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WO2011021645A1 - ２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩 - Google Patents

２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩 Download PDF

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WO2011021645A1
WO2011021645A1 PCT/JP2010/063945 JP2010063945W WO2011021645A1 WO 2011021645 A1 WO2011021645 A1 WO 2011021645A1 JP 2010063945 W JP2010063945 W JP 2010063945W WO 2011021645 A1 WO2011021645 A1 WO 2011021645A1
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WO
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group
substituted
alkyl
alkoxy
optionally substituted
Prior art date
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Application number
PCT/JP2010/063945
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English (en)
French (fr)
Inventor
俊彦 曽根
友子 中嶋
健太郎 ▲高▼井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel bicyclic urea derivative that inhibits soluble epoxide hydrolase (sEH), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention relates to a circulatory system including hypertension, a peripheral vascular system, an endocrine metabolic system, a respiratory system, and an autoimmune disease therapeutic agent containing a tropine urea derivative effective as an sEH inhibitor as an active ingredient.
  • sEH soluble epoxide hydrolase
  • EH epoxide hydrolase
  • sEH is also expressed in all organs (Non-patent Document 2) and blood (lymphocytes, monocytes, erythrocytes, platelets, plasma, etc.), and most of them are present in lymphocytes.
  • Non-patent Document 3 Epoxide hydrolase (EH) converts cis-epoxyeicosatrienoic acids (EETs) that are physiologically produced from arachidonic acid by the P450 metabolic pathway into dihydroeicosatrienoic acids (DHETs), which are inactive substances. It is responsible for the conversion reaction (Non-Patent Document 4).
  • EETs cis-epoxyeicosatrienoic acids
  • DHETs dihydroeicosatrienoic acids
  • EETs that increase due to sEH inhibition activate Ca 2+ -activated K + -channels in blood vessels and act as vascular endothelium-derived hyperpolarization factor (EDHF).
  • EDHF vascular endothelium-derived hyperpolarization factor
  • sEH inhibitors such as 1-adamantyl-3-dodecyl urea (ADU) and 1-adamantan-3- (5- (2-ethylethoxy) ethoxy) pentyl) urea (AEPU) are deoxycorticosterone acetate (DOCA) and physiological salt Reported to improve vascular endothelial function of water-loading vascular endothelial disorder model (Non-patent Document 8) and markedly improve cardiac hypertrophy due to renal organ disorder and aortic arch stenosis (Non-patent Documents 9 and 10) Has been.
  • DOTA deoxycorticosterone acetate
  • Non-patent Document 8 markedly improve cardiac hypertrophy due to renal organ disorder and aortic arch stenosis
  • EETs are cardiac hypertrophy, angina pectoris, myocardial infarction, cerebral infarction, diabetes, chronic nephropathy, diabetic nephropathy, obstructive arteriosclerosis, obesity, lipid metabolism abnormality, fatty liver, etc. It is expected to show efficacy in sex diseases and endocrine metabolic diseases. Since some of the DHETs produced by sEH are causative substances of adult respiratory distress syndrome, sEH inhibitors have been reported to improve their mortality (Non-patent Document 11). From these facts, sEH inhibitors are expected to prevent or improve respiratory diseases.
  • R 1 represents optionally substituted C 1-6 alkyl or the like
  • R 2 represents optionally substituted phenyl or the like
  • Q represents N Or CH
  • M 1 and M 2 each independently represent a hydrogen atom or the like
  • M 3 and M 4 each independently represent a hydrogen atom or the like
  • M 4 represents M 2 or Together with M 3 shall form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —.
  • the 4-sulfonyl piperidine derivative represented by this is known (patent document 1). Although this document describes several compounds having bicyclic properties, the structure is different from the present invention in that all of them have a sulfonyl group as a structural feature.
  • Patent Documents 2 to 4 several compounds have been reported as sEH inhibitors. However, any compound differs in structure from the present invention. Therefore, it has not been known so far that a compound having a structural characteristic of bicyclic urea has sEH inhibitory activity.
  • an object of the present invention is to provide a novel bicyclic urea derivative having strong sEH inhibitory activity.
  • Item 1 A compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents an optionally substituted C 3-9 cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, an optionally substituted Good 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group, optionally substituted C 3-9 cycloalkyl C 1-4 alkyl group, optionally substituted heterocyclic-C 1-4 An alkyl group, an optionally substituted C 7-14 aralkyl group, or an optionally substituted 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl C 1-4 alkyl group;
  • R 2a and R 2b are (I) each independently, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6 A -10 aryl group, or an optionally substituted amino group, or (ii) taken together to form a C 3-6 cycloalky
  • R 3a , R 3b and R 3c are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1- 6 an alkoxy group, an optionally substituted C 1-4 alkylcarbonyl group, an optionally substituted aminocarbonyl group, or
  • R 4 is an optionally substituted C 3-9 cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, Or an optionally substituted 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group
  • R 5a and R 5b are (I) each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or (ii) Together, they form a C 3-6 cycloalkyl ring, or a 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring (the C 3-6 cycloalkyl ring and 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring are each a halogen atom, a hydroxy , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono-C 1-6 alkylamino, or di-C 1-6 alkylamino).
  • n 0, 1, 2, or 3;
  • X is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, —SO 2 —, or —NR 6 —;
  • R 6 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-4 alkylcarbonyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a substituted, C 3-6 cycloalkylcarbonyl group which may be substituted . ).
  • R 4 is an optionally substituted C 6-10 aryl group, or an optionally substituted 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group
  • X is —SO 4 A compound which is 2- N- (2-fluorophenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl) -4- (4-pyridinyl) -1H-pyrazolo-3-yl-]-8-azabicyclo [3.2.1] octane -8-carboxamide, 3- (3,4-dichlorophenoxy) -N-phenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide; 3-phenyl-N- [2- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) phenyl] ethyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide; N- (2,4-dimethoxyphenyl) -3- [5- (4-fluorophenyl)
  • R 1 is (1) an optionally substituted C 3-9 cycloalkyl group, (2) an optionally substituted heterocyclic group, Item 3.
  • Item 3 An optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, and an optionally substituted group in R 1 A substituent of a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group, (A) a halogen atom, (B) C 1-4 alkyl (which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, hydroxy, C 1-4 alkoxy, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (C) C 1-4 alkoxy (the alkyl may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-4 alkoxy, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (D) C 1-4 alkylthio (the alkyl may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (E) carboxy, (F) cyano, (G) C 1-4
  • (T) C 3-6 cycloalkyl It may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of (u) C 3-6 cycloalkyloxy and (v) C 1-4 alkoxycarbonyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is (1) C 3-6 cycloalkyl group (the group is (A) 1-2 fluorine atoms, (B) C 3-6 cycloalkyl, (C) C 6-10 aryl (the group is Halogen atoms, C 1-4 alkyl ( optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), C 1-4 alkoxy (optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), or C 1-4 alkylsulfonyl may be substituted. And d) a C 6-10 aryloxy (the group may be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy), or It may be substituted with 1 to 3 different groups.
  • a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) a 4-7 membered cyclic amino, (C) C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, hydroxy, or C 1-4 alkoxy), (D) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or C 1-4 alkoxy), (E) C 1-6 alkylsulfonyl, (F) C 3-6 cycloalkylsulfonyl, (G) C 6-10 arylsulfonyl (the aryl may be substituted with C 1-4 alkoxy), (H) aminosulfonyl, (I) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl (the group may be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy), (J) a 5- or 6-membered saturated
  • a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group (the group includes (A) a halogen atom, and (b) the same or different 1-2 selected from the group consisting of C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms). It may be substituted with groups. ), Or (4) a heterocyclic group (the ring is (A) C 1-4 alkoxycarbonyl, or (b) C 6-10 arylsulfonyl (wherein the aryl may be substituted with C 1-4 alkyl) may be substituted.
  • R 2a and R 2b are each independently (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) C 1-6 alkyl group (the group is (A) optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or (b) C 1-4 alkoxy. ), (5) C 1-6 alkoxy group (the group is (A) optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or (b) C 1-4 alkoxy.
  • (6) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) C 1-4 alkyl (which may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-4 alkoxy, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (C) C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (D) C 1-4 alkylthio (the alkyl may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (E) carboxy, (F) cyano, (G) C 1-4 alkylcarbonyl, (H) C 1-6 alkylsulfonyl, (I) C 3-6 cycloalkylsulfonyl, (J) amino (the amino is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C
  • R 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 6-10 aryl group (the group is represented by 1 to 3 halogen atoms, C 1-4 alkyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6.
  • Item 7 The compound according to Item 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2a and R 2b are both hydrogen atoms.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Item 9 The compound according to Item 8, wherein m is 0, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 10 The compound according to Item 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 1 or 2.
  • R 3a , R 3b and R 3c are each independently the same or different, (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxyl group, (4) C 1-6 alkyl group (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, (B) hydroxy, (C) amino, or (d) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms). ), (5) C 1-6 alkoxy group (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, (B) hydroxy, (C) amino, or (d) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • C 1-4 alkylcarbonyl group (the C 1-4 alkyl is (A) 1 to 3 halogen atoms, (B) hydroxy, or (c) C 1-4 alkoxy (wherein the alkoxy may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • C 3-6 cycloalkyl C 1-4 alkylcarbonyl group (the C 3-6 cycloalkyl is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, or (c) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms).
  • Aminocarbonyl group (the amino is (A) C 1-6 alkyl, and (b) C 3-6 cycloalkyl (the alkyl and cycloalkyl are 1 to 3 halogen atoms, It may be substituted with hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms. ) May be substituted with one or two groups selected from the group consisting of the same or different species. ) Or (9)
  • Item 11 The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by:
  • Item 12 The compound according to Item 11, which is a group represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 13 To an optionally substituted heterocyclic group in R 4, an optionally substituted C 6-10 aryl group, and an optionally substituted 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic
  • the substituent of the teloaryl group is (1) a halogen atom, (2) C 1-4 alkyl (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, (B) C 1-4 alkoxy, (C) amino (the amino is (I) C 1-6 alkyl (the alkyl is C 1-4 alkoxy, 5- or 6-membered heterocycle, It may be substituted with 4- to 7-membered cyclic amino or C 3-6 cycloalkyl.
  • (Viii) a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl C 1-4 alkyl, and (ix) a 5- or 6-membered heterocycle (the ring is substituted with a C 1-4 alkylsulfonyl) It may be substituted with one or two groups of the same or different types selected from the group consisting of: ), (D) a 4- to 7-membered cyclic amino (the amino is Hydroxy, C 1-4 alkyl, It may be substituted with C 6-10 aryl, or C 7-14 aralkyl.
  • (E) Aminocarbonyl (The amino may be substituted with 1 or 2 groups of the same or different types selected from the group consisting of (i) to (ix) which are substituents of the amino.) , (F) C 1-4 alkoxycarbonyl, (G) carboxy, (H) C 6-10 aryloxy, (I) C 7-14 aralkyloxy, (J) a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryloxy, (K) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl C 1-4 alkoxy, (L) C 6-10 arylthio, (M) C 7-14 aralkylthio, (N) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroarylthio, (O) optionally substituted with 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl C 1-4 alkylthio, or (p) cyano.
  • C 3-6 cycloalkyl the group may be substituted with carboxy
  • C 2-6 alkenyl the group may be substituted with carboxy or C 1-4 alkoxycarbonyl
  • C 1-4 alkoxy the group is (A) 1 to 3 fluorine atoms
  • B) amino the amino may be substituted with C 1-6 alkyl optionally substituted with C 1-4 alkoxy
  • C a 4- to 7-membered cyclic amino
  • D carboxy
  • e optionally substituted with 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl.
  • C 3-6 cycloalkoxy (the group may be substituted with carboxy) (7) 5-membered or 6-membered saturated heterocyclic oxy (the group may be substituted with carboxy), (8) C 1-4 alkylthio (the alkyl may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, 4 to 7 membered cyclic amino, or carboxy), (9) C 6-10 arylthio, (10) C 7-14 aralkylthio, (11) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroarylthio, (12) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl C 1-4 alkylthio, (13) Carboxy, (14) cyano, (15) C 1-4 alkylcarbonyl, (16) C 1-6 alkylsulfonyl, (17) C 3-6 cycloalkylsulfonyl, (18) C 6-10 arylsulfonyl, (19) C 7-14 aralkylsulfon
  • R 4 is (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-4 alkyl (the group is 1 to 3 halogen atoms, Carboxyl, Amino (the amino is (I) C 1-6 alkyl (the alkyl is C 1-4 alkoxy, 5- or 6-membered heterocycle, It may be substituted with 4- to 7-membered cyclic amino or C 3-6 cycloalkyl.
  • Item 14 The compound according to Item 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5a and R 5b are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) hydroxyl group, (3) a C 1-6 alkyl group (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, It may be substituted with (b) a hydroxyl group, or (c) a C 1-4 alkoxy group. ), Or (4) a C 1-6 alkoxy group (the group is (A) 1 to 3 halogen atoms, It may be substituted with (b) a hydroxyl group, or (c) a C 1-4 alkoxy group. 14.
  • Item 16 The compound according to Item 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5a and R 5b are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • Item 17 The compound according to any one of Items 1 to 16, wherein n is 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 18 The compound according to Item 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 0.
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Item 20 The compound according to Item 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is an oxygen atom.
  • Ring A is represented by the following formula (a):
  • Item 21 The compound according to any one of Items 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by:
  • Ring A is represented by the following formula (a ′)
  • Item 22 The compound according to Item 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by:
  • Item 23 A compound represented by formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 12 is (1) C 3-6 cycloalkyl group (the group is (A) 1-2 fluorine atoms, (B) C 3-6 cycloalkyl, (C) C 6-10 aryl (the group is Halogen atoms, C 1-4 alkyl ( optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), C 1-4 alkoxy (optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), or C 1-4 alkylsulfonyl may be substituted. And d) a C 6-10 aryloxy (the group may be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy), or It may be substituted with 1 to 3 different groups.
  • a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) a 4-7 membered cyclic amino, (C) C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, hydroxy, or C 1-4 alkoxy), (D) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or C 1-4 alkoxy), (E) C 1-6 alkylsulfonyl, (F) C 3-6 cycloalkylsulfonyl, (G) C 6-10 arylsulfonyl (the aryl may be substituted with C 1-4 alkoxy), (H) aminosulfonyl, (I) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl (the group may be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy), (J) a 5- or 6-membered saturated
  • a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group (the group includes (A) a halogen atom, and (b) the same or different 1-2 selected from the group consisting of C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms). It may be substituted with groups. ), Or (4) a heterocyclic group (the ring is (A) C 1-4 alkoxycarbonyl, or (b) C 6-10 arylsulfonyl (wherein the aryl may be substituted with C 1-4 alkyl) may be substituted.
  • R 42 is (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-4 alkyl (the group is 1 to 3 halogen atoms, Carboxyl, amino, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, C 1-6 alkylcarbonylamino, It may be substituted with C 1-6 alkylsulfonylamino or C 1-4 alkoxycarbonyl. ), (E) C 2-6 alkenyl (the group is It may be substituted with carboxyl or C 1-4 alkoxycarbonyl.
  • C 1-4 alkoxy (the group is 1 to 3 halogen atoms, It may be substituted with carboxyl, or a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group.
  • C 1-4 alkoxycarbonyl (g) 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 1-4 alkoxycarbonyl may be substituted.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group (the group is the above (a) to (g) (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-4 alkyl (the group is 1 to 3 halogen atoms, Carboxyl, Amino (the amino is (I) C 1-6 alkyl (the alkyl is C 1-4 alkoxy, 5- or 6-membered heterocycle, It may be substituted with 4- to 7-membered cyclic amino or C 3-6 cycloalkyl.
  • X 2 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the compound which is 3- (3,4-dichlorophenoxy) -N-phenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is excluded.
  • R 12 is (1) a C 3-6 cycloalkyl group, (2) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) a 4-7 membered cyclic amino, (C) C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms), (D) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms), (E) a 5- or 6-membered saturated heterocyclic oxy, (F) C 6-10 aryl, and (g) 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of C 6-10 aryloxy may be substituted. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or (3) a compound having a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R42 is (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-4 alkyl (the group is 1 to 3 halogen atoms, Carboxyl, amino, C 1-6 alkylcarbonylamino, It may be substituted with C 1-6 alkylsulfonylamino or C 1-4 alkoxycarbonyl. ), (E) C 2-6 alkenyl (the group is It may be substituted with carboxyl or C 1-4 alkoxycarbonyl.
  • Item 26 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Item 27 An sEH inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Item 28 Hypertension, acute and chronic congestive heart failure, primary and secondary pulmonary hypertension, primary and secondary aldosteronemia, renovascular hypertension, primary and secondary kidney disease, cardiac hypertrophy Left ventricular hypertrophy, left ventricular fibrosis, left ventricular diastolic failure, left ventricular failure, atrial fibrillation, unstable angina, myocardial infarction, cardiomyopathy, stroke, restenosis after vascular reconstruction, diabetic retinopathy, Item 27.
  • a disease selected from the group consisting of cognitive impairment, obstructive arteriosclerosis, diabetes, obesity, dyslipidemia, fatty liver, vascular disorder, and atherosclerosis The described sEH inhibitor.
  • Item 29 The sEH inhibitor according to Item 27 or 28, which is useful for the treatment and / or prevention of hypertension and / or primary and secondary renal diseases.
  • Item 30 A therapeutic agent for hypertension and / or primary and secondary renal diseases containing the compound according to any one of items 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient .
  • Item 31 Use of the compound according to any one of Items 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an sEH inhibitor.
  • Item 32 Hypertensive and / or primary, wherein an effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment And methods for treating secondary kidney disease.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hypertension.
  • the compounds of the present invention are also useful for the management of acute and chronic congestive heart failure.
  • primary and secondary pulmonary hypertension primary and secondary aldosteronemia, renovascular hypertension, primary and secondary kidney disease (eg, glomerulonephritis, IgA nephropathy, diabetic kidney) , Hypertensive nephropathy (nephrosis syndrome, nephrotic syndrome, renal failure, etc.), left ventricular hypertrophy, left ventricular fibrosis, left ventricular diastolic failure, left ventricular failure, atrial fibrillation, unstable angina, myocardial infarction , Cardiomyopathy, stroke, restenosis after revascularization, diabetic retinopathy, cognitive impairment (eg, Alzheimer's disease, treatment of cerebrovascular dementia), and vascular disorders (eg, migraine, Raynaud's disease) It is also useful for the prevention and / or treatment of and for minimizing the atherosclerotic process. It is also useful for treating diseases associated with high intraocular pressure (eg glaucoma).
  • diseases associated with high intraocular pressure
  • the number of carbons in the definition of “substituent” may be expressed as “C 1-6 ”, for example.
  • C 1-6 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substituent that does not particularly indicate the term “which may be substituted” or “substituted” means an “unsubstituted” substituent.
  • C 1-6 alkyl means “unsubstituted”.
  • group means a monovalent group.
  • alkyl group means a monovalent saturated hydrocarbon group.
  • group may be omitted.
  • the number of substituents in the group defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more.
  • the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.
  • Halogen atom includes, for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight chain or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferable examples include “C 1-4 alkyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • the “C 2-6 alkenyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing one double bond. Specific examples include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl and methylbutenyl.
  • C 2-6 alkynyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing one triple bond.
  • specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • C 3-9 cycloalkyl group means a cyclic saturated or unsaturated hydrocarbon group having 3 to 9 carbon atoms. Preferred is “C 3-6 cycloalkyl group”. Specific examples of “C 3-9 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexynyl and the like.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” includes one or different hetero atoms selected from “C 3-6 cycloalkyl” and phenyl or 5-membered or 6-membered nitrogen, sulfur or oxygen atoms.
  • a group condensed with a ring containing the above (for example, 1 to 4) is also included. Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • C 6 aryl group phenyl
  • Specific examples of “C 6-10 aryl group” include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • C 6-10 aryl group “C 6 aryl” and one or more hetero atoms selected from a 5- or 6-membered nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom are the same or different (for example, 1 to 4).
  • C 7-14 aralkyl group means a “C 6-10 aryl C 1-4 alkyl group”, and means a group in which the “aryl group” is substituted on the “alkyl group”.
  • Preferred examples include “C 7-10 aralkyl group” (C 6 aryl C 1-4 alkyl group).
  • Specific examples of “C 7-14 aralkyl group” include, for example, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl and the like.
