi 0 idrossammino;
c) -CORedove R« è idrogeno, arile, aril-(C1-6)-alchile, ammino facoltativamente alchilato o monoidrossilato, idrossi, (C1-4)alcossi, carbossi, (C1-4)-alcossicarbonile, HN=C-NH2, oppure (C1-4)-alchile facoltativamente sostituito da eterociclo; d) (C1-4)-alchil-sulfonile;
R2 rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo =0 quando - è legame singolo, oppure, quando - è legame doppio, R2 è idrogeno, ciano, (Cw)alcossicarbonile, ammido, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1-8)-alchile, (C2-8)alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente ramificati e/o sostituiti da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-(C1-4)-alchilossi, eterociclil-(C1-4)-alchilossi, animino sostituito da uno o due gruppi (C1-4)-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-(C1-4)-alchil-ammino, eterociclil-(CM)-alchilammino;
R3 è idrogeno o un gruppo (C1-8)-alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)- alchimie facoltativamente sostituiti da idrossi, osso, arile o eterociclo, e facoltativamente interrotti da uno o più eteroatomi o eterogruppi;
i derivati N— >0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Composti preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula I dove - è un legame doppio o singolo; e Z è metilene o una catena alchilenica C2-6.
Composti ancor più preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula I dove è un legame doppio o singolo; Z è metilene o una catena alchilenica C2-e; e A è un eterociclo facoltativamente sostituito da uno o più sostituenti.
Composti ancor più preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula I dove = è un legame doppio 0 singolo; Z è metilene; e A è piridina sostituita da due sostituenti.
Tra i composti più preferiti secondo l'invenzione ci sono quelli di formula I in cui - è un legame singolo; Z è metilene; A è piridina sostituita da due sostituenti; e R2 rappresenta due atomi di idrogeno.
Altri composti più preferiti secondo l'invenzione sono quelli di formula I in cui è un legame doppio; Z è metilene; A è piridina sostituita da due sostituenti; e R2 è ciano, (C1-4)alcossicarbonile, ammido,(C2.8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-ammino, eterocidil-ammino.
Esempi specifici di composti preferiti secondo l'invenzione sono:
l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-4-fenil-6-metossi-ftalazina;
estere metilico dell'acido 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-lH-ftalazin-2-carbossilico;
benzil-{3-[l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil}-metil-ammina;
l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-5-(5-morfolin-4-il-pent-l-inil)-ftalazina dicloridrato;
3-[l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-il]-prop-2-in-l-olo;
l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-morfolin-4-il-ftalazina.
I composti di formula I possono avere uno o più centri di asimmetria e pertanto essere in forma di stereoisomeri. Oggetto della presente invenzione sono composti di formula I in forma di miscele stereoisomeriche cosi come di singoli stereoisomeri. I composti di formula I sono attivi come inibitori delle PDE 4 e del TNFα e pertanto trovano utilizzo come agenti terapeutici in patologie allergiche ed infiammatorie quali, ad esempio, l’enfisema, la bronchite cronica, l’asma e la rinite allergica.
Per eterociclo si intende in particolare pirrolo, imidazolo, pirazolo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperazina, triazina, morfolina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolina, pirazolidina, imidazolidina, piperidina, furano, pirano, isotiazolo, isossazolo, tiofene e simili. I sostituenti eventualmente presenti su A quando esso è un sostituente ciclico possono essere osso, nitro, carbossile, alogeno, col qual termine si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio.
Esempi specifici di gruppi alchile sono metile, etile, n-propile, i-propile, π-butile, sbutile, t-butile, n-pentile, 1 -metil-butile, 2-etil-propile, 3-metil-butile, 3-metil-2-butile, n-esile, eptile, ottile e simili. Per gruppo (C5-7)cicIoaIchile si intende ciclopentile, cicloesile e cicloeptile, mentre arile e aril-(Ci-io)alchile significano un anello o un sistema aromatico di 6-10 atomi di carbonio quale, ad esempio, fenile, benzile, fenetile, fenil-pentile, naftile, indanile, indanil-pentile e simili.
La forma ossidata N→0, se presente, può riguardare sia gli atomi di azoto presenti sull’anello ftalazinico sia quelli presenti su A nel caso sia un sostituente eterociclico.
Sali farmaceuticamente accettabili dei composti I sono quelli con acidi organici ed inorganici quali, ad esempio, cloridrico, bromidrico, iodidrico, solforico, fosforico, nitrico, acetico, benzoico, maleico, fumarico, succinico, tartarico, citrico, aspartico, metansolfonico, 3,7-di-t.butilnaftalen-l,5-disolfonico (acido dibudinico), o con basi inorganiche quali, ad esempio, sodio o potassio idrossido, bicarbonato di sodio.
La sintesi dei composti di formula I procede secondo metodiche note all'esperto del ramo. Ad esempio, essa può partire da un composto di formula II
dove R e R3 sono come sopra definiti, e R2a è idrogeno, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti o (C1-8)-alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo, che può venire preparato attraverso varie vie. Ad esempio il trattamento di un composto di formula III
dove R e R3 sono come sopra definiti, con una base forte, ad esempio n-butil-litio, dà il composto di formula fila
dove R e R3 sono come sopra definiti e M è litio o sodio, che trattato con un elettrofilo formilico fornisce un composto di formula II dove R2a è idrogeno. Tale composto può essere trasformato in un composto di formula II dove R2a è diverso da idrogeno per trattamento con l'adatto metalloorganico, ad esempio reattivo di Grignard, a dare un composto di formula IV
dove R, R2a e R3 sono come sopra definiti, che per ossidazione, ad esempio con un complesso piridina-S03, DMSO e trietilammina, fornisce il composto II desiderato. Il composto di formula IV può anche essere ottenuto a partire da un composto di formula Illa per reazione con un'aldeide di formula V
(V)
dove R2a è come sopra definito, usata in eccesso molare rispetto al composto Illa.
Ancora, un composto di formula II dove R2a è diverso da idrogeno può venire sintetizzato direttamente da un composto di formula Illa per transmetallazione con un opportuno sale, ad esempio zinco cloruro, e successiva reazione con un cloruro acilico in presenza di un catalizzatore metallo di transizione, ad esempio palladio. Dopo sblocco del gruppo ossazolidinico del composto di formula II, si procede al trattamento con idrazina, in solvente protico, a dare uno ftalazinone di formula VI
dove R, R2a e R3 sono come sopra definiti, che trattato con un agente alogenante quale, ad esempio, fosforo ossicloruro fornisce un composto di formula VII
R a
dove R, R2a e R3 sono come sopra definiti, e X è un atomo di bromo o cloro. Questo, per trattamento con un composto di formula Vili
A-Z-Y
dove A e Z sono come sopra definiti e Y è un metallo quale, ad esempio, Li, Na, Mg o un complesso di metallo di transizione, dà un composto di formula I dove R2 ha i significati sopra esposti nel caso in cui - è legame doppio e R] è assente. Qualora si desideri un composto di formula I dove Ri è presente, un composto di formula I dove - è un legame doppio e R2 è idrogeno è trattato secondo metodi noti all'esperto del ramo. Ad esempio, per riduzione con idrogeno in presenza di Pd/C o Pt02 si ottiene un composto di formula I dove R1 è idrogeno, che per successivo tratamento con l'adatto agente solfonante o acilante, dà un composto di formula I dove Ri è (C1-4)-alchil-sulfonile o -CO-R6 dove R6 è come sopra definito. In alternativa, in composti di formula I possono essere ottenuti a partire dall'acido di formula Vili
(VIII)
dove R e R3 sono come sopra definiti, che per reazione con formaldeide e HC1 dà un composto di formula IX
(IX)
dove R e R3 sono come sopra definiti. Questo composto viene alogenato, ad esempio con N-bromo-succinimmide in presenza di un catalizzatore quale benzoil-perossido, a dare un composto di formula X
(X)
dove R, R3 e X sono come sopra definiti, che trattato con trifenilfosfina dà un composto di formula XI
(XI)
dove R, R3 e X sono come sopra definiti, che fatto reagire con un'aldeide di formula ΧΠ
(XII)
dove A è come sopra definito e Z' è metilene o una catena alchilenica C2-5 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile, oppure è assente, in presenza di una base organica quale, ad esempio trietilammina, dà un composto di formula XIII
dove R, R3, Z' e A sono come sopra definiti. Questo composto viene fatto reagire con idrazina a dare un composto di formula I dove Ri è idrogeno, R2 è un gruppo =0, e Z è metilene o una catena alchilenica C2-5 facoltativamente ramificata, e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile, ma non sul primo atomo di carbonio. La reazione di questo composto di formula I con un opportuno alogenuro alchilico o solfonato in presenza di base, ad esempio, sodio idruro, fornisce un composto di formula I dove Ri è un sostituente diverso da idrogeno.
Il composto di formula dove Ri è idrogeno può fornire anche altri composti di formula I in cui Z è metilene o una catena alchilenica C2-5 facoltativamente ramificata, e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5.7 cicloalchile, ma non sul primo atomo di carbonio. Ad esempio, esso viene fatto reagire con un agente alogenante quale, ad esempio, POC13 o POBr3, a dare un intermedio di formula XIV
dove R, R3, Z e X sono come sopra definiti, che viene poi sottoposto a reazione di coupling in presenza di un catalizzatore, quale ad esempio palladio, o di sostituzione nucleofila aromatica, a dare un composto di formula I dove R2 ha i significati sopra esposti nel caso in cui - è legame doppio e Z è metilene o una catena alchilenica C2-6 facoltativamente ramificata, e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile, ma non sul primo atomo di carbonio.
Per quanto riguarda il sostituente R3 qualora sia diverso da idrogeno, esso può già essere presente nei prodotti di partenza delle varie vie di sintesi sopra esposte o può essere introdotto e/o modificato durante il procedimento stesso secondo metodiche note all'esperto del ramo. Ad esempio, nel caso in cui R3 sia (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo, esso può venire idrogenato a dare il corrispondente residuo (C1-8)-alchile o (C2-8)-alchenile. Detta idrogenazione viene condotta secondo metodiche note all'esperto del ramo.
In alternativa, un composto di formula XV
(XV)
dove R ed R2 sono come sopra definiti, viene attivato sulla funzione idrossilica, ad esempio con anidride triflica, a dare un composto di formula XVI
(XVI)
dove R e R2 sono come sopra definiti, e W è un gruppo attivante. Questo composto viene quindi sottoposto ad una reazione di couplin g in presenza di un catalizzatore, ad esempio palladio, a dare il desiderato composto di formula VI che viene successivamente lavorato come già sopra descritto a dare il composto di formula I.
Il composto di formula XV può venire ottenuto, ad esempio, a partire da un composto di formula XVII
dove R è come sopra definito e Bz è un gruppo benzile. che viene ossidato, ad esempio con permanganato di potassio e tetrabutilammonio bromuro, a dare un acido di formula XVIII
dove R e Bz sono come sopra definiti, che per trattamento, ad esempio, con cloruro di tionile, viene trasformato nel corrispondente alogenuro acilico di formula ™
dove R, Bz e X sono come sopra definiti. Questo viene fatto reagire con dietilammina in quantità almeno equimolare, a dare una benzammide di formula XX
dove R e Bz sono come sopra definiti, che fatta reagire con dimetilformammide in presenza di una base organica forte quale, ad esempio, butil-litio, t-butil-litio, secbutil-litio, facoltativamente in presenza di un legante quale, ad esempio tetrametiletilendiammina, dà un composto di formula XXIa
dove R e Bz sono come sopra definiti, e R2' idrogeno. Questo composto viene fatto reagire con idrazina in acido acetico a dare il composto di formula XXII
dove R, Bz e R'2 sono come sopra definiti, che viene debenzilato con HC1 in acido acetico a dare il composto di formula XV.
Il composto XXII, trattato secondo le metodiche già riportate per composti analoghi, ad esempio, il composto XVI, può anche fornire il composto XXIII
dove R, R2', W, Z e A sono come sopra definiti, che fatto reagire alle condizioni di coupling con palladio fornisce un composto di formula I dove R2 è idrogeno.
Un'alternativa per ottenere un composto di formula I dove R2 è diverso da idrogeno vede il composto di formula XXIa trattato con R2"-magnesio alogenuro, ad esempio cloruro, o R2"-litio, dove R2" ha i significati di R2 sopra esposti ad esclusione di idrogeno, a dare un composto di formula XXIV
dove R, Bz e R2" sono come sopra definiti. Il composto di formula XXIV è trattato con un adatto agente ossidante quale, ad esempio, piridinio-cloro cromato, e fornisce un composto di formula XXIb
dove R e R2" sono come sopra definiti. I composti di formula XXIa o XXIb sono trattati con acido acetico in ambiente acido a dare un composto di formula XXV
dove R e R2 sono come sopra definiti, che viene fatto reagire con idrazina a dare lo ftalazinone di formula XV.
La sintesi degli N-ossidi dei composti di formula I avviene per trattamento dei composti di formula I con peracidi quali, ad esempio, acido m-cloroperbenzoico. La preparazione dei sali dei composti di formula I viene effettuata secondo metodi convenzionali.
I composti di formula I sono inibitori delle PDE 4 come risulta dalle prove di attività inibizione enzimatica in vitro (esempio 82), e inoltre sono in grado di inibire il rilascio del TNFa (esempio 83). Si sono attuati confronti con i seguenti composti: 6,7-dimetossi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin-l-one (confronto 1) e 6,7-dimetossi-4-(piperidin-4-il-metil)-2H-ftalazin-l-one (confronto 2) compresi dalla formula generale della domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai) già sopra citata, scelti in funzione della loro affinità strutturale coi composti dell’invenzione. I composti di confronto, ancorché chimicamente simili, sono risultati essere inattivi come inibitori della PDE 4.
