[go: up one dir, main page]

RU2311905C2 - 2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина - Google Patents

2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина Download PDF

Info

Publication number
RU2311905C2
RU2311905C2 RU2004121166/15A RU2004121166A RU2311905C2 RU 2311905 C2 RU2311905 C2 RU 2311905C2 RU 2004121166/15 A RU2004121166/15 A RU 2004121166/15A RU 2004121166 A RU2004121166 A RU 2004121166A RU 2311905 C2 RU2311905 C2 RU 2311905C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxy
morpholin
ylbenzothiazol
carboxylic acid
amide
Prior art date
Application number
RU2004121166/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004121166A (ru
Inventor
Александер ФЛОР (CH)
Александер Флор
Роланд ЯКОБ-РЁТНЕ (DE)
Роланд Якоб-Рётне
Роже Давид НОРКРОСС (CH)
Роже Давид Норкросс
Клаус РИМЕР (DE)
Клаус Ример
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2004121166A publication Critical patent/RU2004121166A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311905C2 publication Critical patent/RU2311905C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине и касается применения соединений общей формулы (I)
Figure 00000001
и их фармацевтически приемлемых кислотно аддитивных солей для производства лекарственных средств для лечения заболеваний и состояний, связанных с системой аденозинового рецептора A2A, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, шизофрения, состояние тревоги, боль, депрессия, наркомания (привыкание к таким веществам, как амфетамин, кокаин, опиоиды, этиловый спирт, никотин, каннабиноиды) или гипоксия, ишемию, эпилептический припадок, а также данные соединения оказывают нейропротективное действие и могут быть использованы в качестве седативных, антипсихотических или противоэпилептических средств. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы
Figure 00000003
в которой
R является низшей алкоксигруппой или атомом галогена;
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, низший алкил, тетрагидропиран-4-ил или циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкокси- или гидроксигруппы, или
R1 и R2, вместе с атомом азота N, с которым они связаны, образуют гетероциклические кольца, выбранные из группы, состоящей из
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.2]октана,
1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декана,
3-азаспиро[5.5]ундекана,
8-азаспиро[4.5]декана,
1-окса-8-азаспиро[4.5]декана,
1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октана,
[1.4]оксазепана,
2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октана,
8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана,
1,4-диазабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-азабицикло[3.2.1]октана,
причем эти кольца могут быть незамещенными или замещенными низшим алкилом, или кольца выбирают из пиперазинила, незамещенного или замещенного одной или двумя группами низшего алкила, фенила или оксо-, или их выбирают из пиперидин-1-ила, замещенного группой -(CH2)n-NR′S(O)2-(низший)алкил, -C(O)NR′2 или -(СН2)n-фенил, в которой фенильное кольцо является незамещенным или замещено низшим алкилом;
R′ означает атом водорода или низший алкил, независимо друг от друга в случае R′2;
Х означает группы -О- или -СН2- и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
и к фармацевтически приемлемым кислотно аддитивным солям этих соединений для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с системой аденозинового рецептора А2. Такие заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, нейропротективное действие, шизофрению, состояние тревоги, боль, нарушения дыхания, депрессию, привыкание к наркотикам, (таким как амфетамин, кокаин, опиоиды, этиловый спирт, никотин, каннабиноиды), или астму, аллергические реакции, гипоксию, ишемию, эпилептический припадок и токсикоманию. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиопротекторых средств при таких нарушениях, как заболевание коронарной артерии и сердечная недостаточность. В соответствии с настоящим изобретением наиболее предпочтительными являются те показания, которые основаны на активности антагониста рецептора A2A и которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение болезни Альцгеймера, некоторые депрессивные нарушения, привыкание к наркотикам, нейропротективное действие, болезнь Паркинсона, а также ADHD (поражение внимания - гиперкинез).
Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I представляют собой лиганды аденозинового рецептора. Конкретно, соединения настоящего изобретения обладают хорошим сродством к А2A-рецептору и высокой избирательностью в отношении А1- и А3-рецепторов.
Аденозин модулирует широкий диапазон физиологических функций за счет взаимодействия со специфическими клетками поверхностных рецепторов. Потенциал аденозиновых рецепторов в качестве лекарственных средств впервые был рассмотрен в 1982 г. Аденозин в структурном, а также метаболическом отношении связан с биологически активными нуклеотидами - аденозинтрифосфатом (АТФ), аденозиндифосфатом (АДФ), аденозинмонофосфатом (АМФ) и циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ); с биохимическим метилирующим агентом
S-аденозил-L-метионом (SAM); и структурно связан с коферментами NAD, FAD и коферментом А; и с РНК. Аденозин вместе с этими родственными соединениями играет важную роль в регулировании многих видов клеточного обмена веществ и в модулировании различной деятельности центральной нервной системы.
Рецепторы для аденозина были классифицированы как A1, A2A, А2B и A3-рецепторы, принадлежащие к семейству рецепторов, спаренных с белком G. Активация аденозиновых рецепторов аденозином запускает механизм трансдукции (переноса) сигнала. Эти механизмы зависят от белка G, ассоциированного с рецептором. Каждый подтип аденозиновых рецепторов традиционно характеризуется системой нервных окончаний аденилатциклазы, в которой цАМФ используется в качестве второго РНК-посредника. Рецепторы A1 и A3, спаренные с белками Gi, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к снижению содержания клеточного цАМФ, в то время как A2A и А2B рецепторы, спаренные с белками Gs, и активируют аденилатциклазу, что приводит к повышению содержания клеточного цАМФ. Известно, что рецепторная система A1 включает активацию фосфолипазы С и модулирование ионных каналов калия, а также кальция. Подтип A3, кроме ассоциации с аденилатциклазой, также стимулирует фосфолипазу С и, таким образом, активируются ионные каналы кальция.
Рецептор A1 (326-328 аминокислот) клонируется из различных видов (собака, человек, крыса, цыплята, корова, морская свинка) с 90-95% идентичностью последовательности среди этих видов млекопитающих. Рецептор A2A (409-412 аминокислот) клонируется от собаки, крысы, человека, морской свинки и мыши. Рецептор А2B (332 аминокислоты) клонируется от человека и мыши при 45% гомологичности человеческого рецептора А2B с человеческими рецепторами A1 и A2A. Рецептор A3 (317-320 аминокислот) клонируется от человека, крысы, собаки, кролика и овцы.
