RU2397175C1 - Производные 1-алкенилимидазола - Google Patents
Производные 1-алкенилимидазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397175C1 RU2397175C1 RU2008151416/04A RU2008151416A RU2397175C1 RU 2397175 C1 RU2397175 C1 RU 2397175C1 RU 2008151416/04 A RU2008151416/04 A RU 2008151416/04A RU 2008151416 A RU2008151416 A RU 2008151416A RU 2397175 C1 RU2397175 C1 RU 2397175C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- doses
- derivatives
- hypoxia
- mice
- hundred
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical group [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical group [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 26
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 metal complex compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NZAARDFDMSTHAF-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-1h-imidazole Chemical compound CC(=C)C1=NC=CN1 NZAARDFDMSTHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOZBBKZCBLPUSG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enyl-1h-imidazole Chemical class CC=CC1=NC=CN1 BOZBBKZCBLPUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYNTXBHPLISXTA-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-en-2-ylimidazole Chemical class CC(=C)N1C=CN=C1 JYNTXBHPLISXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VHMIULXMTVSPCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-prop-1-en-2-ylimidazole Chemical compound CC(=C)N1C=CN=C1C VHMIULXMTVSPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHKYVZKOIMIBF-UHFFFAOYSA-L C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].[Zn+2].C(=C)(C)N1C=NC=C1 Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].[Zn+2].C(=C)(C)N1C=NC=C1 ZNHKYVZKOIMIBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- XFZGYOJFPGPYCS-QMMMGPOBSA-N nooglutyl Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CN=CC(O)=C1 XFZGYOJFPGPYCS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K trichloroiron;hydrate Chemical compound O.Cl[Fe](Cl)Cl VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным 1-алкенилимидазола общей формулы 1
где R - винил, алленил или изопропенил, R1 - водород или метил, Э - Zn(II) или Fe(III), An - хлор или ацетат, n - 1, 2 или 4, за исключением соединений, где R - винил, R1 - водород, Э - Zn(II), An - хлор или ацетат, n - 2. Соединения обладают антигипоксическими свойствами при различных видах гипоксии. 8 табл.
Description
Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности антигипоксической.
Внедренные в медицинскую практику антигипоксанты не удовлетворяют запросам врачей из-за низкой эффективности и узкого диапазона действующих доз или неспособности оказывать лечебное действие при гипоксиях различного генеза. Поэтому поиск новых химических соединений, обладающих большой антигипоксической активностью при различных видах гипоксии, является актуальной проблемой современной фармакологии.
Известны металлокомплексы цинка с производными бис- 1-винилимидазола и -этилвинилимидазола, обладающие антигипоксичесими свойствами при отравлениях монооксидом углерода (патенты №2038079, №2115653), и кобальта в качестве гемостимулятора (патент №2157813).
Цель изобретения - новые металлокомплексные соединения производных 1-алкенилимидазола, обладающих ценной биологической активностью, в частности антигипоксическими свойствами при различных видах гипоксии.
Поставленная цель достигается путем синтеза новых металлокомплексов с производными 1-алкенилимидазола и изучения их биологической активности в экспериментальных фармакологических исследованиях.
Ниже приведены примеры синтеза новых производных 1-алкенилимидазола и результаты исследования их фармакологической активности.
Синтез комплексов на основе 1-винил-, 1-алленил- и 1-изопропенил-имидазолов
Пример 1. Тетра(1-винилимидазол)железотрихлорид (шифр F4). При комнатной температуре при перемешивании к 50,0 г (0,52 моль) 1-винилимидазола постепенно прибавляют 17,57 г (0,065 моль) гидрата хлорида железа(III). По окончании реакции из реакционной колбы при остаточном давлении 10-20 мм рт.ст. отгоняют азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой, отделяют осадок желто-коричневого цвета, сушат. Получают 33,37 г тетра(1-винилимидазол)железотрихлорид (98,79%) комплекса с т.пл. 155-157°С. Найдено, %: С 44,61; Н 4,88; N 28,77; Cl 20,14. C20H24N8Cl3Fe. Вычислено, %: С 45,3; Н 4,71; N 28,81; Cl 20,51.