Appare chiaro come queste caratteristiche di selettività e specificità enzimatica associate alla mancanza di attività sul sistema cardiovascolare rendano i composti di formula I particolarmente adatti al trattamento delle patologie che coinvolgono le PDE 4 e il TNF« anche se nel presente contesto l'interesse è particolarmente focalizzato sulle patologie respiratorie. In particolare i composti dell'invenzione sono utili per il trattamento di disturbi allergici ed infiammatori e soprattutto nella terapia dell’enfisema, della malattia cronica ostruttiva polmonare (COPD) e della bronchite cronica in particolare, nell’asma e nella rinite allergica.
Le dosi terapeutiche saranno generalmente comprese tra 0,1 e 1000 mg al giorno e tra 1 e 100 mg per via orale per singola somministrazione.
Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace dei composti di formula I o di loro sali farmaceuticamente accettabili in miscela con un adatto veicolante. Le composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione possono essere liquide, adatte alla somministrazione enterale o parenterale, e, preferibilmente, solide quali compresse, capsule, granulati, adatte per la somministrazione orale, oppure in forma adatta alla somministrazione transdermica e inalatoria.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della invenzione può essere effettuata secondo tecniche tradizionali.
Allo fine di meglio illustrare l'invenzione vengono forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di 4.5-diidro-4.4-dimetil-2-(4-metossi-fenil)ossazolo
In una soluzione di 2-ammino-2-metil-propanolo (104,5 g, 1,17 moli) in cloniro di metilene (400 mi) sotto azoto si è gocciolata in 30 minuti una soluzione di p-anisoil-cloruro (100 g, 0,59 moli) in cloruro di metilene (500 mi) tenendo la temperatura attorno ai 18°C con acqua/ghiaccio. Dopo 3 ore sotto agitazione il precipitato formatosi è stato filtrato su celite e lavato con cloruro di metilene. La fase organica è stata posta sotto agitazione e azoto a 2°C e vi si è gocciolato cloruro di donile (123 mi, 1,77 moli) mantenendo la temperatura al di sotto dei 10°C. Finito il gocciolamento la miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione per una notte, poi concentrata sotto vuoto. Si è ripreso il residuo con HC1 5% e lo si è estratto due volte con etere etilico. Gli estratti sono stati a loro volta estratti con HC1 5%. Le fasi acquose sono state basificate con NaOH concentrato ed estratte 3 volte con etere etilico, poi anidrificate e concentrate sotto vuoto. Il grezzo è stato distillato a 95-98°C (30 Pascal) a dare 106,43 g del prodotto in oggetto (resa: 87,6%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,87-6,84(m,4H); 4,04(s,2H); 3,80(s,3H); 1,34 (s,6H).
Esempio 2
Sintesi di 2-f4.5-diidro-4.4-dimetil-ossazol-2-in-5-metossi-benzaldeide
In ambiente anidro sotto azoto, si è sciolto 4,5-diidro-4,4-dimetiI-2-(4-metossi-fenil)ossazolo (20 g, 0,097 moli) ottenuto come descritto nell'esempio 1, in etere etilico (200 mi) e vi si è aggiunto a -2°C n-butil-litio (44 mi, 0, 11 moli), tenendo la temperatura sotto i 5°C La miscela è stata lasciata sotto agitazione e dopo 4 ore la si è addizionata con dimetilformammide (15,4 g, 16,3 mi, 0,21 moli). La miscela è stata lasciata sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, poi raffreddata ed estratta con acqua/ghiaccio. La fase acquosa è stata riestratta con etere etilico.
Le fasi organiche sono state lavate con acqua/NaCl, decolorate con carbone, anidrificate e concentrate sotto vuoto a dare 19 g del prodotto in oggetto (resa: 84%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 10,75 (s, IH); 7,84-7,05 (m,3H); 4, 10(s, 2H); 3,86(s,3H); 1,37 (s,6H).
Esempio 3
Sintesi di 6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una soluzione di 2-(4,5-diidro-4,4-dimetil-ossazol-2-il)-5-metossi-benzaldeide (2 g, 8,58 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 2, in 30 mi di una miscela acqua (5 mi), etanolo (50 mi) e H2SO4 concentrato (4 mi) a 100 mi con etanolo, è stata posta sotto agitazione a riflusso per 20 ore, poi concentrata a piccolo volume, ripresa con acqua, estratta con etere etilico e la fase eterea è stata lavata con acqua, anidrificata e portata a secchezza. L'olio risultante è stato sciolto in acido acetico (14 mi) e vi si è gocciolato, sotto azoto, idrazina monoidrata (1,25 mi, 25,7 mmoli). La miscela è stata posta sotto agitazione per 3,5 ore a temperatura ambiente, poi a 80°C per 4 ore, quindi raffreddata, portata quasi a residuo, ripresa con acqua, portata a neutralità con NaHC03, estratta più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate e concentrate. II residuo è stato sgranato con cloruro di metilene (10 mi) e filtrato a dare 1,1 g del prodotto in oggetto (resa: 73,4%). p.f.: 200-205°C,
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,50(s-ampio, IH); 8,26(s,lH); 8,14-7,37 (m,3H); 3,91(s,3H).
Esempio 4
Sintesi di l-cloro-6-metossi-ftalazina
Ad una sospensione di 6-metossi-2H-ftalazin-l-one (6,4 g, 36,3 mmoli), ottenuto comedescrittonell'esempio3,inacetonitrile(65mi)sottoagitazioneesottoazoto anidro a temperatura ambiente, si è gocciolato fosforo ossicloruro (6,8 mi, 73 mmoli),poilamiscelaèstataportataariflusso.Dopo3 orelamiscelaèstataconcentrata, ripresacon acqua, neutralizzatacon NaHC03 ed estrattapiù voltecon cloruro dimetilene. Lefasi organichesono statelavatecon acqua, anidrificatee concentrateadare6,94gdelprodottoinoggetto(resa:98,3%).p.f.: 181-183°C.
1H-NMR(200MHz,CDC13)δ(ppm):9,33(s,IH);8,21-7,20(m,3H);4,00(s,3H).
Esempio5
Sintesidi l-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-6-metossi-ftalazina(Composto 1) Una soluzione di 3,5-dicloro-4-metil-piridina (11,32 g, 70 mmoli) in dimetilformammideanidra(100mi)èstatapostasottoagitazione,sottoazoto,atemperatura ambiente,poiaddizionataconNaHal60%inolio(2,8g,70mmoli). Dopo 1 oraa temperatura ambiente si è aggiunta una soluzione di 1-cloro-6-metossi-ftalazina (6,8g, 35 mmoli), ottenutacomedescrittonell'esempio4, indimetilformammide (250mi).Lamiscelaèstatalasciataatemperaturaambienteper20ore,poiversata inacqua/ghiaccio(pH≡8)edestrattapiùvolteconclorurodimetilene.Lefasiorganichesonostatelavateconacqua, anidrificateeportateasecchezzaa dareun solido che è stato sgranato con etereisopropilico (100 mi) e filtrato. Le acque madrisonostateportateasecchezzaedilresiduocromatografatoflashconacetato dietileadare8,9gdelprodottoinoggetto(resa:79,5%).p.f.: 173-175°C.
1H-NMR(200MHz, CDCI3)δ(ppm): 9,32(s,lH); 8,50(s,2H); 8,11(d,lH,JHH= 9,0Hz);7,56(dd, IH);7,20(d, IH,JHH=2,6Hz);4,90(s,2H);4,00(s,3H).
Esempio6
Sintesidi l-Q.5-dicloro-piridin-4-il-metilV6-metossi-ftalazina3-ossido(Composto 2)
Ad una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (1 g, 3,13 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 5, in diclorometano anidro (15 mi), posta sotto agitazione e sotto azoto a temperatura ambiente, si è aggiunto acido mcloro-perbenzoico (0,81 g, 4,7 mmoli). Dopo 1 ora la miscela è stata lavata con NaOH 101⁄4 e acqua, anidrificata e portata a secchezza. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: acetato di etile 100%, poi acetato di etile/metanolo 8:2) a dare un solido che è stato cristallizzato da acido acetico/acetato di etile a dare 0,32 g del prodotto in oggetto (resa: 31%). p.f >230°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,70(s,2H); 8,66 (s,lH); 8,37(d,lH, JHH= 9.1 Hz); 7,42 (dd, IH); 7,34 (d,lH,JHH=2,4 Hz); 4,91(s,2H); 3,94 (s,3H).
Esempio 7
Sintesi di l-n.S-dicloro-l-ossi-piridin-4-il-metilV6-metossi-ftalazina 3-ossido (Composto 3)
Ad una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina 3-ossido (1 g, 3,12 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 6, in cloroformio anidro (15 mi), posta sotto agitazione e sotto azoto a temperatura ambiente, si è aggiunto acido m-cloro-perbenzoico (1,62 g, 9,37 mmoli) e si è portato a riflusso. Dopo 3 ore la miscela è stata raffreddata ed il solido formatosi è stato separato. Le acque madri sono state portate a secchezza ed il residuo cromatografato flash (eluente: cloruro di metilene/metanolo 9:1) a dare 0,68 g del prodotto in oggetto (resa: 62%). p.f >230°C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,41(s,lH); 8,18(s,21H); 8,00(d,lH, JHH= 9.2 Hz); 7,32(dd, IH); 6,93(d,lH,JHH=2,5 Hz); 4,72(s,2H); 3,98 (s,3H).
Esempio 8
Sintesi di 1-[2-(4.4-dimetil-4.5-diidro-ossazol-2-il-5-metossi-fenir]-propan-]-one Ad una soluzione di 4,5-diidro-4,4-dimetil-2-(4-metossi-fenil)-ossazolo (4,5 g, 21,9 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 1, in etere etilico anidro (90 mi), posta sotto agitazione e sotto azoto a 0°C, si è aggiunto n-butil-litio 2,5M (9,6 mi, 24,1 mmoli) in esano. La reazione è proseguita per 4 ore. In un altro pallone si è preparata una sospensione di zinco cloruro (4,48 g, 33 mmoli) in etere etilico anidro (60 mi) e, a 0°C, vi si è gocciolata la soluzione contenente il derivato del litio. Al termine dell’aggiunta la miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 1,5 ore, poi raffreddata a 0°C e trattata, nell'ordine, con palladio acetato (0,25 g, 1,09 mmoli), trifenilfo sfina (0,57 g, 2,19 mmoli) e propanoil cloruro (2,13 g, 23,02 mmoli). La miscela è stata lasciata a sè per 20 ore, poi versata in acqua/ghiaccio ed estratta con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata, decolorata e portata a secchezza a dare 6,6 g del prodotto in oggetto (resa: 75%)
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,87-6,73(m,3H); 4,00(s,2H); 3,80 (s,3H); 2,71(q,2H); l,31(s,6H); 1, 16(t,3H,JHH=7,4 Hz).
Esempio 9
Sintesi di 4-etil-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una soluzione di l-[2-(4,4-dicloro-4,5-diidro-ossazol-2-il)-5-metossi-feniI]-propan-l-one (6,4 g, 15,9 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 8, in 110 mi di una miscela acqua (10 mi), etanolo (100 mi) e H2S04 concentrato (8 mi) a 200 mi con etanolo, è stata posta sotto agitazione e sotto azoto a riflusso per 20 ore, poi concentrata, ripresa con acqua ed estratta con etere di petrolio più volte. Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate e portate a secchezza a dare un olio che è stato sciolto in acido acetico ed addizionato, a 15°C, con idrazina monoidrata (1,56 g, 31,2 mmoli) in acido acetico (10 mi). Al termine dell'aggiunta la miscela è stata scaldata a 80°C e, dopo 20 ore, portata a piccolo volume, ripresa con acqua, neutralizzata con NaHC03 e riestratta più volte con cloroformio. Le fasi organiche sono state anidrificate e portate a secchezza a dare un residuo che è stato cromatografato flash (eluente: esano/acetato di etile 9: 1 poi 7:3). Si sono così ottenuti 1,34 g del prodotto in oggetto (resa: 44%). p.f.: 230-235°C.
’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ (ppm): 12,3(s-ampio, IH); 8,18-7,27(m,3H); 3,92 (s, 3H); 2,93 (q,2H); l,24(t,3H,JHH=7,5 Hz).
Esempio 10
Sintesi di l-cloro-4-etil-6-metossi-ftalazina
Ad una sospensione di 4-etil-6-metossi-2H-ftaIazin-l-one (1,3 g, 6,76 mmoli), ottenuto come descritto neH'esempio 9, in acetonitrile anidro (20 mi), sotto agitazione e sotto azoto anidro a temperatura ambiente, si è aggiunto fosforo ossicloruro (2,07 g, 13,52 mmoli). La miscela è stata portata a riflusso e dopo 2 ore raffreddata, portata a piccolo volume, ripresa con acqua, addizionata con Na2C03 in eccesso ed estratta 3 volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state anidrificate e portate a secchezza a dare 1,34 g del prodotto in oggetto (resa: 89%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,20-7,54(m,3H); 4,0I(s,3H); 3,30 (q, 2H); 1 ,36(t,3H, JHH=7,4 Hz).
