RU2315035C2 - Способ получения нитрооксипроизводных напроксена - Google Patents
Способ получения нитрооксипроизводных напроксена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2315035C2 RU2315035C2 RU2005104419/04A RU2005104419A RU2315035C2 RU 2315035 C2 RU2315035 C2 RU 2315035C2 RU 2005104419/04 A RU2005104419/04 A RU 2005104419/04A RU 2005104419 A RU2005104419 A RU 2005104419A RU 2315035 C2 RU2315035 C2 RU 2315035C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- linear
- branched
- optionally substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical class C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JZRWXNBIQCMXSU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(5-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 JZRWXNBIQCMXSU-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 4-Bromo-1-butanol Chemical compound OCCCCBr SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDHVMDABUMCLO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCCBr IKDHVMDABUMCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N naproxcinod Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AKFJWRDCWYYTIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl nitrate Chemical compound OCCCCO[N+]([O-])=O FBOGSWRRYABFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBLVCLUKLMAVIY-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxybutyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C=C1 DBLVCLUKLMAVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSSSLGAUNRXAM-UHFFFAOYSA-N [N]S(O)(=O)=O Chemical compound [N]S(O)(=O)=O AVSSSLGAUNRXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения нитрооксипроизводных напроксена. Описываются способ получения соединения общей формулы (А), где R означает
в котором R' означает атом водорода или Br, R1-R12 являются одинаковыми или различными и независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-С6, алкил, необязательно замещенный арилом; m, n, о, q, r и s каждый независимо означает целое число от 0 до 6, и р означает 0 или 1, и Х означает О, S, SO, SO2, NR13 или PR13, в котором R13 означает водород, C1-С6 алкил, или Х выбран из группы, включающей: - циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в циклоалкиленовом кольце, при этом кольцо необязательно замещено боковыми цепями Т, где Т означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода; - арилен, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, линейными или разветвленными алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или линейным или разветвленным C1-С3 перфторалкилом; - 5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из формул Х1-Х13, и указанный способ включает: i) реакцию соединения формулы (В): R-COOZ, где R является таким, как определено выше, и Z означает водород или катион, выбранный из Li+, Na+, Ca++, Mg++, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, с соединением следующей формулы (С), где R1-R2 и m, n, о, р, q, r, s являются такими, как определены выше, и Y выбран из атома галогена, -BF4, -SbF6, FSO3-, RASO3-, в котором RA означает линейный или разветвленный С1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, или C1-С6 алкиларил; -RBСОО-, где RB означает линейный или разветвленный C1-С6 алкил, арил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена или NO2 группами, С4-С10 гетероарил и содержащий один или более гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из азота, кислорода, серы или фосфора; - арилокси-группы, необязательно замещенной одним или более атомов галогена или NO2 группами, или гетероарилокси-группы, и ii) при необходимости превращения соединения формулы (А), где R' означает Br, в соединение формулы (А), где R' означает водород. 2. н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения нитрооксиалкилэфиров напроксена (2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты) или бромнапроксена (2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты) (Tetrahedron 1989, vol.45, рр.4243-4252).
Из предшествующего уровня техники хорошо известно, что противовоспалительная активность 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты обусловлена S энантиомером, который является продуктом, доступным в продаже (напроксен).
WO 01/10814 описывает способ получения нитрооксибутилэфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты реакцией 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионилхлорида с 4 нитрооксибутан-1-олом в метиленхлориде и в присутствии карбоната калия. Полученный сложный эфир имеет энантиомерный избыток (е.е.) больше или равный 97%. Этот способ имеет недостаток, заключающийся в том, что формируется несколько побочных продуктов и фактически очень трудно получить нитроксиалкилспирты в чистом виде и 2-арилпропаноилгалиды высокой химической и энантиомерной чистоты. Кроме того, например, 4-нитрооксибутан-1-ол является стабильным только в растворе и не может быть выделен как чистое вещество.
Настоящее изобретение предоставляет новый способ получения нитрооксиалкилэфиров напроксена или бромнапроксена, имеющих энантиомерный избыток такой же высокий, как у исходного напроксена или бромнапроксена, где примеси и побочные продукты присутствуют по существу в незначительном количестве. Следовательно, исходя из энантиомерно чистого напроксена, получают энантиомерно чистые сложные эфиры. Это особенно важно, так как: i) большинство нитрооксиалкилэфиров напроксена являются веществами с низкой точкой плавления или жидкими веществами, следовательно, е.е. полученных неочищенных сложных эфиров не может быть увеличен стандартными физическими способами; ii) отсутствие функциональных групп, не считая эфирную группу, в рассматриваемых молекулах делает очистку проблематичной.