  • heteroaryl group examples include a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, and the group includes a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom. 1 or more (for example, 1 to 4) containing the same or different.
  • the “monocyclic heteroaryl group” is preferably 5 or 6 members.
  • the “polycyclic heteroaryl group” is preferably a bicyclic or tricyclic group, and more preferably a bicyclic group.
  • the polycyclic heteroaryl group includes a condensed ring of the monocyclic heteroaryl group and an aromatic ring (benzene, pyridine, etc.) or a non-aromatic ring (cyclohexyl, etc.).
  • aromatic ring benzene, pyridine, etc.
  • non-aromatic ring cyclohexyl, etc.
  • heteroaryl group include a group represented by the following formula.
  • the bond across the ring means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
  • heteroaryl group it means a 2-furyl group or a 3-furyl group.
  • heteroaryl group is a polycyclic group, for example, the following formula
  • heteroaryl C 1-4 alkyl group means a group in which the “heteroaryl group” is substituted on the “alkyl group”.
  • heteroaryl moiety are the same as the specific examples exemplified as the heteroaryl group.
  • An example is “heteroaryl C 1-4 alkyl”. Specific examples include 2-pyridylmethyl.
  • heterocyclic group examples include a 4-membered to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 of the same or different atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom are all atoms constituting a ring.
  • the heterocyclic group may be either saturated or partially unsaturated.
  • the nitrogen atom constituting the ring is not a bond of the “group”. That is, the group does not include concepts such as a pyrrolidino group.
  • the “heterocyclic group” may form a condensed ring with a 6-membered aromatic hydrocarbon or a 6-membered unsaturated heterocycle.
  • a 6-membered aromatic hydrocarbon or a 6-membered unsaturated heterocycle for example, the bicyclic 11- or 12-membered “heterocycle” in which the 5-membered or 6-membered “heterocyclic group” and the 6-membered aromatic hydrocarbon or the 6-membered unsaturated heterocycle are condensed is mentioned. It is done.
  • the 6-membered aromatic hydrocarbon include benzene.
  • Examples of the 6-membered unsaturated heterocycle include pyridine, pyrimidine, pyridazine and the like.
  • dihydroindolyl dihydroisoindolyl, dihydropurinyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, dihydrobenzodioxanyl, isoindolinyl, indazolyl, pyrrololidinyl, tetrahydroquinolinyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl , Decahydroisoquinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl, tetrahydropyridazepinyl and the like.
  • heterocyclic-C 1-4 alkyl group means a group in which the “heterocyclic group” is substituted on the “alkyl group”.
  • heterocyclic moiety are the same as the specific examples exemplified as the heterocyclic group.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkoxy group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkoxy group”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylthio group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkylthio group”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylthio group” include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl part of the “C 3-6 cycloalkylthio group” has the same meaning as the above “C 3-6 cycloalkyl”.
  • Specific examples of “C 3-6 cycloalkylthio group” include, for example, cyclopropylthio and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylthio group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”.
  • Specific examples of the “C 6-10 arylthio group” include, for example, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like.
  • C 7-14 aralkyl part of the “C 7-14 aralkylthio group” has the same meaning as the above “C 7-14 aralkyl”.
  • Specific examples of the “C 7-14 aralkylthio group” include benzylthio and the like.
  • heteroaryl part of the “heteroarylthio group” has the same meaning as the “heteroaryl group”. Specific examples include pyridylthio and the like.
  • heteroaryl C 1-4 alkyl part of the “heteroaryl C 1-4 alkylthio group” has the same meaning as the “heteroaryl C 1-4 alkyl group”. Specific examples include pyridylmethylthio.
  • heterocyclic part of the “heterocyclic thio group” has the same meaning as the “heterocyclic group”. Specific examples include 4-pyranylthio and the like.
  • the “C 1-6 alkyl” part of the “C 1-6 alkylsulfinyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkylsulfinyl group”.
  • Specific examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl group” include, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl part of the “C 3-6 cycloalkylsulfinyl group” has the same meaning as the above “C 3-6 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, cyclohexylsulfinyl and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylsulfinyl group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. Specific examples include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl and the like.
  • C 7-14 aralkyl portion of the “C 7-14 aralkylsulfinyl group” has the same meaning as the above “C 7-14 aralkyl”. Specific examples include benzylsulfinyl and the like.
  • Heteroaryl C 1-4 alkyl moiety of the "heteroaryl C 1-4 alkylsulfinyl group” is synonymous with the term “heteroaryl C 1-4 alkyl group”. Specific examples include pyridylmethylsulfinyl and the like.
  • heterocyclic part of the “heterocyclic sulfinyl group” has the same meaning as the “heterocyclic group”. Specific examples include 4-pyranylsulfinyl and the like.
  • C 1-6 alkyl part of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”.
  • Preferable examples include “C 1-4 alkylsulfonyl group”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl group” include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl part of the “C 3-6 cycloalkylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 3-6 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. Specific examples include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and the like.
  • C 7-14 aralkyl part of the “C 7-14 aralkylsulfonyl group” has the same meaning as the above “C 7-14 aralkyl”. Specific examples include benzylsulfonyl and the like.
  • heteroaryl part of the “heteroarylsulfonyl group” has the same meaning as the “heteroaryl group”. Specific examples include pyridylsulfonyl and the like.
  • Heteroaryl C 1-4 alkyl moiety of the “heteroaryl C 1-4 alkylsulfonyl group” is the same as defined in the “heteroaryl C 1-4 alkyl group”. Specific examples include pyridylmethylsulfonyl and the like.
  • heterocyclic part of the “heterocyclic sulfonyl group” has the same meaning as the “heterocyclic group”. Specific examples include 4-pyranylsulfonyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl part of the “C 3-6 cycloalkoxy group” has the same meaning as the above “C 3-6 cycloalkyl”. Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 aryloxy group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 aryloxy” (phenyloxy) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 aryloxy group” include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • C 7-14 aralkyl moiety of the "C 7-14 aralkyloxy group” (C 6-10 aryl C 1-4 alkyloxy group) is the same as defined in the "C 7-14 aralkyl".
  • C 7-10 aralkyloxy group (“phenyl C 1-4 alkyl group”) and the like can be mentioned.
  • Specific examples of “C 7-14 aralkyloxy group” include, for example, benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy and the like.
  • heteroaryloxy group means a group in which the “aralkyl” part of the “aralkyloxy group” is replaced with “heteroaryl”.
  • “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryloxy group” and the like can be mentioned.
  • it is a “5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryloxy group”.
  • Heteroaryl C 1-4 alkyl moiety of the “heteroaryl C 1-4 alkyl group” is the same as defined in the “heteroaryl C 1-4 alkyl group”. Specific examples include pyridylmethyloxy and the like.
  • heterocyclic part of the “heterocyclic oxy group” has the same meaning as the “heterocyclic group”. Specific examples include 4-pyranyloxy and the like.
  • the “C 1-4 alkoxycarbonyl group” means a group in which the “C 1-4 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and the like.
  • C 3-6 cycloalkoxycarbonyl group means a group in which the “C 3-6 cycloalkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • examples of the C 3-6 cycloalkoxy moiety include those exemplified as the aforementioned C 3-6 cycloalkoxy group.
  • the “C 6-10 aryloxycarbonyl group” means a group in which the “C 6-10 aryloxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • examples of the C 6-10 aryloxy moiety include those exemplified as the C 6-10 aryloxy group.
  • C 1-4 alkylcarbonyl group means a group in which the “C 1-4 alkyl group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include acetyl, propionyl, butyryl and the like.
  • C 3-6 cycloalkylcarbonyl group means a group in which the “C 3-6 cycloalkyl group” is bonded to a carbonyl group. Specific examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 arylcarbonyl group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. Specific examples include phenylcarbonyl.
  • C 7-14 aralkyl part of the “C 7-14 aralkylcarbonyl group” has the same meaning as the above “C 7-14 aralkyl”. Specific examples include benzylcarbonyl and the like.
  • heteroaryl part of the “heteroarylcarbonyl group” has the same meaning as the “heteroaryl group”. Specific examples include pyridylcarbonyl and the like.
  • Heteroaryl C 1-4 alkyl moiety of the “heteroaryl C 1-4 alkylcarbonyl group” is the same as defined in the “heteroaryl C 1-4 alkyl group”. Specific examples include pyridylmethylcarbonyl and the like.
  • heterocyclic part of the “heterocyclic carbonyl group” has the same meaning as the “heterocyclic group”. Specific examples include 4-pyranylcarbonyl and the like.
  • C 1-4 alkyl moiety of the "C 1-4 alkylcarbonyloxy group” is the same as defined in the "C 1-4 alkyl group”. Specific examples include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy and the like.
  • C 5-6 cycloalkenyl group examples include cyclopentenyl and the like.
  • C 5-6 cycloalkenyl part of the “C 5-6 cycloalkenyloxy group” has the same meaning as the above “C 5-6 cycloalkenyl”.
  • C 5-6 cycloalkenyloxycarbonyl group and “C 5-6 cycloalkenyl” moiety have the same meanings as the above “C 5-6 cycloalkenyl”.
  • “4- to 7-membered cyclic amino group” means a 4- to 7-membered cyclic amino group.
  • a group in which the nitrogen atom of the ring is a direct bond of the “group” is meant. Preferably, it is 5 to 7 members, more preferably 5 or 6 members. Specific examples include pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino oxide, thiomorpholino oxide, piperazino, 2-pyrrolidone-1-yl and the like.
  • the ring may be substituted with, for example, a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 6 aryl which may be substituted with C 1-4 alkoxy.
  • the group also includes a cyclic amino group that is a ring containing partial unsaturation.
  • the “4- to 7-membered cyclic amino group” may form a condensed ring with a 6-membered aromatic hydrocarbon and a 5-membered or 6-membered heterocycle. Specific examples include “groups” shown below.
  • substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” for example, (1) a halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) carboxyl group, (4) a cyano group, (5) formyl group, (6) an oxo group, (7) an optionally substituted amino group, (8) an optionally substituted aminocarbonyl group, (9) an optionally substituted aminosulfonyl group, (10) C 1-4 alkoxy group, (11) C 1-4 alkylcarbonyl group, (12) a C 1-4 alkylcarbonyloxy group, (13) C 1-4 alkoxycarbonyl group, (14) a C 1-6 alkylthio group, (15) a C 1-6 alkylsulfinyl group, (16) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (17) a C 3-6 cycloalkyl group, (18) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (19) C 3-6 cycloalkylcarbonyl group
  • Optionally substituted C 1-6 alkoxy group “optionally substituted C 1-4 alkylcarbonyl group”, “optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group”, and “substituted”
  • substituent of “optionally C 3-6 cycloalkylcarbonyl group” include groups selected from the above (1) to (52).
  • Optionally substituted C 3-9 cycloalkyl group “optionally substituted C 3-9 cycloalkyl C 1-4 alkyl group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “ “Optionally substituted heterocyclic-C 1-4 alkyl group”, “optionally substituted C 6-10 aryl group”, “ optionally substituted C 7-14 aralkyl group”, “5-membered”
  • substituent of “ ⁇ 10- membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group” and “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl C 1-4 alkyl group” include, for example, (A1) a halogen atom, (A2) a hydroxyl group, (A3) a carboxyl group, (A4) a cyano group, (A5) a nitro group, (A6) formyl group, (A7) an optionally substituted amino group, (A8) an optionally substituted aminocarbonyl group, (A9) an optionally substituted aminosul
  • the groups (a11) to (a19) are, for example, (B1) a halogen atom, (B2) a hydroxyl group, (B3) a carboxyl group, (B4) formyl group, (B5) an oxo group, (B6) a cyano group, (B7) an optionally substituted amino group, (B8) an optionally substituted aminocarbonyl group, (B9) an optionally substituted aminosulfonyl group, (B10) C 1-4 alkoxy group, (B12) a C 1-4 alkoxycarbonyl group, (B13) a C 1-6 alkylthio group, (B14) a C 1-6 alkylsulfinyl group, (B15) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (B16) a C 3-6 cycloalkyl group, (B17) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (B18) a C 3-6 cycloalkylthio group
  • the groups (a20) to (a31) are, for example, (B1) a halogen atom, (B2) a hydroxyl group, (B3) a carboxyl group, (B4) formyl group, (B5) an oxo group, (B10) C 1-4 alkoxy group, (B12) a C 1-4 alkoxycarbonyl group, (B13) a C 1-6 alkylthio group, (B14) a C 1-6 alkylsulfinyl group, (B15) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (B16) a C 3-6 cycloalkyl group, (B17) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (B21) a heterocyclic group, (B22) a heterocyclic oxy group, (B26) a C 6-10 aryl group, (B27) a C 6-10 aryloxy group, (B28) a C 6-10 arylthio group, (
  • the groups (a32) to (a45) are, for example, (B1) a halogen atom, (B2) a hydroxyl group, (B3) a carboxyl group, (B4) formyl group, (B6) a cyano group, (B10) C 1-4 alkoxy group, (B12) a C 1-4 alkoxycarbonyl group, (B13) a C 1-6 alkylthio group, (B14) a C 1-6 alkylsulfinyl group, (B15) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (B16) a C 3-6 cycloalkyl group, (B21) a heterocyclic group, (B22) a heterocyclic oxy group, (B26) a C 6-10 aryl group, (B27) a C 6-10 aryloxy group, (B28) a C 6-10 arylthio group, (B29) a C 6-10 arylsulfonyl group
  • the groups (b10) to (b15) substituted with the groups (a11) to (a19) are (C1) a halogen atom, (C2) a hydroxyl group, (C3) a carboxyl group, (C4) formyl group, (C5) an oxo group, (C6) a cyano group, (C7) an optionally substituted amino group, (C8) an optionally substituted aminocarbonyl group, (C9) an optionally substituted aminosulfonyl group, (C10) C 3-6 cycloalkyl group, (C11) a C 3-6 cycloalkyloxy group, (C12) a C 3-6 cycloalkylthio group, (C13) a C 3-6 cycloalkylsulfinyl group, (C14) C 3-6 cycloalkylsulfonyl group, (C15) C 5-6 cycloalkenyl group, (C16) C 5-6 cycloalkenyloxy group,
  • the groups (c10) to (c31) are (D1) a halogen atom, (D2) a hydroxyl group, (D3) a carboxyl group, (D4) formyl group, (D5) a cyano group, (D6) a C 1-4 alkyl group (the group may be substituted with carboxy), (D7) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with carboxy), (D8) C 1-4 alkoxy group (this group may be substituted with carboxy), (D9) C 1-4 alkylcarbonyl group, (D10) C 1-4 alkoxycarbonyl group, (D11) a C 1-6 alkylsulfonyl group (the group may be substituted with carboxy), (D12) an optionally substituted amino group, It may be substituted with (d13) an optionally substituted aminocarbonyl group, or (d14) an optionally substituted aminosulfonyl group. ).
  • the groups (b16) to (b34) substituted with the groups (a11) to (a19) are It may be substituted with a group selected from the group consisting of (d1) to (d14).
  • a C 1-4 alkyl group an amino group, an aminocarbonyl group and an aminosulfonyl group, which are substituted on the groups (a20) to (a45), (C1) a halogen atom, (C2) a hydroxyl group, (C3) a carboxyl group, A C 1-4 alkyl group, A C 1-4 alkoxy group, A C 1-4 alkoxycarbonyl group, A C 1-6 alkylsulfonyl group, An amino group, A group selected from the group consisting of an aminocarbonyl group and an aminosulfonyl group (amino in amino, aminocarbonyl and aminosulfonyl may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl) Etc. may be substituted.
  • “An optionally substituted amino group” means an amino group, a mono- or di-substituted amino group, or an optionally substituted 4- to 7-membered cyclic amino group.
  • Examples of the substituent of “mono- or di-substituted amino group” include, for example, (E1) a C 1-6 alkyl group, (E2) C 1-4 alkylcarbonyl group, (E3) a C 1-4 alkoxycarbonyl group, (E4) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (E5) a C 2-6 alkenyl group, (E6) a C 6-10 aryl group, (E7) a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group, (E8) a C 3-6 cycloalkyl group, (E9) a heterocyclic group, (E10) C 3-6 cycloalkylcarbonyl, (E11) C 6-10 arylcarbonyl, (E12) C 7-14 aralkylcarbonyl, (E13) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroarylcarbonyl, (E14) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl
  • the groups (e1) to (e5) are (F1) a halogen atom, (F2) a hydroxyl group, (F3) a carboxyl group, (F4) an oxo group, (F5) C 1-4 alkoxy group, (F6) C 1-4 alkoxycarbonyl group, (F7) a C 1-6 alkylthio group, (F8) a C 1-6 alkylsulfinyl group, (F9) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (F10) an amino group (the amino may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (F11) an aminocarbonyl group (the amino may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (F12) a C 3-6 cycloalkyl group, (F13) C 3-6 cycloalkyloxy group, (F14) C 3-6 cycloalkyloxycarbonyl group, (F15) C 3-6 cycloalkylthio
  • the groups (f12) to (f31) further include (g1) a halogen atom, (G2) hydroxy, (G3) carboxyl, (G4) C 1-4 alkyl (the alkyl may be substituted with carboxy), (G5) C 1-4 alkoxy (the alkoxy may be substituted with carboxy), (G6) amino (the amino may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (G7) aminocarbonyl (the amino may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (G8) aminosulfonyl (the amino may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), (G9) C 1-6 alkylsulfonyl, (g10) cyano or the like may be substituted. ).
  • the groups (e6) to (e19) further include (f1) a halogen atom, (f2) a hydroxyl group, (f3) a carboxyl group, (f5) a C 1-4 alkoxy group, and (f9) a C 1-6 alkylsulfonyl. group, cyano group, C 1-6 alkyl group, an amino group, an aminocarbonyl group or an aminosulfonyl group (said amino, aminocarbonyl and aminosulfonyl, is substituted with C 1-6 alkyl the same or different 1-2 Etc.) and the like.
  • the substituents in the groups (e6) to (e19) are as follows: (f5) C 1-4 alkoxy group, (f9) C 1-6 alkylsulfonyl group, C 1-6 alkyl group, (f10) aminocarbonyl group, Alternatively, (f11) aminosulfonyl group may be further substituted with (g1), (g2), (g3), (g4), (g6), (g7) or a C 1-6 alkylsulfonyl group.
  • substituent of the “optionally substituted 4- to 7-membered cyclic amino group” include, for example, (H1) a halogen atom, (H2) a hydroxyl group, (H3) a carboxyl group, (H4) C 1-4 alkyl group, (H5) a C 1-4 alkylcarbonyl group, (H6) C 1-4 alkylsulfonyl (h7) C 1-4 alkoxy group, (H8) C 1-4 alkoxycarbonyl group, (H9) C 6-10 aryl group, or (h10) C 7-14 aralkyl group, etc.
  • the groups (f4) to (f6) are (I1) hydroxy, (I2) C 1-4 alkoxy, (I3) carboxy, (I4) amino (the amino may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl), or (i5) aminocarbonyl (the amino is the same or different 1-2 And may be substituted with C 1-6 alkyl. ).
  • R 2a and R 2b together form a C 3-6 cycloalkyl ring or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring
  • R 2c represents a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, or mono-C 1. -6 alkylamino, in a 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring, R 2c may be substituted with a nitrogen atom constituting the ring).
  • R 2a and R 2b substituted on each carbon atom are each independent.
  • R 2a and R 2b substituted on each carbon atom are each independent.
  • R 5a and R 5b together form a C 3-6 cycloalkyl ring or a 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring” in the group represented by And a group represented by the formula group (wherein, R is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, or mono-C 1-6 alkylamino)
  • R may be substituted with a nitrogen atom constituting the ring.
  • R 5a and R 5b substituted on each carbon atom are independent of each other.
  • n 2 or 3
  • n 3 is the same as the case where n is 2.
  • C 3-6 cycloalkyl group (the group is (A) 1-2 fluorine atoms, (B) C 3-6 cycloalkyl, (C) C 6-10 aryl (the group is Halogen atoms, C 1-4 alkyl ( optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), C 1-4 alkoxy (optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms), or C 1-4 alkylsulfonyl may be substituted.
  • a C 6-10 aryloxy (the group may be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy), or It may be substituted with 1 to 3 different groups.