Esempio 11
Sintesi di 1 -(3.5-dicloro-piridin-4-ilmetiD-4-etil-6-metossi-ftalazina (Composto 4) Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 5 a partire da 3,5-dicloro-4-metil-piridina (1,75 g, 10,77 mmoli), dimetilformammide anidra (20 mi), NaH al 60% in olio (0,26 g, 10,77 mmoli) e l-cloro-4-etil-6-metossi-ftalazina (1,2 g, 5,39 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 10, in dimetilformammide (25 ml) si sono ottenuti 0,66 g del prodotto in oggetto (resa: 36%). p.f.: 136-138°C.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 8,48(s,2H); 8,12(d, H,JHH=9Hz,); 7,52(dd, IH); 7,33(d, lH,JHH=2,5Hz); 4,85(s,2H); 4,00(s,3H); 3,27(q,2H); l,47(t,3H, JHH=7,3 Hz).
Esempio 12
Sintesi di r2-f4.4-dimetil-4.5-diidro-ossazol-2-il-5-metossi-fenil]-fenil-metanone Ad una soluzione di 4,5-diidro-4,4-dimetil-2-(4-metossi-fenil)ossazolo (4,5 g, 21,9 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 1, in etere etilico anidro (90 ml), sotto agitazione e azoto anidro a 0°C, si è aggiunto n-butil-litio (9,6 mi, 24,1 mmoli) 2,5M in esano, e la reazione è stata proseguita per 4 ore. In un pallone a parte si è preparato zinco cloruro (4,48 g, 33 mmoli) in etere etilico anidro (60 ml) e vi si è gocciolata la soluzione del litio derivato a 0°C e, dopo 1 ora benzoli cloruro (3,24 g, 23,02 mmoli). La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 3 ore, poi vi si è aggiunto bis-trifenilfosfina palladio cloruro (280 mg) e dopo 3 giorni è stata versata in acqua/ghiaccio ed estratta con acetato di etile. Le fasi organiche sono state lavate con a acqua, anidrificate e portate a secchezza a dare 3,5 g del prodotto in oggetto (resa: 52%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 7,866,95(m,8H); 3,84(s,3H); 3,51(s,2H); 0,98(s,6H).
Esempio 13
Sintesi di 4-fenil -6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una sospensione di [2-(4,4-dimetil-4,5-diidro-ossazol-2-il)-5-metossi-fenil]-fenilmetanone (2,1 g, 6,41 mmoli), otenuto come descrito nell'esempio 12, in HC1 3N (25 mi) è stata posta a riflusso soto agitazione per 2 giorni, poi addizionata con HC1 36% (10 mi). Dopo 20 ore la miscela è stata raffreddata ed estrata più volte con cloroformio. Le fasi organiche sono state anidrificate e portate a secchezza. Il residuo è stato sciolto in acido acetico ed trattato con idrazina monoidrata (0,96 g, 19,24 mmoli) in acido acetico (7 mi). La miscela è stata scaldata a 80°C sotto azoto anidro e agitazione per 20 ore, poi portata a piccolo volume, versata in acqua, neutralizzata con NaHCO 3 in eccesso ed estratta con cloroformio. Le fasi organiche anidrificate e portate a secchezza hanno dato 0,6 g del prodotto in oggetto (resa: 37%). p.f.: 230-235°C.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,71(s, IH); 8,29-7,00(m,8H); 3,8 (s, 3H)
Esempio 14
Sintesi di l-cloro-4-fenil-6-metossi-ftalazina
Operando come descritto nell'esempio 4 a partire da 4-feniI-6-metossi-2H-ftalazin-1-one (0,6 g, 2,38 mmoli), otenuto come descritto nell'esempio 13, in acetonitrile (10 mi) e fosforo ossicloruro (0,44 mi, 4,76 mmoli) si sono ottenuti 0,6 g del prodotto in oggetto (resa: 62,5%).
‘H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,33-7,26(m,8H); 3,88(s,3H).
Esempio 15
Sintesi di 1-(3.5-dicloro-piridin-4il-metil)4-fenil-6-metossi-ftalazinafComposto 5) Operando come descritto nell'esempio 5 a partire da 3,5-dicloro-4-metil-piridina (0,45 g, 2,81 mmoli) in dimetilformammide anidra (10 mi), NaH al 60% (67 mg, 2,81 mmoli) e l-cloro-4-fenil-6-metossi-ftalazina (6,8 g, 35 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 14, in dimetilformammide ( 10 mi), si sono ottenuti 0,26 g del prodotto in oggetto (resa: 47,3%). p.f. : 206-208°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCi3) δ (ppm): 8,51(s,2H); 8,22-7,39(m,8H); 4,94 (s, 2H); 3,87(s,3H).
Esempio 16
Sintesi di [2-f4.4-dimetil-4.S-diidro-ossazol-2-il)5-metossi-feniIl-fenil-metanolo Magnesio per Grignard in trucioli (0,12 g, 4,71 mmoli) in 8 mi di etere etilico è stato posto sotto azoto e agitazione a temperatura ambiente. Vi si è aggiunto etil bromuro (2 gocce) e poi, lentamente, bromo-benzene (0,52 mi, 4, 93 mmoli) in etere etilico (10 mi) e 1,2-dibromoetano (2 gocce). La temperatura è salita a riflusso e come tale è stata tenuta per 1 ora. La miscela è stata trattata con 2-(4,5-diidro-4,4-dimetil-ossazol-2-il)-5-metossi-benzaldeide (1 g, 4,29 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 2, e tenuta a riflusso per un'altra ora, poi raffreddata, versata in acqua/ghiaccio ed estratta più volte con acetato di etile. Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate e portate a secchezza a dare 1,44 g del prodotto in oggetto (resa: 98%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,23(s-ampio, IH); 7,80-6,67(m,8H); 5,86 (s-ampio,lH); 4, 15-3,79(m,2H); 3,76(s,3H); 1,31 e 0,96(2s,6H).
Esempio 17
Sintesi di 1 -[2-(4.4-dimetil-4.5-diidro-ossazol-2-in-5-metossi-fenil]-5-fenil-pentan-1-olo
Ad una soluzione di 4,5-diidro-4,4-dimetil-2-(4-metossi-fenil)-ossazolo (1,85 g, 9 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 1, in etere etilico anidro (37 mi), a 0°C si è aggiunto n-butil-Iitio (4 mi, 9,9 mmoli) 2,5M in esano, mantenendo la temperatura al di sotto dei 5°C. La miscela è stata lasciata a 0°C per 4 ore, poi vi si è gocciolata una soluzione di 5-fenil-pentanale (3,25 g, 20 mmoli) in etere etilico anidro (10 mi) mantenendo la temperatura al di sotto dei 5°C. La miscela è stata tenuta a temperatura ambiente per 2 giorni, quindi versata in acqua/ghiaccio. Le fasi sono state separate e quella acquosa è stata riestratta con etere etilico. Quelle organiche sono state decolorate con carbone, anidrificate e concentrate a dare un olio che è stato purificato per cromatografia flash (eluente: etere di petrolio/ acetato di etile 8:2 poi 7:3) a dare 1,17 g del prodotto in oggetto (resa:35%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,83-6,75(m,8H); 4,65-4,58(m, IH); 4,12-4,02 (m,2H); 3,81(s,3H); 2,63-2, 55(m,2H); 2,00-l,28(m,6H); l,36(s,6H).
Esempio 18
Sintesi di l-r2-/4.4-dimetil-4.5-diidro-ossazol-2-ilì-5-metossi-fenill-5-feni1-pentan-1-one
Ad una soluzione di l-[2-(4,4-dimetil-4,5-diidro-ossazoI-2-il)-5-metossi-fenil]-5-fenil-pentan-l-olo (0,62 g, 1,7 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 17, in DMSO (10 mi) si è aggiunta trietilammina (35 mi) e, dopo 30 minuti, piridinio solfuro triossido (1,62 g, 10,2 mmoli). Dopo 6 ore, la miscela è stata diluita con 10 volumi di acqua ed estratta 2 volte con etere etilico. Le fasi organiche sono state lavate con acqua, decolorate con carbone, anidrificate e concentrate. II residuo è stato cromatografato flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 7:3) a dare 0,37 g del prodotto in oggetto (resa: 60%).
'H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,79-6,73(m,8H); 3,96(s,2H); 3,81 (s, 3H); 2,78-2,58(m,4H); l,82-l,59(m,4H); l,28(s,6H).
Esempio 19
Sintesi di 4-fenilbutil-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una soluzione di l-[2-(4,4-dimetil-4,5-diidro-ossazol-2-il)-5-metossi-fenil]-5-fenilpentan-l-one (0,37 g, 1 mmole), ottenuto come descritto nell'esempio 18, in 50 mi di miscela acqua/etanolo/H2S04 concentrato (4 mi) a 100 mi con etanolo, è stata posta sotto agitazione a riflusso per 20 ore, poi concentrata a piccolo volume, ripresa con acqua, estratta con etere etilico e la fase eterea è stata lavata con acqua, anidrificata e portata a secchezza. L'olio risultante è stato sciolto in acido acetico (14 mi) e vi si è gocciolata, sotto azoto, idrazina monoidrata (1,25 mi, 25,7 mmoli). La miscela è stata posta sotto agitazione per 3,5 ore a temperatura ambiente e poi a 80°C per 4 ore, quindi raffreddata, portata quasi a residuo, ripresa con acqua, portata a neutralità con NaHC03, estratta più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate e concentrate. Il residuo è stato sgranato con cloruro di metilene (10 mi) e filtrato a dare 1,1 g del prodotto in oggetto (resa: 73,4%). p.f.: 200-205°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,03 (s-ampio,lH); 8,40-7,06 (m,8H); 3,91 (s,3H); 2,93-2,63 (m,4H); 1,88-1,71 (m,4H).
Esempio 20
Sintesi di 1 -cloro-4-fenilbutil-6-metossi-ftalazina
Operando come descritto nell'esempio 10 a partire da 4-fenilbutil-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (0,2 g, 0,65 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 19, in acetonitrile anidro (10 mi) e fosforo ossicloruro (0,31 g, 1,95 mmoli) si sono ottenuti 0,22 g del prodotto in oggetto (resa stechiometrica).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,20-7, 13(m,8H); 3,93(s,3H); 3,29-3,22 (m, 2H); 2,72-2,64(m,2H); l,98-l,72(m,4H).
Esempio 21
Sintesi di l-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-4-fenilbutil-6-metossi-ftalazina (Composto 6)
Operando essenzialmente come descritto nell'esempio 5 a partire da 3,5-dicloro-4-metil-piridina (0,23 g, 1,4 mmoli) in DMF anidra (10 mi), NaH al 55% in olio (0,061 g, 1,4 mmoli) e l-cloro-4-fenilbutil-6-metossi-ftalazina (0,23 g, 0,7 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 20, in DMF (5 mi) si sono ottenuti 0,082 g del prodotto in oggetto in forma di solido amorfo igroscopico (resa: 21%).
’H-NMR (200MHZ, CDC13) δ (ppm): 8,79-7,94(m,3H); 8,72(s,2H); 7,27-7,10(m, 5H); 5,70(ampio,H<+>); 5,12(s,2H); 4,09(s,3H); 3,48(t-ampio); 2,60(t-ampio,2H); 1,88-1, 6 l(m,4H).
Esempio 22
Sintesi di 4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metiD-7-metossi- 1.2-diidro-ftalazina (Composto 7)
Una sospensione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (23,5 g, 73,4 mmoli) ottenuta come descritto nell'esempio 5, in THF (600 mi) è stata posta in un idrogenatore a temperatura ambiente e 30 psi. Dopo 22 ore la miscela è stata filtrata su celite e portata a secchezza a dare 23,8 g del prodotto in oggetto (resa stechiometrica), p.f.: 181-183°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,45(s,2H); 7,37-6, 63(m,3H); 4,20 (s, 2H); 4,08 (s,2H); 3,83(s,3H).
Esempio 23
Sintesi di 1 -(4-(3 , 5-dicloro-piridin-4-il-metiD-7-metossi- 1 H-ftalazin-2-il]etanone (Composto 8)
A. Ad una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (1 g, 3,12 mmoli) ottenuta come descritto nell'esempio 5, in acido acetico glaciale (30 mi), posta sotto agitazione e sotto azoto, si è aggiunto Pd/C 10% in quantità catalitica, e la soluzione è stata posta in un idrogenatore a 60 psi. Dopo 2 giorni la miscela è stata filtrata e portata a secchezza. 11 residuo è stato cromatografato flash (eluente. esano/acetato di etile 3:7) a dare 0,5 g del prodotto in oggetto (resa: 50%). p.f.: 186-188°C.
B. In alternativa alla sintesi precedente, il composto in oggetto è stato preparato a partire da una soluzione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (2 g, 6,2 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF anidro (60 mi) posta sotto agitazione e sotto azoto anidro a 0°C. Alla miscela si è aggiunta trietilammina (1,57 g, 15,5 mmoli), poi acetil cloruro (0,44 mi, 6,2 mmoli). Dopo 10 minuti la miscela è stata portata a temperatura ambiente e mantenuta a tale temperatura per 2,5 ore, quindi versata in acqua/ghiaccio ed estratta più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con NaOH 5% e acqua, anidrificate e portate a secchezza a dare un solido che, per cristallizzazione da acetonitrile (70 mi), ha fornito 1,95 g del prodotto in oggetto avente le stesse caratteristiche chimico-fisiche enunciate al punto A. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8,48(s,2H); 7,46(d,lH,JHH=8,6 Hz); 6,88 (dd,lH); 6,70(d,lH,JHH=2,4Hz); 4,85(s,2H); 4,29(s,2H); 3,84(s,3H); 1,84 (s,3H).
