[go: up one dir, main page]

RU2319704C2 - Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина - Google Patents

Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина Download PDF

Info

Publication number
RU2319704C2
RU2319704C2 RU2004115114/04A RU2004115114A RU2319704C2 RU 2319704 C2 RU2319704 C2 RU 2319704C2 RU 2004115114/04 A RU2004115114/04 A RU 2004115114/04A RU 2004115114 A RU2004115114 A RU 2004115114A RU 2319704 C2 RU2319704 C2 RU 2319704C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2004115114/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2319704C9 (ru
RU2004115114A (ru
Inventor
Семюэл ЧЕКЕЛЕМЕННИЛ (US)
Семюэл ЧЕКЕЛЕМЕННИЛ
Мериаппен В. ЧЕЛЛИА (US)
Мериаппен В. ЧЕЛЛИА
Мартин К. КЛЕСБИ (US)
Мартин К. КЛЕСБИ
Ян КСИА (US)
Ян КСИА
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Корпорейшн filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU2004115114A publication Critical patent/RU2004115114A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2319704C2 publication Critical patent/RU2319704C2/ru
Publication of RU2319704C9 publication Critical patent/RU2319704C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к замещенным по гетероциклу трициклическим соединениям нижеприведенной формулы или их фармацевтически приемлемой соли, где R означает водород; R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R3 означает водород, n1 и n2 независимо равны 0-3, при условии, что оба не равны 0; Het означает пиридил, при этом Het присоединен к В через циклический атом углерода и содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей -NR4R5; -NHCOR26; -NHSO2R16; R21-арил; и R21-гетероарил, при этом гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, пирролидинил, азетидинил; R4 и R5 означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R4 и R5 совместно означают -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5- или -(CH2)2NR7-(CH2)2-; R7 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода; R8, R9, R10 и R11 означают водород; B означает (CH2)n4CR12=CR12a(СН2)n5, где n4 и n5 независимо равны 0-2, и R12 и R12a независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода; R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, или -CR29(=NOR28); R22 означает -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31 или -COOR27; R23 означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С2-С6)алкил; R27 означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил; R28 и R29 независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода; R31 означает алкил с 1-6 атомами углерода; галогеналкил с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С1-С6)алкил, а также содержащие их фармацевтические композиции и их применение для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестенозы, гипертензии, стенокардии, аритмии, порока сердца и рака.
Figure 00000001
5 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл.

Description

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина.
Известно, что тромбин обладает различной активностью в разных типах клеток, и известно, что рецепторы тромбина находятся в таких типах клеток, как тромбоциты, различные гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки и фибробласты человека. Поэтому предполагается, что антагонисты рецептора тромбина будут полезны при лечении тромбоцитарных, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других заболеваний, в патологии которых играют роль тромбин и его рецепторы.
Пептидные антагонисты рецептора тромбина выявлены с помощью исследований зависимостей структура - активность, включавших замещение аминокислот рецепторов тромбина. В работе Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p.4879-4887, описаны тетра- и пентапептиды как активные антагонисты рецептора тромбина, например N-транс-циннамоил-п-фтор-Phe-п-гуанидино-Phe-Leu-Arg-NH2 и N-транс-циннамоил-п-фтор-Phe-п-гуанодино-Phe-Leu-Arg-Arg-NH2. Пептидные антагонисты рецептора тромбина также раскрыты в международной заявке WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994 г.
Каннабиноидные рецепторы относятся к надсемейству рецепторов, связывающих G-белок. Они подразделяются на преимущественно нейронные рецепторы CB1 и преимущественно периферические рецепторы СВ2. Эти рецепторы проявляют свою биологическую активность путем модуляции аденилатциклазы и потоков Са+2 и К+. В то время как воздействие рецепторов CB1 в основном связано с центральной нервной системой, полагают, что рецепторы СВ2 в основном проявляют периферические воздействия, связанные с сужением бронхов, иммуномодуляцией и воспалением. Как таковой реагент, селективно связывающий рецептор СВ2, предположительно может найти применение в терапии при лечении заболеваний, сопутствующих ревматоидному артриту, системной красной волчанке, рассеянному склерозу, диабету, остеопорозу, ишемии почек, апоплексическому удару, ишемии головного мозга, нефриту, воспалительным заболеваниям легких и желудочно-кишечного тракта и заболеваниям дыхательных путей, таким как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635).
Гимбацин, пиперидиновый алкалоид формулы
Figure 00000003
был идентифицирован как антагонист мускаринового рецептора. Полный синтез (+)-гимбацина раскрыт в CHackalamannil et al., J. Am. Chem Soc., 118 (1996), p.9812-9813.
Настоящее изобретение относится к аналогам гимбацина формулы (I)
Figure 00000004
или их фармацевтически приемлемой соли, где:
R означает водород;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
R3 означает водород,
n1 и n2 независимо равны 0-3, при условии, что оба не равны 0;
Het означает пиридил, при этом Het присоединен к В через циклический атом углерода и содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей -NR4R5; -NHCOR26; -NHSO2R16;
R21-арил; и R21-гетероарил, при этом гетероарил представляет собой фенил, тиенил, пиридил, тиазолил, пирролидинил, азетидинил;
R4 и R5 означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R4 и R5 совместно означают -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5- или -(CH2)2NR7-(CH2)2-;
R7 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R8, R9, R10 и R11 означают водород;
В означает -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, где n4 и n5 независимо равны 0-2,
и R12 и R12a независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, или -CR29(=NOR28);
R22 означает -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31 или -COOR27;
R23 означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С2-С6)алкил;
R27 означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;
R28 и R29 независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R31 означает алкил с 1-6 атомами углерода; галогеналкил с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С1-С6)алкил.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, порока сердца, инфаркта миокарда, громерулонефрита, тромботического удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга или рака.
Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к аналогам гимбацина формулы (II)
Figure 00000005
где W и Z являются такими, как указано в приведенной ниже Таблице:
W Z
Figure 00000006
 -S-
Figure 00000006
 -S(O)-
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000006
 -O-
Figure 00000008
 -O-
Figure 00000009
 -O-
Figure 00000010
 -O-
Figure 00000011
 -O-
Figure 00000012
 -O-
Figure 00000006
Figure 00000013
Figure 00000006
Figure 00000014
Figure 00000006
Figure 00000015
Figure 00000006
Figure 00000016
Figure 00000006
Figure 00000017
Figure 00000006
 -NH-
Figure 00000006
Figure 00000018
Figure 00000006
Figure 00000019
Figure 00000006
Figure 00000020
Figure 00000006
Figure 00000021
Figure 00000008
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000022
Figure 00000008
Figure 00000024
Figure 00000008
Figure 00000025
Figure 00000009
Figure 00000026
Figure 00000006
 -N(CH3)-
Соединения формулы (II) также представляют собой антагонисты рецептора тромбина, которые также известны как антагонисты рецептора, активируемого протеазой (РАП).
Соединения по настоящему изобретению также связывают каннабиноидные рецепторы (СВ2) и применимы при лечении воспалительных заболеваний или респираторных заболеваний, таких как одно или большее количество заболеваний, выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, диабет, остеопороз, ишемия почек, апоплексический удар, ишемию головного мозга, нефрит, воспалительные заболевания легких и желудочно-кишечного тракта и заболевания дыхательных путей, такие как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит.
Предпочтительные значения переменных в структурной формуле (I) являются следующими.
В первую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых сумма n1 и n2 равна 3.
Во вторую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых R1, R2, R3, R8, R9, R10 и R11 означают водород.
В третью группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых В означает -СН=СН-; Het означает пиридил, W-замещенный пиридил; W означает -NR4R5, -NHCOR26, -NHSO2R16, R21-арил или R21-гетероарил, при этом R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и -CR29(=NOR28).
В четвертую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, у которых R22 означает -COR23, -S(O)2R31 или -COOR27; R23 означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил; арил; или арил(С2-С6)алкил; R31 означает алкил с 1-6 атомами углерода, арил или арил(С1-С6)алкил, и R27 означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил.
В пятую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей соединения формулы:
Figure 00000027
где W и R22 являются такими, как указано в Таблице:
W R22
Figure 00000006
 -CO2Et
Figure 00000008
 -CO2Et
Figure 00000023
 -CO2Et
Figure 00000009
 -CO2Et
Figure 00000006
Figure 00000028
Figure 00000006
Figure 00000029
Figure 00000006
Figure 00000030
Figure 00000006
Figure 00000031
Figure 00000006
Figure 00000032
Figure 00000008
Figure 00000028
Figure 00000008
Figure 00000029
Figure 00000023
Figure 00000028
Figure 00000023
Figure 00000029
Figure 00000009
Figure 00000028
и аналоги гимбацина формулы:
Figure 00000033
где W является таким, как указано в приведенной ниже Таблице:
W  
Figure 00000023
  
Figure 00000008
  
Figure 00000034
  
В шестую группу предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей соединения формулы (II)
Figure 00000005
где W и Z являются такими, как указано в приведенной ниже Таблице:
W Z
Figure 00000006
 -S-
Figure 00000006
 -S(O)-
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000006
 -O-
Figure 00000008
 -O-
Figure 00000009
 -O-
Figure 00000010
 -O-
Figure 00000011
 -O-
Figure 00000012
 -O-
Figure 00000006
Figure 00000013
Figure 00000006
Figure 00000035
Figure 00000006
Figure 00000036
Figure 00000006
Figure 00000016
Figure 00000006
Figure 00000017
Figure 00000006
 -NH-
Figure 00000006
Figure 00000037
Figure 00000006
Figure 00000038
Figure 00000006
Figure 00000039
Figure 00000006
Figure 00000040
Figure 00000008
Figure 00000041
Figure 00000023
Figure 00000041
Figure 00000008
Figure 00000042
Figure 00000008
Figure 00000025
Figure 00000009
Figure 00000041
Figure 00000006
 -N(CH3)-
Если не указано иного, то термин "алкил" означает линейные или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. То же самое является действительным для термина «алкокси».