  • a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) a 4-7 membered cyclic amino, (C) C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, hydroxy, or C 1-4 alkoxy), (D) C 1-4 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms, or C 1-4 alkoxy), (E) C 1-6 alkylsulfonyl, (F) C 3-6 cycloalkylsulfonyl, (G) C 6-10 arylsulfonyl (the aryl may be substituted with C 1-4 alkoxy), (H) aminosulfonyl, (I) 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl (the group may be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkoxy), (J) a 5- or 6-membered saturated
  • a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryl group (the group includes (A) a halogen atom, and (b) the same or different 1-2 selected from the group consisting of C 1-4 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 fluorine atoms). It may be substituted with groups. ), Or (4) a heterocyclic group (the ring is (A) C 1-4 alkoxycarbonyl, or (b) C 6-10 arylsulfonyl (wherein the aryl may be substituted with C 1-4 alkyl) may be substituted. ) Is preferred.
  • R 2a and R 2b are preferably hydrogen atoms.
  • M is preferably 0, 1, or 2.
  • R 3a ”, “R 3b ” and “R 3c ” are any two of these are hydrogen atoms, and the remaining one is represented by the following formula:
  • R 4 (1) a C 6-10 aryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) carboxyl, (C) cyano, (D) C 1-4 alkyl (the group is 1 to 3 halogen atoms, Carboxyl, Amino (the amino is (I) C 1-6 alkyl (the alkyl is C 1-4 alkoxy, 5- or 6-membered heterocycle, It may be substituted with 4- to 7-membered cyclic amino or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 5a and “R 5b ” are preferably each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • N is preferably 0.
  • X is preferably an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Ring A is represented by the following formula (a ')
  • the present invention also includes a compound represented by formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Also included are solvates such as this hydrate or ethanol solvate. Further, all forms of crystal forms are also included.
  • the term “prodrug of the compound of formula (I)” means a compound that is converted into a compound of formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, It means a compound that undergoes reduction, hydrolysis or the like and changes to a compound of formula (I), or a compound that undergoes hydrolysis by gastric acid or the like and changes to a compound of compound (I).
  • the compound of formula (I) may exist as a tautomer. Accordingly, the present invention also includes tautomers of the compounds of formula (I).
  • the compound of the present invention may have at least one asymmetric carbon atom. Accordingly, the present invention includes not only racemic forms of the compounds of the present invention but also optically active forms of these compounds. When the compound of the present invention has two or more asymmetric carbon atoms, stereoisomerism may occur. Accordingly, the present invention also includes stereoisomers of these compounds and mixtures thereof.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized from known compounds by combining known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by appropriately selecting and combining the methods shown below according to the type of the starting material.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is produced by, for example, the following two methods.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) is appropriately combined with known methods from methods shown in the following production methods 1 to 9, methods similar to the following production methods, or synthesis methods well known to those skilled in the art. Can be manufactured. In this specification, the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
  • Step 1 Compound (1-3) is obtained by reacting an amine (1-1) obtained by a known or known synthesis method with an isocyanate (1-2) obtained by a known or known synthesis method in the presence of a base in an organic solvent. Can be manufactured.
  • organic solvents examples include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.), hydrocarbons (toluene, benzene, etc.), or mixed solvents thereof, preferably N, N-dimethylformamide, N-methylpiperidone, toluene And tetrahydrofuran. It can also be produced in an organic solvent-water two-layer system.
  • aprotic solvents N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.
  • ether solvents tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • an organic base either an organic base or an inorganic base can be used.
  • the organic base include (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4. 3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, or picoline.
  • Inorganic bases include alkali hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide), sodium bicarbonate, alkali carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate), alkali alkoxide (sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide) Etc.) and alkali metals (n-butyllithium, methyllithium, isopropylmagnesium bromide, etc.).
  • the reaction temperature can be selected from the range of about ⁇ 78 ° C. to about 200 ° C.
  • the amount of compound (1-2) to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1.2 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-1).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-1).
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 12 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • Step 1 This step is carried out in the presence of various bases in the compound (1-1) in a suitable solvent in a suitable solvent (N—N′-carbonyldiimidazole, N—N′-carbonyldipyrrole, phosgene, diphosgene, triphosgene, Alternatively, it is a step of activating the compound (2-1) using phenyl chloroformate or the like.
  • Examples of the base include (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline, etc.).
  • organic solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like).
  • the amount of urea to be used is generally 0.3-5 mol, preferably 0.3-3 mol, relative to 1 mol of compound (1-1).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (1-1).
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • Step 2 This step is a step of reacting compound (2-2) activated in step 1 above with compound (2-2) in the presence of various bases in an appropriate solvent to obtain compound (1-3). It is. Moreover, it is also possible to perform the process 1 and this process continuously. The production is carried out by the same method as in step 1 described in production method 1.
  • Step 1 This step is a step for producing an isocyanate compound (1-2) using phosgene, diphosgene or triphosgene in a suitable solvent in the presence of various bases for the compound (2-2).
  • bases include (1-hydroxybenztriazole, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline, etc.).
  • organic solvents examples include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like).
  • the amount of phosgene to be used is generally 0.3-5 mol, preferably 0.3-3 mol, per 1 mol of compound (2-2).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (2-2).
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • L 1 represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • Prot represents an amino protecting group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ .
  • Step 1 In this step, compound (4-2) can be produced from compound (4-1) by a method similar to the method described in the literature ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ . it can.
  • Step 2 The compound (4-3) can be produced from the compound (4-2) by a method described in literature (for example, see Comprehensive Organic transformation, R. C. Larroc, VCH publisher Inc., 1989).
  • Step 3 Compound (4-4) can be produced by reacting compound (4-3) and compound (4-5) in the presence or absence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the compound (4-5) is an amine, alcohol, thiol, phenol, thiophenol, or aniline
  • examples of the base include organic bases (1-hydroxybenztriazole, N-methyl).
  • Morpholine triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, dimethylaminopyridine, picoline, etc.), alkali carbonate (such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate or sodium bicarbonate) as an inorganic base, alkali hydride (Such as sodium hydride or potassium hydride) or alkali hydroxide (potassium hydroxide or Sodium hydroxide, etc.), and preferable examples include triethylamine, potassium carbonate, and the like.
  • alkali carbonate such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate or sodium bicarbonate
  • alkali hydride Sud as sodium hydride or potassium hydride
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to the compound (1-10).
  • the inert solvent include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.).
  • a mixed solvent thereof and the like can be mentioned, and N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature can be selected from the range of about ⁇ 78 ° C. to about 180 ° C.
  • L 1 represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • Prot represents an amino protecting group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ .
  • Step 1 This step is a step for producing compound (4-4) by reacting compound (5-1) with (4-5) or (5-3).
  • Mitsunobu reaction for example, Mitsunobu, O. Synthesis, 1 (1981), Hughes, DL Org. React. 335, 42 (1992), Tsunoda, T. Tetrahedron., 2463, 37 (1996), Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2763 (2004).
  • (4-4) can be produced.
  • (4-4) can be produced by reacting with a base in an inert solvent.
  • the amount of compound (5-3) to be used is generally selected from the range of 1 equivalent to excess with respect to compound (5-1).
  • the inert solvent include ether solvents (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, etc.), aprotic polar solvents (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl). Acetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, etc.), ketones (acetone, etc.), or a mixed solvent thereof.
  • Examples of the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.) or alkali hydroxide (potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) ), Alkali alkoxides (sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.), preferably potassium carbonate, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-4).
  • the reaction temperature is selected from the range of about 0 ° C. to about 150 ° C., but the reaction is usually carried out under reflux.
  • L 1 represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • Prot represents an amino protecting group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ .
  • Step 1 In this step, compound (6-2) can be produced from compound (6-1) by a method similar to the method described in the literature ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ . it can.
  • Step 2 This step can be produced by carrying out a reduction reaction of ketone (6-2) and amine (6-4) in an organic solvent in the presence or absence of an acid.
  • the reducing agent include borohydride reagents (sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.) or 2-picoline-borane.
  • Reference literature Abdel-Magid, A. F. J. Org. Chem. 3849, 61 (1996), Sato, S. Tetrahedron. 7899, 60 (2004), etc.
  • Step 3 This step is performed by the same method as Step 1 described in Production Method 5.
  • R 3a , R 3b , R 4 , R 5a , R 5b , R 6 and n are as defined above.
  • Prot represents an amino protecting group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ .
  • Step 1 This step is performed by the same method as in step 2 described in production method 6.
  • R 3a , R 3b , R 4 , R 5a , R 5b , R 6 and n are as defined above.
  • L 1 represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • Prot and Prot 2 represent an amino protecting group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ . ]
  • Process 1 This step is performed by the same method as in step 2 described in production method 6.
  • Process 2 This step is performed by the same method as in step 2 described in production method 6.
  • Process 3 This step is performed by the same method as Step 1 described in Production Method 5.
  • Process 4 This step is performed by the same method as Step 1 described in Production Method 5.
  • Process 5 This step is performed by the same method as Step 1 described in Production Method 5.
  • (6-1) represents (a-3) to (d-3) as defined above, and R 3a is the same as described above.
  • L 2 represents a trifluoromethanesulfonyl group.
  • L 3 represents an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom or boron.
  • M 1 represents tin, silicon or boron.
  • Prot represents an amino protecting group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (WILEY-INTERSCIENCE) ⁇ . ]
  • Steps 1 to 4 This process (1 to 4) can be performed according to literature ⁇ for example, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1817, 13 (2003), US2009 / 0023934, Palladium Reagents and Catalysts, by Jiro Tsuji, John Wiley & Sons Ltd, 2004, Molandar, GA Aldrichimica Acta 49, 38 (2005), J. Am. Chem. Soc. 6716, 129 (2007) ⁇ and the like. ) Or the compound (9-4) can be used to produce the compound (1-1).
  • ring A, R 1 , R 2a , R 2b , and m are the same as described above.
  • n ′ is 0 or 1.
  • Step 1 is a step for producing a tetrazole compound (10-2) using an azide compound in a solvent suitable for the compound (10-1).
  • the azide compound include sodium azide, trimethylsilyl azide, tributyltin azide and the like, and ammonium chloride, alkylamine hydrochloride, dibutyltin oxide and the like can also be used as additives.
  • Solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane) , Chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.), hydrocarbons (toluene, benzene, etc.), or mixed solvents thereof, preferably N, N-dimethylformamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide And toluene.
  • aprotic solvents N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.
  • ether solvents tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • halogenated hydrocarbons dimethoxycarbons
  • Chloroform
  • the amount of the azide compound to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (10-1).
  • the additive is used in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • Step 1 This step is a step for producing an unsaturated ester compound (11-2) using various alcohols in a suitable solvent in the presence of a suitable condensing agent for the available unsaturated carboxylic acid (11-1).
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, benzotriazole-1 And -yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt.
  • Solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like). Further, an appropriate additive may be added, and examples of the additive include 4-dimethylaminopyridine and 1-hydroxybenzotriazole.
  • the amount of the condensing agent to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11-1).
  • the additive is used in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.1 to 3 mol.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • Step 2 is a step for producing a cyclopropane compound (11-3) by reacting the compound (11-2) with trimethylsulfoxonium in a solvent in the presence of a suitable base.
  • trimethylsulfoxonium include trimethylsulfoxonium bromide and trimethylsulfoxonium iodide.
  • the base include metal alkoxide (sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide), alkali hydride (such as sodium hydride or potassium hydride), or alkali hydroxide (such as potassium hydroxide or sodium hydroxide). Is mentioned.
  • Solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like).
  • the amount of trimethylsulfoxonium to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11-2).
  • the amount of the base to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (11-2).
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • Step 3 is a step for producing a carboxylic acid compound (11-4) by hydrolyzing the compound (11-3) in a solvent in the presence of a suitable base.
  • the base include metal alkoxide (sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide), alkali hydride (such as sodium hydride or potassium hydride), or alkali hydroxide (such as potassium hydroxide or sodium hydroxide). Is mentioned.
  • Solvents include aprotic solvents (N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like), or a mixture thereof may be used.
  • the amount of the base to be used is 1 to 10 mol per 1 mol of compound (11-3).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to about 180 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
  • Step 4 the isocyanate compound (11-5) is produced from the compound (11-4) by a known method (for example, J. Org. Chem., 65, 7977 (2000), Tetrahedron, 58, 4917 (2002), etc.). It is a process.
  • Step 5 This step can be performed by the same method as in step 1 described in production method 1. Moreover, this process and the process 4 can also be performed continuously.
  • the compounds of formula (I) also include those having an optically active center, so that they can be obtained as racemates or in optically active form when optically active starting materials are used. it can. If necessary, the racemates obtained can be physically or chemically resolved into their optical enantiomers by known methods. Preferably, diastereomers are formed from the racemate by a reaction using an optically active resolving agent. Different forms of diastereomers can be resolved by known methods such as fractional crystallization.
  • the compound of the present invention can be converted into a salt by mixing with a pharmaceutically acceptable acid in a solvent such as water, methanol, ethanol, acetone or the like.
  • pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfate, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid and citric acid.
  • organic acids such as maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and ascorbic acid.
  • the compound of the present invention can be applied to the prevention or treatment of various diseases because of its inhibitory action on soluble epoxide hydrolase (sEH).
  • the compounds described herein are useful as preventive or therapeutic agents for hypertension.
  • the compounds of the present invention are also useful for the management of acute and chronic congestive heart failure.
  • the compounds of the present invention can be used for primary and secondary pulmonary hypertension, primary and secondary aldosteronemia, renovascular hypertension, primary and secondary renal diseases (eg, glomerulonephritis, IgA nephropathy, Diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy (nephrosis syndrome, nephrotic syndrome, renal failure, etc.), left ventricular hypertrophy, left ventricular fibrosis, left ventricular diastolic failure, left ventricular failure, atrial fibrillation, unstable angina , Myocardial infarction, cardiomyopathy, stroke, restenosis after revascularization, diabetic retinopathy, cognitive impairment (eg, treatment of Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia), and vascular disorders (eg, migraine, Raynaud) It is also expected to be useful for the prevention or treatment of diseases, etc.) and for minimizing the atherosclerotic process. It is also useful for treating diseases associated with high intraocular pressure (eg
  • compositions for oral or parenteral eg, intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal, or nasal Administration
  • compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, etc.
  • compositions for parenteral administration include, for example, injections.
  • Aqueous agents or oily agents, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches and the like can be mentioned.
  • These preparations can be prepared using conventionally known techniques, and can contain non-toxic and inert carriers or excipients usually used in the pharmaceutical field.
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually used for adults (body weight 50 kg).
  • the salt is administered at 0.1 to 1000 mg / day, preferably 1 to 300 mg / day once a day or divided into 2 to 3 times a day. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • the compound of the present invention is for the purpose of enhancing its effect, and is a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug).
  • a concomitant drug a drug such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent (hereinafter abbreviated as a concomitant drug).
  • a concomitant drug can be used in combination.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast), insulin resistance improving agents ( Examples, pioglitazone or its hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, DSP-8658, etc.), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, metformin, etc.) , Insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride and other sulfonylurea agents; repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide ), GLP-1
  • aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat, SK-860, CT-112 etc.
  • neurotrophic factors eg, NGF, NT) -3, BDNF, etc.
  • PKC inhibitors eg, LY-333531
  • AGE inhibitors eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), etc.
  • active oxygen scavengers eg, ALT766) Examples, thioctic acid, etc.
  • cerebral vasodilators eg, thioprid, mexiletine, etc.
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, rosuvastatin or their sodium or calcium salts), squalene synthase inhibitors, And ACAT inhibitors.
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, rosuvastatin or their sodium or calcium salts
  • squalene synthase inhibitors eg, squalene synthase inhibitors, And ACAT inhibitors.
  • Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, olmesartan medoxomilrexilmil, candesalcimilrexilmil) Losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, azilsartan, etc.), calcium antagonists (eg, nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlodipine etc.), ACE / NEP inhibitors (eg, omapa
  • anti-obesity agents examples include central anti-obesity agents (eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), peptide anorectic agents (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
  • central anti-obesity agents eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.
  • pancreatic lipase inhibitors eg, orlistat, etc.
  • peptide anorectic agents Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide.
  • the above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented.
  • Example 1 (3-endo) -3- (Pyridin-2-yloxy) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide (3-endo) -3- (pyridin-2-yloxy) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide
  • Example 27 Methyl 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzoate Methyl 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzoate
  • Example 28 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzoic acid 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzoic acid
  • Example 29 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(3,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzoic acid 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(3,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] benzoic acid
  • Example 30 ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) thio] phenyl ⁇ acetic acid ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) thio] phenyl ⁇ acetic acid
  • Methanesulfonyl chloride (1.39 ml) was slowly added to a solution of the compound obtained in Reference Example 11 (3.4 g) and triethylamine (3.14 ml) in tetrahydrofuran (35 ml) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, saturated brine and ethyl acetate were added. Subsequently, extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.8 g).
  • Example 31 (3-endo) -3- [4-cyano-2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide (3-endo) -3- [4-cyano-2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide
  • Example 32 (3-endo) -3- [4- (Aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8 -Carboxamide (3-endo) -3- [4- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide
  • Example 33 (3-endo) -3- [4-[(acetylmino) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane -8-carboxamide (3-endo) -3- [4-[(acetylamino) methyl] -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide
  • Example 34 (3-endo) -3- [4- ⁇ [(Methylsulfonyl) amino] methyl ⁇ -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2 .1]
  • Octane-8-carboxamide (3-endo) -3- [4- ⁇ [(methylsulfonyl) amino] methyl ⁇ -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane- 8-carboxamide
  • Example 35 Ethyl (2E) -3- ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy ] -3-Fluorophenyl ⁇ acrylate ethyl (2E) -3- ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] -3-fluorophenyl ⁇ acrylate
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (771 mg).
  • Example 36 (2E) -3- ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] -3-Fluorophenyl ⁇ acrylic acid (2E) -3- ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy]- 3-fluorophenyl ⁇ acrylic acid
  • Example 37 3- ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] -3-fluoro Phenyl ⁇ propanoic acid 3- ⁇ 4-[((3-endo) -8- ⁇ [(2,4-dichlorobenzyl) amino] carbonyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) oxy] -3-fluorophenyl ⁇ propanoic acid
  • Examples 38-55 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 27, 28 and 37.
  • Examples 74-83 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 27, 28 and 37.
  • Examples 84-92 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 27 and 28.
  • Examples 93-124 The following compounds were obtained using commercially available reagents and corresponding aldehydes by methods similar to those described in literature (for example, see J. Org. Chem. 61, 3849 (1996), etc.).
  • Examples 125-131 The following compounds were obtained using commercially available reagents and corresponding aldehydes by methods similar to those described in literature (for example, see J. Org. Chem. 61, 3849 (1996), etc.).
  • Examples 132-164 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 28 and 304.
  • Examples 165-184 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 28 and 304.
  • Examples 185-223 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 28 and 304 using Reference Examples 20, 21, 24, 26, 30, 32, and commercially available reagents.
  • Trichlorosilane (452 ⁇ l) was added to a toluene (4 ml) solution of 2-chloro-4-methanesulfonylbenzaldehyde (500 mg), tert-butyl carbamate (247 mg), and trifluoroacetic acid (313 ⁇ l) at room temperature, and stirred for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (457 mg).
  • Acetic anhydride (437 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 21 (1.0 g) in pyridine (10 ml) at room temperature and stirred for 4 hours. The reaction was quenched with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was triturated with hexane / ethyl acetate and collected by filtration. The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain the title compound (760 mg).
  • Titanium tetraisopropoxide (1.60 ml) was added to a toluene (5 ml) solution of the compound of Reference Example 25 (600 mg) and tetramethyldisiloxane (952 ⁇ l), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4M HCl / dioxane was added to the resulting residue, followed by concentration under reduced pressure to obtain the title compound (360 mg). MS (ESI +) 227 (M + +1).
  • Examples 224 to 252 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 28 and 304.
  • Examples 253 to 266 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 28, 267 and 304.
  • Example 267 (3-endo) -3- [4- (5-tetrazolyl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane- 8-carboxamide (3-endo) -3- [4- (tetrazolyl) -2- (trifluoromethyl) phenoxy] -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide
  • Example 31 A solution of the compound obtained in Example 31 (120 mg), trimethylsilyl azide (86 mg) and dibutyltin oxide (18 mg) in toluene (3 ml) was stirred at 120 ° C. for 17 hours. Methanol was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (46 mg).
  • Examples 268-277 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 28, 267 and 304.