Esempio 24
Sintesi dell'ammide dell'acido 4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metil-7-metossi-lH-ftalazin-2-carbossilico (Composto 9)
Ad una soluzione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (0,4 g, 1,24 mmoli) ottenuta come descritto nell'esempio 22, in acido acetico giàciale (8 mi), posta sotto agitazione e sotto azoto anidro a temperatura ambiente, si è aggiunto potassio cianato (0,2 g, 2,48 mmoli) e la miscela di reazione è stata lasciata a sé per 20 ore, poi versata in NaOH al 10% e ripresa più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con acqua, anidrificate e concentrate a da un residuo che è stato cromatografato flash (eluente: esano/acetato di etile 3:7) a dare 0,36 g del prodotto in oggetto (resa: 80%). P.f>230°C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,50(s,2H); 7,47-6, 69(m,3H); 5,01 (ampio, 2H,); 4,82(s,2H); 4,29(s,2H); 3,85(s,3H).
Esempio 25
Sintesi di 1 -[4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-7-metossi- 1 H-ftalazin-2-il]propan- 1 -one (Composto 10)
In una soluzione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF (35 mi), sotto agitazione e azoto anidro a temperatura ambiente, si è gocciolata TEA (1,08 mi, 7,76 mmoli), poi, a 0°C, propionil cloruro (0,323 mi, 3,72 mmoli). Dopo 10 minuti la miscela è stata portata a temperatura ambiente e dopo 3 ore è stata versata in acqua/ghiaccio e il THF è stato evaporato. La miscela è stata estratta più volte con cloruro di metilene e le fasi organiche sono state lavate con NaOH 5% e acqua, anidrificate e concentrate a dare un solido che è stato cristallizzato da acetonitrile (50 mi). Si è ottenuto 1 g del prodotto in oggetto (resa: 86%).p.f.: 195-197°C. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8,48(s,2H); 7,48-6, 70(m,3H); 4,85(s,2H); 4,29(s,2H); 3,84(s,3H); 2,15(q,2H); 0,87(t,3H,JHH=7,5 Hz),
Esempio 26
Sintesi di l-r4-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metilV7-metossi-lH-ftalazin-2-ill-2-metilpropan- 1-one (Composto 11 )
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 25 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-i]-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF anidro (35 mi), trietilammina (1,08 mi, 7,76 mmoli) e isobutirroil cloruro (0,39 mi, 3,72 mmoli), si è ottenuto 1 g del prodotto in oggetto (resa: 83%). p.f.: 210-121°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,48(s,2H); 7,46(d,lH,JHH=8,6 Hz); 6,88 (dd,lH), 6, 71 (d, 1 H, JHH=2, 6 Hz); 4,83(s,2H); 4,29(s,2H); 3,84(s,3H); 2,80-2,60 (m,lH); 0,83(d,6H,JHH=6,8 Hz).
Esempio 27
Sintesi di r4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi- 1 H-ftalazin-2-iI]-fenil-metanone (Composto 12)
Operando essenzialmente come descritto nell'esempio 25 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF anidro (35 mi), trietilammina (1,08 mi, 7,76 mmoli) e benzoli cloruro (0,43 mi, 3,72 mmoli), si sono ottenuti 1,1 g del prodotto in oggetto (resa: 85%). p.f : 190-192°C.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,24(s,lH); 7,50-6,77(m,8H); 5,03(s,2H); 4,22(s,2H); 3,87(s,3H).
Esempio 28
Sintesi di l-[4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-7-metossi- lH-ftalazin-2-ill-2-feniletanone (Composto 13)
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 25 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (I g, 3,1 mmoli), ottenuta come descrito nell'esempio 22, in THF anidro (35 mi), trietilammina (1,08 mi, 7,76 mmoli) e fenilacetil cloruro (0,49 mi, 3,72 mmoli), si sono otenuti 0,9 g del prodoto in oggeto (resa: 66,2%). p.f.: 143-145°C.
’H-NMR (200MHz, CDC13) 6(ppm): 8,48(s,2H); 7,47(d, lH,JHH=8,6Hz); 7,2-6,85 (m,6H); 6,71(d,lH,JHH=2,6Hz); 4,88(s,2H); 4,31(s,2H); 3,84(s,3H,); 3,58 (s, 3H)
Esempio 29
Sintesi di 4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-7-metossi-lH-ftalazin-2-carbaldeide (Composto 14)
Ad una soluzione di acido formico (0,123 mi, 3,255 mmoli) in THF anidro (40 mi), posta soto agitazione e azoto anidro a temperatura ambiente, si è aggiunto 1,1’-carbonil-diimidazolo (0,53 g, 3,255 mmoli) e la miscela è stata lasciata a sé per 1 ora. Poi si è aggiunta 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (I g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, a porzioni. Dopo 6,5 ore si è aggiunta un'altra porzione di una miscela acido formico/carbonildiimidazolo (un terzo circa della precedente) e la nuova miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, poi a riposo per una notte. La miscela è stata versata in acqua/ghiaccio, il THF è stato evaporato, e la soluzione è stata estratta più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con KHSO*, poi con NaHCCh, poi con acqua, anidrificate e concentrate. Il residuo è stato cristallizzato da acetonitrile (40 mi) a dare 1 g del prodoto in oggeto (resa: 92,6%).p.f: 165-167°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm). 8,48(s,2H); 8,29(s, lH); 7,47(s,lH,JHH=8,6 Hz); 6,89(dd,lH); 6,71(d,lH,JHH=2,6 Hz); 4,82(s,2H); 4,29(s,2H); 3,85(s,3H).
Esempio 30
Sintesi di 4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-meti0-2-metansulfonil-7-metossi-1.2-diidroftalazina (Composto 15)
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 25 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-iI-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF anidro (30 mi), trietilammina (1,08 mi, 7,76 mmoli) e metansulfonil cloruro (0,29 mi, 3,72 mmoli), si sono ottenuti 0,9 g del prodotto in oggetto (resa: 75,6%).p.f.: 171-173 °C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,48(s,2H); 7,48-6,73(m,3H); 4,45 e 4,31 (2s,4H); 3,85(s,3H); 2,75(s,3H).
Esempio 31
Sintesi dell'estere metilico dell'acido 4-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metilV7-metossilH-ftalazin-2-carbossilico (Composto 16)
Ad una soluzione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (I g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF (35 mi), posta sotto agitazione e azoto anidro a temperatura ambiente, si è aggiunto 1,1-carbonildiimidazolo (0,55 mi, 3,41 mmoli). La miscela è stata portata a riflusso per 1 ora. Si è aggiunto metanolo anidro (2 mi) e il riscaldamento è durato per 1,5 ore. La miscela è stata raffreddata, versata in acqua/ghiaccio ed estratta con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con KHSO4, poi con NaHC03 5%, infine con acqua, anidrificate e concentrate a dare un solido che è stato messo in metanolo con una quantità catalitica di sodio metossido. La soluzione è stata posta a riflusso per 1,5 ore, raffreddata, il metanolo è stato evaporato, si è ripreso il residuo con acqua e cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con NaOH e acqua, anidrificate e concentrate a dare un solido che è stato sgranato con metanolo. Si sono ottenuti 0,6 g de! prodotto in oggetto (resa:52%). p.f.: 184-186°C. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,46(s,2H); 7,36(d,lH,JHH=8,6 Hz); 6,83 (dd,lH); 6,69(d,lH,JHH=2,6 Hz); 4,77(s,2H); 4,32(s,2H); 3,82(s,3H); 3,70(s,3H).
Esempio 32
Sintesi della metilammide deiracido 4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metilV7-metossi-1 H-ftaiazin-2-carbossilico (Composto 17)
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 25 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF anidro (35 mi), l,l'-carbonildiimidazolo (0,55 g, 3,41 mmoli) e metilammina 8,3M in etanolo (2 mi), si è ottenuto 1 g del prodotto in oggetto (resa: 86%). p.f.: 203-205°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,50(s,2H); 7,41(d, 1H,JHH=8,6 Hz); 6,86 (dd,lH); 6,7(d, 1H,JHH=2,6 Hz); 5,63-5,55(m, IH); 4,80(s,2H); 4,27(s,2H); 3,84 (s, 3H); 2,69(d,3H,JHH=5,0 Hz).
Esempio 33
Sintesi della dimetilammide dell'acido 4-(3.5-dicloro-DÌridin-4-il-metiD-7-metossilH-ftalazin-2-carbossilico (Composto 18)
Ad una soluzione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-l,2-diidro-ftalazina (1 g, 3,1 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 22, in THF anidro (35 mi), sotto agitazione e sotto azoto anidro a temperatura ambiente, si è aggiunto 1,1'-carbonildiimidazolo (0,6 g, 3,72 mmoli), poi la miscela è stata posta a riflusso per 3 ore, raffreddata, addizionata con dimetilammina 5,6M in etanolo (3 mi) e riportata a riflusso. Dopo 20 ore la miscela è stata raffreddata, versata in acqua/ghiaccio ed estratta più volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche sono state lavate con NaOH 5%, poi con acqua, anidrificate e concentrate. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: esano/acetato di etile 1 :1), poi cristallizzato da acetonitrile (30 mi) a dare 0,44 g del prodotto in oggetto (resa: 36,4%).p.f. : 160-162°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,45(s,2H); 7,43(d,IH,JHH=8,5Hz); 6,88 (dd, H); 6, 71 (d, 1 H, JHH=2, 6 Hz); 4,49(s,2H); 4,27(s,2H); 3,84(s,3H); 2,64(s, 6H).
Esempio 34
Sintesi di 6-metossi-3H-isobenzofuran-l-one
Ad HC1 concentrato (1 l) è stata aggiunta formaldeide 48% v/v (65 mi, 0,86 moli) sotto agitazione, poi acido 3-metossi-benzoico (100 g, 0,66 moli) e la miscela è stata scaldata a 100°C controllando lo sviluppo dei gas, per 30 minuti. Il raffreddamento della miscela ha portato alla formazione di un precipitato che è stato filtrato e messo da parte, mentre la miscela è stata lavata con acqua, poi con NaOH 5%. Il nuovo precipitato è stato estratto 2 volte con cloruro di metilene, l'estratto anidrificato, concentrato, unito al solido filtrato in precedenza, ed entrambi sono stati sciolti in cloruro di metilene e trattati con dietilammina (120 mi, 1,15 moli). Dopo 24 ore si è estratto con HC1 10% e le fasi sono state separate con cloruro di metilene. La fase organica è stata lavata con NaOH 10%, decolorata con carbone, anidrificata e concentrata. Il residuo è stato sciolto in cloruro di metilene e trattato, sotto agitazione, con HC1 10% per 30 minuti. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e concentrata. Il residuo è stato sciolto in cloruro di metilene e trattato con NaOH 10% sotto agitazione per 30 minuti. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e concentrate a dare un solido che è stato cristallizzato da metanolo acquoso. Il filtrato è stato seccato a 50°C su P205 poi cristallizzato ancora da metanolo acquoso a dare 35,28 g del prodotto in oggetto (resa: 32%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,37-7,20(m,3H); 5,2 l(s); 3,85(s,3H).
Esempio 35
Sintesi di 3-bromo-6-metossi-3H-isobenzofuran-l-one
6-Metossi-3H-isobenzofuran-l-one (35,28 g, 0,215 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 34, sospeso in tetracloruro di carbonio (350 mi) sotto azoto, è stato addizionato con N-bromo-succinimmide (40 g, 0,225 moli), benzil-perossido in quantità catalitica, quindi lentamente portato a riflusso. Dopo 2,5 ore il riscaldamento è stato sospeso e la miscela è stata lasciata a sé per una notte a temperatura ambiente. Si è aggiunto dell'altro catalizzatore e si è scaldato per altre 3,5 ore. La miscela è stata raffreddata in ghiaccio e filtrata su celite lavando bene con tetracloruro di carbonio, poi concentrata a dare 41 g dei prodotto in oggetto (resa: 78%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,50-7,25(m4H); 3,87(s,3H).
Esempio 36
Sintesi di bromuro di (5-metossi-3-osso-1.3-diidro-isobenzofliran-l-in-trifenil fosfonio
3-Bromo-6-metossi-3H-isobenzofuran-l-one (41 g, 0,169 moli), ottenuto come descritto nell’esempio 35, sospeso in acetonitrile anidro (205 mi) sotto azoto, è stato addizionato con trifenilfosfina (42 g, 0,16 moli). La miscela è stata scaldata a riflusso e dopo circa 3 ore raffreddata e concentrata a da un solido che è stato trattato con etere etilico, filtrato e cessato sotto vuoto. Si sono cosi ottenuti 74 g del prodotto in oggetto (resa: 84%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,63(s,lH); 7,84-7, 75(m,15H); 7,09-6,91 (m,3H); 3,77(s,3H).
Esempio 37
Sintesi di 3-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metileri)-6-metossi-3H-isobenzofuran-l-one Ad una sospensione sotto azoto di bromuro di (5-metossi-3-osso-l,3-diidro-isobenzofùran-l-il)-trifenil fosfonio (74 g, 0,134 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 36, e 3,5-dicloro-piridin-4-carbaldeide (23,6 g, 0,134 moli) in cloruro di metilene (500 mi) si è gocciolata TEA (18,5 mi, 0,134 moli), controllando la temperatura con un bagno d’acqua. La miscela è stata posta sotto agitazione per una notte, poi raffreddata e trattata con HC1 5%. Si sono separate le fasi e quella acida è stata riestratta con cloruro di metilene, lavata con acqua/cloruro di sodio, decolorata con carbone, anidrificata e concentrata ad alto vuoto. Si sono ottenuti 85,4 g di un grezzo che viene usato come tale nella fase seguente. Un campione di grezzo è stato purificato per cromatografia flash (eluente: esano/acetato di etile 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,60(s,2H); 7,77-6,68(m,4H); 3,80(s,3H).