Структурная формула
Пример 2. Бис(1-алленилимидазол)цинкдиацетат (шифр AL1). 5,11 г (0,051 моль) 1-алленилимидазола растворяют в 200 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (3:1). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 4,69 г (0,025 моль) диацетата цинка. Через 2 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 8,18 г (85,83%) бис(1-алленилимидазол)цинкдиацетат с т.пл. 122-124°С. Найдено, %: С 48,17; Н 4,35; N 14,21; Zn 16,62 C16H18N8O4Zn. Вычислено, %: С 48,56; Н 4,55; N 14,16; Zn 16,54.
Структурная формула
Пример 3. (1-Алленил-5-метилимидазол)цинкдиацетат (шифр AL2). 6,90 г (0,0575 моль) 1-алленил-5-метилилимидазола растворяют в 350 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (3:2). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 6,35 г (0,0351 моль) диацетата цинка. Через 3 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 13,45 г (77,12%) 1-алленил-5-метилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 123-124°С. Найдено, %: С 43,17; Н 4,65; N 9,17; Zn 21,43. C11H14N2O4Zn. Вычислено, %: С 43,59; Н 4,97; N 9,23; Zn 21,55.
Структурная формула
Пример 4. (1-Изопропенилимидазол)цинкдиацетат (шифр PL1). 5,70 г (0,052 моль) 1-изопропенилимидазола растворяют в 300 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (2:1). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 9,54 г (0,052 моль) диацетата цинка. Через 24 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 14,27 г (92,72%) (1-изопропилимидазол)цинкдиацетат с т.пл. 124-125°С. Найдено, %: С 41,37; Н 4,53; N 9,42; Zn 22,27. C10H14N2O4Zn. Вычислено, %: С 41,18; Н 4,80; N 9,61; Zn 22,44.
Структурная формула
Пример 5. (1-Изопропенил-2-метилимидазол)цинкдиацетат (шифр PL2). 3,00 г (0,0246 моль) 1-изопропенил-2-метилимидазола растворяют в 140 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (3:1). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 4,52 г (0,0246 моль) диацетата цинка. Через 24 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 5,97 г (79,49%) (1-изопропенил-2-метилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 114-115°С. Найдено, %: С 43,28; Н 5,25; N 9,31; Zn 21,63. C11H16N2O4Zn. Вычислено, %: С 43,22; Н 5,24; N 9,17; Zn 21,41.
Изучение биологической активности производных винилимидазола
Исследования проводились в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003).
Методика исследования
Эксперимент проводился на 260 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г с использованием адекватных методов экспериментальной острой гипоксии [1]. У мышей вызывали острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) введением под кожу спины натрия нитропруссида (200 мг/кг). Подопытным мышам за 1 час до острой гипоксии вводили внутрибрюшинно в дозах 5-200 мг/кг исследуемые соединения, а контрольным животным в тот же срок и тем же путем - равный объем дистиллированной воды. Антигипоксическое действие веществ оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах.
Цифровые данные опытов обрабатывали статистически с использованием t критерия Стьюдента [2].
Результаты исследования
Установлено, что исследованные металлокомплексные соединения производные винилимидазола обладают антигипоксической активностью, степень выраженности которой зависит от соединения, дозы и модели гипоксии (табл.1).
Наибольший антигипоксический эффект при 4 моделях гипоксии проявлял ацизол. Защитное действие ацизола проявлялось при ОГсГК в 6 дозах, ОГБГ и ОГТГ - в 5 дозах, ОГеГ - в 3 дозах. Антигипоксическое действие соединения по изобретению тетра(1-винилимидазол)железотрихлорида (F4) было статистически достоверным при ОГТГ в 3 дозах, ОГБГ и ОГсГК - в 2 дозах, ОГеГ - в 1 дозе. Кобазол оказывал антигипоксический эффект при ОГБГ в 5 дозах, при ОГТГ - в 3 дозах, при ОГсГК и ОГеГ - в 1 дозе. Степень выраженности антигипоксического действия была больше у ацизола при ОГБГ, а затем следуют ОПТ, ОГеГ и ОГсГК. Под влиянием F4 наиболее выраженный антигипоксический эффект был при ОГБГ по сравнению с ОГТГ, ОГсГК и ОГеГ. Кобазол по сравнению с ацизолом и F4 проявлял более выраженное антигипоксическое действие при ОГБГ, чем при ОГТГ и особенно ОГеГ и ОГсГК.