Полагают, что подтипы A1 и A2A рецепторов играют дополнительную роль при регулировании подачи энергии с помощью аденозина. Аденозин, который представляет собой продукт метаболизма АТФ, диффундирует из клетки и локально активирует аденозиновые рецепторы, снижая потребление кислорода (A1) или увеличивая поступление кислорода (А2A) и, таким образом, поддерживается баланс между поступлением и потреблением энергии внутри ткани. Оба подтипа выполняют следующие функции: увеличивают количество доступного кислорода в ткани и защищают клетки от повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предотвращение повреждения при таких заболеваниях как гипоксия, ишемия, гипотония и эпилептический припадок.
Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими А3 рецептор крысы, приводит к повышенным концентрациям трифосфата инозита и внутриклеточного кальция, что усиливает секрецию воспалительных медиаторов, индуцированную антигеном. Таким образом, А3 рецептор играет роль при передаче астматического приступа и других аллергических реакций.
Аденозин представляет собой нейромодулятор, который способен корректировать многие аспекты физиологической активности мозга. Эндогенный аденозин, являясь центральным связующим звеном между энергетическим обменом веществ и нейронной активностью, изменяется в соответствии с состоянием реакции и (пато)физиологическими условиями. В условиях повышенного потребления и пониженной доступности энергии (таких как гипоксия, гипогликемия, и/или избыточная нейронная активность), аденозин обеспечивает мощный защитный механизм с обратной связью. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами представляет перспективную цель для терапевтического вмешательства в ряде неврологических и психиатрических заболеваний, таких как эпилепсия, сонливость, нарушение движений (болезни Паркинсона или Хантингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или токсикомания. Такие заболевания, как гипоксия, ишемия и эпилептические припадки, прослеживаются увеличением выделения нейротрансмиттера. В конечном счете, эти нейротрансмиттеры ответственны за деградацию и гибель нерва, что вызывает повреждение мозга или смерть индивида. Следовательно, аденозиновые A1 агонисты, которые имитируют центральное ингибирующее действие аденозина, могут быть использованы в качестве нейропротекторных агентов. Аденозин был предложен в качестве эндогенного противосудорожного средства, ингибирующего выделение глютамата из стимулирующих нейронов и ингибирующего воспаление нейронов. Поэтому агонисты аденозина могут быть использованы в качестве противоэпилептических средств. Антагонисты аденозина стимулируют активность центральной нервной системы (ЦНС), причем установлено, что эти антагонисты являются эффективными средствами усиления познавательной деятельности. Избирательные А2а антагонисты обладают терапевтическим потенциалом при лечении различных форм слабоумия, например при болезни Альцгеймера, и нейродегенеративных нарушений, например инсульта. Антагонисты аденозинового A2a рецептора корректируют активность полосатых гамма-аминомаслянокислотно-эргических нейронов и регулируют плавные и хорошо координированные движения, обеспечивая, таким образом, потенциальную терапию симптомов болезни Паркинсона. Аденозин также вовлечен в ряд физиологических процессов, связанных с успокоением, гипнозом, шизофренией, состоянием тревоги, болью, дыханием, депрессией и наркоманией (привыкание к амфетамину, кокаину, опиоидам, этиловому спирту, никотину, каннабиноидам). Следовательно, лекарственные средства, воздействующие на аденозиновые рецепторы, обладают терапевтическим потенциалом в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, транквилизаторов, анальгетиков, стимуляторов дыхания, антидепрессантов, и при лечении токсикомании. Кроме того, они могут быть использованы при лечении ADHD (поражение внимания - гиперкинез).
Важная роль аденозина в сердечно-сосудистой системе заключается в его кардиозащитном действии. В ответ на ишемию и гипоксию возрастает содержание эндогенного аденозина, что защищает сердечную ткань в ходе и после повреждения (предобработка). Воздействуя на А1 рецептор, агонисты аденозина А1 могут защитить организм от повреждения, вызванного ишемией миокарда и реперфузией. Корректирующее влияние А2а рецепторов на адренергическую функцию может иметь значение при множестве нарушений, таких как ишемия коронарной артерии и сердечная недостаточность. Антагонисты A2a могут быть использованы терапевтически в таких ситуациях, когда желательна повышенная антиадренергическая реакция, как, например, при острой ишемии миокарда. Кроме того, избирательные антагонисты при рецепторах А2а могут повысить эффективность аденозина для прекращения наджелудочковой аритмии.
Аденозин корректирует многие факторы функции почек, включая выделение ренина, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Соединения, которые оказывают сопротивление воздействию аденозина на почки, являются потенциальными агентами для защиты почек. Кроме того, аденозиновые А3 и/или А2В антагонисты могут быть использованы при лечении астмы и других аллергических реакций или (и) при лечении сахарного диабета и ожирения.
Современный уровень знаний об аденозиновых рецепторах отражен в многочисленных документах, например в следующих публикациях:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J.Med.Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J.Med.Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J.Med.Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J.Med.Chem., (1999), 42, 706-721,
J.Med.Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch.Pharm.Med.Chem., 332, 39-41, (1999),
Am.J.PhysioL, 276, H1113-1116, (1999) или
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Кроме того, в заявке WO 01/57008 описаны производные бензотиазолилмочевины и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы. Эти соединения используются в качестве ингибиторов тирозинкиназы, что имеет значение при лечении гиперпролиферативных заболеваний, особенно рака, и в процессе ангиогенеза. Следующие ниже соединения формул IA и IB не входят в объем изобретения WO 01/57008,
Таким образом, настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы IA
Figure 00000004
в которой
R означает низшую алкоксигруппу или атом галогена;
R11 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклические кольца, выбранные из группы, состоящей из
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.2]октана,
1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декана,
3-аза-спиро[5.5]ундекана,
8-аза-спиро[4.5]декана,
1-окса-8-азаспиро[4.5]декана,
1,8,8-триметил-3-аза-бицикло[3.2.1]октана,
[1.4]оксазепана,
2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октана,
8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана,
1,4-диазабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-азабицикло[3.2.1]октана,
причем эти кольца могут быть незамещеными или замещенными низшим алкилом,
или выбирают из
пиперидин-1-ила, замещенного группой -(СН2)n-NR′S(O)2-(низший)алкил, -C(O)NR′2 или -(СН2)n-фенил, в которой фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным низшим алкилом;
R′ означает атом водорода или низший алкил, независимо друг от друга в случае R′2;
Х означает -О- или СН2-; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4 и
к фармацевтически приемлемым кислотно аддитивным солям этих соединений.