"Галоген" означает радикалы фтора, хлора, брома или йода.
"Арил" означает фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил или инданил.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода и поэтому все изомеры, включая диастереоизомеры и поворотные изомеры, считаются частью настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает (+)- и (-)-изомеры в чистом виде и в смеси, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить с помощью обычных методик или по реакции оптически чистых или обогащенных определенными оптическими изомерами исходных веществ, или путем разделения изомеров соединения формулы (I).
Типичные предпочтительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают следующей стереохимической конфигурацией:
Figure 00000043
причем соединения, обладающие этой абсолютной стереохимической конфигурацией, являются более предпочтительными.
Специалисты в данной области техники должны понимать, что для некоторых соединений формулы I один изомер может обладать большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.
Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные группы, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования солей, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соль получают путем взаимодействия свободного основания с достаточным количеством необходимой кислоты с образованием соли. Свободное основание можно выделить путем обработки соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Свободное основание отличается от соответствующей соли по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако для задач настоящего изобретения по остальным характеристикам соль эквивалентна соответствующему свободному основанию.
Некоторые соединения по настоящему изобретению являются кислотными (например, соединения, в которых содержится карбоксильная группа). Эти соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также включаются соли, образующиеся с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т.п.
Соединения по настоящему изобретению обычно получают по методикам, известным в данной области техники, например по методикам, описанным ниже. В приведенных ниже общих методиках и примерах используются следующие аббревиатуры: Et означает этил, Me означает метил, Bn означает бензил, Ас означает ацетил, АсОН означает уксусную кислоту, THF означает тетрагидрофуран, DMF означает диметилформамид, реагент Дэвиса означает (1S)-(+)-(10-камфорсульфонил)-оксазиридин, LHMDS означает бис-(триметилсилил)-амид лития, DMAP означает 4-диметиламинопиридин, DBU означает 1,8-диазабицикло-[5.4.0]-ундец-7-ен, DCC означает 1,3-дициклогексилкарбодиимид и TMSI означает триметилсилилйодид.
Соединения формулы I-A, где В означает -СН=СН-, Het означает W-замещенный пиридил, все R, R1, R3, R8, R9, R10 и R11 означают водород, R2 означает метил и R22 означает -CO2Et можно получить так, как показано на Схеме 1:
Схема 1:
Figure 00000044
Альдегид 1 превращают в диеновую кислоту 2 с помощью двустадийного превращения. Кислоту с помощью оксалилхлорида превращают в ее хлор-ангидрид, который затем вводят в реакцию сочетания со спиртом 3 и получают сложный эфир 4. Алкин селективно восстанавливают в цис-ал-кен 5, который после термической циклизации дает продукт 6. Дебензилирование с последующим восстановлением двойной связи дает трициклическую кислоту 7. Кислоту превращают в альдегид IIB через ее хлор-ангидрид, который вводят в реакцию сочетания с фосфонатом III и получают I-A.
В соединениях формулы I-A этилкарбаматную группу можно расщепить и получить амин IA-1, который можно обработать с помощью самых различных электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, сульфонилхлориды, изоцианаты, хлорформиаты и т.п., и получить амиды, сульфонамиды, мочевины и карбаматы и т.п., как показано на Схеме 2.
Схема 2:
Figure 00000045
Альдегид формулы IIB также можно ввести в реакцию сочетания с фосфонатом 8 и получить I-А3, который можно превратить в карбамат I-A4, как показано на Схеме 3. И I-А3 и I-A4 можно превратить в различные аналоги с использованием таких методологий, как сочетание по Судзуки, сочетание по Стиллу, аминирование по Бухвальду и т.п. (Схема 4).
Схема 3:
Figure 00000046
Схема 4:
Figure 00000047
Арилбромид I-А3 также можно превратить в анилин I-A5, который можно обработать с помощью многих легко доступных электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, сульфонамиды, изоцианаты и т.п., и получить соответствующие производные I-A6, как показано на Схеме 5.
Схема 5:
Figure 00000048
В α-положение лактонного фрагмента можно ввести функциональные группы, например соединения формулы I-А, в которых R3 означает водород, можно превратить в соответствующие соединения, в которых R3 означает ОН, путем обработки реагентом Дэвиса ((1S)-(+)-(10-камфор-сульфонил)-оксаридин) и LHMDS.
Аналогичные методики, известные специалистам в данной области техники, можно использовать для получения других необязательно замещенных групп Het и других групп "R". Специалисты в данной области техники должны понять, что эти методики в равной степени применимы для получения оптически активных или рацемических соединений.
Соединения формулы I, в которых R9 означает водород, можно превратить в соответствующие соединения, в которых R9 означает гидроксил, путем нагревания с окислительным реагентом, таким как SeO2.
Фосфонаты формулы III, в которых W означает арил или R21-арил, можно получить по методике, аналогичной описанной ниже для получения трифторметилфенилзамещенного соединения, IIIa.
Figure 00000049
Имеющееся в продаже производное гидроксипиридина превращают в соответствующий трифторметилсульфонат с помощью ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты и затем его вводят в реакцию сочетания с имеющейся в продаже бороновой кислотой в присутствии Pd(0) в условиях проведения реакции Судзуки. Полученный продукт превращают в фосфонат путем обработки н-бутиллитием с последующей обработкой диэтилхлорфосфатом.
Исходные вещества для описанных выше способов или имеются в продаже, известны в данной области техники, или получают по методикам, хорошо известным в данной области техники.
Реакционно-способные группы, не принимающие участия в указанных выше реакциях, во время проведения этих реакций можно защитить с помощью обычных защитных групп, которые после завершения реакции можно удалить по стандартным методикам. В представленной ниже Таблице А приведены некоторые типичные защитные группы:
Таблица А
Защищаемая группа Защищаемая группа и защитная группа
-СООН -COOалкил, -COOбензил, -СООфенил
Figure 00000050
Figure 00000051
 
Figure 00000052
Figure 00000053
-NH2
Figure 00000054
-ОН
Figure 00000055
Ниже приведены примеры получения исходных веществ и соединений формулы I.
Приготовление 1
Figure 00000056
Стадия 1
Figure 00000057
К раствору 1-этилового эфира 3-метилового эфира 5,6-дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты (35,4 г, 166 ммоль) в CH2Cl2 (600 мл) при -78°С медленно прибавляют раствор 1 М DIBAL (365 мл, 365 ммоль, 2,2 экв.) в CH2Cl2 и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Реакцию останавливают путем прибавления 1 л насыщенного водного раствора соли Рошеле и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют с помощью 2×250 мл CH2Cl2 и объединенные органические слои промывают с помощью 500 мл рассола, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и полученное неочищенное вещество хроматографируют с помощью 40% EtOAc-гексан и получают 17 г (55%) спирта в виде масла.
К раствору полученного выше спирта (17,0 г, 92 ммоль) в 150 мл CH2Cl2 при комнатной температуре прибавляют NaHCO3 (15,4 г, 183 ммоль, 2 экв.) и реагент Десса-Мартина (46,7 г, 110 ммоль, 1,2 экв.) и суспензию перемешивают в течение 45 минут. К ней прибавляют 300 мл Et2O и раствор Na2S2O3·5H2O (70 г, 282 ммоль, 2 экв.) и NaHCO3 (15,4 г, 183 ммоль, 2 экв.) в 600 мл Н2О. Смесь энергично перемешивают, пока два слоя не станут прозрачными. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью 2×150 мл Et2O. Объединенные органические слои промывают с помощью порций по 300 мл водного раствора Na2S2O3/NaHCO3 и рассола, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают и получают 15,3 г (91%) масла. МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения): 184,0966 (МН+).
Стадия 2:
Figure 00000058
К суспензии 60% NaH (4,35 г, 109 ммоль, 1,3 экв.) в THF (300 мл) при 0°С по каплям прибавляют триэтилфосфоноацетат (20 мл, 109 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. К ней прибавляют раствор продукта, полученного на стадии 1 (15,3 г, 83,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°С. Реакцию останавливают путем прибавления 600 мл водного раствора NH4Cl, THF выпаривают и водную взвесь экстрагируют с помощью 3×200 мл Et2O. Объединенные органические слои промывают с помощью 200 мл рассола, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 15% EtOAc-гексан и получают 19,9 г (94%) масла. МС (масс-спектроскопия): 254 (МН+).