Лекарственные средства сравнения оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей в зависимости от модели гипоксии, препарата и дозы. Антигипоксическое действие нооглютила проявлялось при ОГсГК в 3 дозах, ОГБГ, ОГеГ и ОГТГ - в 2 дозах. Гипоксен оказывал защитный эффект при ОГБГ в 3 дозах, а при ОГсГК, ОГеГ и ОГТГ - в 2 дозах.
Таким образом, металлокомплексное соединение F4 является малотоксичным (табл.8) по сравнению с другими препаратами, обладает выраженным антигипоксическим действием в моделях острой гипоксии и может быть рекомендован для дальнейшего более глубокого изучения в качестве возможного лекарственного средства, повышающего резистентность организма в условиях острой гипоксии различного генеза.
Изучение биологической активности производных алленил- и изопропенилимидазола
Методика исследования
Опыты проведены на 2100 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г. Использовали адекватные методы экспериментальной острой гипоксии [1]. У мышей вызывали острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) «подъемом» со скоростью 50 м/с на высоту 10000 м над уровнем моря в барокамере «Вита», острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК) - помещением каждой мыши в стеклянный прозрачный сосуд емкостью 250 мл, острую гемическую гипоксию (ОГеГ) - введением под кожу спины натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) - введением под кожу спины натрия нитропруссида (200 мг/кг). Подопытным мышам за 1 час до острой гипоксии вводили внутрибрюшинно в дозах 5-200 мг/кг исследуемые соединения, а контрольным животным в тот же срок и тем же путем равный объем дистиллированной воды. Антигипоксическое действие веществ оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах. Потребление кислорода лабораторными животными определяли с помощью аппарата закрытого типа в модификации Миропольского (И.В. Саноцкий, 1970) в течение 10 минут после 10-минутной адаптации в рабочей камере. Результаты измерений рассчитывали в мл за 1 минуту на 100 г массы тела. Температуру тела измеряли электрическим термометром в прямой кишке (О.Н. Елизарова, 1974). Параметры острой токсичности определяли по методу Литчфильда-Уилкоксона (М.Л. Беленький, 1963).
Результаты исследования
Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.
В условиях ОГеГ продолжительность жизни мышей повышали все четыре исследованных производных алленил- и изопропенилимидазола (табл.2). Более выраженное антигипоксическое действие как по широте действующих доз, так и степени выраженности эффекта оказывало соединение под шифром AL2. Так, AL2 в трех дозах 10, 25 и 50 мг/кг повышал время жизни животных соответственно на 49, 63 и 42%. Соединение под шифром AL1 в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей на 27 и 36%, PL1 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 82 и 42%; PL2 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 66 и 36% соответственно.
На модели ОГсГК увеличивали время жизни мышей три из четырех соединений: AL1, AL2 и PL2 (табл.3). Степень выраженности антигипоксического действия и широта эффективных доз была больше у комплексного соединения алле-нилимидазола под шифром AL1. Так, AL1 в четырех дозах, равных 10, 25, 50 и 100 мг/кг, увеличивал продолжительность жизни мышей соответственно на 23, 79, 94 и 91%. AL2 также увеличивал продолжительность жизни мышей в четырех дозах 25, 50, 100 и 150 мг/кг соответственно на 24, 96, 95 и 70%. Соединение под шифром PL2 проявляло противогипоксический эффект в трех дозах (25, 50 и 100 мг/кг), повышая время жизни животных соответственно на 25, 54 и 88%. Лекарственное средство сравнения гипоксен оказывал антигипоксическое действие, увеличивая продолжительность жизни мышей на 20-33 и 27%.
Противогипоксический эффект в условиях ОГБГ проявляли все четыре соединения, которые в трех дозах увеличивали время жизни мышей на 269, 197, 169 и 255% (табл.4). Среди изученных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, увеличивая продолжительность жизни подопытных мышей в дозах 50, 100 и 150 мг/кг на 144, 151 и 166%.