Кроме того, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы IB
Figure 00000005
в которой
R означает низшую алкоксигруппу или атом галогена;
R12 является низшим алкилом и
R22 означает циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, причем эти заместители выбирают из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкоксигруппы или гидрокси-;
Х означает -О- или СН2-;
Новыми соединениями формулы IA, в которой Х означает -О-, являются, например, следующие:
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид -эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид -метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид -оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид -бензил-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид -азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид -азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-аза-бицикло[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (R)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (S)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(метансульфониламинометил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-амид-1-[(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1R)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбоновой кислоты или
(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
Кроме того, новыми соединениями формулы IA являются те, в которых Х означает группу -СН2, например, следующие:
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты или
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Новыми соединениями формулы IB, в которой Х означает -О-, являются, например, следующие:
1-(4-цис-фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(цис)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(транс)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(цис)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина или
(транс)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина.
Объектами настоящего изобретения являются сами соединения формулы IA или IB, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым А2 рецептором, их получение, лекарственные средства на основе соединений согласно изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I для подавления или предупреждения заболеваний, на основе модулирования аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, нейропротективное действие, шизофрения, состояние тревоги, боль, нарушения дыхания, депрессия, наркомания (например, привыкание к таким веществам, как амфетамин, кокаин, опиоиды, этиловый спирт, никотин, каннабиноиды), или астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, эпилептический припадок и токсикомания. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиопротективных средств при таких нарушениях, как заболевание коронарной артерии и сердечная недостаточность. Согласно настоящему изобретению, наиболее предпочтительными показаниями являются те, которые основаны на активности антагониста А2А рецептора и которые включают нарушения центральной нервной системы, например лечение или предупреждение болезни Альцгеймера, некоторые депрессивные нарушения, наркоманию, нейропротективное действие и болезнь Паркинсона, а также ADHD.
Применяемый в этом изобретении термин "(низший) алкил" означает насыщенную алкильную группу с нормальной или разветвленной цепочкой, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил,
н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительные низшие алкильные группы содержат 1-4 атома углерода.
Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "(низший) алкокси-" означает группу, в которой алкильные остатки имеют указанные выше значения и которые соединяются через атом кислорода.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения для применения против заболеваний, связанных с А2а рецептором, представляют собой соединения формулы I, в которой Х означает -О-, например следующие соединения:
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензил-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (R)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (S)-4-(1-гидроксиэтил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(метансульфониламинометил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-амид-1-[(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты,
1-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)мочевина,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-изопропилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
1-циклогексил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
1-(4-цис-фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
1-(4-цис-фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(цис)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(транс)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид[1.4]оксазепан-4-карбоновой кислоты,
(цис)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-карбоновой кислоты,
(транс)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты,
3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-(тетрагидропиран-4-ил)мочевина,
1-циклогептил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина,
1-циклопентил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина или
1-циклопентил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)мочевина.
Кроме того, предпочтительными соединениями настоящего изобретения для применения против заболеваний, связанных с А2а рецептором, являются соединения формулы I, в которой Х означает группу -СН2-, например, следующие соединения:
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метил-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты или
1-(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-3-циклогексилмочевина.
В настоящем изобретении соединения формулы IA или IB и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, используя известные из уровня техники методы, например описанные ниже способы, которые заключаются в том, что
а) соединение формулы
Figure 00000006
взаимодействует с фенилхлорформиатом и затем с соединением формулы HNR11R21 (3А) или HNR11R22 (3В),
образуя соединение формулы
Figure 00000007
в которых являются такими, как указано выше, и R11 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклические кольца, выбранные из группы, состоящей из 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, 3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октана, 2-азабицикло[2.2.2]октана, 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декана, 3-азаспиро[5.5]ундекана, 8-азаспиро[4.5]декана, 1-окса-8-азаспиро[4.5]декана, 1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октана, [1.4]оксазепана, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана, 2-азабицикло[2.2.1]-гептана или 3-азабицикло [3.2.1]октана, причем эти кольца могут быть незамещенными или замещенными низшим алкилом, или их выбирают из пиперидин-1-ила, замещенного группами -(СН2)n-фенил, -(СН2)n-NR′S(O)2-(низший) алкил, -C(О)NR′2 или -(СН2)n-фенил, и в которых фенильное кольцо является незамещенным или замещенным низшим алкилом и R′ означает атом водорода или низший алкил, независимо друг от друга в случае R′2, и значение n указано выше,
и R12 означает алкил и R22 представляет собой циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, причем эти заместители выбраны из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкокси- или гидрокси-группы; или
если это желательно, превращают полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли.
Соединения формулы IA и IB могут быть получены в соответствии с вариантом а) способа по следующей схеме 1. Схема 2 иллюстрирует получение промежуточного соединения формулы (2). Кроме того, получение соединений формулы IA и IB более подробно описано в 37 примерах.
Figure 00000008
в которой заместители такие, как описано выше.
Получение соединения формулы IA или IB
В раствор соединения формулы (2), например 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина, в дихлорметане последовательно добавляют пиридин и фенилхлорформиат и образовавшийся раствор перемешивают в течение 45 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляют соединение формулы (3А) или (3В), например (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды приблизительно 15 мин и при 40°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия, органическую фазу отделяют и сушат.
Получение исходного соединения формулы (2) описано в патенте ЕР 00113219.0 следующим образом:
Figure 00000009
в которой цифры 1-5 имеют следующие значения:
1 морфолин или пиперидин, основание, Pd-катализатор,
2 Н2 и Pd-C, или Н2 и Ni Ренея, или TiCl3, или Fe,
3 Ph(CO)NCS,
4 метилат натрия,
5 Br2.
Здесь R означает низшую алкоксигруппу или атом галогена и R3 означает пиперидин-1-ил или морфолинил.