Стадия 3:
Figure 00000059
К раствору продукта, полученного на стадии 2 (19,9 г, 79 ммоль), в смеси, содержащей по 100 мл СН3ОН, THF и Н2О, прибавляют КОН (13,3 г, 237 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют с помощью 200 мл Н2О, подкисляют с помощью 1 N HCl до ~рН 2 и экстрагируют с помощью 3×200 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают с помощью порций по 200 мл Н2О и рассола, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают и получают 17,0 г (96%) бледно-желтого твердого вещества. МСВР: 226,1083 (MH+)
Стадия 4:
Figure 00000060
К раствору диеновой кислоты (17,0 г, 76 ммоль) в 400 мл CH2Cl2 при комнатной температуре прибавляют оксалилхлорид (13,2 мл, 151 ммоль, 2 экв.) и DMF (120 мкл, 1,6 ммоль, 2 мол.%). Смесь перемешивают в течение 1 часа, концентрируют и выпаривают с 100 мл безводного толуола и получают хлорангидрид.
К раствору полученного выше хлорангидрида кислоты 200 мл CH2Cl2 при 0°С прибавляют DMAP (925 мг, 7,6 ммоль, 0,1 экв.), раствор продукта, полученного на стадии 3 (15,4 г, 75 ммоль, 1,0 экв.) в 15 мл СН2Cl2, а затем Et3N (12,7 мл, 91 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 0°С, затем разбавляют с помощью 600 мл Et2O. Раствор последовательно промывают с помощью 200 мл Н2О, 2×200 мл 1 N HCl, 200 мл водного раствора NaHCO3 и 200 мл рассола. Его сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 20% EtOAc-гексан и получают 20 г (78%) смолы. МСВР: 412,1764 (МН+).
Стадия 5:
Figure 00000061
Суспензию продукта, полученного на стадии 4 (10 г, 29 ммоль), хинолин (700 мкл, 5,9 ммоль, 0,2 экв.) и катализатор Линдлара (1,0 г, 10 мас.%) в 150 мл THF перемешивают при давлении Н2, равном 1 атм, в течение 2,5 часов. Другую порцию массой 10 г продукта, полученного на стадии 4 аналогичным образом, восстанавливают с помощью катализатора Линдлара. Порции объединяют, фильтруют через целит, выпаривают и остаток повторно растворяют в 600 мл EtOAc. Его промывают с помощью 3×200 мл 1 N HCl и 200 мл рассола, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают и получают 20 г смолы, которую немедленно используют для реакции Дильса-Альдера на стадии 6. МСВР: 414,1919 (МН+).
Стадия 6:
Figure 00000062
Раствор продукта, полученного на стадии 5 (20,0 г), в 500 мл нагревают в автоклаве при 185°С в течение 6 часов. Его охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают с помощью DBU (1,8 мл, 12 ммоль, 0,2 экв.) в течение 1 часа, концентрируют и хроматографируют с помощью 25% EtOAc-гексан и получают 11,3 г (56%) циклизованного экзо-продукта. МСВР: 414,1923 (МН+).
Стадия 7:
Figure 00000063
Суспензию продукта, полученного на стадии 6 (11,2 г, 27 ммоль), 10% Pd-С (1,2 г, 10 мас.%) в 200 мл EtOAc перемешивают при давлении Н2, равном 1 атм, до завершения реакции. Ее фильтруют через целит, концентрируют и повторно растворяют в 200 мл СН3ОН. К этому раствору прибавляют 900 мг PtO2 и суспензию встряхивают в сосуде Парра при давлении Н2, равном 50 атм. Смесь фильтруют через целит и концентрируют и получают 8,5 г смолы. МСВР: 326,100 (МН+).
Стадия 8:
К раствору продукта, полученного на стадии 7 (415 мг, 1,28 ммоль), в 10 мл CH2Cl2 при комнатной температуре прибавляют оксалилхлорид (225 мкл, 2,58 ммоль, 2 экв.), а затем 1 каплю DMF. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и к этому времени прекращается выделение газа. Его концентрируют и подвергают азеотропной перегонке с безводным толуолом, получая хлорангидрид. Хлорангидрид растворяют в 6 мл безводного толуола, охлаждают до 0°С и прибавляют Pd(PPh3)4 (74 мг, 0,064 ммоль, 5 мол.%), а затем Bu3SnH (520 мкл, 1,93 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов, концентрируют и хроматографируют с помощью 50% EtOAc-гексан и получают 360 мг (91%) искомого соединения в виде смолы. МС: 310,1 (МН+).
Приготовление 2
Figure 00000064
3-Формил-5,6-дигидро-2Н-пиран превращают в трициклический альдегид с использованием методики, аналогичной описанной выше для соответствующих аминных аналогов.
Приготовление 3
Figure 00000065
Схема реакции:
Figure 00000066
К раствору фосфоната (3,49 г, 11,3 ммоль, 2 экв.) в THF (50 мл) при 0°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (11,3 мл, 11,3 ммоль, 2 экв.). После перемешивания в течение 10 мин прибавляют Ti(OiPr)4 (3,4 мл, 11,3 ммоль, 2 экв.), а затем раствор продукта, полученного в Приготовлении 1 (1,75 г, 5,7 ммоль, 1 экв.) в THF (10 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа в атмосфере N2. Реакционную смесь выливают в 5% водный раствор винной кислоты (100 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (150 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 5% СН3ОН-СН2Cl2 дает 1,80 г (70%) искомого соединения в виде бледно-желтого вспененного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,59 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=3 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,56 (dd, J=9,6 Гц, 15,2 Гц, 1Н), 6,45 (d, J=15,2 Гц, 1Н), 4,73 (m, 1H), 4,35-4,05 (m, 2H), 4,12 (q, J=6,8 Гц, 2Н), 2,73-2,69 (m, 2Н), 2,47-2,35 (m, 3Н), 1,96 (q, 6,0 Гц, 1Н), 1,74 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 1,41 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,35-1,18 (m, 7Н), 1,10-0,98 (m, 1Н).
Приготовление 4
Figure 00000067
К раствору продукта, полученного в Приготовлении 3 (0,270 г, 0,58 ммоль), в СН2Cl2 (15 мл) прибавляют TMSI (624 мкл, 4,4 ммоль, 7,5 экв.) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 6 часов смесь выливают в водный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха, получая 209 мг амина (92%).
К полученному выше продукту в CH2Cl2 (15 мл) при 0°С прибавляют Et3N (97 мкл, 0,69 ммоль, 1,3 экв.) и 2-метоксиэтиловый эфир хлормуравьиной кислоты (68 мкл, 5,9 ммоль, 1,1 экв.); при перемешивании в атмосфере N2 смеси медленно дают нагреться до комнатной температуры. Через 1 час смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют с помощью СН2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 3% СН3ОН-CH2Cl2 дает 183 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества (69%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (dd, J=9,6, 15,4 Гц, 1Н), 6,45 (d, J=15,4 Гц, 1Н), 4,72 (m, 1H), 4,1-4,28 (m, 4H), 3,59 (t, J=4,49 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,32-2,51 (m, 3Н), 1,96 (dd, J=6,3, 12,8 Гц, 1Н), 1,73 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 1,41 (d, J=5,95 Гц, 3Н), 1,37-1,00 (m, 4Н).
Приготовление 5
Figure 00000068
Стадия 1:
Figure 00000069
Тиопираненаль получают по методике, описанной в работе McGinnis and Robinson, J. Chem. Soc, 404 (1941), 407.
Стадия 2:
Figure 00000070
К суспензии 60% NaH (6,3 г, 158 ммоль, 1,3 экв.) в THF (200 мл) при 0°С прибавляют метилдиэтилфосфоноацетат (29 мл, 158 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Раствор затем прибавляют к раствору продукта, полученного на стадии 1 (15,6 г, 122 ммоль), в THF (100 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакцию останавливают путем прибавления водного раствора NH4Cl (500 мл) и THF выпаривают. Водную фазу экстрагируют с помощью Et2O (3×200 мл) и объединенные органические слои промывают с помощью Н2О и рассола (по 200 мл каждого). Раствор сушат над MgSO4, концентрируют, полученный остаток хроматографируют с помощью 5% EtOAc-гексан и получают 13,0 г (58%) масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 7,26 (d, J=15,9 Гц, 1Н), 6,26 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 5,78 (dd, J=15,9, 0,6 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,71 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H).
Стадия 3:
Figure 00000071
К раствору продукта, полученного на стадии 2 (13,0 г, 70,6 ммоль), в THF и МеОН (по 50 мл каждого) прибавляют раствор КОН (11,9 г, 212 ммоль, 3,0 экв.) в Н2О (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют с помощью Н2О (100 мл) и подкисляют с помощью 1 N HCl. Водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (3×200 мл) и объединенные органические слои промывают с помощью Н2О и рассола (по 300 мл каждого). Раствор сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают и получают 11,66 г (97%) бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 7,34 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 6,32 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 5,78 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,26 (d, J=1,6 Гц, 2Н), 2,72 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,59-2,55 (m, 2H).