Другое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что исходные соединения являются стабильными. В способе согласно настоящему изобретению используется в качестве исходного материала соль напроксена и нитрооксиалкилпроизводное, имеющее уходящую группу в виде заместителя в алкильной цепи.
Соль напроксена используется в виде соли аммония или соли щелочного металла. Натриевая соль химически и энантиомерно стабильна и является доступной в продаже в отличие от 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропаноилхлорида (хлорида напроксена), который не доступен в продаже в крупном масштабе, химически нестабилен и легко рацемизируется.
Также нитрооксиалкилпроизводное является более стабильным по сравнению с соответствующим нитрооксиалкиловым спиртом. Следовательно, оба реагента, вовлеченные в настоящий способ, являются гораздо более стабильными по сравнению с реагентами, упомянутыми в предшествующем уровне техники.
Обнаруженная высокая селективность способа была неожиданной из-за присутствия двух заместителей на нитрооксиалкилпроизводном, нитрокси- и уходящей групп, которые, как ожидали, будут конкурировать в реакции замещения солью напроксена с сопутствующей потерей селективности способа. Другое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что исходные соединения являются стабильными. Способ согласно настоящему изобретению использует в качестве исходного материала соль напроксена взамен хлорида кислоты в соответствии с предшествующим уровнем техники, в частности натриевую соль, которая является стабильным и доступным в продаже продуктом.
Нитрооксиалкилэфиры бромнапроксена являются по существу биологически активными и могут превращаться в соответствующие эфиры напроксена стандартным способом.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (А)
где
R означает
в котором R' означает атом водорода или Br;
R1-R12 являются одинаковыми или различными и независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6, алкил, необязательно замещенный арилом;
m, n, о, q, r и s каждый независимо означает целое число от 0 до 6, и р означает 0 или 1, и
Х означает О, S, SO, SO2, NR13 или PR13, в котором R13 означает водород, C1-С6 алкил, или Х выбран из группы, включающей:
- циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в циклоалкиленовом кольце, при этом кольцо необязательно замещено боковыми цепями Т, где Т означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода предпочтительно CH3;
- арилен, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, линейными или разветвленными алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или линейным или разветвленным C1-С3 перфторалкилом;
- 5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
где связи, когда они имеют неопределенное положение, как предполагается, могут находиться в любом возможном положении в кольце;
и указанный способ включает
i) реакцию соединения формулы (В)
R-COOZ (В)
где R является таким, как определено выше, и Z означает водород или катион, выбранный из:
Li+, Na+, К+, Са++, Mg++, аммония, триалкиламмония, тетраалкиламмония и тетраалкилфосфония;
с соединением следующей формулы (С):
где R1-R2 и m, n, o, p, q, r, s являются такими, как определены выше, и Y выбран из
- атома галогена
- -BF4, -SbF6, FSO3-, ClO4-, RASO3-, в котором RA означает линейный или разветвленный C1-C6, алкил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, или C1-С6 алкиларил;
- RBCOO-, где RB означает линейный или разветвленный С1-С6 алкил, арил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена или NO2 группами, С4-С10 гетероарил и содержащий один или более гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из азота, кислорода, серы или фосфора;
- арилокси-группы, необязательно замещенной одним или более атомов галогена или NO2 группами, или гетероарилокси-группы, и
ii) при необходимости превращение соединения формулы (А), где R' означает Br, в соединение формулы (А), где R' означает водород.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы А, как определено выше, где заместители R1-R12 являются одинаковыми или различными и независимо означают водород или линейный или разветвленный C1-С3 алкил, m, n, о, р, q, r и s являются такими, как определено выше,
Х означает О, S или
Наиболее предпочтительно изобретение относится к способу получения соединения формулы А по пп.1 или 2, где R1-R4 и R7-R10 означают водороды, m, n, q, r означают 1, о и s означают 0, р означает 0 или 1, и Х означает О или S.
В соединениях формулы (С) Y предпочтительно выбирают из группы, включающей Br, Cl, I, -BF4, ClO4-, -SbF6, FSO3-, CF3SO3-, С2F5SO3-, С3F7SO3-, С4F9SO3-, р-СН3С6Н4SO3-.