Выделение и очистка соединений
По желанию, выделение и очистка соединений и описанных в изобретении промежуточных соединений могут быть осуществлены с помощью любой подходящей методики разделения или очистки, например, такой как фильтрация, экстракция, кристаллизация, хроматография в колонке, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография при низком или высоком давлении или путем сочетания этих методик. Конкретные примеры подходящих методик разделения и выделения могут быть приведены ниже с помощью ссылки на Препараты и Примеры изобретения. Однако, разумеется, также могут быть использованы другие эквивалентные методики разделения или выделения.
Соли соединений формулы IA или IB
Основные группы соединений формулы IA или IB могут быть превращены в соответствующие кислотно аддитивные соли. Это превращение осуществляют путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством подходящей кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этиловый спирт или метиловый спирт и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают между 0 и 50°С. Образовавшаяся соль осаждается самопроизвольно или может быть выведена из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Кислотно аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак, и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Конкретно, обнаружено, что соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды аденозинового рецептора и обладают высоким сродством к аденозиновому А2А рецептору и хорошей избирательностью в отношении рецепторов А1 и А3.
Соединения были исследованы в соответствии с процедурой испытания, приведенной ниже.
Аденозиновый А2А рецептор человека
Аденозиновый А2А рецептор человека рекомбинантно экспрессируется в клетках яичника китайского хомяка (СНО) с использованием системы экспрессии вируса semliki forest. Клетки собирают, дважды промывают путем центрифугирования, гомогенизируют и снова промывают путем центрифугирования. Окончательно промытый осадок центрифугирования суспендируют в буферном растворе Tris (50 ммоль/л), содержащем 120 ммоль/л (mM) NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 и 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (буфер А). Анализ связывания проводят с меченым субстратом [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Brit.J.Pharmacol. 121, 353; 10-9 моль/л) в планшетах с 96-лунками в присутствии 2,5 мкг белка мембраны, 0,5 мг шариков антигенного комплекса Ysi-поли-1-лизин, защищающего строму, и 0,1 ед. аденозин-деаминазы в окончательном объеме 200 мкл буферного раствора А. Неспецифическое связывание определяют, используя ксантинаминный представитель того же рода (ХАС; 2 мкмоль/л). Испытания проведены для 10 концентраций соединений в интервале 10-5-0,3·10-9 моль/л. Все испытания проводят с дублированием и повторяют, по меньшей мере, два раза. Анализируемые планшеты выдерживают 1 час при комнатной температуре до центрифугирования и затем определяют количество связанного лиганда, используя сцинтилляционный счетчик Packard Topcount. Значения концентрации 50% ингибирования (IC50) рассчитывают, используя нелинейную программу построения эмпирической кривой, а величины Ki рассчитывают, используя уравнение Cheng-Prussoff.
Предпочтительные соединения имеют величину pKi>7,5.
Пример № hA2 (pKi) Пример № hA2 (pKi)
1 8,5 19 8,4
2 7,9 20 8,5
3 8,1 21 8,6
4 8,2 22 7,8
5 8,2 23 8,1
6 7,7 24 8,0
7 8,1 25 7,7
8 8,4 27 7,9
9 7,9 28 7,9
10 8,0 29 7,9
11 8,2 30 8,3
12 8,6 32 7,6
13 8,6 33 8,3
14 8,1 34 7,8
15 8,1 35 7,9
16 7,8 36 8,1
17 7,7 37 8,1
18 7,7    
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты могут вводиться орально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может быть также осуществлено ректально, например, в виде свечей, парэнтерально, например, в виде растворов для инъекций.
Для получения фармацевтических препаратов соединения формулы I могут перерабатываться с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы активного вещества, в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никакой носитель. Для получения растворов и сиропов подходящими носителями являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для свечей являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизирующие вещества, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиокислители. Кроме того, они также могут содержать и другие терапевтически значимые вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ их получения, который заключается в том, что вносят одно или несколько соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых кислотно аддитивных солей и, по желанию, одно или несколько других терапевтически значимых веществ в фармацевтическую рецептуру вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Согласно изобретению соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли используются при подавлении или предупреждении болезни, вызванной активностью антагониста аденозинового рецептора, такой как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейропротективное действие, шизофрения, состояние тревоги, боль, нарушение дыхания, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, эпилептический припадок и токсикомания. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических, противоэпилептических, противосудорожных и кардиопротективных средств и для получения соответствующих лекарственных средств.
Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительными показаниями являются те, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предупреждение некоторых депрессивных нарушений, нейропротективное действие и болезнь Паркинсона.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, разумеется, обязательно будет соответствовать индивидуальным требованиям, в каждом конкретном случае. В случае орального назначения суточная дозировка для взрослых пациентов может изменяться приблизительно от 0,01 до 1000 мг соединения общей формулы I или соответствующего количества фармацевтически приемлемой соли этого соединения. Суточная дозировка может вводиться в виде однократной дозы или в раздельных дозах и, кроме того, верхний предел может быть превышен, когда это необходимо по медицинским показаниям.
Рецептура таблетки (влажное гранулирование)
Пункт Компоненты в мг (на таблетку)
  5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 (крахмал) 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Методика приготовления
1. Смешивают компоненты 1, 2, 3 и 4 и смесь гранулируют с очищенной водой.
2. Сушат гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через соответствующее измельчающее устройство.
4. Добавляют компонент 5 и смешивают в течение 3 мин; таблетируют на соответствующем прессе.
Рецептура капсул
Пункт Компоненты в мг (на капсулу)
  5 мг 25 мг 100 мг 500 мг
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Водная лактоза 159 123 148 -
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Методика приготовления
1. Смешивают компоненты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавляют компоненты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.
3. Заполняют в соответствующие капсулы.
Следующие препараты и примеры иллюстрируют это изобретение, но они не предназначаются для ограничения объема изобретения.
Пример 1
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты
В раствор 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина (265 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) последовательно добавляют пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль) и фенилхлорформиат (0,15 мл, 1,2 ммоль) и образовавшийся раствор перемешивают в течение 45 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляют (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан (490 мг, 3,6 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин и при 40°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (15 мл); органическую фазу отделяют, сушат и растворитель выпаривают в вакууме. Используя флэш-хроматографию (диоксид кремния, элюент: дихлорметан, содержащий метиловый спирт (градиент от 0 до 5%)), получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (135 мг, 35% выход). Масс-спектр (MS): m/e=391 (М+Н+).