Esempio 38
Sintesi di 4-n.5-dicloro-piridin-4-il-metilV7-metossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 19)
Ad una sospensione di 3-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metilen)-6-metossi-3H-isobenzofuran-l-one (24,4 g, 0,126 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 37, in metanolo (200 mi), sotto azoto, si è aggiunta idrazina (18,4 mi, 0,378 moli). La miscela è stata scaldata a riflusso per 1 ora, poi lasciata per una notte a temperatura ambiente, quindi raffreddata su ghiaccio, ed il solido è stato filtrato, lavato con metanolo gelido e posto a seccare in stufa a 50°C sotto vuoto, si sono cosi ottenuti 33,3 g del prodotto in oggetto (resa: 80%). p.f.:259-262°C.
’H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 12,34(s,lH); 8,64(s,2H); 8,19-7,54(m,3H); 4,58(s,2H,); 3,95(s,3H).
Esempio 39
Sintesi di 2-etil-4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 20)
Ad una sospensione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-lone (0,52 g, 1,55 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in dimetilformammide (10 mi) si è aggiunto NaH (0,057 g, 1,55 mmoli) e, dopo 1 ora, etil-ioduro (0,125 mi, 1,55 mmoli). Dopo una notte la miscela è stata diluita con acqua (10 volumi) ed estratta 2 volte con acetato di etile. La fase organica è stata anidrificata e concentrata a dare un solido che è stato purificato per cromatografia flash (eluente: acetato di etile/etere di petrolio 3:7). Si sono cosi ottenuti 0,44 g del prodotto in oggetto (resa: 78%).p.f.: 150, 2-151, 2°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 5 (ppm): 8,50(s,2H); 7,86-7, 36(m,3H); 4,51(s,2H); 4,0 l(q,2H,JHH=7,02 Hz); 3,96(s,3H): l,13(t,3H).
Esempio 40
2-benzil-4-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metiD-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 21)
Operando sostanzialmente come descritto nell’esempio 39 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (1 g, 2,55 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in DMF (10 mi), NaH (0, 1 g, 2,55 mmoli) e benzil cloruro (0,32 mi, 2,8 mmoli), si sono ottenuti 0,6 g del prodotto in oggetto (resa: 55%). p.f.: 134-135X.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 8,50(s,2H); 7,85-7,35(m,3H); 7,22-7,12 (m, 5H); 5,10(s,2H); 4,50(,2H); 3„95(s,3H).
Esempio 41
2-fenetil-4-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metiiy7-metossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 22)
Operando sostanzialmente come descritto nell’esempio 39 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (I g, 2,55 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in DMF (10 mi), NaH (0,1 g, 2,55 mmoli) e (2-cloroetil)-benzene (0,36 mi, 2,8 mmoli), si sono ottenuti 0,7 g del prodotto in oggetto (resa: 62%). p.f.: 147, 5-148, 5°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,52(s,2H); 7,84-7,37(m,3H); 7,21-7,06 (m,5H); 4,51(s,2H); 4,26-4, 19(m,2H); 3,96(s,3H); 2,92-2, 84(m,2H).
Esempio 42
2-r5-fenilpentil~)-4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (Composto 23)
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 39 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (1,34 g, 3,4 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in dimetilformammide (25 mi), NaH (0,13 g, 3,4 mmoli) e (5-fenil-pent-l-il)-4-metil-fenil-sulfonato (1,34 mi, 4,2 mmoli), si sono ottenuti 1,1 g del prodotto in oggetto (resa: 24%).p.f.: 107,9-109, 9°C.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 8,49(s,2H) 7,86-7,37(m,3H); 7,27-7,07 (mm, 5H); 4,51(s,2H); 4,01-3,94(m,2H); 3,97(s,3H); 2,55-2, 17(m,2H); 1,68-1,12 (m, 6H)
Esempio 43
Sintesi di 2-metansulfonil)-4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-1-one (Composto 24)
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 39 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (0,5 g, 1,27 mmoli), ottenuto come descrito nell'esempio 38, in dimetilformammide (10 mi), NaH (0,05 g, 1,27 mmoli) e mesil cloniro (0,1 mi, 1,27 mmoli), si sono otenuti 0,18 g del prodoto in oggeto (resa: 35%).p.f.: 192,6-196, 6°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,52(s,2H); 7,86(d,lH,JHH=2,5 Hz); 7,845 (d,lH,JHH=8,7 Hz); 7,48(dd,lH); 4,55(s,2H); 3,98(s,3H); 3,32(s,3H).
Esempio 44
Sintesi dell'estere etilico dell'acido r4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metill-7-metossi-losso- 1 H-ftalazin-2-ill-acetico (Composto 25)
Operando sostanzialmente come descrito nell’esempio 39 a partire da 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-l-one (2 g, 5,1 mmoli), otenuto come descritto nell'esempio 38, in dimetilformammide (20 mi), NaH (0,2 g, 5,1 mmoli) e bromoacetato di etile (0,62 mi, 5,61 mmoli), si è ottenuto un grezzo che è stato cristallizzato da etere isopropilico/acetonitrile (85/15, 40 mi) che seccato ha fornito 1,12 g del prodotto in oggetto (resa: 52%). p.f.: 141-142°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,48(s,2H), 7,85-7,39(m,3H); 4,688(s,2H); 4,52(s,2H); 4,14(q,2H); 3,96(s,3H); l,20(t,3H,JHH=7, 1 Hz).
Esempio 45
Sintesi di 4-cloro- l-(3,5-dicloro-piridin-4-iI-metil)-6-metossi-ftalazina
Ad una sospensione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-lone (10 g, 25,5 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in acetonitrile (300 mi), si è aggiunto POCl3 (22,2 mi, 230 mmoli) e la miscela è stata scaldata a riflusso. Dopo 3 ore, la soluzione è stata concentrata, ripresa con cloruro di metilene, con acqua, ed il pH è stato portato a 7-8 con Na2C03. Le fasi organiche sono state decolorate con carbone, anidrificate e concentrate a dare 10 g del prodoto in oggetto (resa stechiometrica).
’H-NMR (200MHZ, CDC13) δ (ppm): 8,50(s,2H); 8,13-7,54(m,3H); 4,88(s,2H); 4,04(s,3H).
Esempio 46
Sintesi di 4-bromo-l-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metilV6-metossi-ftalazina
Ad una sospensione di 4-(3,5-dicloro-piridin-4-iI-metil)-7-metossi-2H-ftalazin-lone (10 g, 25,5 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 38, in acetonitrile (300 mi), si è aggiunto POBr3 (22 g, 76,5 mmoli) e la miscela è stata scaldata a riflusso. Dopo 1 notte a riflusso e un'altra a riposo, la soluzione è stata concentrata, ripresa con acqua, raffreddata in ghiaccio e basificata con NaOH concentrato. Si è estratto 3 volte con cloruro di metilene e le fasi organiche sono state decolorate con carbone, anidrifìcate e concentrate. Il grezzo è stato purificato per cromatografia flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 8:2 poi 6:4) a dare 8,4 g del prodotto in oggetto (resa: 82%).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,49(s,2H); 8,l2-7,50(m,3H); 4,83(s,2H); 4,04(s,3H).
Esempio 47
Sintesi di 1 -(3.5-dicloro-piridin-4-il-metil)-4-fenil-6-metossi-ftalazinafCompnstn 5) A zinco cloruro (2,04 g, 15 moli) sotto azoto, sciolto in THF (100 mi) a 0-4°C si è aggiunto fenil-litio (7,5 mi, 15 moli; 2M in ciclo esano/etere etilico 7:3). La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Si è aggiunto 4-bromo-l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (3 g, 7,5 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 46, palladio acetato (0,034 g, 0,15 moli) e trifenilfosfina (0,08 g, 0,3 moli) e la miscela è stata posta a riflusso per 24 ore, raffreddata ed estratta con una soluzione satura di cloruro di ammonio. La fase organica è stata riestratta con acetato di etile, decolorata con carbone, anidrificata e concentrata a dare un solido che è stato cromatografato flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 6:4). Il solido risultate è stato sgranato da etere etilico, cristallizzato da acetonitrile (80 mi) e seccato per una notte a dare 1,44 g del prodotto in oggetto (resa: 55%). I dati analitici ottenuti per questo composto sono in concordanza con quelli dello stesso composto ottenuto secondo la procedura descritta nell'esempio 15.
Esempio 48
Sintesi di l-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metiD-6-metossi-4-(tiazol-2-i0-ftaIazina (Composto 26)
Ad una sospensione di zinco (0,18 g, 2, 76 mmoli) in THF/toluene 2: 1 (15 mi) sotto agitazione e sotto azoto a riflusso, si è aggiunto 2-bromo-tiazolo (0,23 mi, 2,5 mmoli). Dopo 21⁄2 ore si sono aggiunti, a miscela fredda, 4-bromo-l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (0,5 g, 1,25 mmoli), palladio acetato (14 mg, 0,065 mmoli) e trifenilfosfina 832 mg, 0,125 mmoli). La miscela è stata riportata a riflusso per altri 30 minuti. Dopo 21 ore si sono aggiunte uguali quantità di palladio acetato e trifenilfosfina. Dopo 3 ore a riflusso la miscela è stata raffreddata e versata in acqua/ghiaccio e cloruro di ammonio, poi estratta prima con acetato di etile poi con CH2CI2. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e concentrata a dare un solido che è stato cromatografato flash (eluente: esano/acetato di etile 7:8) a dare 0,26 g del prodotto in oggetto (resa: 51%).p.f.: 225-230°C. 1H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ (ppm): 9,34(d, 1H,JHH=2,6 Hz); 8,51(s,2H); 8,19-7,56(m,3H); 7,49(d, lH); 4,93(s,2H); 4,07(s,3H).
Esempio 49
Sintesi di l-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metiD-4-feniletinil-6-metossi-ftalazina (Composto 27)
Ad una soluzione di 4-cloro-l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (0,52 g, 1,5 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 45, in DMF anidra (IO mi) sotto azoto, si sono aggiunti piperidina (1 mi, 10 mmoli), fenil acetilene (0,15 g, 1,5 mmoli), palladio cloruro (0,013 g, 0,15 mmoli) e trifenilfosfina (0,039 g, 0,15 mmoli). La miscela è stata posta sotto agitazione per 20 ore, versata in cloruro di ammonio saturo (10 volumi) ed estratta 2 volte con cloruro di metilene, poi lavata con HC1 5%, anidrificata e concentrata a dare un solido che è stato cromatografato flash (eluente: cloruro di metilene/etere etilico 9:1). Il solido risultante è stato sgranato con etere etilico a dare 0,41 g del prodotto in oggetto (resa: 52%).p.f.: 213,4-214,4.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,51(s,2H); 8, 15-7,37(m,8H); 4,91(s,2H); 4,05 (s,3H).
Esempio 50
Sintesi di l-[4-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-lH-ftalazin-l-in-pinOlidin-2-one (Composto 28)
Ad una soluzione di 2-pirrolidinone (0,14 mi, 1,83 mmoli) in dimetiiformammide anidra (10 mi), sotto azoto, si è aggiunto NaH (0,068 g, 1,7 mmoli; al 60% in olio) e la miscela è stata scaldata a 40°C per 1 ora, poi raffreddata ed addizionata con 4-cIoro-I-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (0,5 g, 1,44 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 45. La miscela è stata scaldata a 80°C per una notte, poi versata in acqua (10 volumi) ed estratta 3 volte con acetato di etile. La fase organica è stata decolorata con carbone, anidrificata a concentrata a dare un solido che è stato cromatografato flash (eluente; acetato di etile/etere di petrolio 9:1). Il solido risultante è stato sgranato con etere etilico e si sono ottenuti 0,306 g del prodotto in oggetto (resa: 53%).p.f.:223-225°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,50(s,2H); 8,14-7,23(m,3H); 4,87(s,2H); 4,22(t,2H,JHH=6,9 Hz); 3,97(s,3H); 2,69(t,2H,JHH=7,9 Hz); 2,37-2,22(in,2H).
Esempio 51
Sintesi di l-(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin- 6-metossi-4-(1.2.41triazol-l-il-ftalazina (Composto 29)
Operando sostanzialmente come descritto nell'esempio 50 a partire da 1,2,4-triazolo (0,19 mi, 2,8 mmoli) in dimetilformammide anidra (10 mi), NaH (0,084 g, 2,1 mmoli; al 60% in olio) e 4-cloro-l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossiftalazina (0,5 g, 1,4 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 45, si sono ottenuti 0,42 g del prodotto in oggetto (resa: 77%). p.f.:207-208°C.
1H-NMR (200 MHz, CDClj) δ (ppm): 9,21(s,lH); 8,53(s,2H); 8,46(d, 1H,JHH=2,6 Hz); 8,25(s,lH); 8,22(d,lH,JHH=9,l Hz); 7,66(dd, IH); 4,94(s,2H); 4,02(s,3H).
Esempio 52
Sintesi di acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico
A una soluzione di potassio permanganato (24,81 g, 0,157 moli) in acqua (100 mi) si è aggiunta sotto agitazione una soluzione di tetrabutilammonio bromuro (50,61 g, 0,157 moli) in acqua (200 mi). Il solido formatosi è stato separato per filtrazione, lavato con acqua, spremuto e sciolto in 300 mi di piridina. La soluzione è stata gocciolata in una soluzione di 3-benzilossi-4-metossi benzaldeide (38,2 g, 0,157 moli) in piridina (150 mi) in bagno d’acqua. Dopo 3 ore la miscela è stata portata a pH acido con HC1 IN, il solido filtrato via e le acque madri sono state estratte più volte con cloruro di metilene. La fase organica è state anidrificata e concentrata a secco ed il residuo ripreso con NaOH IN e lavato con etere etilico. La soluzione acquosa è stata acidificata ed estratta 2 volte con cloruro di metilene, portata a secco, decolorata con TONSIL® e concentrata a piccolo volume. Il precipitato viene filtrato a dare 35,869 g del prodotto in oggetto (resa: 88%)
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,78-6,69(m, 8H); 5,18(s, 2H); 3,39(s, 3H).