Реакцию между соединением формулы (В) и соединением формулы (С) можно проводить в органическом растворителе, выбранном из ацетона, тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона, сульфолана и ацетонитрила.
Альтернативно, реакцию можно проводить в двухфазной системе, включающей апротонный диполярный растворитель, выбранный из толуола, хлорбензола, нитробензола, трет-бутилметилэфира и водного раствора, где органический раствор содержит (С), а водный раствор содержит (В) в виде соли щелочного металла, в присутствии межфазного катализатора, такого как ониевые соли, например соли тетраалкиламмония и тетраалкилфосфония.
Реакцию проводят при температуре в диапазоне от 0 до 100°С и при молярном соотношении (В)/(С) 2-0,5.
Соль карбоновой кислоты может быть получена отдельно или может вырабатываться in situ, например, при проведении реакции между (В) и (С) в присутствии стехиометрического количества третичного амина или используя избыточное количество вышеуказанного амина.
Соединения формулы (С) могут быть получены нитрованием соединений формулы (D), указанной ниже, нитрующими агентами, выбранными, например, из сульфоазотной смеси и т.п.:
где М означает ОН, и
Y, X, m, n, о, р, q, r, s и R1-R12 имеют значения, упомянутые выше.
Альтернативно, соединения формулы (С) могут быть получены реакцией соединения формулы (Е) с нитрирующими агентами, выбранными, например, из нитратов щелочных металлов, нитратов четвертичного аммония, солей четвертичного фосфония и AgNO3, Zn(NO)2·6H2О:
где
Y, X, m, n, o, р, q, r, s и R1-R12 имеют значения, указанные выше.
Альтернативно, соединения формулы (С) могут быть получены реакцией формулы (F)
где W означает ОН или галоген, с соединением, выбранным из сульфонилхлорида алкила и сульфонилхлорида арила, ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, когда W означает ОН, или с AgSbF6, AgBF4, AgClCO4, CF3SO3Ag, AgSO3CH3, CH3C6H4SO3Ag, когда W означает галоген.
Нитрование соединения (D) проводят в органическом растворителе, как правило, в растворителе, выбранном из ацетона, тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона, сульфолана, ацетонитрила, метиленхлорида и т.д., с нитрирующими агентами, выбранными из солей переходных металлов или, когда М означает ОН, с нитрирующими системами, основанными на азотной кислоте, такой как сульфоазотная смесь.
Молярное соотношение (D)/нитрирующий агент составляет от 2 до 0,5, в частности от 1,5 до 0,5, и нитрование проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 80°С.
Реакционный продукт (С) может быть выделен, или его раствор может использоваться как таковой для реакции с субстратом (В) с получением (А).
Нитрование соединения (Е) проводят в органическом растворителе, как правило, в растворителе, выбранном из ацетона, тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона, сульфолана, ацетонитрила, метиленхлорида и т.д., с нуклеофильными нитрирующими агентами, такими как нитраты щелочного металла, нитраты ониевых солей, например нитрат тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония или триалкилфосфония и т.д.
Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, в частности от 15 до 80°С, и молярное соотношение (Е)/нитрирующий агент составляет от 20 до 2, предпочтительно от 8 до 1.
Реакционный продукт (С) может быть выделен, или его раствор может использоваться как таковой для реакции с субстратом (В) с получением (А).
Реакцию для получения соединения (С) из (F) можно проводить в органическом растворителе, как правило, выбранном из группы, состоящей из ацетона, тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона, сульфолана, ацетонитрила, метиленхлорида и т.п., с солями переходных металлов, выбранных из солей серебра, цинка, ртути или, когда W означает ОН, реакцию проводят с хлоридом кислоты, таким как метансульфонилхлорид и т.д., или с подходящим ангидридом, таким как трифторметансульфоновый ангидрид.
Реакцию проводят при температуре в диапазоне от -20 до 100°С, в частности от -20 до 60°С, при молярном соотношении (F)/нитрирующий агент от 2 до 0,5, предпочтительно от 1,5 до 0,5.
Реакционный продукт (С) может быть выделен, или его раствор может использоваться как таковой для реакции с субстратом (В) с получением (А).