Следуя общей методике примера 1, были получены соединения примеров 2-37.
Пример 2
1-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)мочевина
Используя тетрагидропиран-4-иламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 62%. MS: m/e=393 (M+H+).
Пример 3
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-эндо-гидрокси-8-аз1бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты
Используя 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-эндо-ол, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 49%. MS: m/e=419 (М+Н+).
Пример 4
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Используя 4-спиро-[3-(N-метил-2-пирролидинон)]пиперидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 43%. MS: m/e=460 (M+H+).
Пример 5
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Используя 4-спиро-[3-(2-пирролидинон)]пиперидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 40%. MS: m/e=446 (М+Н+).
Пример 6
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-изопропилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Используя 1-(2-пропил)пиперазин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 62%. MS: m/e=420 (M+H+).
Пример 7
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Используя 1-фенилпиперазин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 53%. MS: m/e=454 (M+H+).
Пример 8
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензил-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Используя (4-бензилпиперидин-4-ил)метиловый спирт, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества с выходом 6%. MS: m/e=497 (М+Н+).
Пример 9
1-Циклогексил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя циклогексилметиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 73%. MS: m/e=405 (M+H+).
Пример 10
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты
Используя 3-азаспиро[5.5]ундекан, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 38%. MS: m/e=445 (M+H+).
Пример 11
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Используя 8-азаспиро[4.5]декан, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 48%. MS: m/e=431 (M+H+).
Пример 12
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты
Используя 2-азабицикло[2.2.2]октан, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 47%. MS: m/e=403 (M+H+).
Пример 13
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Используя 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 40%. MS: m/e=433 (M+H+).
Пример 14
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (R)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Используя (R)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 21%. MS: m/e=421 (М+Н+).
Пример 15
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (S)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Используя (S)-4-(1-гидроксиэтил)пиперидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 53%. MS: m/e=421 (M+H+).
Пример 16
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(метансульфониламинометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Используя трет-бутиловый эфир пиперидин-4-илметилкарбаминовой кислоты, получают трет-бутиловый эфир [1-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества. При последующем удалении защитной группы трифторуксусной кислотой и взаимодействии со смесью метансульфонилхлорид/пиридин в стандартных условиях получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с общим выходом 44%. MS: m/e=482 ([М-Н+]-).
Пример 17
4-Амид-1-[(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты
Используя амид пиперидин-4-карбоновой кислоты, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов с выходом 44%. MS: m/e=420 (М+Н+).
Пример 18
(4-Метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метил-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты
Используя 4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламин и 4-метил-3-оксопиперазин, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества с выходом 84%. MS: m/e=404 (М+Н+).
Пример 19
(4-Метокси-7-пиперидин-1илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Используя 4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламин и 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан, получают указанное в заголовке соединение в виде бежевых кристаллов с выходом 52%. MS: m/e=431 (М+Н+).
Пример 20
(4-Хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Используя 4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламин и 4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 70%. MS: m/e=431 (М+Н+).
Пример 21
1-(4-Хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-3-циклогексилмочевина
Используя 4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламин и циклогексиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 73%. MS 394 (М+Н+).
Пример 22
(4-Хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Используя 4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-иламин и 4-бензилпиперидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 80%. MS 470 (М+Н+).
Пример 23
1-(4-цис-Фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя (цис)-(4-фторциклогексил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 24%); температура плавления (tпл) 201-204°C. MS: m/e=423 (M+H+).
Пример 24
1-(4,4-Дифторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя (4,4-дифторциклогексил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 44%), tпл 189-192°C. MS: m/e=441(M+H+).
Пример 25
(цис}-1-(4-Метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя (цис)-(4-метоксициклогексил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 39%), tпл 198-200°С. MS: m/e-435 (M+H+).
Пример 26
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1R)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты
Используя камфидин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 75%), tпл 185-189°C. MS: m/e=445 (M+H+).
Пример 27
(транс}-1-(4-Гидрокси-циклогексил)-3 -(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя (транс)-(4-гидроксициклогексил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (выход 44%), tпл 158-162°С. MS: m/e=421 (М+Н+).
Пример 28
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид [1.4]оксазепан-4-карбоновой кислоты
Используя [1.4]оксазепан, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 57%), tпл 171-172°C. MS: m/e=393 (М+Н+).
Пример 29
(цис}-1-(4-Гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя (цис)-(4-гидроксициклогексил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 66%), tпл 169-171°С. MS: m/e=421 (M+H+).
Пример 30
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-5-карбоновой кислоты
Используя 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 69%), tпл 164-170°С. MS: m/e=405 (M+H+).
Пример 31
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбоновой кислоты
Используя 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтых кристаллов (выход 51%). MS: m/e=404 (М+Н+).
Пример 32
(транс}-1-(4-Метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя (транс)-(4-метоксициклогексил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 48%), tпл 211-213°С. MS: m/e=435 (M+H+).
Пример 33
(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты
Используя (1S,4R-2-азабицикло[2.2.1]гептан, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 67%), tпл 149°С. MS: m/e=389 (М+Н+).
Пример 34
3-(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-(тетрагидропиран-4-ил)мочевина
Используя (4-тетрагидропиранил)метиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 56%), tпл 240-242°С. MS: m/e=407 (M+H+).
Пример 35
1-Циклогептил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя циклогептилметиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 70%), tпл 198-200°C. MS: m/e=419 (M+H+).
Пример 36
1-Циклопентил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевина
Используя циклопентилметиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 48%), tпл 110-125°С. MS: m/e=391 (M+H+).
Пример 37
1-Циклопентил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)мочевина
Используя циклопентиламин, получают указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 57%), tпл 191-194°C. MS: m/e=377 (М+Н+).
Препараты промежуточных соединений для примеров 1-22
Пример 38
4-Бензил-4-гидроксиметилпиперидин
1,4-Дибензил-4-гидроксиметилпиперидин (1,0 г, 3,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают 1-хлорэтилхлорформиатом (0,48 мл, 4,3 ммоль, растворен в 1,5 мл дихлорметана), и образовавшийся раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме, и образовавшийся остаток кипятят в метиловом спирте (20 мл) в течение 40 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме указанное в заголовке соединение выделяют с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, элюент - дихлорметан/метиловый спирт/триэтиламин (9:1:0,1, затем 4:1:0,1, потом 3:1:0,1)) в виде коричневой смолы с выходом 40%. MS 206 (М+Н+).