Esempio 53
Sintesi del cloruro dell’acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico
Una soluzione di acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico (35,86 g, 0,139 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 52, in cloruro di tionile (150 mi) è stata posta a riflusso per 2 ore sotto azoto, evaporata a secco e ripresa 2 volte con toluene (100 mi) a dare 35,01 g del prodotto in oggetto (resa: 98%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,84-6,90(m, 8H); 5,16(s, 2H); 3,95(s, 3H).
Esempio 54
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-4-metossi-benzammide
In una soluzione di cloruro dell’acido 3-benzilossi-4-metossi benzoico (35,01 g, 0,127 moli) ottenuto come descritto nell’esempio 53, in cloruro di metilene (200 mi), si è gocciolata a 5-10°C dietilammina (131 mi, 92,54 g, 0,127 moli) in cloruro di metilene (130 mi). La miscela è stata evaporata a secco, sciolta in acetato di etile, lavata con acqua, potassio bisolfato 2%, ancora con acqua e sodio bicarbonato, anidrificata su sodio solfato e portata a secco. Si è ripreso il residuo con etere di petrolio (250 mi) a dare 37,65 g del prodotto in oggetto (resa: 95%)
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,43-6,84 (m, 8H); 5,14 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,31 (m, 4H); 1,07 (m, 6H).
Esempio 55
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide
In una soluzione di 3-benzilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (39,54 g, 126,2 mmoli) ottenuta come descritto nell’esempio 54, e tetrametiletilendiammina (16,13 g, 138,3 mmoli) in 4250 mi di THF, raffreddata a -78°C, si è gocciolato s-butil-litio 1,21 M (115,64 mi, 138,8, mmoli). Dopo 2 ore vi si è aggiunta N,N-dimetilformammide (43 mi, 555 mmoli) e la miscela è stata lasciata alla stessa temperatura per 4 ore, poi per una notte lasciando salire la temperatura. La miscela è stata lavata in tampone fosfato 0,47 M pH=7, le fasi organiche sono state separate, e quella acquosa è stata estratta con etere etilico. Le fasi organiche sono state anidrifìcate e concentrate a dare un solido che è stato filtrato via. Le acque madri sono state tirate a secco ed il grezzo è stato sottoposto a cromatografia flash (eluente. acetato di etile/etere di petrolio 1 : 1) a dare 13,76 g del prodotto in oggetto (resa: 32%).
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) 6(ppm): 10,22 (s, IH); 7,36-7,29 (m, 5H); 7, 13 e 6,94 (2s, 2H, JHH-8,3 Hz); 5,17 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,52 e 2,93 (2q, 4H); 1,26 e 0,93 (2t, 6H).
Esempio 56
Sintesi di 3.4-diidrossi-5-metossi-3H-isobenzofuran-l-one
3-benzilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide (1 1,6 g, 34 mmoli) ottenuta come descritto nell’esempio 55 è stata sciolta in HC1 10% e acido acetico (80+80 mi) e la miscela è stata posta a riflusso per 18 ore. Si sono evaporati i solventi e si è ripreso il grezzo con toluene. Il solido è stato lavato con etere etilico e seccato a dare 6,66 g del prodotto in oggetto (resa quantitativa).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,64 e 7,82 (2s ampio, 2H); 7,28-7,16 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 6,53 (s ampio, IH).
Esempio 57
Sintesi di 5-idrossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
A 3,4-diidrossi-5-metossi-3H-isobenzofùran-l-one (6,63 g, 34 mmoli) ottenuto come descritto nell’esempio 56 sciolto in etanolo (60 mi) si è aggiunta idrazina al 98% (8,5 mi). La miscela è stata scaldata a limpidezza e dopo 5 minuti si è avuto un precipitato che è stato filtrato e trattato con HC1 IN. Le acque madri sono state concentrate più volte e le frazioni di solido ottenute sono state riunite a dare 4,65 g del prodotto in oggetto (resa: 72%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 12,33 (m, IH); 10,06 (s, IH); 8,36 (s, IH); 7,68 e 7,49 (2d, 2H, JHH=8,6Hz); 3,94 (s, 3H).
Esempio 58
Sintesi dell’estere 6-metossi-l-osso-1.2-diidro-ftalazin-5-ilico dell'acido trifluorometansolfonico
In una sospensione sotto azoto di 5-idrossi-6-metossi-2H-ftalazin-I-one (4,9 g, 25,5 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 57, in CH2CI2 (100 mi) e piridina (10,27 mi, 127,5 mmoli) si è gocciolata, a -5-0°C, anidride triflica (4,72 mi, 28,05 mmoli). Dopo 30 minuti a -5°C si è aggiunta altra anidride triflica (0,94 mi) e dopo 30 minuti la miscela è stata diluita con cloruro di metilene (500 mi), lavata con acido citrico al 5% (200 mi) e acqua, anidrificata su sodio solfato ed evaporata a piccolo volume. Il prodotto cristallizzato è stato filtrato e lavato con cloruro di metilene a dare 4,14 g del prodotto in oggetto. Le acque madri sono state portate a secco e cromatografate flash (eluente. etere di petrolio/acetato di etile 1: 1). Il solido separatosi è stato ripreso con etere di petrolio e filtrato a dare 1,9 g del pròdotto in oggetto che uniti ai precedenti hanno dato un totale di 6,04 g (resa: 73%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): l0,60(s-ampio,lH); 8,44(d,lH,JHH=8 Hz); 8,29(s,lH); 7,49(d,IH); 4,07(s,3H).
Esempio 59
Sintesi di 5-feniletinil-6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una miscela sotto azoto di estere 6-metossi-l-osso-l,2-diidro-ftalazin-5-ilico dell'acido trifluorometansolfonico (1 g, 3,08 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 58, fenil-acetilene (0,507 mi, 4,62 mmoli), bis-(trifenilfosfina)PdCl2 (108 mg, 0,154 mmoli), trietilammina (1,71 mi, 12,32 mmoli) in dimetilformammide (20 mi) è stata scaldata a 90°C sotto agitazione per 3 ore, poi raffreddata, versata in acqua ed estratta con cloruro di metilene. L'estratto è stato lavato con acqua, anidrificato su solfato di sodio e portato a secco. Il residuo è stato ripreso con etere etilico e filtrato a dare 680 mg del prodotto in oggetto (resa: 80%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO) 6 (ppm): 12,70(s-ampio, IH); 8,53(s,lH); 8,25-7,45 (m,7H); 4,03(s,3H).
Esempio 60
Sintesi di l-cloro-S-feniletinil-6-metossi-ftalazina
Una sospensione di 5-feniletinil-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (0,67 g, 2,42 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 59, in POCl3 (20 mi) è stata scaldata a 80°C sotto agitazione fino a dissoluzione. Dopo 30 minuti la soluzione è stata portata a secco ed il residuo ripreso con cloruro di metilene (100 mi), lavato ad alcalinità con una soluzione di potassio carbonato poi con acqua, quindi anidrificato su sodio solfato ed evaporato a dare 715 mg del prodotto in oggetto (resa quantitativa). Il prodotto è stato usato tal quale nella lavorazione successiva.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,17 (s-ampio, IH); 8,51 (d,lH, JHH=10 Hz); 8,07 (d,lH); 8,70-7,37 (m,6H); 4,25 (s,3H).
Esempio 61
Sintesi di l-n.5-dicloro-piridin-4-ilmetin-5-feniletinil-6-metossi-ftalazina (Composto 30)
Ad una soluzione sotto azoto di acido 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico (0,768 g, 4,74 mmoli) in DMF anidra (10 mi) si è aggiunto sotto agitazione a temperatura ambiente NaH 60% (189,6 mg, 4,74 mmoli) e la miscela è stata posta sotto agitazione per 1 ora, poi vi si è gocciolata l-cloro-5-feniletinil-6-metossi-ftalazina (700 mg, 2,37 mmoli) in DMF anidra (20 mi). Dopo 3 ore la miscela è stata versata in acqua, estratta con acetato di etile, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed evaporata a secco. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 3:7). Il prodotto separatosi è stato ripreso con etere etilico e cristallizzato da 30 mi di acetato di etile/cloruro di metilene a dare 600 mg del prodotto in oggetto (resa: 60%). p.f.: 217-219°C
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,88(s,lH); 8,51(s,2H); 8,20-7,38(m,7H); 4,90(s,2H); 4,I3(s,3H).
Esempio 62
Sintesi di 1 -0.5-dicloro-piridin-4-ilmetil-6-metossi-5-stiril-ftalazina (Composto 31)
Una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-5-feniletinil-6-metossi-ftalazina (0,47 g, 1,12 mmoli) ottenuta come descritto nell'esempio 61, in THF (50 mi) è stata idrogenata in Parr in presenza di Pd/C 10% (0,1 g) per 2 ore, poi filtrata, portata a secco e cromatografata flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 1:1). Le frazioni contenenti il prodotto sono state concentrate e riprese con 20 mi di etere etilico/etere di petrolio 1:1. Il cristallizzato è stato filtrato e seccato sotto vuoto a 40°C a dare 0,37 g del prodotto in oggetto (resa: 78%). p.f.: 180-182°C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,37(s,lH); 8,48(s,2H); 8,17 (d,lH,JHH= 9,2Hz); 7,62(d,lH); 7,07-6,65(m,7H); 4,89(s,2H); 3,92(s,3H).
Esempio 63
Sintesi di 5-f5-fenil-pentan-l-inilV6-metossi-2H-ftalazin-l-one
Una miscela sotto azoto di estere 6-metossi-l-osso-l,2-diidro-ftalazin-5-ilico dell'acido trifluorometansolfonico (2 g, 6,16 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 58, 5-fenil-l-pentino (1,33 mg, 9,24 mmoli), bis(trifenilfosfina)PdCl3 (216 mg, 0,308 mmoli) e trietilammina (3,42 mi, 24,64 mmoli) in DMF (40 mi) è stata scaldata a 90°C per 3 ore, poi versata in acqua (200 mi), filtrata ed il precipitato è stato lavato con acqua a dare 1.28 g del prodotto in oggetto (resa: 65%). 1H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 12,63(s,lH); 8,41(s,lH); 8,16(d,lH,JHH= 8,8 Hz); 7,6(d,H); 7,34-7, 14(m,5H); 3,98(s,3H); 2,82-2, 53(m,4H); 1,98-1,83 (m)
Esempio 64
Sintesi di 1 -cloro-S-f^-fenil-pentan-l-inin-ó-metossi-ftalazina
Una sospensione di 5-(5-fenil-pentan-l-inil)-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (1,26 g, 3,96 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 63, e POCl3 (30 mi) è stata scaldata a 80°C sotto agitazione fino a dissoluzione. Dopo 30 minuti la soluzione è stata raffreddata, portata a secco, il residuo sciolto in cloruro di metilene, lavato ad alcalinità con una soluzione diluita di potassio carbonato, poi con acqua, anidrificato su sodio solfato e portato a secco a dare 1,33 g del prodotto in oggetto (resa quantitativa). Il prodotto è stato usato tal quale nel passaggio successivo.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm). 9,77(s,1H); 8,21(d,1H,JHH=9,2Hz); 7,59 (d,lH); 7,34-7, 14(m,5H); 4,08(s,3H); 2,89-2,58(m,4H); 2,10-l,96(m).
Esempio 65
Sintesi di 1(3,5-dicloro-piridin4-il-metilì-5-(5-fenil-pentan-l-inil-6-metossi-ftalazina (Composto 32)
Ad una soluzione sotto azoto di 3-ciclopentilossi-4-metossi benzoico (1,28 mg, 7,9 mmoli) in DMF anidra (15 mi) si è aggiunto sotto agitazione a temperatura ambiente NaH 60% (316 mg, 7,9 mmoli); la miscela è stata posta sotto agitazione per 1 ora, poi vi si è gocciolata l-cloro-5-(5-fenil-pentan-l-inil)-6-metossi-ftalazina (1,33 mg, 3,95 mmoli) in DMF anidra (20 mi). Dopo 3 ore la miscela è stata versata in acqua, estratta con acetato di etile, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed evaporata a secco. Il residuo è stato cromatografato flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 1:1). Il prodotto separatosi è stato ripreso con 10 mi di etanolo ed è cristallizzato. Il solido così ottenuto è stato filtrato e seccato sotto vuoto a 40°C a dare 940 mg del prodotto in oggetto (resa: 51%). p.f.: 130-132°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,78(s,lH); 8,50(s,2H); 8,12 e 7,60(2d, 2H); 7,33-7, 14(m,5H); 4,88(s,2H); 4,09(s,3H); 2,89-2,8 l(m,2H); 2,62(t,2H, JHH =7,0 Hz); 2,11-l,96(m,2H).