Примеры
Получение 4-нитрооксибутилбромида согласно Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1040
Азотную кислоту (90%, 0,8 молей) по каплям добавляют при перемешивании в серную кислоту, поддерживаемую при 0°С (0,8 молей), и смесь перемешивают при 0°С в течение 80 минут. В полученный таким образом раствор, поддерживаемый при 0°С, при перемешивании добавляют по каплям 4-бромбутанол (0,4 молей) и смесь перемешивают опять в течение дополнительных 210 минут при той же температуре. Затем раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют вместе и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Растворитель выпаривают под вакуумом с получением желтого масла (выход: 84,8%).
Пример 1
Получение 4-нитрооксибутил п-толуолсульфоната
К раствору 4-бромбутанола (5,0 г, 33 ммолей) в пиридине (50 мл), поддерживаемому при 0°С, при перемешивании и в атмосфере азота добавляют тозилхлорид (6,8 г, 36 ммолей). Полученную смесь поддерживают при перемешивании в течение дополнительных 20 минут и затем оставляют на ночь при -18°С. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (около 400 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (500 мл). Органическую фазу промывают 6 н. соляной кислотой (500 мл) и высушивают на сульфате натрия. В результате выпаривания растворителя под вакуумом получается маслянистый остаток (7 г). К раствору маслянистого остатка (7 г, 23 ммолей) в ацетонитриле (50 мл) при перемешивании и в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют нитрат серебра (7,8 г, 46 ммолей). Через приблизительно 15 минут обнаруживается образование желтого нерастворимого продукта. Гетерогенную смесь поддерживают при перемешивании в течение ночи. Нерастворимый продукт удаляют фильтрацией и раствор выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2×250 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя под вакуумом дает маслянистый остаток (5 г).
Хроматография остатка на силикагеле (100 г) со смесью гексан/этиловый эфир в качестве элюента дает продукт, указанный в названии примера, (3 г), т.пл. 38-40°С и чистота, определенная посредством ВЭЖХ, выше чем 98%.
ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием (FTIR) (твердый KBr, см-1): 2966, 1626, 1355, 1281, 1177, 1097, 959, 876, 815, 663, 553.
300 МГц 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,77 (м, 4Н); 2,35 (с, 3Н); 4,06 (м, 2Н); 4,38 (м, 2Н); 7,36 (2Н); 7.7 (2Н).
Пример 2
Синтез 4-нитрооксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты
KHCO3 (5,22 г, 52 ммолей) добавляют в атмосфере азота к раствору 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты (напроксен) (99 энантиомерный избыток, определенный хиральной ВЭЖХ) (10,0 г, 43 ммолей) в ДМФ (200 мл).
Гетерогенную смесь нагревают до 50-60°С и поддерживают при этой температуре в атмосфере азота при перемешивании магнитной мешалкой в течение 90 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Иодид калия (2,14 г, 12,9 ммолей) и 4-бромбутинилнитрат (14,48 г, 73 ммоля) добавляют к вышеуказанной смеси и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 25 часов. К реакционной смеси по каплям добавляют воду (200 мл) в течение 5 мин. Смесь экстрагируют t-BuOMe (200 мл), органическую фазу промывают 10% водным раствором NaCl (2×200 мл) и сушат над Na2SO4. Выпаривание растворителя в вакууме дает маслянистый остаток (17,3 г). Хроматография на силикагеле (элюент гексаны/этил ацетат) упомянутого остатка дает 4-(нитроокси)бутиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты в виде желтого маслянистого соединения (10,8 г, выход 73%, энантиомерный избыток, определенный ВЭЖХ, выше чем 99%).
Продукт идентифицируют сравнением с аутентичным образцом.
Пример 3
Синтез 4-(нитрокси)бутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты
KHCO3 (5,22 г, 52 ммоля) добавляют в атмосфере азота к раствору 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты (напроксен) (99 энантиомерный избыток, определенный хиральной ВЭЖХ) (10,0 г, 43 ммолей) в ДМФ (200 мл).
Гетерогенную смесь нагревают до 50-60°С и поддерживают при этой температуре в атмосфере азота при перемешивании магнитной мешалкой в течение 90 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. 4-(Нитроокси)бутил-4-метилбензолсульфонат (21,1 г, 73 ммоля) добавляют к вышеупомянутой смеси и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 25 часов. За обычной водной обработкой следует хроматография на силикагеле (элюент гексаны/этилацетат) реакционного неочищенного продукта с получением 4-(нитрокси)бутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты (10,4 г, выход 70%, энантиомерный избыток, определенный ВЭЖХ, выше чем 99%).