  • Example 280 (3-Chloro-4- ⁇ [(3-endo) -8- ⁇ [(1S * , 2R * )-2- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] carbamoyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] octa- 3-yl] oxy ⁇ phenyl) acetic acid (3-chloro-4- ⁇ [(3-endo) -8- ⁇ [(1S * , 2R * ) -2- (2-chlorophenyl) cyclopropyl] carbamoyl ⁇ -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3 -yl] oxy ⁇ phenyl) acetic acid
  • Triethylamine (109 ⁇ l) and diphenylphosphoric acid azide (73 ⁇ l) were added to a toluene (2 ml) solution of the compound of Reference Example 35 (60 mg) and stirred at 100 ° C. for 2 hours to prepare the compound of Reference Example 43. It was then cooled to room temperature and used in subsequent reactions without purification.
  • Examples 281 to 303 The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 27 and 280 using Reference Examples 33, 34, 35, and 36 and commercially available reagents.
  • Example 304 Ethyl [3-chloro-4-( ⁇ (3-endo) -8-[(4-chloro-2-fluorobenzyl) carbamoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl ⁇ oxy) phenyl] acetate ethyl [3-chloro-4-( ⁇ (3-endo) -8-[(4-chloro-2-fluorobenzyl) carbamoyl] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl ⁇ oxy) phenyl]] acetate
  • N-dimethylformamide 300 ml was added 1,1′-carbonyldiimidazole (7.48 g) and triethylamine (6.18 g) at 25 ° C. . After stirring at the same temperature for 3 days, water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, followed by washing with saturated brine, drying over sodium sulfate, and filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (10.7 g).
  • Example 305 Ethyl [3-chloro-4-( ⁇ (3-endo) -9-[(2,4-dichlorobenzyl) carbamoyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl ⁇ oxy) phenyl] acetate ethyl [3-chloro-4-( ⁇ (3-endo) -9-[(2,4-dichlorobenzyl) carbamoyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl ⁇ oxy) phenyl] acetate
  • Example 306 [3-Chloro-4-( ⁇ (3-endo) -9-[(2,4-dichlorobenzyl) carbamoyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl ⁇ oxy) phenyl] acetec acid [[3-chloro-4-( ⁇ (3-endo) -9-[(2,4-dichlorobenzyl) carbamoyl] -9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl ⁇ oxy) phenyl] acetic acid
  • Example 307 (3-endo) -3- (2-methoxy-4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ phenoxy) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [ 3.2.1]
  • Octane-8-carboxamide (3-endo) -3- (2-methoxy-4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ phenoxy) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1 ] octane-8-carboxamide
  • Carbodiimidazole (31 mg) was added to a solution of the compound of Example 280 (60 mg) in THF (2 ml), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, methanesulfonamide (15 mg) and diazabicycloundecene (28 ⁇ l) were added and stirred for 3 days. A 5% KHSO 4 aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (68 mg).
  • Example 308 (3-endo) -3- (2-methoxy-4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ phenoxy) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [ 3.2.1]
  • Octane-8-carboxamide (3-endo) -3- (2-methoxy-4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ phenoxy) -N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -8-azabicyclo [3.2.1 ] octane-8-carboxamide
  • Example 309 (3-endo) -3- (2-chloro-4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ phenoxy) -N- (2,4-dichlorobenzyl) -8-azabicyclo [3.2. 1]
  • Octane-8-carboxamide (3-endo) -3- (2-chloro-4- ⁇ 2-[(methylsulfonyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ phenoxy) -N- (2,4-dichlorobenzyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxamide
  • Pharmacological test example in vitro sEH inhibitory activity measurement test
  • Recombinant human sEH was obtained by purifying a protein obtained by fusing human sEH and maltose-binding protein expressed in Escherichia coli and used in the experiment.
  • 60 ng of recombinant human sEH was reacted with a substrate and a test compound for 1 hour at 25 ° C. in 25 mM Bis-Tris buffer pH 7.0 containing 0.1 mg / mL BSA.
  • Epoxy Fluor 7 (Cayman Chemical) was added to a final concentration of 25 ⁇ M.
  • An increase in fluorescence intensity at an excitation wavelength of 330 nm and a fluorescence wavelength of 465 nm was detected using a fluorescence plate reader, and the enzyme inhibitory activity when the test compound was added was calculated.
  • the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of various diseases (for example, hypertension) because of its inhibitory action on soluble epoxide hydrolase (sEH).
  • various diseases for example, hypertension

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Abstract

　可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）を阻害する２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩の提供。　式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基等であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素原子等であり； ｍは、０、１等であり；環Ａは、下記式（ａ）等（ここにおいて、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々独立して、同一または異なって、水素原子等であり；ｎは、０等である。）である。］

Description

２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩
　本発明は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（soluble epoxide hydrolase：sEH）を阻害する新規な２環性ウレア誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。より詳しくは、sＥＨ阻害剤として有効なトロピンウレア誘導体を有効成分とする高血圧を含む循環器系、末梢血管系、内分泌代謝系、呼吸器系ならびに自己免疫疾患系治療剤に関する。
　エポキシドヒドロラーゼ(EH)は、sEHやミクロソームエポキシドヒドロラーゼ(mEH)を含むいくつかのタイプが報告されている(非特許文献１)。sEHは、全ての臓器(非特許文献２)及び血液中（リンパ球、単球、赤血球、血小板、血漿等）にも発現しており、血液中では、そのほとんどがリンパ球に存在している(非特許文献３)。エポキシドヒドロラーゼ（EH）は、生理的に細胞内でアラキドン酸からP450代謝経路により産生されたcis-エポキシエイコサトリエン酸（EETs）を、不活性物質であるジヒドロエイコサトリエン酸（DHETs）へと変換する反応を担っている(非特許文献４)。
　sEH阻害によって増加するEETsは、血管に存在するCa2+-activated K+-channelを活性化し、血管内皮由来過分極因子（Endothelium-derived hyperpolarization factor、EDHF）として働くことから、強力な血管拡張物質として知られている(非特許文献５)。実験的にも、sEHの欠損した動物は、血管の過剰収縮が原因でおこる高血圧の発症を、著明かつ持続的に軽減することが証明されている(非特許文献６)。また、ヒトの血管を用いたin vitro試験においてEETsは、血管拡張作用を示すことが知られている(非特許文献７)。これらの結果は、sEHが高血圧発症ならびに維持に関与していることを示唆するものであり、sEH阻害薬は高血圧治療薬として期待される。また1-adamantyl -3-dodecyl urea(ADU)及び1-adamantan-3-(5-(2-ethylethoxy)ethoxy)pentyl) urea (AEPU)等のsEH阻害剤は、deoxycorticosterone acetate(DOCA)及び生理食塩水負荷血管内皮障害モデルの血管内皮機能を改善すること(非特許文献８)、ならびに腎臓の臓器障害や大動脈弓狭窄による心肥大を著明に改善すること(非特許文献９、１０)が報告されている。従って、EETsは、心肥大、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、糖尿病、慢性腎症、糖尿病性腎症、閉塞性動脈硬化症、肥満、脂質代謝異常、脂肪肝など循環器系、末梢血管性疾患及び内分泌代謝性疾患に有効性を示すことが期待される。sEHによって産生されるDHETsの一部は、成人呼吸促迫症候群の原因物質であることから、sEH阻害剤は、その死亡率を改善すること(非特許文献１１)が報告されている。これらのことから、sEH阻害剤は呼吸器疾患の予防または改善効果も期待される。
　２環性を有する化合物としては、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ１は、場合により置換基を有してもよいＣ１－６アルキル等を表し、Ｒ２は、場合により置換基を有してもよいフェニル等を表し、Ｑは、Ｎ又はＣＨを表し、Ｍ１及びＭ２は、それぞれ独立して、水素原子等を表し、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子等を表すか、或いはＭ４は、Ｍ２又はＭ３と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するものとする。］で表される４－スルホニルピペリジン誘導体が知られている（特許文献１）。該文献には、２環性を有する化合物がいくつか記載されていてものの、いずれもスルホニル基を構造上の特徴としている点において、本発明と構造が異なる。
一方、ｓＥＨ阻害剤として、いくつかの化合物が報告されている（特許文献２～４）。しかしながら、いずれの化合物も本発明と構造が異なる。従って、２環性ウレアを構造上の特徴とする化合物が、ｓＥＨ阻害活性を有することはこれまでに一切知られていない。
：国際公開ＷＯ２００９／０３８０２１号　パンフレット ：国際公開ＷＯ２００７／１０６７０５号　パンフレット ：国際公開ＷＯ２００９／０４９１６５号　パンフレット ：国際公開ＷＯ２００９／０７０４９７号　パンフレット
：Chemico-Biological Interractions. 129, 41-59 (2000) ：Eur J. Biochemistry. 126, 425-431 (1982) ：Cancer Research. 44, 3654-3660 (1984) ：Cardiovascular Drug Reviews. 24, 169-188 (2006) ：Circulation Res. 78, 415-423 (1996) ：Am. J. Physiol. Renal Physiol. 24, Epub ahead of print (2009) ：Am. J. Physiol. 290, H491-H499 (2006) ：Cell Biochem. Biophys. 47, 87-98 (2007) ：Am. J. Physiol. Renal Physiol. 24, Epub ahead of print (2009) ：PNAS. 103, 18733-18738 (2006) ：Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25, 434-438 (2001)
　本発明者は、２環性化合物について鋭意研究した結果、２環性ウレアを構造上の特徴とする化合物群に強いｓＥＨ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、強いｓＥＨ阻害活性を有する新規な２環性ウレア誘導体を提供することが課題である。
　本発明を以下に説明する。
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキルＣ１－４アルキル基、置換されていてもよい複素環－Ｃ１－４アルキル基、置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基、または置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル基であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ｉ）各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または置換されていてもよいアミノ基であるか、あるいは
（ｉｉ）一緒になってＣ３－６シクロアルキル環、または４員～６員の飽和複素環を形成し（該Ｃ３－６シクロアルキル環および４員～６員の飽和複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ、またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノで置換されていてもよい。）；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
環Ａは、下記式（ａ）～（ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 からなる群から選択されるいずれか一つで表される基（ここにおいて、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、または下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される基（ここにおいて、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、
（ｉ）各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であるか、あるいは
（ｉｉ）一緒になってＣ３－６シクロアルキル環、または４員～６員の飽和複素環を形成し（該Ｃ３－６シクロアルキル環および４員～６員の飽和複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ、またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子、－ＳＯ２－、または－ＮＲ６－であり、
Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルカルボニル基である。）である。）である。但し、Ｒ４が、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり、Ｘが、－ＳＯ２－である化合物、
Ｎ－（２－フルオロフェニル）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－４－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル－］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
３－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－フェニル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
３－フェニル－Ｎ－［２－［４－（１－ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
Ｎ－（２，４－ジメトキシフェニル）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－４－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル－］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
Ｎ－フェニル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキサミド、
３－［［５－メチル－６－［（２－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－４－ピリミジニル］オキシ］－Ｎ－フェニル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、および
Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－４－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミドである化合物、およびその薬学的に許容される塩を除く。］
項２：Ｒ１が、
（１）置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、
（２）置換されていてもよい複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または
（４）置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項３：Ｒ１における置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、および置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の置換基が、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、Ｃ１－４アルコキシ、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１－４アルキルチオ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）カルボキシ、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
（ｉ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
（ｊ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該アミノは、
　　Ｃ１－６アルキル、
　　Ｃ１－６アルキルカルボニル、
　　Ｃ３－６シクロアルキル、
　　Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、および
　　Ｃ３－６シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員～７員の環状アミノ、
（ｍ）アミノスルホニル（該アミノは、１～２個のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員～７員の環状アミノスルホニル、
（ｏ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ（該飽和複素環オキシは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｐ）Ｃ６－１０アリール（該アリールは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｑ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基（該へテロアリールオキシは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｒ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該アリールオキシは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｓ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール（該ヘテロアリールは、前記（ａ）～（ｍ）、および５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｔ）Ｃ３－６シクロアルキル、
（ｕ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、および
（ｖ）Ｃ１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。］である、項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項４：Ｒ１が、
（１）Ｃ３－６シクロアルキル基（該基は、
　（ａ）１～２個のフッ素原子、
　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　（ｃ）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　　　　ハロゲン原子、
　　　　Ｃ１－４アルキル（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
　　　　Ｃ１－４アルコキシ（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
　　　　Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、および
　（ｄ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）４員～７員の環状アミノ、
　（ｃ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のフッ素原子、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｆ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
　（ｇ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｈ）アミノスルホニル、
　（ｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ、
　（ｋ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｌ）Ｃ３－６シクロアルキル、および
　（ｍ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
（３）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）複素環基（該環は、
　（ａ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、または
　（ｂ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい。）置換されていてもよい。）である、項１または項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項５：Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、
（１） 水素原子、
（２） ハロゲン原子、
（３） 水酸基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）１～５個のフッ素原子、または
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
　（ａ）１～５個のフッ素原子、または
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（６） Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、Ｃ１－４アルコキシ、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
　（ｄ）Ｃ１－４アルキルチオ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）カルボキシ、
　（ｆ）シアノ、
　（ｇ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｉ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
　（ｊ）アミノ（該アミノは、
　　　Ｃ１－６アルキル、
　　　Ｃ１－６アルキルカルボニル、
　　　Ｃ３－６シクロアルキル、
　　　Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、および
　　　Ｃ３－６シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｋ）４員～７員の環状アミノ、
　（ｌ）アミノスルホニル（該アミノは、１～２個のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、および
　（ｍ）４員～７員の環状アミノスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（７）アミノ基、
（８）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、または
（９）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基である、項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項６：Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ６－１０アリール基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ３－６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）である、項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項７：Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、共に水素原子である、項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項８：ｍが、０、１、２、３、または４である、項１～項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項９：ｍが、０である、項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１０：ｍが、１または２である、項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１１：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々独立して、同一または異なって、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）アミノ、または
　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）アミノ、または
　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ１－４アルキルカルボニル基（該Ｃ１－４アルキルは、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、または
　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－４アルキルカルボニル基（該Ｃ３－６シクロアルキルは、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、または
　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（８）アミノカルボニル基（該アミノは、
　（ａ）Ｃ１－６アルキル、および
　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル（該アルキルおよびシクロアルキルは、
１～３個のハロゲン原子、
ヒドロキシ、および
１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種また異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、または
（９）下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される基である、項１～項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１２：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのいずれか二つが、水素原子であり、残りの一つが下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される基である、項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１３：Ｒ４における置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、および置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の置換基が、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－４アルキル（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｃ）アミノ（該アミノは、
　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、
　　　　　Ｃ１－４アルコキシ、
　　　　　５員もしくは６員の複素環、
　　　　　４員～７員の環状アミノ、または
　　　　　Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
　　（ｉｉ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　（ｉｖ）Ｃ３－６シクロプロピルスルホニル、
　　（ｖ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール、
　　（ｖｉ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　　（ｖｉｉ）Ｃ７－１４アラルキル（該アラルキルは、
　　　　　ハロゲン原子、
　　　　　シアノ、
　　　　　Ｃ１－４アルキル、または
　　　　　Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　　（ｖｉｉｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、および
　　（ｉｘ）５員もしくは６員の複素環（該環は、Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｄ）４員～７員の環状アミノ（該アミノは、
　　　　ヒドロキシ、
　　　　Ｃ１－４アルキル、
　　　　Ｃ６－１０アリール、または
　　　　Ｃ７－１４アラルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）アミノカルボニル（該アミノは、前記アミノの置換基である（ｉ）～（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、
　（ｇ）カルボキシ、
　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ、
　（ｉ）Ｃ７－１４アラルキルオキシ、
　（ｊ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ、
　（ｋ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルコキシ、
　（ｌ）Ｃ６－１０アリールチオ、
　（ｍ）Ｃ７－１４アラルキルチオ、
　（ｎ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールチオ、
　（ｏ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキルチオ、または
（ｐ）シアノで置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ２－６アルケニル（該基は、カルボキシ、またはＣ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、
　（ａ）１～３個のフッ素原子、
　（ｂ）アミノ（該アミノは、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
　（ｃ）４員～７員の環状アミノ、
　（ｄ）カルボキシ、または
　（ｅ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールで置換されていてもよい。）、
（６）Ｃ３－６シクロアルコキシ（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）
（７）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１－４アルキルチオ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ６－１０アリールチオ、
（１０）Ｃ７－１４アラルキルチオ、
（１１）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールチオ、
（１２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキルチオ、
（１３）カルボキシ、
（１４）シアノ、
（１５）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
（１６）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
（１７）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
（１８）Ｃ６－１０アリールスルホニル、
（１９）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル、
（２０）５員～１０員単環式もしくは多環式のヘテロアリールスルホニル、
（２１）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニル、
（２２）アミノ（該アミノは、
　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、Ｃ１－4アルコキシ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該アルキルは、Ｃ１－4アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｃ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　（ｄ）Ｃ６－１０アリール、
　（ｅ）Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
　（ｆ）Ｃ６－１０アリールカルボニル、
　（ｇ）Ｃ７－１４アラルキルカルボニル、
　（ｈ）５員もしくは６員の複素環、
　（ｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール、
　（ｊ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールカルボニル、
　（ｋ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルカルボニル、
　（ｌ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｍ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
　（ｎ）Ｃ６－１０アリールスルホニル、
　（ｏ）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル、
　（ｐ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールスルホニル、および
　（ｑ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
（２３）４員～７員の環状アミノ、
（２４）アミノカルボニル（該アミノは、前記（２２）のアミノと同じ基で置換されていてもよい。）、
（２５）アミノスルホニル（該アミノは、前記（２２）のアミノと同じ基で置換されていてもよい。）、
（２６）４員～７員の環状アミノスルホニル、
（２７）Ｃ６－１０アリール、
（２８）Ｃ７－１４アラルキル、
（２９）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール、
（３０）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、
（３１）Ｃ６－１０アリールオキシ、
（３２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ、および
（３３）Ｃ１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基である、項１～項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１４：Ｒ４が、
（１）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－４アルキル（該基は、
　　　　１～３個のハロゲン原子、
　　　　カルボキシル、
　　　　アミノ（該アミノは、
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、
　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシ、
　　　　　　　５員もしくは６員の複素環、
　　　　　　　４員～７員の環状アミノ、または
　　　　　　　Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
　　　　（ｉｉ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　　　　（ｖ）Ｃ７－１４アラルキル（該アラルキルは、
　　　　　　　ハロゲン原子、
　　　　　　　シアノ、
　　　　　　　Ｃ１－４アルキル、または
　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　　　　（ｖｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、および
　　　　（ｖｉｉ）５員もしくは６員の複素環（該環は、Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　　　４員～７員の環状アミノ（該アミノは、
　　　　　　ヒドロキシ、
　　　　　　Ｃ１－４アルキル、
　　　　　　Ｃ６－１０アリール、または
　　　　　　Ｃ７－１４アラルキルで置換されていてもよい。）、
　　　　５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
　　　　Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　　　　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、
　　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニル、
　　　　アミノカルボニル（該アミノは、Ｃ１－６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、または
　　　　シアノで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ２－６アルケニル（該基は、
　　　カルボキシル、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｇ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、および
（ｈ）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、Ｃ１－４アルキル（該基は、カルボキシルで置換されていてもよい。）である、項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１５：Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（３）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、または
　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ基で置換されていてもよい。）、または
（４）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
　（ｂ）水酸基、または