В условиях ОГТГ продолжительность жизни мышей повышали также все четыре исследованных производных алленил- и изопропенилимидазола (табл.5). Наиболее активным по степени выраженности эффекта было соединение под шифром PL1, которое увеличивало время жизни мышей в трех дозах, равных 10, 25 и 50 мг/кг на 55, 76 и 48% соответственно. AL1 в трех дозах 25, 50 и 100 мг/кг повышал время жизни животных соответственно на 35, 56 и 24%. AL2 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг на 20, 57 и 63%. PL2 в дозах 10, 25 и 50 мг/кг на 45, 63 и 27%. Среди лекарственных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, повышая время жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг соответственно на 40 и 94%.
Все исследованные соединения достоверно снижали потребления кислорода и температуры тела (табл.6, 7), что также свидетельствуют об их антигипоксической активности.
Параметры острой токсичности приведены в табл.8. Наименьшей токсичностью обладает тетра(1-винилимидазол)железотрихлорид - определение токсичности было приостановлено после внутрибрюшинного введения препарата в дозе 1 г/кг веса.
Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что вновь синтезированные металлокомплексы производных винил-, алленил- и изопропенилимидазола являются малотоксичными и оказывали выраженное защитное действие на четырех моделях острой гипоксии. Противогипоксический эффект этих соединений по широте действующих доз и степени выраженности значительно превосходит таковой у известного антигипоксанта гипоксен.
Источники информации
1. Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.
2. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и достоверного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.
| Таблица 1 | |||||
| Сравнительная антигипоксическая активность новых металлокомплексных соединений производных винилимидазола и антигипоксантов при различных моделях гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100% | |||||
| Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | Модель гипоксии | |||
| ОГБГ | ОГсГК | ОГеГ | ОГТГ | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Производные винилимидазола | |||||
| Ацизол | 5 | 98±13 | 93±7 | - | 114±4* |
| 10 | 216±4* | 119±3* | - | 143±7* | |
| 25 | 374±6* | 139±8* | 104±6 | 172±8* | |
| 50 | 305±13* | 153±5* | 179±3* | 224±9* | |
| 100 | 137±6* | 157±4* | 174±3* | 126±3* | |
| 150 | 126±7* | 157±4* | 149±7* | 107±7 | |
| 200 | 106±11 | 156±4* | 104±3 | - | |
| F4 | 10 | - | - | - | 103±8 |
| 25 | 106±3 | 113±6 | 113±3 | 127±7* | |
| 50 | 377±5* | 128±8* | 141±3* | 133±5* | |
| 100 | 364±8* | 135±4* | 111±6 | 115±4* | |
| 150 | 95±12 | 111±7 | - | 94±7 | |
| Кобазол | 5 | 118±5* | 88±5 | - | - |
| 10 | 138±6* | 115±2* | - | 96±6 | |
| 25 | 158±2 | 116±5 | 100±7 | 130±5* | |
| 50 | 230±8* | - | 142±5* | 174±8* | |
| 100 | 268±9* | - | 94±7 | 133±4* | |
| 150 | 124±15* | - | - | 110±8 | |
| 200 | 101±12 | - | - | - | |
| Нооглютил | 25 | 104±9 | 119±5* | 99±12 | 104±5 |
| 50 | 144±10* | 128±6* | 118±4* | 113±7* | |
| 100 | 139±7* | 133±7* | 119±3* | 129±5* | |
| Гипоксен | 25 | 110±18 | - | - | 101±8 |
| 50 | 224±9* | - | - | 140±6* | |
| 100 | 251±7* | 99±2 | 111±2* | 194±7* | |
| 150 | 266±8* | 133±2* | 119±2* | 115±9 | |
| 200 | 123±18 | 128±6* | 110±6 | - | |
| (*)Р<0,05 по сравнению с контролем. | |||||
| Таблица 2 | ||||||||||
| Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных алленил- и пропенилимидазола и лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10) | ||||||||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | ||||||||
| 0,5 | 1 | 5 | 10 | 25 | 50 | 100 | 150 | 200 | ||
| 1 | AL1 | 99±9 | 101±2 | 120±6* | 127±7* | 136±5* | 92±3 | |||
| 2 | AL2 | 106±3 | 149±3* | 163±4* | 148±4* | 99±2 | - | |||
| 3 | AP1 | - | 107±2 | 123±7* | 182±3* | 142±4* | 97±3 | |||
| 4 | АР2 | 98±3 | 136±3* | 166±5* | 169±4* | 136±7 | - | |||