Esempio 66
Sintesi di 1 -(3.5-dicloro-piridin-4-il-metin-5-( 5-fenil-pent- 1 -enilV6-metossi-ftalazina (Composto 33)
Una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-5-(5-fenil-pentan-linil)-6-metossi-ftalazina (280 mg, 0,6 mmoli) ottenuta come descritto nell'esempio 65, in tetraidrofìirano (15 mi) è stata idrogenata in Parr in presenza di Pd/C 10% (50 mg) per 1 ora, poi filtrata, portata a secco e cromatografata flash (eluente: cloruro di metilene/metanolo 98:2). L'olio separatosi è stato ripreso con etere etilico (5 mi) ed è cristallizzato. Il cristallizzato ottenuto è stato filtrato e seccato sotto vuoto a 40°C a dare 120 mg del prodotto in oggetto (resa: 43%). p.f.: 121-123°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,42(s,lH); 8,51(s,2H); 8,16 e 7,62 (2d, 2H,JHH=9,lHz); 7,20-6,97(m,5H); 6,50(d-ampio, 1H,JHH=11,4Hz); 6,14(dt,lH, JHH=7, 1 Hz); 4,90(s,2H); 3,99(s,3H); 2,5 l-2,43(m,2H); l,94-l,63(m,4H).
Esempio 67
Sintesi di l-f3.5-dicloro-piridin-4-il-metir)-5-(5-fenil-pentlD-6-metossi-ftalazina cloridrato (Composto 34)
Una soluzione di l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-5-(5-fenil-pent-l-enil)-6-metossi-ftalazina (770 mg, 1,665 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 66, in THF, è stata idrogenata in Parr in presenza di Pd/C 10% (100 mg) per 24 ore. Il catalizzatore è stato filtrato via e l'idrogenazione è proseguita per altre 24 ore a temperatura ambiente e per 5 ore a 80°C. La soluzione è stata portata a secchezza e cromatografata flash (eluente: etere di petrolio/acetato di etile 1:1). Le frazioni corrispondenti al prodotto di partenza sono state portate a secco ed idrogenate nuovamente per 24 ore, poi lavorate come sopra. Le frazioni contenenti il prodotto desiderato sono state riunite a quelle ottenute in precedenza, sciolte in acetato di etile ed acidificate con HCl/acetato di etile. Il precipitato è stato filtrato e ricristallizzato da etanolo (2 mi) e acetato di etile (8 mi) per concentrazione successiva. Si sono ottenuti 142 mg del prodotto in oggetto (17%) . p.f: 170-173°C.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 9,83(s,lH); 8,54(s,2H); 8,39 e 7,97(2d,2H, JHH=9, 1Hz); 7,29-7,1 l(m,5H); 5,02(s,2H); 4,12(s,3H); 3,16-3,08 e 2,63-2,56 (2m, 4H); 1,72-1,38(m,6H).
Esempio 68
Sintesi di 3-benzilossi-4-metossi-benzaldeide
Una soluzione di isovanillina (100 g, 0,657 moli) in etanolo (300ml), potassio carbonato (108,9 g, 0,788 moli), benzil cloruro (86,8 mi, 0,755 moli) e Nal (5 g) sotto azoto è stata posta a ricadere sotto agitazione per 2,5 ore, poi raffreddata, addizionata con acqua (900 mi). Il precipitato è stato filtrato e lavato con acqua, poi con etere di petrolio, quindi seccato sotto vuoto a 40°C a dare 159 g del prodotto in oggetto che è stato usato tal quale nel passaggio successivo.
Esempio 69
Sintesi dell'acido 3-benzilossi-4-metossi-benzoico
Una soluzione di potassio permanganato (103,83 g, 0,657 moli) in acqua (1,4 1) è stata velocemente aggiunta sotto agitazione ad una soluzione di tetrabutilammonio bromuro (218,37 g, 0,657 moli) in acqua (800 mi). L'agitazione è proseguita per 30 minuti poi il precipitato è stato filtrato, lavato con acqua, spremuto e sciolto in piridina (980 mi) e la soluzione è stata gocciolata in una di 3-benzilossi-4-metossibenzaldeide (159 g, 0,657 moli), ottenuto come descritto neH'esempio 68, in piridina (400 mi), sotto agitazione con raffreddamento ad acqua/ghiaccio. Dopo una notte di riposo, la miscela è stata evaporata ed il residuo ripreso con acqua (3 1) ed acidificato con HC1 concentrato (500 mi) tenendo la temperatura attorno ai 20°C con ghiaccio. Al termine si è tenuto sotto agitazione per 30 minuti quindi filtrato. Il filtrato è stato trattato con acetato di etile/metanolo 1.1 (3 1) sotto agitazione per 30 minuti a 40-50°C, poi filtrato e le acque madri sono state portate a piccolo volume. Si è ottenuto un prodotto cristallino che è stato filtrato e lavato con acetato di etile ed etere di petrolio a dare 139,75 g del prodotto in oggetto (resa: 82%).
Esempio 70
Sintesi di 3 -benzilossi-4-metossi -benzoli cloruro
L'acido 3-benzilossi-4-metossi-benzoico (136,84 g, 0,53 moli), ottenuto come descritto nell’esempio 69, e cloruro di tionile (572 mi) sono stati portati a riflusso e dopo 2 ore raffreddati ed evaporati. Il residuo è stato ripreso più volte con toluene a dare 148,4 g del prodotto in oggetto (resa quantitativa).
Esempio 71
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-4-metossi-benzammide
In una soluzione di 3-benzilossi-4-metossi-benzoil cloruro (146,66 g, 0,53 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 70, in metilene cloruro (640 mi), a 0°C sotto azoto, si è gocciolata una soluzione di dietilammina (548 mi, 5,3 moli) in CH2C12 (452 mi) a temperatura costante. Al termine la temperatura è stata fatta salire a valori ambientali. Dopo 2 ore la miscela è stata evaporata, ripresa con acetato di etile e lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata e concentrata a dare un solido che, sgranato 2 volte con eptano e 1 volta con etere di petrolio, poi seccato a45°C sotto vuoto ha dato 150,62 g del prodotto in oggetto (resa: 91%) Esempio 72
Sintesi di 3-benzilossi-N.N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide
In una soluzione sotto azoto di 3-benzilossi-N,N-dietil-4-metossi-benzammide (20 g, 0,064 moli), ottenuto come descritto nell'esempio 71, tetrametiletilendiammina (10,56 mi, 0,07 moli) in THF (2,25 1) sotto agitazione in bagno di ghiaccio secco a -70°C si è gocciolato sec-butil-litio 1,3M in cicloesano/esano (54 mi, 0,07 moli). Dopo 2 ore a temperatura costante, si è aggiunta DMF (21,75 mi, 0,28 moli). La temperatura è stata mantenuta costante per 4 ore poi lasciata a sé per una notte. La miscela è stata versata in una soluzione tampone di NaH2PO4/Na2HPC>4 (1 1) a pH=7, le fasi sono state separate quella organica è stata lavata con acqua (I 1), anidrificata e portata a secco. Il grezzo è stato cromatografato (eluente: benzene: acetato di etile 1 : 1) a dare 6 g del prodotto in oggetto (resa: 27,4%).
Esempio 73
Sintesi di 5-benzilossi-6-metossi-2H-ftalazin-1-one
In acido acetico glaciale (250 mi) a 0-10°C si è gocciolata idrazina (8,54 mi, 175 mmoli) e si è aggiunto 3-benzilossi-N,N-dietil-2-formil-4-metossi-benzammide (13 g, 38 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 72. La miscela è stata lasciata a sé per 2 ore, poi evaporata, sciolta in CH2CL2, lavata con acqua, anidrificata con Na2S04, evaporata a secco, ed il grezzo è stato sgranato con benzene/etere etilico 2:1 (150 mi), filtrato, lavato con benzene e seccato sotto vuoto a dare 7 g del prodotto in oggetto (resa: 78%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) 6 (ppm): 10,61(s,1H); 8,30(s,1H); 8,18-7,3 l(m,7H); 5, 17(s,2H); 4,03(s,3H).
Esempio 74
Sintesi di 5-benzilossi-l-cloro-6-metossi-ftala7.ina
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 60 usando 5-benzilossi-6-metossi-2H-ftalazin-l-one (4 g, 14,17 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 73, in acetonitrile (40 mi), e POCL3 (6,5 mi, 70,8 mmoli). La miscela di reazione è stata lavata con una soluzione di NaOH (20 mi) e acqua (200 mi) ed estraendo con etere etilico (2 volte) ed etile acetato (1 volta) verificando che il pH sia attorno a 7. La fase organica è stata lavata con una soluzione satura di NaCl, anidrificata e concentrata a dare 4, 15 g del prodotto in oggetto (resa: 97%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 9,49(s,lH); 7,95(d,1H,JHH=9,0Hz); 7,62(d, IH); 7,41-7,28(m,5H); 5,24(s,2H); 4,86(s,2H); 4,06(s,3H).
Esempio 75
Sintesi di 5-benzilossi-l-f3.5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalzina
Ad una soluzione di 3,5-dicloro-4-metil-piridina (5,57 g, 34,38 mmoli) in DMF (30 mi) sotto azoto si è aggiunto NaH (60% in olio, 1,38 g, 34,38 mmoli) e la miscela è stata scaldata in bagno d'acqua a 40°C. Dopo 1 ora vi si è gocciolata una soluzione di 5-benzilossi-l-cloro-6-metossi-ftalazina (4, 15 g, 13,75 mmoli) ottenuto come descritto nell'esempio 74, in DMF (30 mi) e si è lasciato a temperatura ambiente per 2 ore, poi la miscela è stata versata in acqua salata ed estratta con etile acetato. Il tutto è stato versato in acqua salata ed una soluzione tampone fosfato a pH=7 e si è estratto 3 volte con acetato di etile. Il solido risultante è stato filtrato, posto a seccare all'aria, sciolto in CH2CI2 e concentrato. La fase organica è stata anidrificata e concentrata a dare un solido che sgranato con etile acetato+etere propilico ha date 3,866 g di prodotto che riuniti al solido precedentemente trattato assommano ad un totale di 4,346 g del prodotto in oggetto (resa: 78%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 9,60(s, lH); 8,49(s,2H); 7,93(d,1H,JHH= 9,2Hz); 7,66(d, IH); 7,49-7,3 l(m,5H); 5,26(s,2H); 4,86(s,2H); 4,08(s,3H).
Esempio 76
Sintesi di 1-(3.5-dicloro-piridin-4-ilmetiP-6-metossi-ftalazin-5-olo dicioridrato 5-Benzilossi-1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazina (4,3 g, 10,08 mmoli), otenuto come descritto nell'esempio 75, in acido acetico glaciale e HC1 al 37% è stato posto in un pallone sotto agitazione a temperatura ambiente per 1⁄2 ora, quindi a 60°C per 1 ora. La miscela è stata portata a secco, ripresa più volte in toluene a dare un solido che è stato sgranato in acetone e seccato a dare 4,04 g del prodotto in oggetto (resa: 98%).
1H-NMR (200MHz, DMSO) 6 (ppm): 10,14(s,1H); 8,72(s,2H); 8,35-8,25(m,2H); 5,10(s,2H); 4,12(s,3H).
Esempio 77
Sintesi dell'estere l-3( .5-dicloro-piridin-4-ilmetil-6-metossi-ftalazin-5-ile deiracido trifluoro-metanesolfonico
Ad una sospensione sotto azoto di l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-olo (0,469 g, 1,4 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 76, in acetonitrile (5 mi) a 40°C si sono aggiunti K2C03 (0,77 g, 5,58 mmoli), sodio metabisolfìto (quantità catalitica) e Ν,Ν-bis-trifluorometansulfonil-fenilammina (1 g, 2,8 mmoli). La sospensione è virata al rosso ed i reagenti sono passati in soluzione, che è stata portata a secco, il residuo ripreso con CH2Cl2 e lavato con acido citrico al 5% e acqua. La soluzione è stata anidrificata e concentrata a dare un solido che è stato sgranato in etere etilico a dare 1 g del prodotto in oggetto (resa: 56%).
'H-NMR (200MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,14(s,lH); 8,72(s,2H); 8,35-8,25(m,2H); 5,10(s,2H); 4,12(s,3H).
‘H-NMR (200MHZ, CDC13) δ (ppm): 9,52(s,lH); 8,41(s,2H); 8,27(d,lH,JHH= 9,0Hz); 7,79(d, IH); 5,26(s,2H); 4,87(s,2H); 4,08(s,3H).
Esempio 78
Sintesi di benzil-f3-[l-(3.5-dicloro-piridin-4-ilmetil-6-metossi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil-metil-ammina (Composto 35)
Ad una sospensione sotto azoto di estere l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-ile dell’acido trifluoro-metansolfonico (5 g, 10,68 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 77, N-metil-N-benzilpropargil-ammina (2,16 mi, 12,82 mmoli) e dietilammina (100 mi), si sono aggiunti sotto agitazione bis(trifenilfosfina)PdCl2 (2 mg, 0,214 mmoli) e Cui (40,75 mg, 0,214 mmoli). La miscela è stata posta a riflusso per 6 ore, portata a secco ed il residuo cromatografato flash (eluente: etile acetato) a dare un solido che è stato sciolto in CH2CI2/metanolo 1 : 1 (50 mi), acidificato con una soluzione di HC1 in etile acetato e portato a secco. Il residuo è stato sciolto in CH2C12 (100 mi), riportato a secco, sgranato in etile acetato (150 mi), filtrato e seccato in stufa sotto vuoto a 40°C a dare 5,22 g del prodotto in oggetto (resa: 83%).
1H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 1 l,70(s-ampio, IH); 9,91(s,lH); 8,72 e 8,13 (2d,2H,JHH=9,3Hz); 8,69(s,2H); 7,69-7,45(m,5H); 5,05(s,2H); 4,54-4,37(m,4H); 4,15(s,3H); 2,48(s,3H).