Стадия 4:
Figure 00000072
К раствору 4 (5,2 г) в EtOAc (120 мл) прибавляют катализатор Линдлара (520 мг) и суспензию перемешивают при давлении Н2, равном 1 атм. Другую порцию катализатора (500 мг) прибавляют через 45 мин и смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь фильтруют через слой целита и выпаривают и получают 5,2 г (99%) искомого алкена. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 7,38-7,26 (m, 5Н), 6,32 (dd, J=11,9, 6,6 Гц, 1Н), 5,86 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,18 (s, 2H), 5,12-5,07 (m, 1H), 3,20 (br s, 1H), 1,34 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Стадия 5:
Figure 00000073
К раствору продукта, полученного на стадии 3 (2,45 г, 14,39 ммоль), в CH2Cl2 (60 мл) при 0°С прибавляют DCC (3,27 г, 15,85 ммоль, 1,1 экв.), а затем DMAP (352 мг, 2,88 ммоль, 0,2 экв.) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. К ней прибавляют раствор 3,27 г (15,85 ммоль, 1,1 экв.) спирта, полученного на стадии 4, в 10 мл CH2Cl2 и смесь перемешивают при 0°С в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор разбавляют с помощью 350 мл Et2O и промывают с помощью 2×200 мл водного раствора лимонной кислоты, 200 мл водного раствора NaHCO3 и 200 мл рассола. Раствор сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и полученный остаток хроматографируют с помощью 6% EtOAc-гексан и получают 2,1 г (41%) смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 7,38-7,32 (m, 5Н), 7,45 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,26 (t, J=4,6T4, 1Н), 6,21 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 6,19 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 5,85 (dd, J=11,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 5,18 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 3,24 (d, J=2,0 Гц, 2Н), 2,71 (t, 2Н, J=5,6 Гц, 2Н), 2,56-2,52 (m, 2Н), 1,41 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Стадия 6:
Figure 00000074
Раствор продукта, полученного на стадии 5 (2,1 г, 5,85 ммоль), в м-ксилоле (50 мл), нагревают при 200°С в течение 6 часов в запаянной трубке. Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают с DBU (178 мкл, 1,19 ммоль, 0,2 экв.) в течение 1 часа, концентрируют и хроматографируют с помощью 15% EtOAc-гексан и получают 1,44 г (69%) искомого экзо-продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 7,39-7,35 (m, 5H), 5,46 (br s, 1H), 5,16 (ABq, J=21,6, 12,0 Гц, 2Н), 4,42 (dq, J=9,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,36-3,33 (m 2H), 3,08 (dd, J=14,4, 2,4 Гц, 1Н), 2,85 (ddd, J=13,9, 12,4, 2,5 Гц, 1Н), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,47-1,25 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Стадия 7:
Figure 00000075
К раствору продукта, полученного на стадии 6 (750 мг, 2,09 ммоль), в CH2Cl2 (10 мл) при -78°С прибавляют BBr3 в CH2Cl2 (4,2 мл 1 М раствора). Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут и при 0°С в течение 30 минут, затем выливают в водный раствор К2СО3 (100 мл). Водную фазу промывают с помощью Et2O (2×50 мл) и органический слой подвергают обратной экстракции водным раствором К2СО3 (50 мл). Объединенные водные фазы подкисляют с помощью 1 N HCl и экстрагируют с помощью EtOAc (3×50 мл). Слой EtOAc промывают рассолом (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают и получают 500 мг (89%) кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5,50 (br s, 1H), 4,47 (dq, J=9,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,36 (d, J=15,6 Гц, 1Н), 3,10 (dd, J=14,0, 2,4 Гц, 1Н), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,70 (dd, J=10,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Стадия 8:
Figure 00000076
К раствору продукта, полученного на стадии 7 (500 мг, 1,86 ммоль), в МеОН (30 мл) прибавляют АсОН (3 мл) и PtO2 (250 мг) и суспензию в течение 1,5 суток встряхивают в сосуде Парра при давлении H2, равном 40 фунт-сила/дюйм2. Катализатор отфильтровывают с помощью слоя целита, раствор концентрируют и полученный остаток растворяют в смеси AcOH-MeOH-CH2Cl2 (0,5:2:97,5 об./об./об.) и фильтруют через короткую колонку, наполненную SiO2, и получают 400 мг (79%) восстановленного продукта в виде смолы, которая при выдерживании затвердевает.1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 4,68 (dq, J=9,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 3Н), 2,49 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 2,10 (br s, 1H), 1,93 (ddd, J=13,5, 6,0, 2,7 Гц, 1Н), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,45-1,19 (m, 3Н), 1,33 (d, J=5,6 Гц, 3Н).
Стадия 9:
К раствору продукта, полученного на стадии 8 (97 мг, 0,36 ммоль), в CH2Cl2 (4 мл) прибавляют оксалилхлорид (94 мкл), а затем 1 каплю DMF. Раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и концентрируют и получают неочищенный хлорангидрид кислоты, который растворяют в толуоле (3 мл) и охлаждают до 0°С. Прибавляют Pd(PPh3)4 (42 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв.), а затем Bu3SnH (94 мкл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов, концентрируют и хроматографируют с помощью 25% EtOAc-гексан и получают 73 мг (80%) альдегида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 9,75 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,62 (dq, J=9,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,8-2,70 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,50 (d, J=7,2 Гц), 2,10 (ddd, J=13,2, 6,4, 3,0 Гц, 1Н), 1,94 (ddd, J=13,6, 6,0, 3,0, 1H), 1,69 (dq, J=10,9 Гц, 3,00 Гц, 1Н), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 3Н), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Синтез 6
Figure 00000077
Стадия 1:
Figure 00000078
δ-Валеролактам растворяют в THF (250 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям прибавляют n-BuLi (28,44 мл, 1,1 экв., 2,5 М раствор в гексанах). Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем прибавляют этилхлорформиат (6,49 мл, 1,05 экв.) и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Прибавляют воду и органический слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют и получают 11,57 г масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 4,29 (2 Н, q, J=7,2 Гц), 3,71 (2 Н, br t, J=5,6 Гц), 2,50 (2 Н, br t, J=6,8 Гц), 1,83 (4 Н, br s), 1,33 (3 Н, t, J=7,2 Гц).
Стадия 2:
Figure 00000079
Продукт, полученный на стадии 1, растворяют в THF (250 мл) и раствор охлаждают до -78°С. По каплям прибавляют LHMDS (65 мл, 1 экв., 1 М раствор в THF) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. По каплям прибавляют раствор 2-[N,N-бис(трифторметилсульфонил)-амино]-5-хлорпиридина в THF (73 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, ей дают нагреться до комнатной температуры. Прибавляют воду и органический слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют. Хроматография (5-10% EtOAc в гексане) дает 12,0 г масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5,32 (1 Н, t, J=3,6 Гц), 4,24 (2 Н, q, J=7,2 Гц), 3,66 (2 Н, m), 2,27 (2Н, m), 1,78 (2 Н, m), 1,30 (3Н, J=7,2 Гц).
Стадия 3:
Figure 00000080
Комплекс борана с диметилсульфидом (5,82 мл, 1,05 экв.) растворяют в THF и охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют (1R)-(+)-α-пинен (22,56 мл, 2,32 экв.), смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждают до -35°С и по каплям прибавляют этилпропиолат (6,2 мл, 1 экв.); смесь перемешивают при -35°С в течение 45 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Прибавляют ацетальдегид (48 мл) и смесь нагревают при 40-41°С в течение ночи. Летучие органические компоненты тщательно удаляют при пониженном давлении и получают 29 г смеси продукта с α-пиненом (1:2,3 по данным ЯМР). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) характеристичные пики продукта включают: 6,95 (1 Н, d, J=18,0 Гц), 6,48 (1 Н, d, J=18,0 Гц), 4,12 (2 Н, q, J=7,2 Гц), 3,60 (4 H, q, J=7,2 Гц).
Стадия 4:
Figure 00000081
Pd(OAc)2 (592 мг, 10%) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (1,57 г, 20%) растворяют в THF (100 мл). Смесь перемешивают в течение 10 минут в атмосфере N2, затем прибавляют смесь продукта, полученного на стадии 2 (8 г), и продукта, полученного на стадии 3 (20 г, 1,5 экв.), в THF (32 мл). Затем прибавляют KF (4,6 г) и смесь нагревают при 55°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют с помощью EtOAc. Смесь промывают с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор), NH4Cl (насыщенный раствор), воды, затем сушат над MgSO4. Удаление растворителей при пониженном давлении с последующей хроматографией на колонке (10% EtOAc в гексане) дает 6 г (89%) бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 7,21 (1 Н, d, J=15,6 Гц), 5,88 (1 Н, d, J=15,6 Гц), 5,69 (1 Н, t, J=4,0 Гц), 4,15 (4 Н, m), 3,59 (2 Н, m), 2,26 (2Н, m), 1,82 (2Н, m), 1,25 (6 Н, m).
Стадия 5:
Продукт, полученный на стадии 4, растворяют в смеси МеОН и THF состава 1:1 (66 мл). Прибавляют 1 N раствор NaOH (52 мл) и смесь перемешивают в течение 2,5 часов, пока не используется исходное вещество.
Смесь подкисляют до рН 1 с помощью 2 N HCl и экстрагируют с помощью EtOAc. Экстракты промывают с помощью NH4Cl (насыщенный раствор), сушат и концентрируют при пониженном давлении и получают 5 г белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 7,30 (1 Н, d, J=15,2 Гц), 5,87 (1 Н, d, J=15,2 Гц), 5,73 (1 Н, m), 4,14 (2Н, m), 3,60 (2 Н, m), 2,70 (2 Н, m), 1,82 (2 Н, m), 1,23 (3 Н, m).