Пример 4
Синтез 4-(нитрокси)бутилового эфира 2-(S)-(+)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты
Смесь триэтиламина (5,25 г, 52 ммоля), 2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты (бром-напроксен) (13,3 г, 43 ммоля, энатиомерный избыток 99%) и 4-бромбутилнитрата (43 ммоля) в ДМФ (120 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 2 дней при 25°С.
За удалением ДМФ под вакуумом следует обычная водная обработка с получением неочищенного продукта реакции. Хроматография на силикагеле (элюент гексаны/этилацетат) остатка дает чистый (нитрокси)бутиловый эфир 2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты (11,9 г, выход 65%, энантиомерный избыток, определенный ВЭЖХ, выше чем 99%).
Продукт идентифицируют спектроскопическими методами.
Claims (9)
1. Способ получения соединения общей формулы (А)
где R означает
в котором R' означает атом водорода или Br;
R1-R12 являются одинаковыми или различными и независимо означают водород, линейный или разветвленный C1-C6, алкил, необязательно замещенный арилом;
m, n, о, q, r и s каждый независимо означает целое число от 0 до 6, и р означает 0 или 1; и
Х означает О, S, SO, SO2, NR13 или PR13, в котором R13 означает водород, С1-С6алкил, или Х выбран из группы, включающей:
циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в циклоалкиленовом кольце, при этом кольцо необязательно замещено боковыми цепями Т, где Т означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода;
арилен, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, линейными или разветвленными алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или линейным или разветвленным С1-С3 перфторалкилом;
5- или 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из
и указанный способ включает
i) реакцию соединения формулы (В)
R-COOZ (В),
где R является таким, как определено выше, и Z означает водород или катион, выбранный из Li+, Na+, Ca++, Mg++, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, с соединением следующей формулы (С):
где R1-R2 и m, n, о, р, q, r, s являются такими как определены выше, и Y выбран из
атома галогена;
-BF4, -SbF6, FSO3-, RASO3-, в котором RA означает линейный или разветвленный C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена, или C1-С6 алкиларил;
RBСОО-, где RB означает линейный или разветвленный C1-С6 алкил, арил, необязательно замещенный одним или более атомов галогена или NO2 группами, С4-С10 гетероарил и содержащий один или более гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из азота, кислорода, серы или фосфора;
арилоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомов галогена или NO2 группами, или гетероарилоксигруппы, и
ii) при необходимости превращение соединения формулы (А), где R' означает Br, в соединение формулы (А), где R' означает водород.
2. Способ получения соединения формулы А по п.1, в котором
заместители R1-R12 являются одинаковыми или различными и независимо означают водород или линейный или разветвленный C1-С3 алкил,
m, n, о, р, q, r и s являются такими как определено выше, Х означает О, S или
3. Способ получения соединения формулы А по п.1, в котором R1-R4 и R7-R10 означают водороды, m, n, q, r означают 1, о и s означают 0, р означает 0 или 1, и Х означает О или S.
4. Способ получения соединения формулы А по п.1, в котором Y выбирают из группы, включающей Br, Cl, I, -Br4, -SbF6, FSO3-, CIO4-, CF3SO3-, С2F5SO3-, С3F7SO3-, С4F9SO3-, р-СН3С6Н4SO3-.
5. Способ получения соединения формулы А по п.1, в котором реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном из ацетона, тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона, сульфолана и ацетонитрила.
6. Способ получения соединения формулы А по любому из п.1, в котором реакцию проводят в двухфазной системе, включающей апротонный диполярный растворитель, выбранный из толуола, хлорбензола, нитробензола, трет-бутилметилэфира и водного раствора, где органический раствор содержит (С), а водный раствор содержит (В) в виде соли щелочного металла, в присутствии межфазного катализатора.
7. Способ получения соединения формулы А по п.1, в котором реакцию проводят при температуре в диапазоне от 0 до 100°С.
8. Способ получения соединения формулы А по п.1, в котором соединения формулы В и С реагируют при молярном соотношении (В)/(С) 2-0,5.