| 5 | Гипоксен | 111±2* | 119±2* | 110±6 | ||||||
| 1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем. | ||||||||||
| 2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы. | ||||||||||
| Таблица 3 | |||||||||
| Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных алленил- и пропенилимидазола и лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10) | |||||||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | |||||||
| 1 | 5 | 10 | 25 | 50 | 100 | 150 | 200 | ||
| 1 | AL1 | - | 105±4 | 123±4* | 179±23* | 194±10* | 191±7* | - | |
| 2 | AL2 | - | - | 110±7 | 124±9* | 196±13* | 195±10* | 170±7* | - |
| 3 | AP1 | - | 107±8 | 110±7 | 100±6 | - | - | - | - |
| 4 | АР2 | - | - | 100±5 | 125±2* | 154±7* | 188±7* | 194±3* | - |
| 5 | Гипоксен | - | - | - | - | 99±2 | 120±7 | 133±2* | 127±5* |
| 1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем. | |||||||||
| 2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы. | |||||||||
| Таблица 4 | ||||||||||
| Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных алленил- и пропенилимидазола и лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипобарической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10) | ||||||||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | ||||||||
| 0,5 | 1 | 5 | 10 | 25 | 50 | 100 | 150 | 200 | ||
| 1 | AL1 | 117±7 | 319±4* | 369±2* | 279±10* | 107±3 | - | |||
| 2 | AL2 | 98±4 | 143±3* | 167±8* | 191±14* | 297±12* | 117±14 | |||
| 3 | AP1 | 94±13 | 123±3* | 127±6* | 323±2* | 269±5* | 134±10* | 97±10 | ||
| 4 | АР2 | 103±5 | 142±6* | 219±11* | 310±8* | 355±8* | 274±15* | 228±7* | 109±2 | |
| 5 | Гипоксен | 110±18 | 244±9 | 251±7* | 266±8* | 123±18 | ||||
| 1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем. | ||||||||||
| 2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы. | ||||||||||
| Таблица 5 | ||||||||||
| Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных алленил- и пропенилимидазола и лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гистотоксической гипоксии по сравнению с контролем, принятым за 100% (n=10) | ||||||||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | ||||||||
| 0,5 | 1 | 5 | 10 | 25 | 50 | 100 | 150 | 200 | ||
| 1 | AL1 | - | - | - | 118±4* | 135±3* | 156±3* | 124±5* | 105±9 | - |
| 2 | AL2 | - | - | - | 105±3 | 120±7* | 157±4* | 163±4* | 114±5 | - |
| 3 | AP1 | 101±4 | 118±4* | 123±4* | 155±2* | 176±2* | 148±1* | - | - | - |
| 4 | АР2 | 117±4* | 139±4* | 145±5* | 163±3* | 127±2* | 110±6 | - | - | - |
| 5 | Гипоксен | - | 101±5 | 140±3* | 194±2* | 115±8 | - | |||
| 1. Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем. | ||||||||||
| 2. Знаком (-) отмечены не использованные в опытах дозы. | ||||||||||
| Таблица 6 | |||||||
| Потребление кислорода мышами при внутрибрюшинном введении новых металлокомплексных соединений производных имидазола | |||||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | Потребление кислорода, % | ||||
| Исходное | Через 1 час | Через 3 часа | Через 6 часов | Через 24 часа | |||
| 1 | AL1 | 50 | 100 | 68±4* | 64±4* | 70±8* | 95±3 |
| 2 | AL2 | 50 | 100 | 76±3* | 73±4* | 81±7* | 99±3 |
| 3 | AP1 | 50 | 100 | 63±4* | 65±4* | 73±3* | 94±2 |
| 4 | AP2 | 50 | 100 | 73±4* | 66±4* | 77±3* | 96±3 |
| 5 | F4 | 50 | 100 | 88±5* | 86±4* | 104±3 | 91±4 |
| 6 | Кобазол | 50 | 100 | 68±5* | 82±8* | 69±4* | 96±3 |
| 7 | Ацизол | 50 | 100 | 59±5* | 63±4* | 56±5* | 98±3 |
| Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходным значением. | |||||||
| Таблица 7 | |||||||
| Ректальная температура мышей при внутрибрюшинном введении новых металлокомплексных соединений производных имидазола | |||||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Доза, мг/кг | Ректальная температура, % | ||||
| Исходная | Через 1 час | Через 3 часа | Через 6 часов | Через 24 часа | |||