Пример 1
Figure 00000082
К раствору фосфоната (156 мг, 0,42 ммоль, 2,0 экв.) в THF (1 мл) при 0°С прибавляют 2,5 М раствор BuLi в гексанах (170 мкл, 0,42 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К ней прибавляют раствор продукта, полученного в Синтезе 5 (53 мг, 0,21 ммоль), в THF (1,5 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Реакцию останавливают путем прибавления водного раствора NH4Cl (20 мл), THF выпаривают и водную фазу экстрагируют с помощью СН2Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают водным раствором NaHCO3 (15 мл) и рассолом (15 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 40% EtOAc-гексан и получают 90 мг (91%) смолы. МСВР: 474,1721.
Тиопиран, полученный в Примере 1, можно превратить в соответствующий сульфоксид (1А) и сульфон (1В) по следующей методике:
Figure 00000083
К раствору соединения, полученного в Примере 1А (70 мг, 0,15 ммоль), в АсОН (2 мл) прибавляют CH3SO3H (50 мкл, 5 экв.) и NaBO3·4H2O (30 мг, 0,19 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Уксусную кислоту выпаривают и полученный остаток растворяют в водном растворе смеси NaHCO3-Na2SO3 (25 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и получают 11 мг изомера 1 сульфоксида, 4 мг изомера 2 сульфоксида и 36 мг сульфона.
Изомер 1 сульфоксида: МСВР: 490,1661 (МН+);
Изомер 2 сульфоксида: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,80 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,67-6,55 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1Н), 3,44-3,40 (m, 1Н), 3,35 (dt, J=12,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 3Н), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,04 (ddd, J=13,5, 6,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,45 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,60-1,25 (m, 6H). Сульфон: МСВР: 506,1612 (МН+).
Пример 2
Общая методика:
Figure 00000084
К раствору фосфоната (2 экв.) в THF при 0°С прибавляют 2,5 М BuLi в гексанах (2,0 экв.). После перемешивания в течение примерно 2 часов, прибавляют Ti(OiPr)4 (2,0 экв.), а затем раствор альдегида в THF (1,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляют водным раствором тартрата калия-натрия и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на колонке и получают продукт.
Соединения приведенной ниже формулы получают по этой общей методике:
Figure 00000085
где W и Z являются такими, как указано в Таблице 1:
Таблица 1
Пример W Z Данные анализа MCBP (MH+)
2А
Figure 00000006
 -N(CO2Et)- 529,2313
2В
Figure 00000006
 -O- 458,1941
2С
Figure 00000008
 -O- 408,1982
2D
Figure 00000008
 -N(CO2Et)- 479,2348
2Е
Figure 00000023
 -N(CO2Et)- 479,2339
2F
Figure 00000009
 -O- 426,1881
2G
Figure 00000010
 -O- 424,1686
2Н
Figure 00000086
 -N(CO2Et)- 497,2246
2I
Figure 00000011
 -O- 424,1684
2J
Figure 00000012
 -O- 458,1299
Пример 3
Figure 00000087
К раствору соединения, полученного в Примере 2D (380 мг, 0,79 ммоль), в THF (7 мл) при -78°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (0,95 мл, 0,95 ммоль, 1,2 экв.); смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°С, 30 мин при 0°С, затем повторно охлаждают до -78°С. К ней прибавляют раствор (1S)-(+)-(10-камфорсульфонил)оксазиридина (275 мг, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) в THF (2 мл). Раствор перемешивают в течение ночи, давая ему нагреться до комнатной температуры. Его разбавляют водным раствором NH4Cl (100 мл), THF выпаривают и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и хроматографируют с помощью 2% СН3ОН-СН2Cl2 и получают 94 мг смолы. МСВР: 495,2291 (МН+).
Пример 4
Общая методика
Figure 00000088
Раствор карбамата и триметилсилилйодида (5 экв.) кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5 часов, затем разбавляют водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагируют с помощью СН2Cl2 и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют и получают амин.
Раствор полученного выше амина в СН2Cl2 обрабатывают с помощью Et3N (5 экв.) и хлорангидрида кислоты (3 экв.) и за протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь подвергают стандартной обработке водой и неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии или хроматографии на колонке и получают амин.
Амин можно аналогичным образом обработать с помощью многих электрофильных реагентов, таких как сульфонилхлориды, изоцианаты, хлорформиаты и альдегиды и т.п., и получить соответствующие производные. По такой схеме получены соединения приведенной ниже формулы:
Figure 00000089
где W и R22 являются такими, как указано в Таблице 2:
Таблица 2
Пример W R22 Данные анализа MCBP (MH+)
4А
Figure 00000006
Figure 00000090
 499,2209
4В
Figure 00000006
Figure 00000028
 525,2372
4С
Figure 00000006
Figure 00000029
 535,1873
4D
Figure 00000006
Figure 00000091
 549,2031
4Е
Figure 00000006
Figure 00000092
 563,2191
4F
Figure 00000006
Figure 00000093
 528,2470
4G
Figure 00000006
Figure 00000094
 542,2631
4Н
Figure 00000006
Figure 00000095
 542,2610
41
Figure 00000006
Figure 00000096
 556,2786
4J
Figure 00000006
Figure 00000097
 557,2625
4K
Figure 00000006
 H 457,2093
4L
Figure 00000006
Figure 00000098
 513,2347
4M
Figure 00000006
Figure 00000099
 527,2523
4N
Figure 00000006
Figure 00000100
 591,2464
4O
Figure 00000006
Figure 00000101
 591,2021
4Р
Figure 00000006
Figure 00000102
 561,2375
4Q
Figure 00000006
Figure 00000103
 539,2530
4R
Figure 00000006
Figure 00000104
 527,2517
4S
Figure 00000008
Figure 00000105
 475,2406
4Т
Figure 00000008
Figure 00000106
 478,2515
4U
Figure 00000008
Figure 00000029
 485,1901
4V
Figure 00000023
Figure 00000105
 475,2411
4W
Figure 00000023
Figure 00000106
 478,2520
4X
Figure 00000023
Figure 00000029
 485,1906
4Y
Figure 00000008
Figure 00000107
 513,2227
4Z
Figure 00000008
Figure 00000108
 561,2214
4AA
Figure 00000008
Figure 00000109
 450,2187
4AB
Figure 00000008
Figure 00000110
 525,2554
4AC
Figure 00000008
Figure 00000111
 539,2716
4AD
Figure 00000009
Figure 00000105
 493,2297
4AE
Figure 00000009
Figure 00000106
 496,2403
4AF
Figure 00000009
Figure 00000029
 503,1819
4AG
Figure 00000006
Figure 00000112
 471,2255
Пример 5
Figure 00000113
Общая методика:
Раствор продукта, полученного в Синтезе 3 или 4, и W-B(OH)2, где W означает необязательно замещенный фенил или гетероарил, К2СО3 (4 экв.) и Pd(PPh3)4 (от 5 до 10 мол.%) в PhMe-EtOH-H2O (4:2:1 об./об./об.) нагревают при 100°С до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют с помощью Н2О, экстрагируют с помощью EtOAc, органический слой промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии и получают искомые соединения. Соединения можно дополнительно превратить в производные.
По этой методике получают соединения следующей формулы:
Figure 00000114
где R23 и W являются такими, как указано в Таблице 3:
Таблица 3
Пример W   Данные анализа MCBP (МН+)
5А
Figure 00000115
 OEt 486,2399
5 В
Figure 00000116
 OEt 467,1998
5С
Figure 00000117
 OEt 518,2655
5D
Figure 00000118
 OEt 546,2964
5Е
Figure 00000119
 OEt 451,2239
5F
Figure 00000120
 OEt 462,2390
5G
Figure 00000121
 OEt 461,2438
5Н
Figure 00000122
 OEt 475,2604
51
Figure 00000121
 OCH2CH2OMe 491,2542
5J
Figure 00000123
 OCH2CH2OMe 509,2448
Пример 6
Figure 00000124
К раствору продукта, полученного в Синтезе 3 (100 мг, 0,22 ммоль), в толуоле (5 мл) прибавляют Pd(OAc)2 (5 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.), (S)-(-)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (13 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и 2-трибутилстаннилпиридин (119 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.). Смесь барботируют с помощью N2 в течение 5 минут, затем нагревают до 100°С в запаянной трубке. Через 16 часов смесь выливают в водный раствор NH4Cl (15 мл), и экстрагируют с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 2% СН3ОН-CH2Cl2, с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании с помощью 60% EtOAc-гексан, дает 30 мг (30%) продукта. МСВР: 462,2401 (МН+).
По аналогичной методике получают следующее соединение 6А:
Figure 00000125
Пример 6А: МС: 468 (МН+).
Пример 7
Figure 00000126
К раствору продукта, полученного в Синтезе 3 (100 мг, 0,22 ммоль), в сухом толуоле (5 мл) прибавляют пирролидин (36 мкл, 0,43 ммоль, 2 экв.), фосфат калия (137 мг, 0,65 ммоль, 5 экв.), Pd(OAc)2 (3 мг, 0,014 ммоль, 0,065 экв.) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (10 мг, 0,028 ммоль, 0,13 экв.). Смесь барботируют с помощью N2 в течение 5 минут, затем нагревают до 100°С в запаянной трубке. Через 16 часов смесь выливают в воду (15 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии при элюировании с помощью 5% СН3ОН-CH2Cl2 дает 10 мг твердого вещества. МСВР: 454,2696 (МН+).