Пример 39
1.4-Дибензил-4-гидроксиметилпиперидин
Это соединение получают из этилового эфира 1,4-дибензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (J.Chem.Soc., Perkin Транс.1 1996, 20, 2545-2551), восстанавливая эфир литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране (ТГФ) в стандартных условиях; выход 81%. MS 296 (M+H+).
Пример 40
3-Азаспиро[5.5]ундекан
Получают из 3,3-тетраметиленглутаримида, восстанавливая имид литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране в стандартных условиях. С помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, элюент - дихлорметан/метиловый спирт/триэтиламин 10:2:0,1) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 94%). MS 140 (М+Н+).
Пример 41
8-Азаспиро[4.5]декан
Получают из 3,3-пентаметиленглутаримида путем восстановления литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране в стандартных условиях. Флэш-хроматография (диоксид кремния, элюент - дихлорметан/метиловый спирт/триэтиламин 10:2:0,1) дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход >95%). MS 154 (М+Н+).
Пример 42
(транс)-(4-Гидроксициклогексил)метиламин
Указанное в заголовке соединение получают из (транс)-(4-гидроксициклогексил)-амина в результате взаимодействия с ди-трет-бутилдикарбонатом в водном растворе гидроксида натрия в стандартных условиях и последующего востановления литийалюминийгидридом в ТГФ в стандартных условиях.
Если не указано иное, другие N-метилированные амины получают аналогичным образом.
Пример 43
(цис)-(4-Фторциклогексил)метиламин
Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира (цис)-(4-фторциклогексил)карбаминовой кислоты путем восстановления литийалюминийгидридом в стандартных условиях, выход 91%.
Пример 44
Бензиловый эфир (цис)-(4-фторциклогексил)карбаминовой кислоты
Бензиловый эфир (транс)-(4-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты (900 мг, 3,6 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) и обрабатывают диэтиламино-трифторидом серы (1 мл, 7,2 ммоль). Спустя 1 ч при комнатной температуре добавляют 5%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия (15,3 г, 7,2 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение часа. Слои разделяют, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном (порциями по 20 мл), объединенные органические слои сушат сульфатом магния и выпаривают. Флэш-хроматография (диоксид кремния, элюент - гексан, содержащий от 0 до 30% этилацетата) дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтых кристаллов (выход 14%),
tпл 105-107°C. MS: m/e=252 (M+H+).
Пример 45
(4,4-Дифторциклогексил) метиламин
Указанное в заголовке соединение получают из 4,4-дифторциклогексанона (приготовлен из 8,8-дифтор-1,4-диоксаспиро[4.5]декана путем удаления защиты серной кислотой, в стандартных условиях) и метиламина по реакции восстановительного аминирования в стандартных условиях (гидроксид палладия в метиловом спирте, 1 атм водорода) с выходом около 50%. При перекристаллизации гидрохлорида из смеси этиловый спирт/диэтиловый эфир получают аналитически чистое вещество. Светло-коричневое твердое вещество, tпл 137-144°С. MS: m/e=186 (M+H+).
Пример 46
8,8-Дифтор-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-8-он (9,0 г, 56 ммоль) и (диэтиламино)трифторид серы (19 г, 112 ммоль) взаимодействуют в дихлорметане (180 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (300 мл), слои разделяют и водную фазу дважды подвергают обратной экстракции дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и выпаривают. В результате дистилляции при пониженном давлении на колонке Вигре получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (6,0 г, 60%), tкип 65-72°С при давлении 1,32-1,42 кПа (0,013-0,014 бар), MS: m/e=186 (М+), с примесью (~30%) 8-фтор-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена, MS: m/e=158 (M+).
Пример 47
2-Окса-5-азабицикло[2.2.2]октан
Указанное в заголовке соединение получают из 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан-6-она (J.Polymer Sci. 1990, 28, 3251-60) путем восстановления литийалюминийгадридом в стандартных условиях; выход 84%. MS: m/e=113(M+).
Пример 48
1,4-Диазабицикло [3.2.1] октан
Это соединение получают по методике, опубликованной в патенте US 3954766 (1976). MS: m/e=112 (M+).
Пример 49
(1S,4R)-2-Азабицикло[2.2.1]гептан
Указанное в заголовке соединение получают из (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-она путем восстановления литийалюминийгидридом в стандартных условиях; выход 88%. MS: m/e=97 (M+).

Claims (18)

1. Применение соединений общей формулы
Figure 00000010
в которой R означает С1-С6-алкоксигруппу или галоген;
R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, С1-С6-алкил, циклоалкил, или тетрагидропиран-4-ил,
или R1 и R2, вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклические кольца, выбранные из группы, состоящей из
2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.2]октана,
1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декана,
3-азаспиро[5,5]ундекана,
8-азаспиро[4.5]декана,
1-окса-8-азаспиро[4.5]декана,
1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октана,
[1.4]оксазепана,
2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октана,
8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана,
1,4-диазабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-азабицикло[3.2.1]октана,
причем эти кольца могут быть незамещенными или замещенными С1-С6-алкилом, или кольца выбирают из пиперазинила, незамещенного или моно- или дизамещенного C1-С6-алкилом, фенилом или оксогруппой, или их выбирают из пиперидин-1-ила, замещенного группой -(CH2)n-NR′S(О)2-(C1-С6)-алкил, -C(О)NR′2 или -(СН2)n-фенил, в которой фенильное кольцо является незамещенным или замещенным С1-С6-алкилом;
R′ означает атом водорода или C1-С6-алкил, независимо друг от друга в случае R′ 2 ;
Х означает группы -О- или -СН2-; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
и фармацевтически приемлемых кислотно аддитивных солей этих соединений для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с системой аденозинового рецептора A2A.
2. Применение соединений формулы I по п.1, в котором указанные заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, нейропротективное действие, шизофрению, состояние тревоги, боль, депрессию, наркоманию, т.е. привыкание к таким веществам, как амфетамин, кокаин, опиоиды, этиловый спирт, никотин, каннабиноиды, или гипоксию, ишемию, эпилептический припадок, причем эти соединения могут быть использованы в качестве седативных, антипсихотических или противоэпилептических средств.