| 1 | AL1 | 50 | 100 | 95±0,7* | 90±0,7* | 97±0,7* | 99±1 |
| 2 | AL2 | 50 | 100 | 95±0,7* | 77±2* | 96±0,7* | 96±1 |
| 3 | AP1 | 50 | 100 | 95±1* | 89±1* | 91±1* | 99±1 |
| 4 | AP2 | 50 | 100 | 94±1* | 89±1* | 95±0,7* | 101±0,6 |
| 5 | F4 | 50 | 100 | 96±0,6* | 95±1* | 97±1 | 98±1 |
| 6 | Кобазол | 50 | 100 | 88±1* | 92±1* | 93±1* | 98±0,6 |
| 7 | Ацизол | 50 | 100 | 90±0,7* | 89±0,2* | 94±1* | 99±1 |
| Звездочкой (*) отмечены достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходным значением. | |||||||
| Таблица 8 | ||||
| Острая токсичность новых металлокомплексных соединений производных имидазола при внутрибрюшинном введении мышам | ||||
| № п/п | Шифр химического соединения | Токсичность, мг/кг | ||
| ЛД16 | ЛД50 | ЛД84 | ||
| 1 | AL1 | 105 | 130 | 165 |
| 2 | AL2 | 165 | 200 | 245 |
| 3 | AP1 | 92,5 | 105 | 115 |
| 4 | AP2 | 100 | 190 | 325 |
| 5 | F4 | Больше 1000 мг/кг | - | - |
Claims (1)
- Производные 1-алкенилимидазола общей формулы 1
где R - винил, алленил или изопропенил,
R1 - водород или метил,
Э - Zn(II) или Fe(III),
An - хлор или ацетат,
n - 1, 2 или 4,
за исключением соединений,
где R - винил, R1 - водород, Э - Zn(II), An - хлор или ацетат, n - 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151416/04A RU2397175C1 (ru) | 2008-12-25 | 2008-12-25 | Производные 1-алкенилимидазола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151416/04A RU2397175C1 (ru) | 2008-12-25 | 2008-12-25 | Производные 1-алкенилимидазола |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008151416A RU2008151416A (ru) | 2010-06-27 |
| RU2397175C1 true RU2397175C1 (ru) | 2010-08-20 |
Family
ID=42683322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008151416/04A RU2397175C1 (ru) | 2008-12-25 | 2008-12-25 | Производные 1-алкенилимидазола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2397175C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453300C2 (ru) * | 2010-09-14 | 2012-06-20 | Рустам Хайруллаевич Бабаниязов | Зубные пасты на основе металлокомплекса цинка с производными 1-алкенилимидазола |
| RU2631496C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-09-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии |
| RU2696501C1 (ru) * | 2019-03-19 | 2019-08-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Антигипоксическое вещество |
| RU2725634C1 (ru) * | 2019-10-04 | 2020-07-03 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеч | Комплексное соединение цинка с n-изопропенилимидазолом как ранозаживляющее средство |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1822155A1 (ru) * | 1976-03-31 | 1995-02-09 | Е.С. Домнина | Бис-(1-винилимидазол)цинкдихлорид как антидот окиси углерода |
| RU2115653C1 (ru) * | 1995-12-27 | 1998-07-20 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Комплексные соединения замещенных имидазолов, проявляющие антидотную и антигипоксантную активность |
| RU2276978C2 (ru) * | 2004-02-24 | 2006-05-27 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Раствор для инъекций |
-
2008
- 2008-12-25 RU RU2008151416/04A patent/RU2397175C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1822155A1 (ru) * | 1976-03-31 | 1995-02-09 | Е.С. Домнина | Бис-(1-винилимидазол)цинкдихлорид как антидот окиси углерода |
| RU2115653C1 (ru) * | 1995-12-27 | 1998-07-20 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Комплексные соединения замещенных имидазолов, проявляющие антидотную и антигипоксантную активность |
| RU2276978C2 (ru) * | 2004-02-24 | 2006-05-27 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Раствор для инъекций |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453300C2 (ru) * | 2010-09-14 | 2012-06-20 | Рустам Хайруллаевич Бабаниязов | Зубные пасты на основе металлокомплекса цинка с производными 1-алкенилимидазола |
| RU2631496C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-09-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии |
| RU2696501C1 (ru) * | 2019-03-19 | 2019-08-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Антигипоксическое вещество |
| RU2725634C1 (ru) * | 2019-10-04 | 2020-07-03 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеч | Комплексное соединение цинка с n-изопропенилимидазолом как ранозаживляющее средство |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008151416A (ru) | 2010-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ali et al. | Anti-leishmanial activity of heteroleptic organometallic Sb (V) compounds | |
| Massoud et al. | Efficient hydrolytic cleavage of plasmid DNA by chloro-cobalt (II) complexes based on sterically hindered pyridyl tripod tetraamine ligands: Synthesis, crystal structure and DNA cleavage | |
| Osipova et al. | Synthesis and antioxidant activity of new hydroxy derivatives of chalcones | |
| RU2397175C1 (ru) | Производные 1-алкенилимидазола | |
| AR071673A1 (es) | Procedimiento para la preparacion de compuestos pirazolicos sustituidos en posiciones 1,3,4 | |
| Kamatchi et al. | New organometallic ruthenium (II) complexes containing chelidonic acid (4-oxo-4 H-pyran-2, 6-dicarboxylic acid): synthesis, structure and in vitro biological activity | |
| Mironov et al. | Dimephosphone analogs: a pharmacological aspect | |
| Smolyaninov et al. | Electrochemical transformations and anti/prooxidant activity of sterically hindered o-benzoquinones | |
| Sharma et al. | Design, synthesis and biological evaluation of β-boswellic acid based HDAC inhibitors as inducers of cancer cell death | |
| RU2430090C2 (ru) | Производные 1-аллилимидазола | |
| Xanthopoulou et al. | Biological studies of organotin (IV) complexes with 2-mercaptopyrimidine | |
| CN101307038A (zh) | 4-苄基哌连乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| Yousefi et al. | In vitro anti-proliferative activity of novel hexacoordinated triphenyltin (IV) Trifluoroacetate containing a bidentate n-donor ligand | |
| JPH0578299A (ja) | ポリヒドロキシ安息香酸誘導体とこれを用いた白血病の抑制方法 | |
| Kondratenko et al. | Contribution of the scientific school of academician mg Voronkov to the development of the chemistry of biologically active atranes (protatranes and hydrometallatranes)(a review) | |
| Trofimova et al. | Complex compounds of zinc and copper (II) ions with dihydroquercetin and their antiviral activity | |
| WO2014023063A1 (zh) | 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| Mazaletskaya et al. | Tertiary aminomethylphenols and methylene bisphenols with isobornyl substituents in the reaction with diphenylpicrylhydrazyl and peroxy radicals in ethylbenzene | |
| Shah et al. | Influence of ferrocene and transition metals on the biological activities of Schiff bases | |
| Vanin et al. | The antitumor activity of the S-nitrosoglutathione and dinitrosyl iron complex with glutathione: Comparative studies | |
| CN106397381B (zh) | 2-烷氧基色酮肟衍生物及其制备方法与应用 | |
| Yamanaka et al. | Dimethylarsine likely acts as a mouse-pulmonary tumor initiator via the production of dimethylarsine radical and/or its peroxy radical | |
| Serezhenkov et al. | Nitrobenzoxadiazole derivatives as nitric oxide donors: ESR study using spin trapping | |
| RU2631496C1 (ru) | Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии | |
| RU2632682C1 (ru) | Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111226 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130127 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141226 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20160110 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180417 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181226 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200519 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200720 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210802 Effective date: 20210802 |