9. 4-(Нитроокси)бутиловый эфир 2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001861A ITMI20021861A1 (it) | 2002-08-29 | 2002-08-29 | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ITMI2002A001861 | 2002-08-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005104419A RU2005104419A (ru) | 2005-11-20 |
| RU2315035C2 true RU2315035C2 (ru) | 2008-01-20 |
Family
ID=31972201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005104419/04A RU2315035C2 (ru) | 2002-08-29 | 2003-08-06 | Способ получения нитрооксипроизводных напроксена |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7723382B2 (ru) |
| EP (2) | EP1532098B1 (ru) |
| JP (2) | JP2005536559A (ru) |
| KR (1) | KR101100064B1 (ru) |
| CN (1) | CN1326830C (ru) |
| AT (1) | ATE449060T1 (ru) |
| AU (2) | AU2003266261A1 (ru) |
| CA (1) | CA2497187C (ru) |
| CY (1) | CY1109769T1 (ru) |
| DE (1) | DE60330152D1 (ru) |
| DK (1) | DK1532098T3 (ru) |
| ES (1) | ES2335656T3 (ru) |
| IL (1) | IL166587A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI20021861A1 (ru) |
| NZ (1) | NZ537993A (ru) |
| PT (1) | PT1532098E (ru) |
| RU (1) | RU2315035C2 (ru) |
| SI (1) | SI1532098T1 (ru) |
| WO (2) | WO2004020385A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200500890B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004004648A2 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| ATE434599T1 (de) | 2004-11-25 | 2009-07-15 | Nicox Sa | Verfahren zur herstellung von halogenalkylnitraten |
| WO2009149053A2 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Naproxcinod process and solid dispersion |
| ITRM20080325A1 (it) * | 2008-06-20 | 2009-12-21 | Nicox Sa | Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato |
| US8062653B2 (en) * | 2009-02-18 | 2011-11-22 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers |
| CN101885684B (zh) * | 2010-07-01 | 2013-10-30 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 |
| TWI417276B (zh) * | 2011-03-01 | 2013-12-01 | Everlight Chem Ind Corp | ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途 |
| CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
| MX2021004581A (es) * | 2018-10-25 | 2021-06-15 | Dsm Ip Assets Bv | Composiciones acuosas que comprenden omega nitrooxi-1-alcanoles. |
| CN111333560B (zh) * | 2020-04-13 | 2024-01-23 | 合肥工业大学 | 一种制备螺环β-内酰胺的方法 |
| CN112321420A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-02-05 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 一种萘普生杂质及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2136653C1 (ru) * | 1993-10-06 | 1999-09-10 | Никокс С.А. | Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5279359A (en) * | 1975-12-26 | 1977-07-04 | Hitachi Ltd | Cleaning material arrestor |
| US5057427A (en) * | 1988-04-07 | 1991-10-15 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of stereoisomers |
| JPH05279359A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-10-26 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | アポビンカミン酸エステルの製造方法 |
| JPH05247015A (ja) * | 1992-03-05 | 1993-09-24 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | 新規ピペラジン誘導体 |
| CA2190087C (en) | 1994-05-10 | 2005-08-02 | Piero Del Soldato | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| WO1998007701A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-02-26 | Handforth Investments Ltd. | Non-ulcerogenic analgesic/anti-inflammatory clonixin derivative |
| IT1288123B1 (it) * | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
| FR2757159B1 (fr) | 1996-12-12 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments |
| IT1311924B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| IT1313596B1 (it) * | 1999-08-04 | 2002-09-09 | Nicox Sa | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
| IT1314184B1 (it) * | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
| US6429223B1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-08-06 | Medinox, Inc. | Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
| ITMI20010985A1 (it) * | 2001-05-15 | 2002-11-15 | Nicox Sa | Farmaci per il morbo di alzheimer |
| ITMI20011308A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
| WO2003045896A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Astrazeneca Ab | New process |
| US7220749B2 (en) * | 2002-06-11 | 2007-05-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004004648A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Nitromed, Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
| US7199947B2 (en) * | 2004-12-28 | 2007-04-03 | Motorola Inc. | Miniature digital camera lens |
-
2002
- 2002-08-29 IT IT001861A patent/ITMI20021861A1/it unknown
-
2003