3. Применение соединений формулы I по п.1 или 2, в которой Х представляет собой -О-.
4. Применение соединений формулы I по п.3, которые представляет собой
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-эндо-гидрокси-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-бензил-4-гидроксиметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-аза-спиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-азабицикло-[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро-[4.5] декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (R)-4-(1-гидроксиэтил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (S)-4-(1-гидроксиэтил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(метансульфонил-аминометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-амид-1-[(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты,
1-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-3-(тетрагидропиран-4-ил)мочевину,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-изопропилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
1-циклогексил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
1-(4-цис-фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
1-(4-цис-фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(цис)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(транс)-1-(4-гидроксипиклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид [1.4]оксазепан-4-карбоновой кислоты,
(цис)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-окса-5-азабицикло-[2.2.2]октан-5-карбоновой кислоты,
(транс)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4R)-2-азабицикло-
[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты,
3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метил-1-(тетрагидропиран-4-ил)-мочевину,
1-циклогептил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
1-циклопентил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину или
1-циклопентил-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)мочевину.
5. Применение соединений формулы I по п.1 или 2, в которой Х является группой -СН2-.
6. Применение соединений формулы I по п.5, которые представляют собой
(4-метокси-7-пиперидин-1илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро-[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-(4-метил-бензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты или
1-(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-3-циклогексилмочевину.
7. Соединения формулы
Figure 00000011
в которой R означает C1-С6-алкоксигруппу или галоген;
R1 и R2, вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклические кольца, выбранные из группы, состоящей из 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.2]октана,
1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декана,
3-азаспиро[5.5]ундекана,
8-азаспиро[4.5]декана,
1-окса-8-азаспиро[4.5]декана,
1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октана,
[1.4]оксазепана,
2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октана,
8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана,
1,4-диазабицикло[3.2.1]октана,
2-азабицикло[2.2.1]гептана,
3-азабицикло[3.2.1]октана,
причем эти кольца могут быть незамещенными или замещенными C1-С6-алкилом, или кольца выбирают из пиперидин-1-ила, замещенного группой -(СН2)n-NR′S(O)2-(С1-С6)-алкил, -C(O)NR′2 или -(CH2)n-фенил, в которой фенильное кольцо является незамещенным или замещенным C1-С6-алкилом; R′ означает атом водорода или C1-С6-алкил, независимо друг от друга в случае R′ 2 ;
X означает группы -О- или -СН2-; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4,
и фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли этих соединений.
8. Соединения формулы IA по п.7, в которой Х представляет собой -О-.
9. Соединения формулы IA по п.8, которые представляют собой
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-эндо-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-метил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-оксо-2,8-диазаспиро-[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензил-4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 3-азаспиро[5.5]ундекан-3-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-азабицикло-[2.2.2]октан-2-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро-[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (R)-4-(1-гидроксиэтил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (S)-4-(1-гидроксиэтил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 4-(метансульфонил-аминометил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-амид-1-[(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид]пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид (1R)-1,8,8-триметил-3-азабицикло [3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 2-окса-5-азабицикло-[2.2.2]октан-5-карбоновой кислоты,
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)амид 1,4-диазабицикло-[3.2.1]октан-4-карбоновой кислоты или
(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид (1S,4S)-2-азабицикло-[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
10. Соединения формулы IA по п.7, в которой Х означает группу -CH2-.
11. Соединения формулы IA по п.10, которые представляют собой
(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-амид 4-гидрокси-4-(4-метилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты или
(4-хлор-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)амид 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
12. Соединения формулы
Figure 00000012
в которой R означает С1-С6-алкоксигруппу или атом галогена;
R12 является C1-С6-алкилом; и
R22 означает циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, причем указанные заместители выбирают из группы, состоящей из атома галогена, C1-С6-алкокси- или гидроксигруппы;
Х означает -О- или СН2-,
и их фармацевтически приемлемые кислотно аддитивные соли.
13. Соединения формулы IB по п.12, в которой Х означает -О-.
14. Соединения формулы IB по п.13, которые представляют собой
1-(4-цис-фторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(цис)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(транс)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину,
(цис)-1-(4-гидроксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину или
(транс)-1-(4-метоксициклогексил)-3-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-1-метилмочевину.
15. Лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором A2A, содержащее одно или несколько соединений по одному из пп.7-14 и фармацевтически приемлемые наполнители.
16. Лекарственное средство по п.15 для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором A2A.
17. Применение соединений формулы I по п.1 для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором A2A.
18. Применение соединений формулы I по п.1 для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецепторо A2A.