По аналогичной методике получают следующее соединение:
Figure 00000127
Пример 7А: МСВР: 440,2558 (МН+).
Пример 8
Figure 00000128
К раствору продукта, полученного в Синтезе 3 (1,0 г, 2,18 ммоль), в диметиловом эфире этиленгликоля (25 мл) прибавляют бензофенонимин (550 мкл, 3,27 ммоль, 1,5 экв.), фосфат калия (1,51 г, 6,6 ммоль, 3 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (200 мг, 0,22 ммоль, 0,1 экв.) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (153 мг, 0,44 ммоль, 0,2 экв.). Смесь барботируют с помощью N2 в течение 5 минут, затем нагревают до 100°С в запаянной трубке в течение 4 часов. Затем смесь фильтруют через целит и выпаривают досуха. К этому остатку в CH2Cl2 (25 мл) прибавляют концентрированный водный раствор HCl (545 мкл, 6,6 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 16 часов смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (25 мл), выливают в 1 N водный раствор NaOH (50 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 2% СН3ОН-СН2Cl2 дает 550 мг (63%) искомого соединения. МС: 400 (МН+).
Соединение, полученное в Примере 8, обрабатывают с помощью электрофильных реагентов, таких как хлорангидриды кислот, сульфонилхлориды, изоцианаты и т.п., и получают следующие соединения:
Figure 00000129
где -NHC(O)R26 является таким, как указано в Таблице 4:
Таблица 4
Пример -NHR4 Данные анализа МСВР (МН+)
8А
Figure 00000130
 468,2505
8В
Figure 00000131
 510,2058
8С
Figure 00000132
 518,2621
8D
Figure 00000133
 524,2209
8Е
Figure 00000134
 504,2498
8F
Figure 00000135
 478,2019
8G
Figure 00000136
 492,2160
8Н
Figure 00000137
 471,2600
8I
Figure 00000138
 506,2318
Пример 9
С использованием продукта, полученного в Синтезе 6, и общих методик, описанных в Синтезе 1, Синтезе 3 и Примере 5, получают соединения следующей структуры:
Figure 00000139
где W является таким, как указано в приведенной ниже Таблице 5:
Таблица 5
Пример W Данные анализа МСВР (МН+)
9A
Figure 00000140
 479,2350
9B
Figure 00000141
 479,2350
9С
Figure 00000142
 486,2399
Предпочтительно, чтобы в предлагаемой фармацевтической композиции содержалось одно или два соединения формулы (I), а более предпочтительно одно соединение формулы (I). Соединения формулы (I) можно назначать в любой стандартной дозировочной форме, такой как капсулы, таблетки, порошки, облатки, суппозитории или растворы. Рецептуры и фармацевтические композиции можно приготовить с использованием обычных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и добавок и обычных способов. Такие фармацевтически приемлемые инертные наполнители и добавки включают нетоксичные совместимые наполнители, связующие, вещества, обеспечивающие распадаемость, буферные добавки, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, вкусовые добавки, загустители, окрашивающие вещества, эмульгаторы и т.п.
Суточная доза соединения формулы (I), предназначенная для лечения заболевания или патологического состояния, указанного выше, составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в сутки, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 10 мг/кг. Поэтому при средней массе тела, равной 70 кг, доза составляет от примерно 0,1 до примерно 700 мг лекарственного препарата в сутки, назначаемых в виде одной дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точная доза определяется лечащим врачом и зависит от активности назначаемого соединения, возраста, массы тела, состояния и реакции пациента.
Приведенные ниже композиции являются примерами некоторых дозировочных форм, соответствующих настоящему изобретению. В каждой из них термин "активное соединение" обозначает соединение формулы (I).
ПРИМЕР А - Таблетки
№ Компонент мг/таблетка мг/таблетка
1 Активное соединение 100 500
2 Лактоза Фармакопеи США 122 113
3 Кукурузный крахмал, пищевой, в виде 10% пасты в очищенной воде 30 40
4 Кукурузный крахмал, пищевой 45 40
5 Стеарат магния 3 7
  Всего 300 700
Способ изготовления
В подходящем смесителе в течение 10-15 минут перемешивают компоненты №№1 и 2. Смесь гранулируют с компонентом №3. При необходимости влажные гранулы пропускают через крупнозернистое сито (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Влажные гранулы сушат. При необходимости сухие гранулы просеивают и смешивают с компонентом №4 и перемешивают в течение 10-15 минут. Прибавляют компонент №5 и перемешивают в течение 1-3 минут. Смесь прессуют в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетирующей машине.
ПРИМЕР В - Капсулы
No. Компонент мг/капсула мг/капсула
1 Активное соединение 100 500
2 Лактоза Фармакопеи США 106 123
3 Кукурузный крахмал, пищевой 40 70
4 Стеарат магния Национального фармацевтического справочника 4 7
  Всего 250 700
Способ изготовления
В подходящем смесителе в течение 10-15 минут перемешивают компоненты №№1, 2 и 3. Прибавляют компонент №4 и перемешивают в течение 1-3 минут. Смесь расфасовывают в соответствующие двухкомпонентные капсулы из твердого желатина на подходящей капсулирующей машине.
Активность соединений формулы I можно определить с помощью следующих методик.
Методика исследования антагонистов рецептора тромбина in vitro:
Приготовление [3H]haTRAP
A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 (1,03 мг) и 10% Pd/C (5,07 мг) суспендируют в DMF (250 мкл) и диизопропилэтиламине (10 мкл). Сосуд присоединяют к линии подачи трития, замораживают в жидком азоте и откачивают. Затем в колбу подают газообразный тритий (342 мКи) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции избыток трития удаляют и прореагировавший раствор пептида разбавляют с помощью DMF (0,5 мл) и фильтруют для удаления катализатора. Полученный раствор неочищенного пептида в DMF разбавляют водой и подвергают сушке вымораживанием для удаления нестабильного трития. Твердый пептид повторно растворяют в воде и повторяют процедуру сушки вымораживанием. Содержащий тритий пептид ([3H]haTRAP) растворяют в 0,5 мл 0,1% водного раствора TFA и очищают с помощью ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Vydac C18, 25 см × внутренний диаметр 9,4 мм; подвижная фаза, (А) 0,1% TFA в воде, (В) 0,1% TFA в CH3CN; градиентный режим, (А/В) от 100/0 до 40/60 в течение 30 минут; скорость потока, 5 мл/мин; детектирование, УФ при 215 нм. По данным анализа с помощью ВЭЖХ радиохимическая чистота [3H]haTRAP составляет 99%. Получена порция с активностью, равной 14,9 мКи, и удельной активностью, равной 18,4 Ки/ммоль.
Приготовление мембран тромбоцитов
Мембраны тромбоцитов приготавливают с использованием модификации методики, описанной в работе Natarajan et al. (Natarajan et al., Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)), из 20 единиц концентрата тромбоцитов, полученных в North Jersey Blood Center (East Orange, NJ), в течение 48 часов после отбора. Все стадии проводят при 4°С при утвержденных условиях обеспечения биологической безопасности. Для удаления эритроцитов тромбоциты центрифугируют при 100 × g в течение 20 минут при 4°С. Надосадочную жидкость сливают и для осаждения тромбоцитов центрифугируют при 3000 × g в течение 15 минут. Тромбоциты повторно суспендируют в 10 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ EDTA до полного объема, равного 200 мл, и центрифугируют при 4400 × g в течение 10 минут. Эту стадию повторяют еще 2 раза. Тромбоциты повторно суспендируют в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 5 мМ EDTA до полного объема, равного примерно 30 мл, и гомогенизируют с использованием 20 рабочих циклов в гомогенизаторе Dounce. Мембраны осаждают при 41000 × g, повторно суспендируют в 40-50 мл 20 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ EDTA, 0,1 мМ дитиотреита и аликвоты по 10 мл замораживают в жидком N2 и хранят при -80°С. Для завершения приготовления мембран аликвоты размораживают, объединяют и гомогенизируют с использованием 5 рабочих циклов в гомогенизаторе Dounce. Мембраны осаждают и 3 раза и промывают в 10 мМ триэтаноламин-HCI, рН 7,4, 5 мМ EDTA и повторно суспендируют в 20-25 мл 50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA и 1% DMSO. Аликвоты мембран замораживают в жидком N2 и хранят при -80°С. Мембраны стабильны в течение не менее 3 месяцев. 20 единиц концентрата тромбоцитов обычно дают 250 мг мембранного белка. Концентрацию белка определяют с помощью анализа по Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951)).