　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ基で置換されていてもよい。）である、項１～項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１６：Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１７：ｎが、０、または１である、項１～項１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１８：ｎが、０である、項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項１９：Ｘが、酸素原子、または硫黄原子である、項１～項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項２０：Ｘが、酸素原子である、項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項２１：環Ａが、下記式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表される基である、項１～項２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項２２：環Ａが、下記式（ａ´）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される基である、項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項２３：式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１２は、
（１）Ｃ３－６シクロアルキル基（該基は、
　（ａ）１～２個のフッ素原子、
　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　（ｃ）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　　　　ハロゲン原子、
　　　　Ｃ１－４アルキル（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
　　　　Ｃ１－４アルコキシ（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
　　　　Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、および
　（ｄ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）４員～７員の環状アミノ、
　（ｃ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のフッ素原子、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｆ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
　（ｇ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｈ）アミノスルホニル、
　（ｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ、
　（ｋ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｌ）Ｃ３－６シクロアルキル、および
　（ｍ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
（３）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）複素環基（該環は、
　（ａ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、または
　（ｂ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい。）置換されていてもよい。）であり；
ｍ２は、０、１、２、または３であり；
Ｒ４２は、
（１）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－４アルキル（該基は、
　　　１～３個のハロゲン原子、
　　　カルボキシル、
　　　アミノ、
　　　５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
　　　Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　　　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ２－６アルケニル（該基は、
　　　カルボキシル、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、
　　　１～３個のハロゲン原子、
　　　カルボキシル、または
　　　５員もしくは６員の単環式へテロアリール基で置換されていてもよい。）、および
　（ｇ）Ｃ１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、前記（ａ）～（ｇ）（１）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－４アルキル（該基は、
　　　　１～３個のハロゲン原子、
　　　　カルボキシル、
　　　　アミノ（該アミノは、
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、
　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシ、
　　　　　　　５員もしくは６員の複素環、
　　　　　　　４員～７員の環状アミノ、または
　　　　　　　Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
　　　　（ｉｉ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　　　　（ｖ）Ｃ７－１４アラルキル（該アラルキルは、
　　　　　　　ハロゲン原子、
　　　　　　　シアノ、
　　　　　　　Ｃ１－４アルキル、または
　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　　　　（ｖｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、および
　　　　（ｖｉｉ）５員もしくは６員の複素環（該環は、Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　　　４員～７員の環状アミノ（該アミノは、
　　　　　　ヒドロキシ、
　　　　　　Ｃ１－４アルキル、
　　　　　　Ｃ６－１０アリール、または
　　　　　　Ｃ７－１４アラルキルで置換されていてもよい。）、
　　　　５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
　　　　Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　　　　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、
　　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニル、
　　　　アミノカルボニル（該アミノは、Ｃ１－６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、または
　　　　シアノで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ２－６アルケニル（該基は、
　　　カルボキシル、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｇ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、および
　（ｈ）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、Ｃ１－４アルキル（該基は、カルボキシルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。但し、３－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－フェニル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩を除く。）
項２４：Ｒ１２が、
（１）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）４員～７員の環状アミノ、
　（ｃ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
　（ｅ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ、
　（ｆ）Ｃ６－１０アリール、および
　（ｇ）Ｃ６－１０アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
（３）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である、項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項２５：Ｒ４２が、
（１）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－４アルキル（該基は、
　　　１～３個のハロゲン原子、
　　　カルボキシル、
　　　アミノ、
　　　Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　　　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ２－６アルケニル（該基は、
　　　カルボキシル、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシ、および
　（ｇ）Ｃ１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である、項２３または項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
項２６：項１～項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
項２７：項１～項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｓＥＨ阻害剤。
項２８：高血圧症、急性および慢性うっ血性心不全、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患、心肥大、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害、閉塞性動脈硬化症、糖尿病、肥満、脂質代謝異常、脂肪肝、血管障害、およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に有用である、項２７に記載のｓＥＨ阻害剤。
項２９：高血圧症、及び／又は原発性および二次性腎疾患の治療及び／又は予防に有用である、項２７または項２８に記載のｓＥＨ阻害剤。
項３０：項１～項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧症、及び／又は原発性および二次性腎疾患の治療剤。
項３１：ｓＥＨ阻害剤の製造のための、項１～項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
項３２：治療を必要とする患者に、項１～項２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する、高血圧症、及び／又は原発性および二次性腎疾患の治療方法。
　式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物と称する場合もある。）は、高血圧症の予防及び／又は治療薬として有用である。本発明化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。また、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患（例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全など）、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害（例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症の治療など）、および血管障害（例えば、片頭痛、レイノー病など）の予防及び／又は治療、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用である。また、高眼圧に関連した疾患（例えば、緑内障など）の治療に有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
　本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」は、炭素数２～６個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」は、炭素数２～６個を有し、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、具体的には、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－９シクロアルキル基」は、炭素数３～９個を有し、環状の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－６シクロアルキル基」である。「Ｃ３－９シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキシニル等が挙げられる。
前記「Ｃ３－６シクロアルキル基」には、「Ｃ３－６シクロアルキル」とフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　「Ｃ６－１０アリール基」は、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「Ｃ６－１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチル等が挙げられる。
前記「Ｃ６－１０アリール基」には、「Ｃ６アリール」と５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
但し、縮環するＣ６－１０アリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される「Ｃ６－１０アリール基」の場合には、「基」が４－、５－、６－、または７－位で結合することを意味する。
　「Ｃ７－１４アラルキル基」とは、「Ｃ６－１０アリールＣ１－４アルキル基」を意味し、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ７－１０アラルキル基」（Ｃ６アリールＣ１－４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ７－１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルプロピルまたは１－ナフチルメチル等が挙げられる。
　「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員～１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する。「単環式へテロアリール基」としては、５員もしくは６員が好ましい。「多環式ヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 のヘテロアリール基の場合には、２－フリル基、または３－フリル基であることを意味する。
　更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表される場合には、２－ベンゾフリル、または３－ベンゾフリルの他に、４－、５－、６－または７－ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２－、３－、または４－位で結合することを意味する。
　「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ１－４アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２－ピリジルメチルなどが挙げられる。
　「複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する４員～６員の複素環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該複素環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
　前記「複素環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「複素環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「複素環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
　「複素環－Ｃ１－４アルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「複素環基」が置換した基を意味する。該複素環部分としては、前記の複素環基として例示した具体例と同じものが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルチオ基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキルチオ基」の「Ｃ３－６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３－６シクロアルキルチオ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールチオ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ６－１０アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、１－ナフチルチオまたは２－ナフチルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ７－１４アラルキルチオ基」の「Ｃ７－１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７－１４アラルキル」と同義である。「Ｃ７－１４アラルキルチオ基」の具体的としては、例えば、ベンジルチオ等が挙げられる。
　「ヘテロアリールチオ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。具体例としては、ピリジルチオなどが挙げられる。
　「ヘテロアリールＣ１－４アルキルチオ基」の「ヘテロアリールＣ１－４アルキル」部分は、前記「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」と同義である。具体例としては、ピリジルメチルチオなどが挙げられる。
　「複素環チオ基」の「複素環」部分は、前記「複素環基」と同義である。具体例としては、４－ピラニルチオなどが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルフィニル基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基」の「Ｃ３－６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－６シクロアルキル」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールスルフィニル基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
　「Ｃ７－１４アラルキルスルフィニル基」の「Ｃ７－１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７－１４アラルキル」と同義である。具体例としては、例えば、ベンジルスルフィニル等が挙げられる。
　「ヘテロアリールＣ１－４アルキルスルフィニル基」の「ヘテロアリールＣ１－４アルキル」部分は、前記「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」と同義である。具体例としては、ピリジルメチルスルフィニルなどが挙げられる。
　「複素環スルフィニル基」の「複素環」部分は、前記「複素環基」と同義である。具体例としては、４－ピラニルスルフィニルなどが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３－６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－６シクロアルキル」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ７－１４アラルキルスルホニル基」の「Ｃ７－１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７－１４アラルキル」と同義である。具体例としては、例えば、ベンジルスルホニル等が挙げられる。
「ヘテロアリールスルホニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。具体例としては、ピリジルスルホニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニル基」の「ヘテロアリールＣ１－４アルキル」部分は、前記「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」と同義である。具体例としては、ピリジルメチルスルホニルなどが挙げられる。
　「複素環スルホニル基」の「複素環」部分は、前記「複素環基」と同義である。具体例としては、４－ピラニルスルホニルなどが挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」の「Ｃ３－６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－６シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１－ナフチルオキシまたは２－ナフチルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ７－１４アラルキルオキシ基」（Ｃ６－１０アリールＣ１－４アルキルオキシ基）の「Ｃ７－１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７－１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ７－１０アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ１－４アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ７－１４アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」としては、前記「アラルキルオキシ基」の「アラルキル」部分が「ヘテロアリール」に置き換わった基を意味する。例えば、「５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基」等が挙げられる。好ましくは、「５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基」である。
「ヘテロアリールＣ１－４アルキルオキシ基」の「ヘテロアリールＣ１－４アルキル」部分は、前記「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」と同義である。具体例としては、ピリジルメチルオキシなどが挙げられる。
　「複素環オキシ基」の「複素環」部分は、前記「複素環基」と同義である。具体例としては、４－ピラニルオキシなどが挙げられる。
　「Ｃ１－４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１－４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、Ｃ３－６シクロアルコキシ部分としては、前記のＣ３－６シクロアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシカルボニル基」は、前記「Ｃ６－１０アリールオキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、Ｃ６－１０アリールオキシ部分として、前記のＣ６－１０アリールオキシ基として例示したものが挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１－４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ３－６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールカルボニル基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。具体例としては、フェニルカルボニルなどが挙げられる。
　「Ｃ７－１４アラルキルカルボニル基」の「Ｃ７－１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７－１４アラルキル」と同義である。具体例としては、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。具体例としては、ピリジルカルボニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールＣ１－４アルキルカルボニル基」の「ヘテロアリールＣ１－４アルキル」部分は、前記「ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」と同義である。具体例としては、ピリジルメチルカルボニルなどが挙げられる。
　「複素環カルボニル基」の「複素環」部分は、前記「複素環基」と同義である。具体例としては、４－ピラニルカルボニルなどが挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ１－４アルキル」部分は、前記「Ｃ１－４アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　「Ｃ５－６シクロアルケニル基」の具体例としては、シクロペンテニル等が挙げられる。
　「Ｃ５－６シクロアルケニルオキシ基」の「Ｃ５－６シクロアルケニル」部分は、前記「Ｃ５－６シクロアルケニル」と同義である。
　「Ｃ５－６シクロアルケニルオキシカルボニル基」「Ｃ５－６シクロアルケニル」部分は、前記「Ｃ５－６シクロアルケニル」と同義である。
　「４員～７員の環状アミノ基」は、４員～７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員～７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２－ピロリドン－１－イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されてもよいＣ６アリールなどで置換されてもよい。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
　「４員～７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素と５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　「置換されてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）カルボキシル基、
（４）シアノ基、
（５）ホルミル基、
（６）オキソ基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（９）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（１０）Ｃ１－４アルコキシ基、
（１１）Ｃ１－４アルキルカルボニル基、
（１２）Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、
（１３）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（１４）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（１５）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（１６）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（１７）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（１８）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
（１９）Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基、
（２０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、
（２１）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、
（２２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、
（２３）複素環基、
（２４）複素環オキシ基、
（２５）複素環スルホニル基、
（２６）複素環カルボニル基、
（２７）複素環チオ基、
（２８）複素環スルフィニル基、
（２９）Ｃ６－１０アリール基、
（３０）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（３１）Ｃ６－１０アリールカルボニル基、
（３２）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基、
（３３）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（３４）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、
（３５）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（３６）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、
（３７）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（３８）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１０アリールスルフィニル基、
（４０）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基、
（４１）Ｃ７－１４アラルキル基、
（４２）Ｃ７－１４アラルキルオキシ基、
（４３）Ｃ７－１４アラルキルカルボニル基、
（４４）Ｃ７－１４アラルキルチオ基、
（４５）Ｃ７－１４アラルキルスルフィニル基、
（４６）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル基、
（４７）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキル基、
（４８）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキルオキシ基、
（４９）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキルカルボニル基、
（５０）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキルチオ基、
（５１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキルスルフィニル基、または
（５２）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１－４アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」、および「置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルカルボニル基」、の置換基は、前記（１）～（５２）から選ばれる基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキルＣ１－４アルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環－Ｃ１－４アルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基」、「５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基」、および「５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキル基」の置換基としては、例えば、
（ａ１）ハロゲン原子、
（ａ２）水酸基、
（ａ３）カルボキシル基、
（ａ４）シアノ基、
（ａ５）ニトロ基、
（ａ６）ホルミル基、
（ａ７）置換されていてもよいアミノ基、
（ａ８）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ａ９）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（ａ１０）置換されていてもよいアミノチオカルボニル基、
（ａ１１）Ｃ１－４アルキル基、
（ａ１２）Ｃ２－６アルケニル基、
（ａ１３）Ｃ２－６アルキニル基、
（ａ１３）Ｃ１－４アルコキシ基、
（ａ１４）Ｃ１－４アルキルカルボニル基、
（ａ１５）Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、
（ａ１６）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ａ１７）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（ａ１８）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（ａ１９）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（ａ２０）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ａ２１）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
（ａ２２）Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル基、
（ａ２３）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、
（ａ２４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、
（ａ２５）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、
（ａ２６）複素環基、
（ａ２７）複素環オキシ基、
（ａ２８）複素環スルホニル基、
（ａ２９）複素環カルボニル基、
（ａ３０）複素環チオ基、
（ａ３１）複素環スルフィニル基、
（ａ３２）Ｃ６－１０アリール基、
（ａ３３）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ａ３４）Ｃ６－１０アリールカルボニル基、
（ａ３５）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基、
（ａ３６）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（ａ３７）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、
（ａ３８）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（ａ３９）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、
（ａ４０）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（ａ４１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、
（ａ４２）Ｃ６－１０アリールスルフィニル基、
（ａ４３）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基、
（ａ４４）Ｃ６－１０アリールオキシカルボニル基、
（ａ４５）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシカルボニル基等が挙げられる。
　前記（ａ１１）～（ａ１９）の基は、例えば、
（ｂ１）ハロゲン原子、
（ｂ２）水酸基、
（ｂ３）カルボキシル基、
（ｂ４）ホルミル基、
（ｂ５）オキソ基、
（ｂ６）シアノ基、
（ｂ７）置換されていてもよいアミノ基、
（ｂ８）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｂ９）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（ｂ１０）Ｃ１－４アルコキシ基、
（ｂ１２）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｂ１３）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（ｂ１４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（ｂ１５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（ｂ１６）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ｂ１７）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
（ｂ１８）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、
（ｂ１９）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、
（ｂ２０）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、
（ｂ２１）複素環基、
（ｂ２２）複素環オキシ基、
（ｂ２３）複素環チオ基、
（ｂ２４）複素環スルフィニル基、
（ｂ２５）複素環スルホニル基、
（ｂ２６）Ｃ６－１０アリール基、
（ｂ２７）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（ｂ２８）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（ｂ２９）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（ｂ３０）Ｃ６－１０アリールスルフィニル基、
（ｂ３１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ｂ３２）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、
（ｂ３３）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、
（ｂ３４）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、および
（ｂ３５）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の置換基で置換されていてもよい。
　前記（ａ２０）～（ａ３１）の基は、例えば、
（ｂ１）ハロゲン原子、
（ｂ２）水酸基、
（ｂ３）カルボキシル基、
（ｂ４）ホルミル基、
（ｂ５）オキソ基、
（ｂ１０）Ｃ１－４アルコキシ基、
（ｂ１２）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｂ１３）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（ｂ１４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（ｂ１５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（ｂ１６）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ｂ１７）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
（ｂ２１）複素環基、
（ｂ２２）複素環オキシ基、
（ｂ２６）Ｃ６－１０アリール基、
（ｂ２７）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（ｂ２８）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（ｂ２９）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（ｂ３１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ｂ３２）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、
（ｂ３３）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、
（ｂ３４）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、アミノ基、アミノカルボニル基、およびアミノスルホニル基（アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルにおけるアミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の置換基で置換されていてもよい。
　前記（ａ３２）～（ａ４５）の基は、例えば、
（ｂ１）ハロゲン原子、
（ｂ２）水酸基、
（ｂ３）カルボキシル基、
（ｂ４）ホルミル基、
（ｂ６）シアノ基、
（ｂ１０）Ｃ１－４アルコキシ基、
（ｂ１２）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｂ１３）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（ｂ１４）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（ｂ１５）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（ｂ１６）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ｂ２１）複素環基、
（ｂ２２）複素環オキシ基、
（ｂ２６）Ｃ６－１０アリール基、
（ｂ２７）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（ｂ２８）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（ｂ２９）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（ｂ３１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ｂ３２）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、
（ｂ３３）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、
（ｂ３４）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、Ｃ１－４アルキル基、ニトロ基、アミノ基、アミノカルボニル基、およびアミノスルホニル基（アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルにおけるアミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の置換基で置換されていてもよい。
　前記（ａ１１）～（ａ１９）の基に置換する（ｂ１０）～（ｂ１５）の基は、更に、
（ｃ１）ハロゲン原子、
（ｃ２）水酸基、
（ｃ３）カルボキシル基、
（ｃ４）ホルミル基、
（ｃ５）オキソ基、
（ｃ６）シアノ基、
（ｃ７）置換されていてもよいアミノ基、
（ｃ８）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｃ９）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（ｃ１０）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ｃ１１）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
（ｃ１２）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、
（ｃ１３）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、
（ｃ１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、
（ｃ１５）Ｃ５－６シクロアルケニル基、
（ｃ１６）Ｃ５－６シクロアルケニルオキシ基、
（ｃ１７）複素環基、
（ｃ１８）複素環オキシ基、
（ｃ１９）複素環チオ基、
（ｃ２０）複素環スルフィニル基、
（ｃ２１）複素環スルホニル基、
（ｃ２２）Ｃ６－１０アリール基、
（ｃ２３）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（ｃ２４）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（ｃ２５）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（ｃ２６）Ｃ６－１０アリールスルフィニル基、