- 2003-08-06 RU RU2005104419/04A patent/RU2315035C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 JP JP2004532055A patent/JP2005536559A/ja not_active Ceased
- 2003-08-06 ES ES03747879T patent/ES2335656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 DK DK03747879.9T patent/DK1532098T3/da active
- 2003-08-06 JP JP2004532054A patent/JP4528123B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 DE DE60330152T patent/DE60330152D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 KR KR1020057003509A patent/KR101100064B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 EP EP03747879A patent/EP1532098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 AU AU2003266261A patent/AU2003266261A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-06 CN CNB038206056A patent/CN1326830C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 AU AU2003266966A patent/AU2003266966B2/en not_active Ceased
- 2003-08-06 WO PCT/EP2003/008700 patent/WO2004020385A1/en not_active Ceased
- 2003-08-06 NZ NZ537993A patent/NZ537993A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 PT PT03747879T patent/PT1532098E/pt unknown
- 2003-08-06 WO PCT/EP2003/008698 patent/WO2004020384A1/en not_active Ceased
- 2003-08-06 AT AT03747879T patent/ATE449060T1/de active
- 2003-08-06 EP EP03790866A patent/EP1537070A1/en not_active Withdrawn
- 2003-08-06 US US10/522,986 patent/US7723382B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 CA CA2497187A patent/CA2497187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 US US10/523,722 patent/US7199258B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 SI SI200331743T patent/SI1532098T1/sl unknown
-
2005
- 2005-01-31 IL IL16658705A patent/IL166587A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-01-31 ZA ZA200500890A patent/ZA200500890B/xx unknown
-
2010
- 2010-02-10 CY CY20101100132T patent/CY1109769T1/el unknown
- 2010-03-30 US US12/750,381 patent/US20100217028A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2136653C1 (ru) * | 1993-10-06 | 1999-09-10 | Никокс С.А. | Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ABADI, ASHRAF H. et al. «Synthesis and cyclooxygenase ingibitiry properties of novel (+) 2-(6-methoxy-2-nafthyl)propanoic acid (naproxen) derivatives», Archiv Der Pharmazie, vol.334, №3, 2001, pp.104-106. C.GIORDANO et al. «A stereoconvergent strategy for the syntesis of enantiomericaly pure R-(-) and (S)-(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanoic acid (naproxen)», Tertahedron, vol.45, №13, 1989, pp.4243-4252. * |
| KAWASHIMA et al. «Synthesis and Pharmacological Evaluation of (Nitrooxy)alkyl Apovincaminates», Journal of Medicinal Chemistry, vol.36, 1993, pp.815-819. OGAWA Т. et al. «Synthesis and Antihypertensive Activities of new 1,4-Dihydropyrudine Derivatives Containing Nitrooxyalkylester Moieties at The 3- And 5-Positions», Chemical And Pharmaceutical Bulletin, JP, vol.41, №6, 1993, pp.1049-1054. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Umemoto et al. | Syntheses and properties of (perfluoroalkyl) phenyliodonium triflates (fits reagents) and their analogues | |
| RU2315035C2 (ru) | Способ получения нитрооксипроизводных напроксена | |
| US6262262B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| EP1194397A1 (en) | A process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives | |
| Zhu | Synthesis and reactions of phenyliodonium bis (perfluoroalkanesulfonyl) methides | |
| JP4365314B2 (ja) | ４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JPH0115497B2 (ru) | ||
| KR20010040542A (ko) | 혼합 고순도 (메트)아크릴산 무수물의 향상된 제조 방법 | |
| JP3979743B2 (ja) | 光学活性なビニルホスフィンオキシドの製造方法 | |
| JP4318803B2 (ja) | ビス（パーフルオロアルキルスルホニル）メタンの製造方法 | |
| FR2599737A1 (fr) | Procede pour la fixation de groupes alkyles, alkenyles, cycloalkyles ou aralkyles sur une chaine carbonee portant un groupement fonctionnel | |
| JPH09295948A (ja) | 含フッ素化合物の製造方法 | |
| US4645852A (en) | One step conversion of epoxyalkanes to alkyl esters of alkyl and aryl sulfonic acids | |
| KR0179320B1 (ko) | (±)-2-(톨릴술피닐)-시클로펜타데칸-1-온 및 그의 제법 | |
| KR100525358B1 (ko) | 카르복실 벤조트리아졸 알킬에스테르의 제조방법 | |
| JPH03123769A (ja) | ビスメチルスルホノキシメチルエーテルの製造方法 | |
| PL125355B1 (en) | Process for preparing derivatives of hexenocarboxylic acid | |
| JPH05255237A (ja) | 新規なトリフルオロ乳酸アルデヒド前駆体及びその製造方法 | |
| KR20050056157A (ko) | 광학적으로 순수한 펜에틸 아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS63119454A (ja) | 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法 | |
| JPH0463063B2 (ru) | ||
| JP2008174452A (ja) | ２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法 | |
| JPH06145121A (ja) | カルバモイルホルムアミド化合物及びホルムアミド類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130807 |