Высокопроизводительный анализ связывания меченых лигандов рецептором тромбина
Антагонисты рецептора тромбина подвергают скринингу с использованием модификации методики анализа связывания меченых лигандов рецептором тромбина, описанного в работе Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., 51:350-356 (1997)). Анализ проводят в 96-луночных планшетах Nunc (Cat. No. 269620) при конечном объеме анализируемой порции, равном 200 мкл. Мембраны тромбоцитов и [3H]haTRAP разбавляют до 0,4 мг/мл и 22,2 нМ соответственно в связывающем буферном растворе (50 мМ Tris-HCl, рН 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,1% BSA). Исходные растворы (10 мМ в 100% DMSO) исследуемых соединений дополнительно разбавляют с помощью 100% DMSO. Если не указано иного, то 10 мкл разбавленных растворов соединений и 90 мкл меченого лиганда (конечная концентрация равна 10 нМ в 5% DMSO) помещают в каждую лунку и реакцию начинают путем прибавления 100 мкл мембран (40 мкг белка/лунка). 5% DMSO незначительно ингибирует связывание. Соединения исследуют при 3 концентрациях (0,1, 1 и 10 мкМ). Лунки накрывают и в течение 1 часа при комнатной температуре осторожно перемешивают в вихревом смесителе Lab-Line Titer Plate Shaker. Фильтровальные пластинки Packard UniFilter GF/C в течение не менее 1 часа замачивают в 0,1% полиэтиленимине. Инкубированные мембраны собирают с помощью универсального прибора для сбора клеток Packard FilterMate и 4 раза быстро промывают с помощью 300 мкл охлажденной льдом смеси 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA. В каждую лунку прибавляют сцинтилляционную смесь MicroScint 20 (25 мкл) и активность планшетов измеряют с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов Packard TopCount. Удельное связывание определяют как полное связывание за вычетом неспецифического связывания, наблюдающегося в присутствии избытка (50 мкМ) немеченого haTRAP. Выраженное в % ингибирование соединением связывания [3H]haTRAP с рецепторами тромбина рассчитывают по следующему соотношению:
Ингибирование в % = Полное связывание - связывание в присутствии исследуемого соединения × 100
Полное связывание - неспецифическое связывание
Материалы
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 и A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2 специально синтезированы в AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Чистота этих пептидов составляет более 95%. Газообразный тритий (97%) приобретен у компании EG&G Mound, Miamisburg Ohio. После этого газ помещают в аппарат IN/US Systems Inc. Trisorber и хранят в нем. Сцинтилляционная смесь MicroScint 20 получена от компании Packard Instrument Co.
Схема ex-vivo агрегации тромбоцитов в цельной крови макаки-крабоеда
Введение лекарственного препарата и взятие крови:
Закрепленным на стульях находящимся в сознании макакам-крабоедам (Масаса fascicularis) дают успокоиться в течение 30 минут. Для вливания исследуемого лекарственного препарата в плечевую вену вводят игольчатый катетер. Другой игольчатый катетер вводят в другую плечевую вену или подкожную вену бедра и используют для взятия крови. В экспериментах с пероральным введением соединения используют только один катетер. Базовые пробы крови (1-2 мл) отбирают в вакуумированные пробирки, содержащие ингибитор тромбина CVS 2139 (100 мкг/0,1 мл физиологического раствора) в качестве антикоагулянта. Затем в течение 30 минут проводят внутривенное вливание лекарственного препарата. Пробы крови (1 мл) берут через 5, 10, 20, 30 минут во время вливания лекарственного препарата и через 30, 60, 90 мин после прекращения вливания. При экспериментах с пероральным введением животным вводят лекарственный препарат путем искусственного кормления через желудочный зонд. Пробы крови берут через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 минут после введения. Для агрегации цельной крови используют 0,5 мл, а остальные 0,5 мл используют для определения концентрации лекарственного препарата и продуктов его метаболизма в плазме. Агрегацию проводят сразу же после взятия пробы крови по описанной ниже методике.
Агрегация цельной крови
Пробу крови объемом 0,5 мл прибавляют к 0,5 мл физиологического раствора и нагревают до 37°С в аппарате для агрегации цельной крови Chronolog. Одновременно в физиологическом растворе нагревают до 37°С электрод для измерения импеданса. Пробу крови вместе с перемешивающим стержнем помещают в блок для нагрева чашек и запускают программное обеспечение для сбора данных. Программному обеспечению дают работать до стабилизации базовой линии и затем проводят проверку калибровки 20 Ω. 20 Ω равно 4 блокам на графическом представлении, созданном компьютерным программным обеспечением. Агонист (haTRAP) прибавляют с помощью пипетки с регулируемым объемом (5-25 мкл) и кривую агрегации регистрируют в течение 10 минут. Регистрируемым значением является максимальная агрегация через 6 минут после введения агониста.
Методика агрегации тромбоцитов in vitro
Исследования агрегации тромбоцитов проводят по методике, описанной в работе Bednar et al. (Bednar, В., Condra, С, Gould, R.J., and Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463 (1995)). У здоровых людей, не принимавших аспирин в течение не менее 7 суток, кровь берут из вены с использованием цитратно-декстрозного раствора в качестве антикоагулянта. Обогащенную тромбоцитами плазму готовят путем центрифугирования при 100 × g в течение 15 минут при 15°С. Тромбоциты осаждают при 3000 × g и дважды промывают в физиологическом растворе с буферной добавкой, для ингибирования агрегации содержащем 1 мМ EGTA и 20 мкг/мл апиразы. Агрегацию проводят при комнатной температуре в физиологическом растворе с буферной добавкой, в который прибавлен 0,2 мг/мл фибриноген человека. Исследуемое соединение и тромбоциты предварительно в течение 60 мин инкубируют в 96-луночных плоскодонных планшетах. Агрегацию инициируют путем прибавления 0,3 мкМ haTRAP или 0,1 Ед/мл тромбина и быстрого перемешивания в вихревом смесителе Lab Line Titer Plate Shaker (скорость 7). За выраженной в процентах агрегацией следят по увеличению светопропускания при 405 нм в аппарате для прочтения планшетов Spectromax.
Исследование противоопухолевой активности in vivo
Исследование модели карциномы молочной железы человека на голых мышах проводят по методике, описанной в работе S.Even-Ram et. al., Nature Medicine, 4, 8 (1988), p.909-914.
С помощью описанных выше методик исследований при анализе антагонистов рецептора тромбина in vitro показано, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают значениями IC50 (т.е. концентрациями, при которых наблюдается 50% ингибирование рецептора тромбина), находящимися в диапазоне от примерно 1 до примерно 2000 нМ, а предпочтительные соединения обладают значениями IC50, находящимися в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 нМ.
Результаты опыта по определению процентной степени ингибирования предлагаемыми соединениями связывания [3H]haTRAP с рецепторами тромбина (см. табл.6).
Таблица 6
Соединение № КТ50 (нмоль)
1 15
1А (изомер 1) 60
1А (изомер 2) 250
1В 200
2А 11
2В 15
2С 21
2D 9
2Е 7
2F 19
2G 18
2Н 21
2I 10
2J 20
3 22
4А 500
4В 30
4С 55
4D 65
4Е 225
4F 35
4G 150
4Н 80
4I 150
4J 75
4К 300
4L 62
4М 80
4N 21
4O 1500
4Р 250
4Q 45
4R 121
4S 11
4Т 12
4U 10
4V 6
4W 23
4X 38
4Y 49
4Z 385
4AA 750
4AB 125
4AC 172
4AD 15
4AE 25
4AF 29
4AG 525
5A 20
5B 29
5C 76
5D 39
5E 48
5F 90
5G 39
5H 30
5I 45
5J 14
6 19
6A 219
7 259
7A 90
8A >1000
8B >1000
8C 5953
8D 10000
8E >1000
8F >1000
8G >1000
8H >1000
8I 5863
9A 136
9B 150
9C 213

Claims (10)

1. Аналоги гимбацина формулы (I)
Figure 00000143
или их фармацевтически приемлемая соль, где
R означает водород;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
R3 означает водород,
n1 и n2 независимо равны 0-3 при условии, что оба не равны 0;
Het означает пиридил, при этом Het присоединен к В через циклический атом углерода и содержит от 1 до 4 заместителей, W, независимо выбранных из группы, включающей -NR4R5; -NHCOR26; -NHSO2R16; R21-арил; и R21- гетероарил, при этом гетероарил представляет собой фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, пирролидинил, азетидинил;
R4 и R5 означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R4 и R5 совместно означают -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5- или -(CH2)2NR7-(CH2)2-;
R7 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R8, R9, R10 и R11 означают водород;
В означает -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5, где n4 и n5 независимо равны 0-2, и R12 и R12a независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, или -CR29(=NOR28);
R22 означает -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31 или -COOR27;
R23 означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С2-С6)алкил;
R27 означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;
R28 и R29 независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
R31 означает алкил с 1-6 атомами углерода; галогеналкил с 1-6 атомами углерода; арил; арил(С1-С6)алкил.
2. Аналоги гимбацина по п.1, в котором сумма n1 и n2 равна 3.
3. Аналоги гимбацина по п.1, в котором R1, R2, R3, R8, R9, R10 и R11 означают водород.
4. Аналоги гимбацина по п.1, в котором В означает -СН=СН-; Het означает пиридил, W - замещенный пиридил; W означает -NR4R5, -NHCOR26, -NHSO2R16, R21-арил или R21-гетероарил, при этом R21 означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, трифторметил, трифторметокси, галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и -CR29(=NOR28).
5. Аналоги гимбацина по п.1, в котором R22 означает -COR23, -S(O)2R31 или -COOR27; R23 означает циклоалкил с 3-7 атомами углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, (C1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, гидрокси и алкокси с 1-6 атомами углерода; (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил; арил; или арил(С2-С6)алкил; R31 означает алкил с 1-6 атомами углерода, арил или арил(С1-С6)алкил, и R27 означает алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил.