（ｃ２７）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ｃ２８）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、
（ｃ２９）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールチオ基、
（ｃ３０）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、または
（ｃ３１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルフィニル基等で置換されていてもよい（ここにおいて、（ｃ１０）～（ｃ３１）の基は、更に、
（ｄ１）ハロゲン原子、
（ｄ２）水酸基、
（ｄ３）カルボキシル基、
（ｄ４）ホルミル基、
（ｄ５）シアノ基、
（ｄ６）Ｃ１－４アルキル基（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ７）Ｃ２－６アルケニル基（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ８）Ｃ１－４アルコキシ基（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ９）Ｃ１－４アルキルカルボニル基、
（ｄ１０）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｄ１１）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ１２）置換されていてもよいアミノ基、
（ｄ１３）置換されていてもよいアミノカルボニル基、または
（ｄ１４）置換されていてもよいアミノスルホニル基等で置換されていてもよい。）。
　前記（ａ１１）～（ａ１９）の基に置換する（ｂ１６）～（ｂ３４）の基は、更に、
前記（ｄ１）～（ｄ１４）からなる群から選択される基で置換されていてもよい。
前記（ａ２０）～（ａ４５）の基に置換する（ｂ１０）～（ｂ３４）、Ｃ１－４アルキル基、アミノ基、アミノカルボニル基およびアミノスルホニル基は、更に、
（ｃ１）ハロゲン原子、
（ｃ２）水酸基、
（ｃ３）カルボキシル基、
Ｃ１－４アルキル基、
Ｃ１－４アルコキシ基、
Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
アミノ基、
アミノカルボニル基、および
アミノスルホニル基（アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルにおけるアミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される基等で置換されていてもよい。
　「置換されていてもよいアミノ基」は、アミノ基、モノ－もしくはジ－置換されたアミノ基、または置換されていてもよい４員～７員の環状アミノ基を意味する。
　「モノ－もしくはジ－置換されたアミノ基」の置換基としては、例えば、
（ｅ１）Ｃ１－６アルキル基、
（ｅ２）Ｃ１－４アルキルカルボニル基、
（ｅ３）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｅ４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（ｅ５）Ｃ２－６アルケニル基、
（ｅ６）Ｃ６－１０アリール基、
（ｅ７）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基、
（ｅ８）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ｅ９）複素環基、
（ｅ１０）Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
（ｅ１１）Ｃ６－１０アリールカルボニル、
（ｅ１２）Ｃ７－１４アラルキルカルボニル、
（ｅ１３）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールカルボニル、
（ｅ１４）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルカルボニル、
（ｅ１５）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
（ｅ１６）Ｃ６－１０アリールスルホニル、
（ｅ１７）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル、
（ｅ１８）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールスルホニル、および
（ｅ１９）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基等が挙げられる。
　前記（ｅ１）～（ｅ５）の基は、更に、
（ｆ１）ハロゲン原子、
（ｆ２）水酸基、
（ｆ３）カルボキシル基、
（ｆ４）オキソ基、
（ｆ５）Ｃ１－４アルコキシ基、
（ｆ６）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｆ７）Ｃ１－６アルキルチオ基、
（ｆ８）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（ｆ９）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（ｆ１０）アミノ基（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ１１）アミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ１２）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（ｆ１３）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、
（ｆ１４）Ｃ３－６シクロアルキルオキシカルボニル基、
（ｆ１５）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、
（ｆ１６）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、
（ｆ１７）Ｃ５－６シクロアルケニル基、
（ｆ１８）Ｃ５－６シクロアルケニルオキシ基、
（ｆ１９）Ｃ５－６シクロアルケニルオキシカルボニル基、
（ｆ２０）複素環基、
（ｆ２１）複素環オキシ基、
（ｆ２２）複素環チオ基、
（ｆ２３）複素環スルホニル基、
（ｆ２４）Ｃ６－１０アリール基、
（ｆ２５）Ｃ６－１０アリールオキシ基、
（ｆ２６）Ｃ６－１０アリールチオ基、
（ｆ２７）Ｃ６－１０アリールスルホニル基、
（ｆ２８）４～７員の環状アミノ基、
（ｆ２９）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
（ｆ３０）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールスルホニル基、または
（ｆ３１）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１－４アルキル基等で置換されていてもよい（ここにおいて、(ｆ１２)～（ｆ３１）の基は、更に
（ｇ１）ハロゲン原子、
（ｇ２）ヒドロキシ、
（ｇ３）カルボキシル、
（ｇ４）Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ５）Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、カルボキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ６）アミノ（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ７）アミノカルボニル（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ８）アミノスルホニル（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ９）Ｃ１－６アルキルスルホニル、または
（ｇ１０）シアノ等で置換されていてもよい。）。
　前記（ｅ６）～（ｅ１９）の基は、更に、（ｆ１）ハロゲン原子、（ｆ２）水酸基、（ｆ３）カルボキシル基、（ｆ５）Ｃ１－４アルコキシ基、（ｆ９）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、アミノ基、アミノカルボニル基、またはアミノスルホニル基（該アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）等で置換されていてもよい。
前記（ｅ６）～（ｅ１９）の基に置換基において、（ｆ５）Ｃ１－４アルコキシ基、（ｆ９）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキル基、（ｆ１０）アミノカルボニル基、または（ｆ１１）アミノスルホニル基は、更に、（ｇ１）、（ｇ２）、（ｇ３）、（ｇ４）、（ｇ６）、（ｇ７）またはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されていてもよい。
「置換されていてもよい４員～７員の環状アミノ基」の置換基としては、例えば、
（ｈ１）ハロゲン原子、
（ｈ２）水酸基、
（ｈ３）カルボキシル基、
（ｈ４）Ｃ１－４アルキル基、
（ｈ５）Ｃ１－４アルキルカルボニル基、
（ｈ６）Ｃ１－４アルキルスルホニル
（ｈ７）Ｃ１－４アルコキシ基、
（ｈ８）Ｃ１－４アルコキシカルボニル基、
（ｈ９）Ｃ６－１０アリール基、または
（ｈ１０）Ｃ７－１４アラルキル基等が挙げられる（該（ｆ４）～（ｆ６）の基は、更に、
（ｉ１）ヒドロキシ、
（ｉ２）Ｃ１－４アルコキシ、
（ｉ３）カルボキシ、
（ｉ４）アミノ（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｉ５）アミノカルボニル（該アミノは、同種または異種の１～２のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）。
　前掲の「置換されていてもよいアミノカルボニル基」および「置換されていてもよいアミノスルホニル基」における「置換されていてもよいアミノ」は、前掲と同義である。
　本発明における定義について、更に詳細に説明する。
　式（Ｉ）で表される基において、「Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、一緒になってＣ３－６シクロアルキル環、または４員～６員の飽和複素環を形成する」の具体例としては、例えば、下記式群で表される基などが挙げられる（ここにおいて、式中、Ｒ２ｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ、またはモノ－Ｃ１－６アルキルアミノである。４員～６員の飽和複素環において、Ｒ２ｃは環を構成する窒素原子に置換していてもよい。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　式（Ｉ）で表される基において、ｍが２～５の場合には、各々の炭素原子に置換するＲ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立する。例えば、ｍが２である場合には、下記
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で表される基も包含される。ｍが３～５の場合も、ｍが２の場合と同様である。
　環Ａにおける下記式（ａ）～（ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 からなる群から選択されるいずれか一つで表される基において、環を横切る「Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃ」は、下記式（ａ）～（ｄ）で表される環の置換可能な位置で置換することを意味する。
　但し、「Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃ」のいずれか二つが、同じ置換位置で置換することはない。すなわち、式（ａ）で表される基において、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で表される基などは、式（Ｉ）で表される化合物には包含されない。式（ｂ）～（ｄ）で表される基の場合も同様である。
　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される基において、「Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、一緒になってＣ３－６シクロアルキル環、または４員～６員の飽和複素環を形成する」の具体例としては、例えば、下記式群で表される基などが挙げられる（ここにおいて、式中、Ｒは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アミノ、またはモノ－Ｃ１－６アルキルアミノである。４員～６員の飽和複素環において、Ｒは環を構成する窒素原子に置換していてもよい。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表される基において、ｎが２または３の場合には、各々の炭素原子に置換するＲ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立する。例えば、ｎが２である場合には、下記
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表される基も包含される。ｎが３の場合も、ｎが２の場合と同様である。
　「Ｒ１」としては、
（１）Ｃ３－６シクロアルキル基（該基は、
　（ａ）１～２個のフッ素原子、
　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　（ｃ）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　　　　ハロゲン原子、
　　　　Ｃ１－４アルキル（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
　　　　Ｃ１－４アルコキシ（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
　　　　Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、および
　（ｄ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）４員～７員の環状アミノ、
　（ｃ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のフッ素原子、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｆ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
　（ｇ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｈ）アミノスルホニル、
　（ｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ、
　（ｋ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｊ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　（ｌ）Ｃ３－６シクロアルキル、および
　（ｍ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
（３）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、および
　（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）複素環基（該環は、
　（ａ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、または
　（ｂ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい。）置換されていてもよい。）が好ましい。
　「Ｒ２ａ」および「Ｒ２ｂ」は、共に水素原子が好ましい。
　「ｍ」は、０、１、または２が好ましい。
　「Ｒ３ａ」、「Ｒ３ｂ」および「Ｒ３ｃ」は、これらのいずれか二つが、水素原子であり、残りの一つが下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表される基が好ましい。
　「Ｒ４」は、
（１）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）カルボキシル、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－４アルキル（該基は、
　　　　１～３個のハロゲン原子、
　　　　カルボキシル、
　　　　アミノ（該アミノは、
　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、
　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシ、
　　　　　　　５員もしくは６員の複素環、
　　　　　　　４員～７員の環状アミノ、または
　　　　　　　Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
　　　　（ｉｉ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－６シクロアルキル、
　　　　（ｖ）Ｃ７－１４アラルキル（該アラルキルは、
　　　　　　　ハロゲン原子、
　　　　　　　シアノ、
　　　　　　　Ｃ１－４アルキル、または
　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
　　　　（ｖｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、および
　　　　（ｖｉｉ）５員もしくは６員の複素環（該環は、Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
　　　　４員～７員の環状アミノ（該アミノは、
　　　　　　ヒドロキシ、
　　　　　　Ｃ１－４アルキル、
　　　　　　Ｃ６－１０アリール、または
　　　　　　Ｃ７－１４アラルキルで置換されていてもよい。）、
　　　　５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
　　　　Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
　　　　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、
　　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニル、
　　　　アミノカルボニル（該アミノは、Ｃ１－６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、または
　　　　シアノで置換されていてもよい。）、
　（ｅ）Ｃ２－６アルケニル（該基は、
　　　カルボキシル、または
　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシ、
　（ｇ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、および
　（ｈ）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
（２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、Ｃ１－４アルキル（該基は、カルボキシルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）が好ましい。
　「Ｒ５ａ」および「Ｒ５ｂ」は、、各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基が好ましい。
　「ｎ」は、０が好ましい。
　「Ｘ」は、酸素原子、または硫黄原子が好ましい。
　「環Ａ」は、下記式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表される基が好ましい。
　「環Ａ」は、下記式（ａ´）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表される基が好ましい。
　また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。また、この水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物（Ｉ）の化合物に変化する化合物のことを意味する。
　式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
　本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
　式（Ｉ）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（Ｉ）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば、下記に示す２種類の方法によって製造される。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、公知化合物から、以下に示す製造法１～９に示す方法、下記の製造法に類似の方法、又は当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。また、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。
　Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
　Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
　ＴＭＳ：トリメチルシリル基
　ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
　ＳＥＭ：２－[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
　Ａｃ：アセチル基
　Ｍｅ：メチル基
　Ｅｔ：エチル基
　Ｐｒ：プロピル基
　ｉ－Ｐｒ：イソプロピル基
　Ｂｕ：ブチル基
　ｉ－Ｂｕ：イソブチル基
　ｔ－Ｂｕ：ｔert－ブチル基
　Ｐｈ：フェニル基
　Ｂｎ：ベンジル基
　Ｍｓ：メタンスルホニル基
　ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
製造法１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びｍは前掲と同義である。］
工程１：
　化合物（１－３）は、有機溶媒中、塩基存在下、公知または公知の合成法により得られるアミン（１－１）と公知または公知の合成法により得られるイソシアナート（１－２）を反応させることにより製造することができる。有機溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（トルエン、ベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N－メチルピペリドン、トルエン、テトラヒドロフランが挙げられる。また有機溶媒－水の２層系で製造することもできる。塩基としては有機塩基、無機塩基いずれも使用可能である。有機塩基としては（１－ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等）が挙げられる。無機塩基としては水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、炭酸水素ナトリウム、炭酸アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）、アルカリ金属（ｎ－ブチルリチウム、メチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等）が挙げられる。反応温度としては、約－７８℃～約２００℃の範囲から選択することができる。化合物（１－２）の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常、１～５モル、好ましくは１．２～３モルである。塩基の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約１２時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
製造法２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びｍは前掲と同じである。L１は、脱離基（例えば、塩素原子、イミダゾール、ピロールまたは置換されてもよいフェノキシ基等）を表す。］
工程１：
　本工程は、化合物（１－１）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ウレア化剤（N－N‘－カルボニルジイミダゾール、N－N’－カルボニルジピロール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、もしくはクロロ蟻酸フェニル等）を用い、化合物（２－１）へと活性化する工程である。塩基としては（１－ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等）が挙げられる。有機溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）が挙げられる。ウレア化の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常、０．３～５モル、好ましくは０．３～３モルである。塩基の使用量は、化合物（１－１）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約２４時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
工程２：
　本工程は、上記工程１で活性化された化合物（２－１）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（２－２）を反応させて、化合物（１－３）を得る工程である。また工程１及び本工程を連続して行うことも可能である。製造は製造法１記載の工程１と同様の方法によって行われる。
製造法３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びｍは前掲と同じである。］
工程１：
　本工程は、化合物（２－２）に種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンを用い、イソシアナート化合物（１－２）を製造する工程である。塩基としては（１－ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等）が挙げられる。有機溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）が挙げられる。ホスゲン類の使用量は、化合物（２－２）１モルに対して、通常、０．３～５モル、好ましくは０．３～３モルである。塩基の使用量は、化合物（２－２）１モルに対して、通常、１～１０モル、好ましくは１～３モルである。反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約２４時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
製造法４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｘ及びｎは前掲と同じである。L１は、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）を表す。Ｐrotは、アミノ基の保護基｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝を表す。］
工程１：
本工程は、文献｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（４－１）から化合物（４－２）を製造することができる。
工程２：
　文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等参照）に記載されている方法等によって、化合物（４－２）から化合物（４－３）を製造することができる。
工程３：
化合物（４－４）は、不活性溶媒中、化合物（４－３）と化合物（４－５）を塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。化合物（４－５）がアミン類、アルコール類、チオール類、フェノール類、チオフェノール類、またはアニリン類である場合には、塩基としては、例えば、有機塩基（１－ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等）、無機塩基として炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１－１０）に対して通常１～３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）が挙げられる。またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約－７８℃～約１８０℃の範囲から選択することができる。
製造法５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｘ及びｎは前掲と同じである。L１は、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）を表す。Ｐrotは、アミノ基の保護基｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝を表す。］
工程１：
　本工程は、化合物（５－１）を（４－５）、もしくは（５－３）と反応させることにより化合物（４－４）を製造する工程である。
化合物（５－１）と（４－５）を反応させる場合、光延反応（文献、例えばMitsunobu, O. Synthesis, 1 (1981), Hughes, D. L. Org. React. 335, 42 (1992), Tsunoda, T. Tetrahedron., 2463, 37 (1996), Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2763 (2004).）
により（４－４）を製造することが出来る。
　化合物（５－１）と（５－３）を反応させる場合、不活性溶媒中、塩基と反応させることにより（４－４）を製造することが出来る。化合物（５－３）の使用量としては、化合物（５－１）に対して、通常１当量～過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）が挙げられ、好適には、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１－４）に対して通常１～５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約０℃～約１５０℃の範囲から選択されるが、通常還流下にて反応を行う。
製造法６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｘ、およびｎも前記と同義である。L１は、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）を表す。Ｐrotは、アミノ基の保護基｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝を表す。］
工程１：
本工程は、文献｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６－１）から化合物（６－２）を製造することができる。
工程２：
　本工程は、ケトン（６－２）とアミン（６－４）を酸存在下もしくは非存在下、有機溶媒中、還元反応を行うことで製造することが出来る。還元剤としては、水素化ホウ素試薬（シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）もしくは２－ピコリン－ボランが挙げられる。文献参照（Abdel-Magid, A. F. J. Org. Chem. 3849, 61 (1996), Sato, S. Tetrahedron. 7899, 60 (2004)等）
工程３：
本工程は製造法５記載の工程１と同様の方法によって行われる。
製造法７：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６及びｎも前記と同義である。Ｐrotは、アミノ基の保護基｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝を表す。］
工程１：
本工程は製造法６記載の工程２と同様の方法によって行われる。
製造法８：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６及びｎも前記と同義である。L１は、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等）を表す。Ｐrot及びＰrot２は、アミノ基の保護基｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝を表す。］
工程１
本工程は製造法６記載の工程２と同様の方法によって行われる。
工程２
本工程は製造法６記載の工程２と同様の方法によって行われる。
工程３
本工程は製造法５記載の工程１と同様の方法によって行われる。
工程４
本工程は製造法５記載の工程１と同様の方法によって行われる。
工程５
本工程は製造法５記載の工程１と同様の方法によって行われる。
製造法９：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、（６－１）は上記と同義に（ａ－３）～（ｄ－３）を表し、Ｒ３ａは前掲と同じである。L２は、トリフルオロメタンスルホニル基を表す。L３は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はホウ素を表す。M１は、スズ、珪素又はホウ素を表す。Ｐrotは、アミノ基の保護基｛Protective Groups in Organic Synthesis ４ｔｈ Edition (WILEY－INTERSCIENCE)｝を表す。］
工程１～４：
本工程（１～４）は、文献｛例えばBioorg. Med. Chem. Lett. 1817, 13 (2003), US2009/0023934、Palladium Reagents and Catalysts, Jiro Tsuji著, John Wiley & Sons Ltd, 2004、Molandar, G. A. Aldrichimica Acta 49, 38 (2005)、J. Am. Chem. Soc.　6716, 129 (2007)｝に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６－１）から化合物（９－１）もしくは化合物（９－４）を経由して、化合物（１－１）を製造することができる。
製造法１０：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びｍは前掲と同じである。ｎ´は０または１である。］
工程１：
　本工程は、化合物（１０－１）に適当な溶媒中、アジド化合物を用いてテトラゾール化合物（１０－２）を製造する工程である。アジド化合物としてアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、トリブチルスズアジドなどが挙げられ、添加剤として塩化アンモニウム、アルキルアミン塩酸塩、ジブチルスズオキシド等を用いることも出来る。溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（トルエン、ベンゼン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N－メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド、トルエンが挙げられる。アジ化化合物の使用量は、化合物（１０－１）１モルに対して１～１０モル、好ましくは１～３モルである。添加剤の使用量は０．１～１０モル、好ましくは０．３～３モルである。反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約２４時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
製造法１１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、環Ａ、およびＲ１は前掲と同じである。Ｒはアルキル基（例えばメチル基、エチル基、または置換されていても良いシクロヘキシル基等）を表す］
工程１：
　本工程は、入手可能な不飽和カルボン酸（１１－１）に適当な縮合剤存在下、適当な溶媒中種々のアルコールを用いて不飽和エステル化合物（１１－２）を製造する工程である。縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩などが挙げられる。溶媒としては非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）が挙げられる。また適当な添加剤を加えてもよく、添加剤としては例えば4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（１１－１）１モルに対して１～１０モル、好ましくは１～３モルである。添加剤の使用量は０．１～１０モル、好ましくは０．１～３モルである。反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約２４時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
工程２：
　本工程は化合物（１１－２）を適当な塩基存在下、溶媒中でトリメチルスルホキソニウムと反応させることによりシクロプロパン化合物（１１－３）を製造する工程である。トリメチルスルホキソニウムとしては例えばトリメチルスルホキソニウムブロミド、トリメチルスルホキソニウムヨージドなどが挙げられる。塩基としては例えば金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド）、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられる。溶媒としては非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）が挙げられる。トリメチルスルホキソニウムの使用量は化合物（１１－２）１モルに対して１～５モル、好ましくは１～３モルである。塩基の使用量は化合物（１１－２）１モルに対して１～５モル、好ましくは１～３モルである。反応時間は、通常、約０．５～約４８時間、好ましくは約０．５～約２４時間である。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
工程３：
本工程は化合物（１１－３）を適当な塩基存在下、溶媒中で加水分解することによりカルボン酸化合物（１１－４）を製造する工程である。塩基としては例えば金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド）、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられる。溶媒としては非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）が挙げられ、またそれらを混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物（１１－３）１モルに対して１～１０モルである。反応温度は、通常、約－２０～約１８０℃、好ましくは、約０～約１２０℃である。
工程４：
　本工程は化合物（１１－４）を公知の方法（例えばJ. Org. Chem., 65, 7977 (2000)、Tetrahedron, 58, 4917 (2002)等）によりイソシアネート化合物（１１－５）を製造する工程である。
工程５：
　本工程は製造法１記載の工程１と同様の方法によって行うことができる。また本工程と工程４は連続して行うこともできる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
　本発明化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
　本発明化合物は、その可溶性エポキシドヒドロラーゼ（soluble epoxide hydrolase：sEH）に対する阻害作用より様々な疾病の予防または治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の予防または治療薬として有用である。本発明化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。本発明化合物は、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患（例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全など）、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害（例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症の治療など）、および血管障害（例えば、片頭痛、レイノー病など）の予防または治療、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼圧に関連した疾患（例えば、緑内障など）の治療に有用である。
　本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物またはそれらの薬学上許容される塩を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは１～３００　ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＤＳＰ－８６５８等）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ－Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ－５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ－４２７３５３Ｂ、Ｎ－５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン等）が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ－８６０、ＣＴ－１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ－３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウム　　ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらのナトリウム塩もしくはカルシウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン　メドキソミル、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、レニン阻害薬（例、アリスキレン、SPP 635、SPP 1148、SPP 676等）が挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ－１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ－１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
　以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：
(3-endo)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド　　
(3-endo)-3-(pyridin-2-yloxy)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例３で得られた化合物（50mg）のトルエン（2ml）溶液に、25℃にて4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナート（51ul）を加えた。同温にて1時間撹拌後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(53mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.11 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 4H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (bs, 2H), 2.35-2.33 (m, 4H), 2.13-2.02 (m, 4H). MS (ESI+) 392 （M++1）
参考例１：
tert-ブチル (3-endo)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート　　
tert-butyl (3-endo)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ノルトロピン塩酸塩(100.3g)、水酸化ナトリウム(60g)の水溶液（500ml）に、ジ-tert-ブチルジカ－ボネ－ト（305g）のテトラヒドロフラン（300ml）溶液を0℃にて滴下した。滴下終了後、25℃に昇温しながら１時間撹拌した。析出した固体をろ過した。ろ液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をヘキサンにて撹拌後、ろ過した。得られた白色個体をあわせて乾燥し表題の化合物(223.89g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.20-4.10 (m, 3H), 2.20-2.02(m, 3H), 2.00-1.87(m, 2H), 1.74-1.43 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).  