Esempio 79
Sintesi di l-(3.S-dicloro-piridin-4-ilmetiD-6-metossi-5-(5-morfolin-4-iI-pent- 1 -inillftalazina dicloridrato (Composto 36)
In un pallone sotto azoto si sono caricati l'estere l-(3,5-dicloro-piridin-4-iImetil)-6-metossi-ftalazin-5-ile dell'acido trifluoro-metansolfonico (0,935 g, 2 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 77, 4-pent-4-iniI-morfolina (0,37 g, 2,4 mmoli), dietilammina (9 mi) e acetonitrile anidro (6 mi), poi bis(trifenilfosfina)PdCl2 (0,014 g, 0,02 mmoli) e Cui (0,004 g, 0,02 mmoli), e la miscela è stata posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 notte, portata a secco, il residuo ripreso con etile acetato e lavato con acqua. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e concentrata a dare un olio che è stato cromatografato flash (eluente: CH2C12 /metanolo/ammoniaca 95:5:0,5) a dare un olio che è stato sciolto in etile acetato e precipitato per aggiunta di HC1 in etere etilico. Si sono ottenuti 0,09 g del prodotto in oggetto, p.f : 129-131°C (dee.).
1H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 9,71(s,lH); 8,67(s,2H); 8,59 e 8,02(2d,2H, JHH=9,2Hz); 5,00(s,2H); 4,08(s,3H); 4,02-3,63 (m,4H); 3,49-2,70(m,8H); 2,14-l,99(m,2H).
Esempio 80
Sintesi di 3-[ 1-(3.5-dicloro-piridin-4-ilmeti0-6-metossi-ftalazin-5-il]-prop-2-in-lolo (Composto 37)
L'estere l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-ile dell'acido trifluoro-metansolfonico (0,795 g, 1,7 mmoli), ottenuto come descritto nell'esempio 77, proparginolo (0,151 mi, 0,143 mmoli), bis(trifenilfosfina)PdCl2 (0,06 g, 0,08 mmoli), trietilammina (0,95 mi, 6,8 mmoli) e DMF (10 mi) sono stati caricati in un pallone sotto azoto e scaldati a 85°C per 5 ore, poi tenuti a temperatura ambiente per 1 notte. La miscela è stata diluita con etile acetato e lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata e concentrata a dare un solido che è stato sgranato in etere etilico. Sommando questo prodotto a quello ottenuto per estrazione e cromatografia delle acque madri (eluente: CH2Cl2/metanolo /ammoniaca 95:5:0,5), si sono ottenuti 0,164 g del prodotto in oggetto (resa: 26%).
'H-NMR (200MHz, DMSO) δ (ppm): 9,69(s,1H); 8,68(s,2H); 8,57(d,lH,JHH= 9,3Hz); 7,79(d, IH); 5,50(t,lH); 4,98(s,2H); 4,47(d,2H,JHH=5,9Hz); 4,08(s,3H).
Esempio 81
Sintesi di 1 -(3.5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-morfolin-4-il-ftalazina (Composto 38)
Ad una soluzione sotto agitazione e azoto anidro di 4-cloro-l-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-6-metossi-ftalazina (1 g, 2,82 mmoli), ottenuta come descritto nell'esempio 45, in DMF (25 mi), a temperatura ambiente, si è aggiunta morfolina (0,73 mi, 8,46 mmoli) e la temperatura è stata portata a 100°C. Dopo 14 ore si è portato a residuo e il solido è stato ripartito tra acqua e CH2CI2. La fase organica è stata lavata con acqua, anidrificata e portata a secco a dare un solido che è stato cromatografato flash (eluente: esano/etile acetato 6:4, poi in gradiente fino a 3:7) a dare 0,9 g del prodotto in oggetto (resa: 79%).
1H-NMR (200MHz, CDC13) 6 (ppm): 8,48(s,2H); 8,10-7,34(m,3H); 4,78(s,2H); 3,98(s,3H); 3,96-3,9 l(m,4H); 3,41 -3,36(m,4H).
Esempio 82
Studio di inibizione dell’ enzima PDE 4
a) Purificazione di leucociti polimorfonucleati umani
I leucociti polimorfonucleati (PMNs) sono stati separati da sangue periferico di soggetti volontari sani secondo quanto descritto da Boyum A., Scand. J. Immunol., 1976, 5° suppl., 9). In breve, si è effettuata la separazione dei PMNs mediante centrifugazione in gradiente Ficoll-Paque seguita da sedimentazione su destrano e si è eliminata la contaminazione da globuli rossi tramite lisi ipotonica. b) Purificazione dell’enzima PDE 4
I PMNs umani sono stati risospesi in tampone TRIS/HC1 (lOmM pH 7,8) contenente MgCl2 (5mM), EGTA (4mM), mercaptoetanolo (5mM), TRITON-XIOO (1%), pepstatina A (ΙμΜ), PMSF (ΙΟΟμΜ) e leupeptina (ΙμΜ), ed omogenati mediante Polytron. L’omogenato è stato centrifugato a 25.000 x g per 30 minuti a 4°C ed il sumatante è stato utilizzato per la purificazione dell’enzima PDE 4 mediante cromatografia a scambio ionico usando la tecnica FPLC secondo quanto descritto da Schudt C. et al., Naunyn-Schmidberg’s Arch. Pharmacol., 1991, 334, 682. Il sumatante è stato seminato su una colonna UNO Q12 (Bio-Rad) e l’enzima è stato eluito mediante gradiente sodio acetato da 50mM a 1M. Le frazioni contenenti attività enzimatica sono state riunite, dializzate contro acqua e concentrate. L’enzima PDE 4 risultante è stato conservato a -20°C in presenza di etilenglicole (30%) v/v) fino al momento dell’utilizzo.
c) Inibizione dell’enzima PDE 4
L’attività dell’ enzima è stata valutata con un kit Amersham basato sulla tecnica SPA (Scintillation Proximity Assay). La reazione enzimatica è stata condotta in un volume complessivo di 100 μl di tampone TRIS/HC1 (50mM, pH 7,5), MgCl2 (8,3mM), EGTA (l,7mM), cAMP (ΙμΜ) e [<3>H]cAMP (-100.000 dpm) come tracciante. I composti dell’invenzione e quelli di confronto sono stati aggiunti alle concentrazioni previste. Come composti di confronto sono stati usati 6,7-dimetossi-4-(piridin-4-il-metil)-2H-ftalazin-l-one (confronto 1) e 6,7-dimetossi-4-(piperidin-4-il-metil)-2H-ftalazin- 1 -one (confronto 2) compresi dalla formula generale della domanda di brevetto EP-0 722 936 (a nome Eisai). La reazione è stata iniziata dall’aggiunta dell’enzima (15 pg proteina/ml) protratta per 40 minuti a 30°C e terminata dall’aggiunta di 50 μΐ di sospensione di particelle SPA. La radioattività legata alle particelle è stata misurata in contatore βemittenti. I risultati vengono espressi come attività percentuale rispetto al controllo presente in ogni esperimento. I valori di IC50 sono stati calcolati su 9 concentrazioni equidistanti in scala logaritmica utilizzando una funzione logistica a 4 parametri mediante un programma per computer. I composti di formula I della presente invenzione hanno mostrato di inibire selettivamente la PDE 4. 1 risultati sono esposti nella successiva Tabella 1.
Esempio 83
Studio di inibizione del TNF„
a) Separazione di monociti umani
I monociti sono stati separati da sangue periferico di volontari sani secondo la procedura di Schreek L., J. Nati. Cancer Inst., 1964, 32, 507. La popolazione di monociti e linfociti è stata separata mediante centrifugazione su gradiente Ficoll, diluita ad una concentrazione di 2,5x10<6 >cellule/ml in terreno di incubazione RPMI1640 contenente 1% siero fetale bovino inattivato, penicillina (100 U/ml) e streptomicina (100 U/ml). Le cellule sono state trasferite in piastre da 24 pozzetti (1 ml/pozzetto) e lasciate ad aderire per 1 ora a 37°C con C02 5%. A fine incubazione i linfociti non aderiti sono stati rimossi per aspirazione ed i monociti aderiti alla piastra sono stati utilizzati nella fase successiva,
b) Inibizione della sintesi di TNFα.
La sintesi di TNFt dai monociti umani è stata misurata secondo il metodo di Bamette M. Et al., Biochemical Pharmacology, 1996, 51, 949. I monociti sono stati incubati per 1 ora con 1 mi di terreno di incubazione RPMI1640 (1% siero bovino inattivato, 100 U/ml penicillina e streptomicina) contenente varie concentrazioni dei prodotti secondo la presente invenzione oppure il solo veicolo per i controlli. La sintesi di TNFa dai monociti è stata indotta per aggiunta dì lng/ml di LPS (lipopolisaccaride da E. Coli) e dopo 16 ore di incubazione a 37°C, CO2 5%, il terreno di incubazione è stato rimosso, centrifugato ed il surnatante conservato a -80°C sino al dosaggio. I livelli di TNFa sono stati determinati tramite dosaggio ELISA con un kit Amersham. I risultati sono stati espressi come IC50 secondo lo stesso calcolo esposto nell’esempio 82. I composti dell'invenzione hanno mostrato di possedere buone capacità di inibizione del TNFa; ad esempio il Composto 8 ha mostrato una IC50 di 48±14nM.

Claims (11)

  1. Rivendicazioni 1. Composti di formula I dove
    - è un legame doppio o singolo; Z è NH, metilene, una catena alchilenica C2-6 facoltativamente ramificata e/o insatura e/o interrotta da un residuo C5-7 cicloalchile; A è fenile o eterociclo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti, o un gruppo COR4 dove R4 è idrossi, alcossi, ammino facoltativamente sostituito da uno o due gruppi (C falchile o da idrossi; R è un gruppo (Ci^alchiìe o polifluoro(C1-6)alchile; Ri è assente quando - è un legame doppio oppure, quando - è un legame singolo, è a) idrogeno; b) (C16)-alchile facoltativamente sostituito da arile, da eterociclo 0 da un gruppo COR5 dove R5 è idrossi, (C1-4)-aLcossi o idrossammino; c) -COR^ dove R« è idrogeno, arile, ariL-(C1-6)-alchile, ammino facoltativamente alchilato o monoidrossilato, idrossi, (C1-4)alcossi carbossi, (C1-4)alcossicarbonile, HN-C~NH2, oppure (C1-4)-alchile facoltativamente sostituito da eterociclo, d) (C-1-4)alchil-sulfonile; R2 rappresenta due atomi di idrogeno o un gruppo -O quando - è legame singolo, oppure, quando - è legame doppio, R2 è idrogeno, ciano, (C1-4)alcossicarbonile, ammido, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, (C1-8)-alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente ramificati e/o sostituiti da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-(C1_4)-alchilossi, eterociclil-(C1-4)-alchilossi, animino sostituito da uno o due gruppi (CM)-alchile, aril-ammino, eterociclil-ammino, aril-(Ci-4)-alchil-ammino, eterociclil-(C1.4)-alchilammino; R3 è idrogeno o un gruppo (C1-8)-alchile, (C2-8)-alchenile o (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituiti da idrossi, osso, arile 0 eterociclo, e facoltativamente interrotti da uno 0 più etero atomi o eterogruppi; i derivati N→0 dei composti di formula I e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 dove - è un legame doppio o singolo; Z è metilene o una catena alchilenica C2-6
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 dove - è un legame doppio o singolo; Z è metilene o una catena alchilenica C2-6; e A è un eterociclo facoltativamente sostituito da uno o più sostituenti.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1 dove - è un legame doppio o singolo; Z è metilene; e A è piridina sostituita da due sostituenti.
  5. 5. Composti secondo la rivendicazione 1 dove - è un legame singolo; Z è metilene; A è piridina sosituita da due sostituenti; e R2 rappresenta due atomi di idrogeno.
  6. 6. Composti secondo la rivendicazione 1 dove - è un legame doppio; Z è metilene; A è piridina sostituita da due sostituenti; R2 è ciano, (CM)alcossicarbonile, ammido, (C2-8)-alchenile 0 (C2-8)-alchinile facoltativamente sostituito da arile o eterociclo; arilossi, eterociclilossi, aril-ammino, eterociclil-ammino.
  7. 7. Un composto secondo la rivendicazione 1 scelto tra: 1-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-4-fenil-6-metossi-ftalazina; estere metilico dell'acido 4-(3,5-dicloro-piridin-4-il-metil)-7-metossi-1H-ftalazin-2-carbossilico; benzil-{3-[1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-il]-prop-2-inil}-metil-ammina; 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-5-(5-morfolin-4-il-pent-l-inil)-ftalazina dicloridrato; 3-[l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-ftalazin-5-il]-prop-2-in-l-olo; oppure 1-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-metossi-4-morfolin-4-il-ftalazina.
  8. 8. Processo per la preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1 dove - è un doppio legame, caratterizzato dal fatto che un composto di formula Π
    dove R e R3 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1, e R2a è idrogeno, arile o eterociclo facoltativamente sostituiti, o un gruppo (C1 -8)alchile, (C2-8)-alchenile o (C2.8)-alchinile facoltativamente sostituito arile o eterociclo, viene sbloccato sul gruppo ossazolidinico poi trattato con idrazina in solvente protico a dare uno ftalazinone di formula VI
    dove R, R2a e R3⁄4 sono come sopra definiti, che per trattamento con un agente alogenante dà un composto di formula VII
    dove R, R2a e R3 sono come sopra definiti, e X è un atomo di bromo o cloro, che, per trattamento con un composto di formula Vili A-Z-Y (VIII) dove A e Z sono come definiti e Y è un metallo scelto tra Li, Na, Mg o un complesso di metallo di transizione, dà il desiderato composto di formula I.
  9. 9. Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto secondo la rivendicazione 1 in miscela con un adatto veicolante.
  10. 10. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per il trattamento di patologie allergiche ed infiammatorie.
  11. 11. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 per il trattamento di disturbi respiratori.
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