6. Аналоги гимбацина по п.1, выбранные из группы, включающей соединения формулы:
Figure 00000144
где W и R22 являются такими, как указано в Таблице:
Figure 00000145
Figure 00000146
и аналоги гимбацина формулы
Figure 00000147
где W является таким, как указано в приведенной ниже Таблице
Figure 00000148
7. Аналоги гимбацина, выбранные из группы, включающей соединения формулы (II)
Figure 00000149
где W и Z являются такими, как указано в приведенной ниже Таблице
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для ингибирования рецепторов тромбина.
10. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, порока сердца, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромботического удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, ишемии головного мозга или рака.
RU2004115114/04A 2001-10-18 2002-10-16 Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина RU2319704C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33035901P 2001-10-18 2001-10-18
US60/330,359 2001-10-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2004115114A RU2004115114A (ru) 2005-10-27
RU2319704C2 true RU2319704C2 (ru) 2008-03-20
RU2319704C9 RU2319704C9 (ru) 2008-08-20

Family

ID=23289411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004115114/04A RU2319704C9 (ru) 2001-10-18 2002-10-16 Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7037920B2 (ru)
EP (1) EP1436298B1 (ru)
JP (2) JP4307260B2 (ru)
KR (1) KR100960170B1 (ru)
CN (1) CN100369917C (ru)
AR (1) AR036832A1 (ru)
AT (1) ATE525378T1 (ru)
AU (1) AU2002335031C1 (ru)
BR (1) BR0213967A (ru)
CA (1) CA2463628A1 (ru)
CO (1) CO5570668A2 (ru)
EC (1) ECSP045064A (ru)
HU (1) HUP0500443A3 (ru)
IL (1) IL160918A0 (ru)
MX (1) MXPA04003610A (ru)
MY (1) MY139335A (ru)
NO (1) NO329349B1 (ru)
NZ (1) NZ531869A (ru)
PE (1) PE20030808A1 (ru)
PL (1) PL371948A1 (ru)
RU (1) RU2319704C9 (ru)
WO (1) WO2003033501A1 (ru)
ZA (1) ZA200402849B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
PT1495018E (pt) * 2002-04-16 2008-02-19 Schering Corp Antagonistas tricíclicos de receptores de trombina
US20070243632A1 (en) * 2003-07-08 2007-10-18 Coller Barry S Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents
WO2005007868A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-27 Accumetrics, Inc. Controlled platelet activation to monitor therapy of adp antagonists
EP1751144B1 (en) * 2004-05-28 2008-08-27 Schering Corporation Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
AU2005277203A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
CA2582353A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 University Of Rochester Treatment of pulmonary hypertension using an agent that inhibits a tissue factor pathway
EP2075250B1 (en) * 2004-10-08 2015-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Thrombin receptor antagonists
PT1853592E (pt) * 2005-01-14 2011-05-10 Schering Corp S?ntese de an?logos da himbacina
EP2399912B1 (en) * 2005-01-14 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. An exo-selective synthesis of himbacine analogs
AR056919A1 (es) * 2005-01-14 2007-11-07 Schering Corp SíNTESIS EXO- Y DIASTEREO- SELECTIVAS DE ANÁLOGOS DE HIMBACINA
EP1863778B1 (en) * 2005-03-31 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic thrombin receptor antagonists
US7595169B2 (en) * 2005-04-27 2009-09-29 Accumetrics, Inc. Method for determining percent platelet aggregation
US20070219154A1 (en) * 2005-12-20 2007-09-20 Suxing Liu Methods for preventing and/or treating a cell proliferative disorder
CA2634907A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Schering Corporation Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonists
US20070202140A1 (en) * 2005-12-22 2007-08-30 Veltri Enrico P Thrombin receptor antagonists as prophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
EP1999111B1 (en) * 2006-03-29 2013-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic and bicyclic himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
MX2008013246A (es) * 2006-04-13 2008-10-21 Schering Corp Antagonistas del receptor de trombina de anillo fusionado.
US8022088B2 (en) * 2006-06-29 2011-09-20 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
TWI367112B (en) 2006-06-30 2012-07-01 Schering Corp Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
JP2010505836A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 シェーリング コーポレイション ヒンバシンの修飾された三環単位に基づいたトロンビン受容体アンタゴニスト
WO2008042422A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
US20080194560A1 (en) * 2006-12-22 2008-08-14 Zhi Yun Wang Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
WO2008118320A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Schering Corporation Reduction of adverse events.after percutaneous intervention by use of a thrombin receptor antagonist
EP2153235B1 (en) * 2007-05-03 2012-05-16 Accumetrics, Inc. Methods of measuring inhibition of platelet aggregation by thrombin receptor antagonists
PL2240487T3 (pl) 2008-02-05 2012-05-31 Sanofi Sa Triazolopirydazyny jako inhibitory PAR1, ich otrzymywanie i zastosowanie jako leków
EP2805939B1 (en) 2008-05-19 2018-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors.
WO2010141525A1 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Schering Corporation Active metabolite of a thrombin receptor antagonist
AU2010259003A1 (en) 2009-06-08 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EP2462123B1 (en) 2009-08-04 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 4,5,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
WO2013134012A1 (en) 2012-03-06 2013-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists
WO2015026686A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 3'-pyridyl substituted- 6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
EP3035929B1 (en) 2013-08-22 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC 7a-amide substituted-6,6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
EP3035930A4 (en) 2013-08-22 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 7a-heterocycle substituted- 6, 6-difluoro bicyclic himbacine derivatives
US9969724B2 (en) 2014-04-16 2018-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor IXa inhibitors
CN104610330A (zh) * 2015-02-25 2015-05-13 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备(e)-3-丙烯酸乙酯频呐硼酸酯的方法
US20230312560A1 (en) 2020-07-22 2023-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds useful as factor xia inhibitors
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors
US12286429B2 (en) 2021-07-22 2025-04-29 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine-3-carboxamide derivatives useful as a factor XIa inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026943A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
RU99108453A (ru) * 1996-09-23 2001-02-20 Рутгерс, Дзе Стейт Юниверсити Оф Нью-Джерси Замещенные гетероциклы в качестве противоопухолевых веществ
EP1138679A1 (en) * 1998-12-11 2001-10-04 Sagami Chemical Research Center HYDRONAPHTHO 2,3-c]FURAN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
IL106197A (en) 1992-07-30 1999-11-30 Cor Therapeutics Inc Agagonists for the rhombin receptors and pharmaceutical preparations containing them
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
DE19801636A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte bicyclische Lactone
TWI302913B (en) 2000-06-15 2008-11-11 Schering Corp Thrombin receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99108453A (ru) * 1996-09-23 2001-02-20 Рутгерс, Дзе Стейт Юниверсити Оф Нью-Джерси Замещенные гетероциклы в качестве противоопухолевых веществ
WO1999026943A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
EP1138679A1 (en) * 1998-12-11 2001-10-04 Sagami Chemical Research Center HYDRONAPHTHO 2,3-c]FURAN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042021L (no) 2004-05-14
RU2319704C9 (ru) 2008-08-20
CO5570668A2 (es) 2005-10-31
EP1436298A1 (en) 2004-07-14
IL160918A0 (en) 2004-08-31
KR100960170B1 (ko) 2010-05-26
ECSP045064A (es) 2004-05-28
JP4307260B2 (ja) 2009-08-05
KR20050036845A (ko) 2005-04-20
AU2002335031B2 (en) 2005-06-30
RU2004115114A (ru) 2005-10-27
EP1436298B1 (en) 2011-09-21
NO329349B1 (no) 2010-10-04
WO2003033501A1 (en) 2003-04-24
AR036832A1 (es) 2004-10-06
ATE525378T1 (de) 2011-10-15
MY139335A (en) 2009-09-30
ZA200402849B (en) 2005-01-14
JP2009029820A (ja) 2009-02-12
BR0213967A (pt) 2005-08-30
CN1571789A (zh) 2005-01-26
CN100369917C (zh) 2008-02-20
AU2002335031C1 (en) 2006-11-16
MXPA04003610A (es) 2004-07-27
PE20030808A1 (es) 2003-09-22
HUP0500443A2 (hu) 2005-08-29
HUP0500443A3 (en) 2009-12-28
US7037920B2 (en) 2006-05-02
JP2005529841A (ja) 2005-10-06
PL371948A1 (en) 2005-07-11
NZ531869A (en) 2006-11-30
CA2463628A1 (en) 2003-04-24
US20030203927A1 (en) 2003-10-30
US20060106050A1 (en) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2319704C2 (ru) Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина
RU2293735C2 (ru) Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе
AU2002335031A1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
RU2367660C9 (ru) Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина
JP4558331B2 (ja) 三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト
TWI236476B (en) Thrombin receptor antagonists
JPH06505273A (ja) 血小板活性化因子拮抗剤として有用なインドール
KR20180020223A (ko) 중수소화된 티에노피페리딘 유도체, 제조방법 및 그 응용
JPH05501551A (ja) アザ環式誘導体
FR2727413A1 (fr) Derives de 5-(1h-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phenylsulfonamino)- pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
TZ4A Amendments of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111017