参考例２：
tert-ブチル (3-endo)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート　
tert-butyl (3-endo)-3-(pyridin-2-yloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例１で得られた化合物（4.54g）、カリウム-tert-ブトキシド（4.49g）のN,N-ジメチルホルムアミド（40ml）溶液を、0℃にて10分撹拌した。同温にて、反応溶液に2－フルオロピリジン（3.47ml）をゆっくりと滴下した。25℃に昇温しながら3時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(6.03g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.13 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.40-4.05 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).  MS (ESI+) 305 （M++1）
参考例３：
(3-endo)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(3-endo)-3-(pyridin-2-yloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例２で得られた化合物（6.03g）に、0℃にて4規定塩酸の1,4-ジオキサン(40ml)溶液を加えて25℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加えた後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後表題の化合物(4.21g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.13 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.54 (bs, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H).
実施例２～２５：
　実施例１と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例２６：
(3-exo)-N-(2,4-ジクロロベンジル)-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-exo)-N-(2,4-dichlorobenzyl)-3-phenoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例５で得られた化合物（50mg）を用い、実施例１と同様に2,4ジクロロベンジルイソシアナートと反応を行い表題の化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.25 (br, 2H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 4H).  MS (ESI+) 405 （M++1）
参考例４：
(3-exo)-8-メチル-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(3-exo)-8-methyl-3-phenoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　トロピン（9.89g）、フェノール（6.59g）、トリフェニルホスフィン（23.87g）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、0℃にてジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート（20.95g）を加えた。25℃に昇温した後に、同温にて15時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(10.1g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 3H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13-1.90 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 2H).
参考例５：
(3-exo)-3-フェノキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(3-exo)-3-phenoxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例４で得られた化合物（10.1g）のジクロロエタン（100ml）溶液を、0℃に冷却した後に、1－クロロエチルクロロホルメート（17.7ml）を滴下した。反応溶液を0℃から９０℃に昇温した後に、同温にて40時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、エチルアルコール（150ml）を加えた。アルコール溶液を80℃にて7時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルにて洗浄を行った。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後に、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(2.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.22 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 3H), 4.60-4.47 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H). MS (ESI+) 204 （M++1）
実施例２７：
メチル4-[((3-endo)-8-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]ベンゾエート
Methyl 4-[((3-endo)-8-{[(2,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例９で得られた化合物（74mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2ml）溶液に、25℃にて2，4-ジクロロベンジルイソシアナート（61mg）を加えた。同温にて8時間撹拌後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、表題の化合物を得た。MS (ESI+) 463 （M++1）
参考例６：
tert-ブチル (3-endo)-3-(4-シアノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-(4-cyanophenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　４－フルオロベンゾニトリル(2.91g)を用い、参考例２と同様に反応を行い表題の化合物（6.88g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.10 (m, 2H), 2.30-1.85 (m, 8H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI+) 351 （M++Na）
参考例７：
tert-ブチル (3-endo)-3-(4-ホルミルフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-(4-formylphenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例６で得られた化合物（3.88g）のジクロロメタン（100ml）溶液に、－78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL（0.98M，55.4ml）を滴下した。同温にて1時間撹拌した後に、1規定塩酸を加えた。25℃まで昇温した後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、表題の化合物(3.93g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 2.25-1.85 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).
参考例８：
tert-ブチル (3-endo)-3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-[4-(methoxycarbonyl)phenoxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例７で得られた化合物（1.66g）のメタノール（100ml）溶液に、0℃にて水酸化カリウム（701mg）、ヨウ素（761mg）を加えた。0℃にて3時間撹拌を行った後に、25℃まで昇温し2時間撹拌した。反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(850mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30-2.00 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
参考例９：
メチル4-[(3-endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチ-3-イルオキシ]ベンゾエート　ヒドロクロリド
methyl 4-[(3-endo)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy]benzoate　hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例８で得られた化合物（850mg）に、0℃にて4規定塩酸の1,4-ジオキサン(40ml)溶液を加えて25℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後表題の化合物(720mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-8.90 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 3.93 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 4H).
実施例２８：
4-[((3-endo)-8-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]ベンゾイック アシッド
4-[((3-endo)-8-{[(2,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例２７で得られた白色固体に、メタノール（5ml）、テトラヒドロフラン（5ml）、1規定水酸化ナトリウム水溶液（5ml）を加え、25℃にて6時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、1規定塩酸を加えた。続いて酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(98mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.60 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.81 (bs, 1H), 4.40-4.10 (m, 4H), 2.25-1.70 (m, 8H). MS (ESI+) 449 （M++1）
実施例２９：
4-[((3-endo)-8-{[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]ベンゾイック アシッド
4-[((3-endo)-8-{[(3,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]benzoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例２７、２８と同様に反応を行い表題の化合物(102mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.58 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 4H), 1.93-1.70 (m, 4H). MS (ESI+) 449 （M++1）
実施例３０：
{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1] オクタ-3-イル)チオ]フェニル}アセチック アシッド
{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)thio]phenyl}acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例１５で得られた化合物を用いて、実施例２７、２８と同様に反応を行い表題の化合物(160mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.17 (m, 7H), 4.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (br, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).
参考例１０：
tert-ブチル (1R,5S)-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (1R,5S)-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ノルトロピン塩酸塩（100.3g）を用い、参考例１と同様に反応を行い表題の化合物（126.3g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.60-4.25 (m, 2H), 2.80-2.45 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
参考例１１：
tert-ブチル (3-exo)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-exo)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例１０で得られた化合物(10g)のメタノール（50ml）溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（2.52g）をゆっくりと加えた。0℃にて1時間撹拌した後に、酢酸（4ml）を加え10分撹拌した。反応溶液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。続いて酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(3.6g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.36-4.00 (m, 3H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (br, 1H).
参考例１２：
tert-ブチル (3-exo)-3-[(メチルスルホニル)オキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-exo)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例１１で得られた化合物(3.4g)、トリエチルアミン（3.14ml）のテトラヒドロフラン（35ml）溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド（1.39ml）をゆっくりと加えた。0℃にて1時間撹拌した後に、飽和食塩水、酢酸エチルを加えた。続いて酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、表題の化合物(4.8g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.13-4.97 (m, 1H), 4.40-4.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.20-1.55 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).
参考例１３：
tert-ブチル (3-endo)-3-[(4-ブロモフェニル)チオ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-[(4-bromophenyl)thio]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例１２で得られた化合物(1.5g)、炭酸カリウム（1.36g）、4－ブロモチオフェノール（2.60g）のN,N-ジメチルホルムアミド（40ml）溶液を80℃にて12時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水、酢酸エチルを加えた。続いて酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(1.76g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 (br, 2H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.60 (br, 1H), 1.45 (s, 9H).
参考例１４：
tert-ブチル (3-endo)-3-{[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]チオ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-{[4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]thio}-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例１２で得られた化合物(1.62g)、炭酸カリウム（2.93g）、4－メルカプトフェニルアセチック　アシッド（1.85mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（40ml）溶液を80℃にて16時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水、酢酸エチルを加えた。続いて酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより混合物として表題の化合物(2.62g)を得た。
MS (ESI+) 392 （M++1）
参考例１５：
メチル {4-[(3-endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルチオ]フェニル}アセテート　ヒドロクロリド
methyl {4-[(3-endo)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylthio]phenyl}acetate　hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例９と同様に反応を行い表題の化合物（1.53g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (bs, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.95 (br, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H).
実施例３１：
(3-endo)-3-[4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-[4-cyano-2-(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例１７で得られた化合物を用いて、実施例２７と同様に反応を行い表題の化合物(320mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (bs, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.28-2.06 (m, 4H), 2.05 (s, 2H). MS (ESI+) 484 （M++1）
参考例１６：
tert-ブチル (3-endo)-3-[4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-[4-cyano-2-(trifluoromethyl)phenoxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　４－フルオロ－3－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2.08g）を用い、参考例２と同様に反応を行い表題の化合物（2.4g）を得た。
参考例１７：
4-[(3-endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-[(3-endo)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy]-3-(trifluoromethyl)benzonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 参考例９と同様に反応を行い表題の化合物(235mg)を得た。
実施例３２：
(3-endo)-3-[4-(アミノメチル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-[4-(aminomethyl)-2-(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例３１で得られた化合物（310mg）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液に、0℃にて水素化リチウムアルミニウム（27mg）を加え2時間撹拌した。更に水素化リチウムヒドリド（50mg）、テトラヒドロフラン(1ml)を加え3時間撹拌した。反応溶液に水(0.1ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)を加えた。反応溶液をろ過、減圧濃縮後、表題の化合物(230mg)を得た。MS (ESI+) 488 （M++1）.
実施例３３：
(3-endo)-3-[4-[(アセチルミノ)メチル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-[4-[(acetylamino)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　実施例３２で得られた化合物（120mg）、アセチルクロリド（26ul）、トリエチルアミン(52ul)のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を、25℃にて5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(13mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.36-8.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61-7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46-7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09-7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.81 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22-4.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 7H). MS (ESI+) 530 （M++1）
実施例３４：
(3-endo)-3-[4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-[4-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-2-(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例３２で得られた化合物（110mg）、メタンスルホニルクロリド（26ul）、トリエチルアミン(47ul)のテトラヒドロフラン（2ml）溶液を、25℃にて5時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(20mg)を得た。MS (ESI+) 566 （M++1）
実施例３５：
エチル (2E)-3-{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}アクリレート
ethyl (2E)-3-{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]-3-fluorophenyl}acrylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例１９を用いて、実施例２７と同様に反応を行い表題の化合物(250mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (bs, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI+) 521 （M++1）
参考例１８：
tert-ブチル (3-endo)-3-{4-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2-フルオロフェノキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-{4-[(1E)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl]-2-fluorophenoxy}-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　参考例７と同様の方法により合成したtert-ブチル (3-endo)-3-(2-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(815mg)を、水素化ナトリウム(156mg)、エチルジエチルホスホノアセテート(709ul)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に0℃で加えた。0℃から25℃にて2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(771mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (bs, 2H), 7.74 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (bs, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例１９：
エチル (2E)-3-{4-[(3-endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]-3-フルオロフェニル}アクリレート
ethyl (2E)-3-{4-[(3-endo)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yloxy]-3-fluorophenyl}acrylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例９と同様に反応を行い表題の化合物(690mg)を得た。MS (ESI+) 420 （M++1）
実施例３６：
(2E)-3-{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}アクリリック アシッド
(2E)-3-{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]-3-fluorophenyl}acrylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例３５と同様に反応を行い表題の化合物(176mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69-7.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.88-6.84 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34-6.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.95-4.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.72-4.70 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51-4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.25-2.20 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H). MS (ESI+) 495 （M++3）
実施例３７：
3-{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}プロパノイック アシッド
3-{4-[((3-endo)-8-{[(2,4-dichlorobenzyl)amino]carbonyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)oxy]-3-fluorophenyl}propanoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例３６で得られた化合物(100mg)、10%Rh-C(20mg)のメタノール(1ml)、テトラヒドロフラン(1ml)混合溶液を、水素ガス雰囲気下、25℃にて5時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(62mg)を得た。MS (ESI+) 495 （M++1）
実施例３８～５５：
　実施例２７、２８、３７と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
実施例５６～７３：
　実施例２７、２８、３７と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
実施例７４～８３：
　実施例２７、２８、３７と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例８４～９２：
　実施例２７、２８と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
実施例９３～１２４：
　文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって市販の試薬と対応するアルデヒドを用い下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
実施例１２５～１３１：
　文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)等参照）に記載されている方法等と同様な方法によって市販の試薬と対応するアルデヒドを用い下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
実施例１３２～１６４：
　実施例２８、３０４と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
実施例１６５～１８４：
　実施例２８、３０４と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
実施例１８５～２２３：
　参考例２０、２１、２４、２６、３０、３２及び市販の試薬を用いて実施例２８、３０４と同様の手法で、下記化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
参考例２０：
2-クロロ-4-メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩
2-Chloro-4-methanesulfonylbenzylamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　2-クロロ-4-メタンスルホニルベンズアルデヒド(500mg)、tert-ブチルカーバメート(247mg)、トリフルオロ酢酸(313μl)のトルエン(4ml)溶液に、室温下トリクロロシラン(452μl)を加え、2時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を40℃で減圧乾燥し、表題化合物(457mg)を得た。
参考例２１：
4-ブロモ-2-クロロベンジルアミン塩酸塩
4-bromo-2-chlorobenzylamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　4-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを用いて参考例２７と同様に反応を行い、表題化合物(4.77g)を得た。
参考例２２：
4-ブロモ-2-クロロベンジルアセトアミド
4-bromo-2-chlorobenzyacetoamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　参考例２１の化合物(1.0g)のピリジン(10ml)溶液に、室温下無水酢酸(437mg)を加え、4時間撹拌した。反応液に1N HClを加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮後、析出した固体をヘキサン/酢酸エチルでトリチュレートし、濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥し、表題化合物(760mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.95 (bs, 1H), 4.48-4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI+) 262 (M++1).
参考例２３：
2-クロロ-4-モルホリノベンジルアセトアミド
2-chloro-4-morpholinobenzyacetoamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　酢酸パラジウム(17mg)、X-Phos(36mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(44mg)のトルエン/tert-ブチルアルコール(1ml/0.2ml)溶液に、室温下参考例＠＠の化合物(100mg)、モルホリン(40mg)のトルエン/tert-ブチルアルコール(1ml/0.2ml)溶液を加え、120℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(43mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82-6.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.46-4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). MS (ESI+) 269 (M++1).
参考例２４：
2-クロロ-4-モルホリノベンジルアミン塩酸塩
2-chloro-4-morpholinobenzyamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　参考例２３の化合物(40mg)のEtOH(1ml)溶液に、6N HCl(3ml)を加え、110℃で5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧濃縮することで、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (bs, 3H), 7.49-7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06-7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02-6.97 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 4H).
参考例２５：
4-クロロ-2-モルホリノシアノベンゼン
4-chloro-2-morpholinocyanobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　4-クロロ-2-フルオロシアノベンゼン(1.50g)、炭酸カリウム(2.67g)、モルホリン(1.26g)のDMF(35ml)溶液を70℃で3.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた固体をヘキサン/酢酸エチルでトリチュレートし、濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥することで表題化合物(1.57g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-7.01 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 4H). MS (ESI+) 223 (M++1).
参考例２６：
4-クロロ-2-モルホリノベンジルアミン2塩酸塩
4-chloro-2-morpholinobenzylamine dihydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　参考例２５の化合物(600mg)、テトラメチルジシロキサン(952μl)のトルエン(5ml)溶液に室温下チタニウムテトライソプロポキシド(1.60ml)を加え、60℃で18時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に4M HCl/ジオキサンを加え、減圧濃縮することで、表題化合物(360mg)を得た。
MS (ESI+) 227 (M++1).
参考例２７：
4-シクロペンチルスルフィニル-2-(トリフルオロメチル)シアノベンゼン
4-cyclopentylsulfinyl-2-(trifluoromethyl)cyanobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)シアノベンゼン(1.5g)、炭酸カリウム(2.19g)、シクロペンチルチオール(849μl)のDMF(30ml)溶液を70℃で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(2.11g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H).
参考例２８：
4-シクロペンチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)シアノベンゼン
4-cyclopentylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)cyanobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例２７の化合物(2.11g)のジクロロメタン(30ml)溶液に氷浴下m-クロロ過安息香酸(3.46g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することで得られた固体をヘキサン/酢酸エチルでトリチュレートし、濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥し、表題化合物(2.06g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.26-8.23 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H). MS (ESI+) 320 (M++1).
参考例２９：
4-シクロペンチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
4-cyclopentylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例２８の化合物を用いて参考例７と同様の反応を行い、表題化合物(330mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (s, 1H), 8.34-8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.26-8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H). MS (ESI+) 307 (M++1).
参考例３０：
4-シクロペンチルスルホニル-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン塩酸塩
4-cyclopentylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzylamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例２９の化合物を用いて参考例２１と同様の反応を行い、表題化合物(240mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (bs, 3H), 8.37-8.33 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 4H). 
参考例３１：
4-(4-ピリジル)-2-(トリフルオロメチル)シアノベンゼン
4-(4-pyridyl)-2-(trifluoromethyl)cyanobenzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)シアノベンゼン(450mg)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム(278mg)、X-Phos(290mg)、リン酸カリウム(645mg)、4-ピリジルボロン酸(279mg)のn-ブチルアルコール(2ml)溶液を100℃で5時間撹拌した。反応溶液を濾過し、酢酸エチルを加えた。水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮することで得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥し、表題化合物(379mg)を得た。
MS (ESI+) 249 (M++1).
参考例３２：
4-(4-ピリジル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン塩酸塩
4-(4-pyridyl)-2-(trifluoromethyl)benzylamine hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例３１の化合物を用いて、参考例２１の化合物と同様に反応を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 253 (M++1).
実施例２２４～２５２：
　実施例２８、３０４と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
実施例２５３～２６６：
　実施例２８、２６７及び３０４と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
実施例２６７：
(3-endo)-3-[4-(5-テトラゾリル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-[4-(tetrazolyl)-2-(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例３１で得られた化合物(120mg)、トリメチルシリルアジド（86mg）、ジブチルスズオキシド(18mg)のトルエン(3ml)溶液を120℃にて17時間撹拌した。反応液にメタノールを加えて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題の化合物(46mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (bs, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.58 - 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.38 - 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.96 - 4.99 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.47 (bs, 2 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 2.05 - 2.10 (m, 2 H), 1.89 - 1.99 (m, 4 H). MS (ESI+) 527(M++1).
実施例２６８～２７７：
　実施例２８、２６７及び３０４と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
実施例２８０：
(3-クロロ-4-{[(3-endo)-8-{[(1S*,2R*)-2-(2-クロロフェニル)シクロプロピル]カルバモイル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]オキシ}フェニル)アセチック　アシッド
(3-chloro-4-{[(3-endo)-8-{[(1S*,2R*)-2-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]carbamoyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]oxy}phenyl)acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例３６の化合物を用いて実施例２７及び２８と同様に反応を行い、表題化合物(60mg)を得た。
MS (ESI+) 490 （M++1）
参考例３３：
(1S,2R,5S)-5-メチル-2-(プロパ-2-イル)シクロヘキシル(2E)-3-(2-クロロフェニル)プロパ-2-エノエート
(1S,2R,5S)-5-methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl(2E)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　2-クロロ桂皮酸(2.0g)、d-メントール(1.88g)、4-ジメチルアミノピリジン(133mg)のジクロロメタン(40ml)溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.15g)を加え、室温下5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題の化合物(2.39g)を得た。
参考例３４：
(1S,2R,5S)-5-メチル-2-(プロパ-2-イル)シクロヘキシル(1S*,2S*)-2-(2-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキシラート
(1S,2R,5S)-5-methyl-2-(propan-2-yl)cyclohexyl(1S*,2S*)-2-(2-chlorophenyl)cyclopropanecarboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　トリメチルスルホキソニウムヨージド(432mg)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液に水酸化ナトリウム(78mg)を加え、室温下80分撹拌した。反応溶液にヨウ化ナトリウム(294mg)、水(100μl)を加え、5分撹拌した。その後参考例３３の化合物(300mg)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液を加え、3.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題の化合物(141mg)を得た。
参考例３５：
(1S*,2S*)-2-(2-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキシリック　アシッド
(1S*,2S*)-2-(2-chlorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　参考例３４の化合物(140mg)のエタノール(2ml)溶液に45%水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、45℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、水層をトルエンで洗浄した。水層に2N HClを加え、pHを約1にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題の化合物(71mg)得た。
参考例３６：
1-クロロ-2-[(1R*,2S*)-2-イソシアネートシクロプロピル]ベンゼン
1-chloro-2-[(1R*,2S*)-2-isocyanatocyclopropyl]benzene
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　参考例３５の化合物(60mg)のトルエン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(109μl)、ジフェニルリン酸アジド(73μl)を加え、100℃で2時間撹拌することで参考例４３の化合物を調製した。その後室温に冷却し、精製することなく続く反応に使用した。
実施例２８１～３０３：
　参考例３３、３４、３５、３６及び市販の試薬を用いて実施例２７、２８０と同様の手法で、下記化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
実施例３０４：
エチル [3-クロロ-4-({(3-endo)-8-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)カルバモイル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)フェニル]アセテート
ethyl [3-chloro-4-({(3-endo)-8-[(4-chloro-2-fluorobenzyl)carbamoyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}oxy)phenyl]］acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　参考例４０で得られた化合物（112mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1ml）溶液に、25℃にて4-クロロ-2-フルオロベンジルアミン（63.8mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(103μl)を加えた。85℃にて24時間撹拌後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物を得た(88 mg)。MS (ESI+) 509 （M++1）
参考例３７：
tert-ブチル (3-endo)-3-[2-クロロ-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-[2-chloro-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenoxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　参考例１１で得られた化合物（10.0g）、エチル2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アセテート(9.44g)を用い、参考例４と同条件に反応を行い表題の化合物を得た(16.0g)。MS (ESI+) 424 （M++1）, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
参考例３８：
エチル {4-[(3-endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]-3-クロロフェニル}アセテート ハイドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　参考例３７で得られた化合物（16.0g）を用い、参考例９と同様に反応を行い表題の化合物を得た(13.3g)。MS (ESI+) 324 （M+-HCl+1）, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br, 2H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.47-2.20 (m, 4H), 2.07-1.90 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例３９：
エチル (3-クロロ-4-{[(3-endo)-8-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]オキシ}フェニル)アセテート
ethyl (3-chloro-4{[(3-endo)-8-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]oxy}phenyl)acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　参考例３８で得られた化合物（11.0g）のN,N-ジメチルホルムアミド（300ml）溶液に、25℃にて１，１’－カルボニルジイミダゾール（7.48g）、トリエチルアミン(6.18g)を加えた。同温にて3日間撹拌後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、表題の化合物を得た(10.7g)。MS (ESI+) 418 （M++1）, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.33-2.00 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例４０：
1-({(3-endo)-3-[2-クロロ-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}カルボニル)-3-メチル-1H-イミダゾリ-3-ウム ヨード
1-({(3-endo)-3-[2-chloro-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenoxy]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}carbonyl)-3-methyl-1H-imidazol-3-ium iodide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　参考例３９で得られた化合物（10.7g）のアセトニトリル（130ml）溶液に、25℃にてヨウ化メチル（36.1g）を加えた。同温にて2日間撹拌後、減圧濃縮を行い表題の化合物を得た(13.1g)。MS (ESI+) 432 （M+-I+1）
実施例３０５：
エチル [3-クロロ-4-({(3-endo)-9-[(2,4-ジクロロベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}オキシ)フェニル]アセテート
ethyl [3-chloro-4-({(3-endo)-9-[(2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl]-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl}oxy)phenyl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　参考例２６を用いて、実施例２７と同様に反応を行い表題の化合物(105mg)を得た。
参考例４１：
tert-ブチル (3-exo)-3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl (3-exo)-3-hydroxy-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　N-ボック-9-アザビシクロ[3,3,1]ノナン-3-オン（1.0g）の1-ペンタノール（25ml）溶液に、ナトリウム（1.6g）を加え、室温にて3時間攪拌した。氷冷下イソプロピルアルコールに反応溶液を滴下した後、1N HClを加え中和した。反応溶液を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題の化合物(0.96g)を得た。参考文献WO2007/039563
MS (ESI+) 242 （M++1）, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.64-4.48 (m, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).