RU2004121166/15A 2001-12-10 2002-12-05 2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина RU2311905C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01129228 2001-12-10
EP01129228.1 2001-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004121166A RU2004121166A (ru) 2005-05-10
RU2311905C2 true RU2311905C2 (ru) 2007-12-10

Family

ID=8179478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004121166/15A RU2311905C2 (ru) 2001-12-10 2002-12-05 2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6727247B2 (ru)
EP (1) EP1455792B1 (ru)
JP (1) JP4245483B2 (ru)
KR (1) KR100659793B1 (ru)
CN (1) CN1602196A (ru)
AR (1) AR037731A1 (ru)
AT (1) ATE359792T1 (ru)
AU (1) AU2002356626B2 (ru)
BR (1) BR0214825A (ru)
CA (1) CA2469596A1 (ru)
DE (1) DE60219682T2 (ru)
ES (1) ES2283652T3 (ru)
GT (1) GT200200266A (ru)
MX (1) MXPA04005444A (ru)
PA (1) PA8559901A1 (ru)
PE (1) PE20030759A1 (ru)
PL (1) PL371063A1 (ru)
RU (1) RU2311905C2 (ru)
TW (1) TW200409628A (ru)
WO (1) WO2003049741A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696278C2 (ru) * 2012-07-18 2019-08-01 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак 5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1234358C (zh) * 2000-06-21 2006-01-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并噻唑衍生物
DE60216830T2 (de) * 2001-02-06 2007-06-14 Pfizer Products Inc., Groton Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des ZNS oder anderen Erkrankungen
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
TW200410688A (en) * 2002-06-26 2004-07-01 Ono Pharmaceutical Co Therapeutics for diseases from vasoconstriction or vasodilatation
WO2004096139A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
AU2004251814B2 (en) * 2003-05-19 2009-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
DK1633355T3 (da) * 2003-05-30 2008-08-04 Hoffmann La Roche Benzothiazol-derivater og anvendelse deraf i behandlingen af sygdomme der er relateret til adenosin A2A-receptoren
RU2006112847A (ru) 2003-09-19 2007-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные тиазолопиридина в качестве лигандов аденозинового рецептора
WO2005044793A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
BRPI0418375A (pt) * 2004-01-08 2007-05-22 Hoffmann La Roche derivados de diaza-espiropiperidina
EP1753760B1 (en) * 2004-05-24 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
KR100834179B1 (ko) * 2004-05-24 2008-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드
EP1773795A1 (en) * 2004-07-22 2007-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzothiazoles
CN1989139B (zh) * 2004-07-22 2010-05-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并噻唑衍生物
ES2639621T3 (es) 2004-12-30 2017-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de fenilamida del ácido 4-(bencil)-piperazina-1-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) para el tratamiento de la ansiedad, el dolor y otras afecciones
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
CA2623721C (en) 2005-09-27 2014-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
ES2645995T3 (es) 2006-05-31 2017-12-11 Abbvie Inc. Compuestos como ligandos del receptor cannabinoide y sus usos
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
EP2068850A1 (en) * 2006-06-22 2009-06-17 Cv Therapeutics, Inc. Use of a2a adenosine receptor agonists in the treatment of ischemia
WO2008023720A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
TW200833328A (en) * 2006-12-28 2008-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US7875640B2 (en) 2007-03-28 2011-01-25 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN101711253A (zh) 2007-05-18 2010-05-19 雅培制药有限公司 用作大麻素受体配体的新化合物
WO2008153752A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2178534A4 (en) 2007-07-17 2011-03-30 Merck Sharp & Dohme SOLUBLE EPOXYHYDROLASE HEMMER, COMPOSITIONS WITH SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT METHODS THEREWITH
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2428507B1 (en) 2008-09-16 2015-10-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cannabinoid receptor ligands
WO2010068452A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010068453A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
FR2945531A1 (fr) * 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2011021645A1 (ja) * 2009-08-19 2011-02-24 大日本住友製薬株式会社 ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
MX2015013374A (es) * 2013-03-20 2016-01-08 Hoffmann La Roche Derivados de urea y su uso como inhibidores de proteina de uniuon a acidos grasos (puag).
WO2014146995A1 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Urea derivatives and their use as fatty-acid binding protein (fabp) inhibitors
US11970486B2 (en) * 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
AU2018205275B2 (en) 2017-01-06 2024-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of neurological disorders
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2019141096A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代脲类化合物及其制备方法和用途
AU2019238326B2 (en) 2018-03-23 2025-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CN111205244B (zh) * 2018-11-22 2023-08-18 上海科技大学 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
KR20220007845A (ko) 2019-01-24 2022-01-19 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 화합물 및 이의 용도
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2157685C2 (ru) * 1992-12-05 2000-10-20 Берингер Ингельгейм КГ Фармацевтическая композиция с антидепрессивной активностью
WO2001057008A1 (en) * 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US45615A (en) * 1864-12-27 Improvement in cultivators
US3954766A (en) * 1975-07-09 1976-05-04 Stanford Research Institute 1,4-Diazabicyclo[3.2.1]octanes
EP0113219B1 (en) 1982-12-21 1987-11-19 Johnsen & Jorgensen (Plastics) Limited Dispensing container
CN1234358C (zh) * 2000-06-21 2006-01-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并噻唑衍生物
US6599901B1 (en) * 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2157685C2 (ru) * 1992-12-05 2000-10-20 Берингер Ингельгейм КГ Фармацевтическая композиция с антидепрессивной активностью
WO2001057008A1 (en) * 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
De Sarro GB, De Sarro A. Antagonists of adenosine and alpha-2-adrenoceptors reverse the anticonvulsant effects of tizanidine in DBA/2 mice. Neuropharmacology. 1989 Mar; 28 (3): 211-5. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696278C2 (ru) * 2012-07-18 2019-08-01 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак 5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005516006A (ja) 2005-06-02
US6727247B2 (en) 2004-04-27
EP1455792A1 (en) 2004-09-15
AU2002356626A1 (en) 2003-06-23
JP4245483B2 (ja) 2009-03-25
BR0214825A (pt) 2004-09-14
GT200200266A (es) 2003-07-03
TW200409628A (en) 2004-06-16
DE60219682D1 (de) 2007-05-31
PE20030759A1 (es) 2003-09-05
AR037731A1 (es) 2004-12-01
KR100659793B1 (ko) 2006-12-19
RU2004121166A (ru) 2005-05-10
US20040229893A1 (en) 2004-11-18
CA2469596A1 (en) 2003-06-19
WO2003049741A1 (en) 2003-06-19
PA8559901A1 (es) 2003-09-05
KR20040065576A (ko) 2004-07-22
ATE359792T1 (de) 2007-05-15
ES2283652T3 (es) 2007-11-01
AU2002356626B2 (en) 2007-11-29
EP1455792B1 (en) 2007-04-18
CN1602196A (zh) 2005-03-30
US20030149036A1 (en) 2003-08-07
MXPA04005444A (es) 2004-10-11
PL371063A1 (en) 2005-06-13
US7019001B2 (en) 2006-03-28
DE60219682T2 (de) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2311905C2 (ru) 2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина
RU2299203C2 (ru) 7-аминобензотиазольные производные в качестве лигандов аденозинового рецептора
US6689790B2 (en) Substituted triazolopyridine compounds
RU2301232C2 (ru) Производные бензотиазола и лекарственное средство на их основе
RU2351597C2 (ru) Производные бензотиазола в качестве лигандов аденозиновых рецепторов
RU2293736C2 (ru) Бензотиазолы
RU2348629C2 (ru) Производные бензотиазола и их применение при лечении заболеваний, связанных с аденозиновыми a2a-рецепторами
KR100700422B1 (ko) 아데노신 수용체 리간드로서의7-([1,4]다이옥산-2-일)-벤조티아졸 유도체
RU2299882C2 (ru) Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111206