参考例４２：
tert-ブチル (3-endo)-3-[2-クロロ-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl (3-endo)-3-[2-chloro-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)phenoxy]-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　参考例４１で得られた化合物（0.84g）、エチル2-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アセテート(0.74g)を用い、参考例４と同条件に反応を行い表題の化合物を得た(0.82g)。MS (ESI+) 438 （M++1）, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55-4.33 (m, 2H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.50-2.25 (m, 3H), 1.78-1.45 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
参考例４３：
エチル {4-[(3-endo)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルオキシ]-3-クロロフェニル}アセテート ハイドロクロリド
ethyl {4-[(3-endo)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yloxy]-3-chlorophenyl}acetate hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　参考例４２で得られた化合物（0.82g）を用い、参考例９と同様に反応を行い表題の化合物を得た(0.63g)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.75-2.40 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例３０６：
[3-クロロ-4-({(3-endo)-9-[(2,4-ジクロロベンジル)カルバモイル]-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}オキシ)フェニル]アセテック アシッド
[[3-chloro-4-({(3-endo)-9-[(2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl]-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl}oxy)phenyl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　実施例２８と同様に反応を行い表題の化合物(80mg)を得た。
MS (ESI+) 511 （M++1）, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35 - 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.79 - 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.98 - 5.02 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.44 - 4.48 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.20 - 4.35 (m, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 2.28 - 2.48 (m, 3 H), 1.63 - 1.77 (m, 4 H), 1.51 - 1.60 (m, 3 H).
実施例３０７：
(3-endo)-3-(2-メトキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-(2-methoxy-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxoethyl}phenoxy)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　実施例２８０の化合物(60mg)のTHF(2ml)溶液にカルボジイミダゾール(31mg)を加え、70℃で1時間撹拌した。その後室温に冷却し、メタンスルホンアミド(15mg)、ジアザビシクロウンデセン(28μl)を加え3日間撹拌した。反応溶液に5%KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、表題の化合物(68mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 7.78-7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60-7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92-6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87-6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.73 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.41 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H).
MS (ESI+) 556 (M++1).
実施例３０８：
 (3-endo)-3-(2-メトキシ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-(2-methoxy-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxoethyl}phenoxy)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.78-7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60-7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92-6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87-6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.73 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.41 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H).
MS (ESI+) 556 (M++1).
実施例３０９：
 (3-endo)-3-(2-クロロ-4-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]-2-オキソエチル}フェノキシ)-N-(2,4-ジクロロベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド
(3-endo)-3-(2-chloro-4-{2-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxoethyl}phenoxy)-N-(2,4-dichlorobenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.59-7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.42 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03-7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.31-4.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.83-1.87 (d, J = 15.0 Hz, 2H).
MS (ESI+) 574 (M++1).
薬理試験例：in vitro sEH阻害活性測定試験
　組み換えヒトsEHは、ヒトsEHとマルトース結合蛋白を融合させた蛋白を大腸菌で発現させたものを精製し実験に使用した。96-well blackプレート上で、60 ngの組換えヒトsEHを0.1 mg/mL BSAを含む25 mM Bis-Tris buffer pH 7.0中で 基質、被験化合物とともに25 ℃で１時間反応させた。基質としてはEpoxy Fluor 7（Cayman Chemical）を最終濃度25 μＭとなるように添加した。励起波長330 nm、蛍光波長465 nmにおける蛍光強度の上昇を蛍光プレートリーダを用いて検出し、被験化合物添加時の酵素阻害活性を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
　本発明化合物は、その可溶性エポキシドヒドロラーゼ（soluble epoxide hydrolase：sEH）に対する阻害作用より様々な疾病（例えば、高血圧症など）の予防及び／又は治療に有用である。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキルＣ１－４アルキル基、置換されていてもよい複素環－Ｃ１－４アルキル基、置換されていてもよいＣ７－１４アラルキル基、または置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル基であり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
    （ｉ）各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または置換されていてもよいアミノ基であるか、あるいは
    （ｉｉ）一緒になってＣ３－６シクロアルキル環、または４員～６員の飽和複素環を形成し（該Ｃ３－６シクロアルキル環および４員～６員の飽和複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ、またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノで置換されていてもよい。）；
    ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
    環Ａは、下記式（ａ）～（ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    からなる群から選択されるいずれか一つで表される基（ここにおいて、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、または下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    で表される基（ここにおいて、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり、
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、
    （ｉ）各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であるか、あるいは
    （ｉｉ）一緒になってＣ３－６シクロアルキル環、または４員～６員の飽和複素環を形成し（該Ｃ３－６シクロアルキル環および４員～６員の飽和複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ、またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノで置換されていてもよい。）、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    Ｘは、単結合、酸素原子、硫黄原子、－ＳＯ２－、または－ＮＲ６－であり、
    Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルカルボニル基である。）である。）である。但し、Ｒ４が、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であり、Ｘが、－ＳＯ２－である化合物、
    Ｎ－（２－フルオロフェニル）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－４－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル－］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
    ３－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－フェニル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
    ３－フェニル－Ｎ－［２－［４－（１－ピロリジニルメチル）フェニル］エチル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
    Ｎ－（２，４－ジメトキシフェニル）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－４－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル－］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、
    Ｎ－フェニル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキサミド、
    ３－［［５－メチル－６－［（２－メチル－３－ピリジニル）オキシ］－４－ピリミジニル］オキシ］－Ｎ－フェニル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミド、および
    Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－３－［５－（４－フルオロフェニル）－４－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ－３－イル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキサミドである化合物、およびその薬学的に許容される塩を除く。］
  2. Ｒ１が、
    （１）置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル基、
    （２）置換されていてもよい複素環基、
    （３）置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、または
    （４）置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１における置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、および置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の置換基が、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    （ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、Ｃ１－４アルコキシ、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    （ｄ）Ｃ１－４アルキルチオ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    （ｅ）カルボキシ、
    （ｆ）シアノ、
    （ｇ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
    （ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    （ｉ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
    （ｊ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （ｋ）アミノ（該アミノは、
    　　Ｃ１－６アルキル、
    　　Ｃ１－６アルキルカルボニル、
    　　Ｃ３－６シクロアルキル、
    　　Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
    　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、および
    　　Ｃ３－６シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （ｌ）４員～７員の環状アミノ、
    （ｍ）アミノスルホニル（該アミノは、１～２個のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    （ｎ）４員～７員の環状アミノスルホニル、
    （ｏ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ（該飽和複素環オキシは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （ｐ）Ｃ６－１０アリール（該アリールは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （ｑ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基（該へテロアリールオキシは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （ｒ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該アリールオキシは、前記（ａ）～（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、および
    （ｓ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール（該ヘテロアリールは、前記（ａ）～（ｍ）、および５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （ｔ）Ｃ３－６シクロアルキル、
    （ｕ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、および
    （ｖ）Ｃ１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    （１）Ｃ３－６シクロアルキル基（該基は、
    　（ａ）１～２個のフッ素原子、
    　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル、
    　（ｃ）Ｃ６－１０アリール（該基は、
    　　　　ハロゲン原子、
    　　　　Ｃ１－４アルキル（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
    　　　　Ｃ１－４アルコキシ（１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
    　　　　Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、および
    　（ｄ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
    （２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）４員～７員の環状アミノ、
    　（ｃ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子、ヒドロキシ、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のフッ素原子、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　（ｆ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
    　（ｇ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｈ）アミノスルホニル、
    　（ｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ、
    　（ｋ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｊ）Ｃ６－１０アリールオキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｌ）Ｃ３－６シクロアルキル、および
    　（ｍ）Ｃ３－６シクロアルキルオキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、
    （３）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、および
    　（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、または
    （４）複素環基（該環は、
    　（ａ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、または
    　（ｂ）Ｃ６－１０アリールスルホニル（該アリールは、Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい。）置換されていてもよい。）である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、
    （１） 水素原子、
    （２） ハロゲン原子、
    （３） 水酸基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）１～５個のフッ素原子、または
    　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
    　（ａ）１～５個のフッ素原子、または
    　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    （６） Ｃ６－１０アリール基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、Ｃ１－４アルコキシ、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）Ｃ１－４アルキルチオ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）カルボキシ、
    　（ｆ）シアノ、
    　（ｇ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　（ｉ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
    　（ｊ）アミノ（該アミノは、
    　　　Ｃ１－６アルキル、
    　　　Ｃ１－６アルキルカルボニル、
    　　　Ｃ３－６シクロアルキル、
    　　　Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
    　　　Ｃ１－６アルキルスルホニル、および
    　　　Ｃ３－６シクロアルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｋ）４員～７員の環状アミノ、
    　（ｌ）アミノスルホニル（該アミノは、１～２個のＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、および
    　（ｍ）４員～７員の環状アミノスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （７）アミノ基、
    （８）モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、または
    （９）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ６－１０アリール基（該基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ３－６シクロアルコキシで置換されていてもよい。）である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、共に水素原子である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. ｍが、０、１、２、３、または４である、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. ｍが、０である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. ｍが、１または２である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、各々独立して、同一または異なって、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）水酸基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）アミノ、または
    　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）アミノ、または
    　（ｄ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （６）Ｃ１－４アルキルカルボニル基（該Ｃ１－４アルキルは、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、または
    　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （７）Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－４アルキルカルボニル基（該Ｃ３－６シクロアルキルは、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、または
    　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
    （８）アミノカルボニル基（該アミノは、
    　（ａ）Ｃ１－６アルキル、および
    　（ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル（該アルキルおよびシクロアルキルは、
    １～３個のハロゲン原子、
    ヒドロキシ、および
    １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種また異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、または
    （９）下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    で表される基である、請求項１～請求項１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのいずれか二つが、水素原子であり、残りの一つが下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    で表される基である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ４における置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール基、および置換されていてもよい５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の置換基が、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１－４アルキル（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－４アルコキシ、
    　（ｃ）アミノ（該アミノは、
    　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、
    　　　　　Ｃ１－４アルコキシ、
    　　　　　５員もしくは６員の複素環、
    　　　　　４員～７員の環状アミノ、または
    　　　　　Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    　　（ｉｉ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
    　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　　（ｉｖ）Ｃ３－６シクロプロピルスルホニル、
    　　（ｖ）５員もしくは６員の単環式へテロアリール、
    　　（ｖｉ）Ｃ３－６シクロアルキル、
    　　（ｖｉｉ）Ｃ７－１４アラルキル（該アラルキルは、
    　　　　　ハロゲン原子、
    　　　　　シアノ、
    　　　　　Ｃ１－４アルキル、または
    　　　　　Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　　（ｖｉｉｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、および
    　　（ｉｘ）５員もしくは６員の複素環（該環は、Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｄ）４員～７員の環状アミノ（該アミノは、
    　　　　ヒドロキシ、
    　　　　Ｃ１－４アルキル、
    　　　　Ｃ６－１０アリール、または
    　　　　Ｃ７－１４アラルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）アミノカルボニル（該アミノは、前記アミノの置換基である（ｉ）～（ｉｘ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、
    　（ｇ）カルボキシ、
    　（ｈ）Ｃ６－１０アリールオキシ、
    　（ｉ）Ｃ７－１４アラルキルオキシ、
    　（ｊ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ、
    　（ｋ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルコキシ、
    　（ｌ）Ｃ６－１０アリールチオ、
    　（ｍ）Ｃ７－１４アラルキルチオ、
    　（ｎ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールチオ、
    　（ｏ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキルチオ、または
    （ｐ）シアノで置換されていてもよい。）、
    （３）Ｃ３－６シクロアルキル（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
    （４）Ｃ２－６アルケニル（該基は、カルボキシ、またはＣ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
    （５）Ｃ１－４アルコキシ（該基は、
    　（ａ）１～３個のフッ素原子、
    　（ｂ）アミノ（該アミノは、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよいＣ１－６アルキルで置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）４員～７員の環状アミノ、
    　（ｄ）カルボキシ、または
    　（ｅ）５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールで置換されていてもよい。）、
    （６）Ｃ３－６シクロアルコキシ（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）
    （７）５員もしくは６員の飽和複素環オキシ（該基は、カルボキシで置換されていてもよい。）、
    （８）Ｃ１－４アルキルチオ（該アルキルは、１～３個のフッ素原子、４員～７員の環状アミノ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    （９）Ｃ６－１０アリールチオ、
    （１０）Ｃ７－１４アラルキルチオ、
    （１１）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールチオ、
    （１２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキルチオ、
    （１３）カルボキシ、
    （１４）シアノ、
    （１５）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
    （１６）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    （１７）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
    （１８）Ｃ６－１０アリールスルホニル、
    （１９）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル、
    （２０）５員～１０員単環式もしくは多環式のヘテロアリールスルホニル、
    （２１）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニル、
    （２２）アミノ（該アミノは、
    　（ａ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、Ｃ１－4アルコキシ、またはカルボキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該アルキルは、Ｃ１－4アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　（ｃ）Ｃ３－６シクロアルキル、
    　（ｄ）Ｃ６－１０アリール、
    　（ｅ）Ｃ３－６シクロアルキルカルボニル、
    　（ｆ）Ｃ６－１０アリールカルボニル、
    　（ｇ）Ｃ７－１４アラルキルカルボニル、
    　（ｈ）５員もしくは６員の複素環、
    　（ｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール、
    　（ｊ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールカルボニル、
    　（ｋ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルカルボニル、
    　（ｌ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　（ｍ）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、
    　（ｎ）Ｃ６－１０アリールスルホニル、
    　（ｏ）Ｃ７－１４アラルキルスルホニル、
    　（ｐ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールスルホニル、および
    　（ｑ）５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールＣ１－４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    （２３）４員～７員の環状アミノ、
    （２４）アミノカルボニル（該アミノは、前記（ｖ）のアミノと同じ基で置換されていてもよい。）、
    （２５）アミノスルホニル（該アミノは、前記（ｖ）のアミノと同じ基で置換されていてもよい。）、
    （２６）４員～７員の環状アミノスルホニル、
    （２７）Ｃ６－１０アリール、
    （２８）Ｃ７－１４アラルキル、
    （２９）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール、
    （３０）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、
    （３１）Ｃ６－１０アリールオキシ、
    （３２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ、および
    （３３）Ｃ１－４アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基である、請求項１～請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ４が、
    （１）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）カルボキシル、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）Ｃ１－４アルキル（該基は、
    　　　　１～３個のハロゲン原子、
    　　　　カルボキシル、
    　　　　アミノ（該アミノは、
    　　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、
    　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシ、
    　　　　　　　５員もしくは６員の複素環、
    　　　　　　　４員～７員の環状アミノ、または
    　　　　　　　Ｃ３－６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
    　　　　（ｉｉ）Ｃ１－４アルキルカルボニル、
    　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　　　　（ｉｖ）Ｃ３－６シクロアルキル、
    　　　　（ｖ）Ｃ７－１４アラルキル（該アラルキルは、
    　　　　　　　ハロゲン原子、
    　　　　　　　シアノ、
    　　　　　　　Ｃ１－４アルキル、または
    　　　　　　　Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい。）、
    　　　　（ｖｉ）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールＣ１－４アルキル、および
    　　　　（ｖｉｉ）５員もしくは６員の複素環（該環は、Ｃ１－４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい。）、
    　　　　４員～７員の環状アミノ（該アミノは、
    　　　　　　ヒドロキシ、
    　　　　　　Ｃ１－４アルキル、
    　　　　　　Ｃ６－１０アリール、または
    　　　　　　Ｃ７－１４アラルキルで置換されていてもよい。）、
    　　　　５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、
    　　　　Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、
    　　　　Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、
    　　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニル、
    　　　　アミノカルボニル（該アミノは、Ｃ１－６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、または
    　　　　シアノで置換されていてもよい。）、
    　（ｅ）Ｃ２－６アルケニル（該基は、
    　　　カルボキシル、または
    　　　Ｃ１－４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
    　（ｆ）Ｃ１－４アルコキシ、
    　（ｇ）Ｃ１－４アルコキシカルボニル、および
    （ｈ）５員～１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい。）、または
    （２）５員～１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基（該基は、Ｃ１－４アルキル（該基は、カルボキシルで置換されていてもよい。）である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）水酸基、
    （３）Ｃ１－６アルキル基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）水酸基、または
    　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ基で置換されていてもよい。）、または
    （４）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、
    　（ａ）１～３個のハロゲン原子、
    　（ｂ）水酸基、または
    　（ｃ）Ｃ１－４アルコキシ基で置換されていてもよい。）である、請求項１～請求項１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、各々独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキル基である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. ｎが、０、または１である、請求項１～請求項１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. ｎが、０である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｘが、酸素原子、または硫黄原子である、請求項１～請求項１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｘが、酸素原子である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 環Ａが、下記式（ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    で表される基である、請求項１～請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 環Ａが、下記式（ａ´）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    で表される基である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１～請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  24. 請求項１～請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するｓＥＨ阻害剤。
  25. 高血圧症、急性および慢性うっ血性心不全、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患、心肥大、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害、閉塞性動脈硬化症、糖尿病、肥満、脂質代謝異常、脂肪肝、血管障害、およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項２４に記載のｓＥＨ阻害剤。
  26. 高血圧症、及び／又は原発性および二次性腎疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項２４または請求項２５に記載のｓＥＨ阻害剤。
  27. 請求項１～請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高血圧症、及び／又は原発性および二次性腎疾患の治療剤。
  28. ｓＥＨ阻害剤の製造のための、請求項１～請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  29. 治療を必要とする患者に、請求項１～請求項２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する、高血圧症、及び／又は原発性および二次性腎疾患の治療方法。
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