RU2397175C1 - 1-alkenylimidazole derivatives - Google Patents
1-alkenylimidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397175C1 RU2397175C1 RU2008151416/04A RU2008151416A RU2397175C1 RU 2397175 C1 RU2397175 C1 RU 2397175C1 RU 2008151416/04 A RU2008151416/04 A RU 2008151416/04A RU 2008151416 A RU2008151416 A RU 2008151416A RU 2397175 C1 RU2397175 C1 RU 2397175C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- doses
- derivatives
- hypoxia
- mice
- hundred
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical group [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical group [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 26
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 metal complex compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000013904 zinc acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NZAARDFDMSTHAF-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-1h-imidazole Chemical compound CC(=C)C1=NC=CN1 NZAARDFDMSTHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOZBBKZCBLPUSG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enyl-1h-imidazole Chemical class CC=CC1=NC=CN1 BOZBBKZCBLPUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYNTXBHPLISXTA-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-en-2-ylimidazole Chemical class CC(=C)N1C=CN=C1 JYNTXBHPLISXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VHMIULXMTVSPCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-prop-1-en-2-ylimidazole Chemical compound CC(=C)N1C=CN=C1C VHMIULXMTVSPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHKYVZKOIMIBF-UHFFFAOYSA-L C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].[Zn+2].C(=C)(C)N1C=NC=C1 Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].[Zn+2].C(=C)(C)N1C=NC=C1 ZNHKYVZKOIMIBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- XFZGYOJFPGPYCS-QMMMGPOBSA-N nooglutyl Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CN=CC(O)=C1 XFZGYOJFPGPYCS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K trichloroiron;hydrate Chemical compound O.Cl[Fe](Cl)Cl VITRLXDSBBVNCZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности антигипоксической.The invention relates to new compounds from among metal complexes of derivatives of 1-alkenylimidazole having biological activity, in particular antihypoxic.
Внедренные в медицинскую практику антигипоксанты не удовлетворяют запросам врачей из-за низкой эффективности и узкого диапазона действующих доз или неспособности оказывать лечебное действие при гипоксиях различного генеза. Поэтому поиск новых химических соединений, обладающих большой антигипоксической активностью при различных видах гипоксии, является актуальной проблемой современной фармакологии.Antihypoxants that have been introduced into medical practice do not meet the needs of doctors due to the low efficiency and narrow range of current doses or the inability to provide a therapeutic effect for hypoxia of various origins. Therefore, the search for new chemical compounds with high antihypoxic activity in various types of hypoxia is an urgent problem of modern pharmacology.
Известны металлокомплексы цинка с производными бис- 1-винилимидазола и -этилвинилимидазола, обладающие антигипоксичесими свойствами при отравлениях монооксидом углерода (патенты №2038079, №2115653), и кобальта в качестве гемостимулятора (патент №2157813).Zinc metal complexes with derivatives of bis-1-vinylimidazole and -ethyl vinylimidazole are known to have antihypoxic properties in case of carbon monoxide poisoning (patents No. 2038079, No. 2115653), and cobalt as a hemostatic stimulator (patent No. 2157813).
Цель изобретения - новые металлокомплексные соединения производных 1-алкенилимидазола, обладающих ценной биологической активностью, в частности антигипоксическими свойствами при различных видах гипоксии.The purpose of the invention is a new metal complex compounds of derivatives of 1-alkenylimidazole with valuable biological activity, in particular antihypoxic properties in various types of hypoxia.
Поставленная цель достигается путем синтеза новых металлокомплексов с производными 1-алкенилимидазола и изучения их биологической активности в экспериментальных фармакологических исследованиях.This goal is achieved by synthesizing new metal complexes with derivatives of 1-alkenylimidazole and studying their biological activity in experimental pharmacological studies.
Ниже приведены примеры синтеза новых производных 1-алкенилимидазола и результаты исследования их фармакологической активности.Below are examples of the synthesis of new derivatives of 1-alkenylimidazole and the results of a study of their pharmacological activity.
Синтез комплексов на основе 1-винил-, 1-алленил- и 1-изопропенил-имидазоловSynthesis of complexes based on 1-vinyl-, 1-allenyl- and 1-isopropenyl-imidazoles
Пример 1. Тетра(1-винилимидазол)железотрихлорид (шифр F4). При комнатной температуре при перемешивании к 50,0 г (0,52 моль) 1-винилимидазола постепенно прибавляют 17,57 г (0,065 моль) гидрата хлорида железа(III). По окончании реакции из реакционной колбы при остаточном давлении 10-20 мм рт.ст. отгоняют азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой, отделяют осадок желто-коричневого цвета, сушат. Получают 33,37 г тетра(1-винилимидазол)железотрихлорид (98,79%) комплекса с т.пл. 155-157°С. Найдено, %: С 44,61; Н 4,88; N 28,77; Cl 20,14. C20H24N8Cl3Fe. Вычислено, %: С 45,3; Н 4,71; N 28,81; Cl 20,51.Example 1. Tetra (1-vinylimidazole) iron trichloride (code F4). At room temperature, with stirring, 17.57 g (0.065 mol) of iron (III) chloride hydrate are gradually added to 50.0 g (0.52 mol) of 1-vinylimidazole. At the end of the reaction from the reaction flask at a residual pressure of 10-20 mm Hg azeotropic mixture of 1-vinylimidazole with water is distilled off, a yellow-brown precipitate is separated, dried. Obtain 33.37 g of tetra (1-vinylimidazole) iron-trichloride (98.79%) complex with so pl. 155-157 ° C. Found,%: C 44.61; H 4.88; N, 28.77; Cl 20.14. C 20 H 24 N 8 Cl 3 Fe. Calculated,%: C 45.3; H 4.71; N, 28.81; Cl 20.51.
Структурная формулаStructural formula
Пример 2. Бис(1-алленилимидазол)цинкдиацетат (шифр AL1). 5,11 г (0,051 моль) 1-алленилимидазола растворяют в 200 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (3:1). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 4,69 г (0,025 моль) диацетата цинка. Через 2 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 8,18 г (85,83%) бис(1-алленилимидазол)цинкдиацетат с т.пл. 122-124°С. Найдено, %: С 48,17; Н 4,35; N 14,21; Zn 16,62 C16H18N8O4Zn. Вычислено, %: С 48,56; Н 4,55; N 14,16; Zn 16,54.Example 2. Bis (1-allenylimidazole) zinc diacetate (code AL1). 5.11 g (0.051 mol) of 1-allenylimidazole is dissolved in 200 ml of a solution of a mixture of absolute ether and acetone (3: 1). 4.69 g (0.025 mol) of zinc diacetate are added to the resulting solution at room temperature with stirring. After 2 hours, the white precipitate formed is separated, washed with ether, dried, and 8.18 g (85.83%) of bis (1-allenylimidazole) zinc diacetate are obtained with mp. 122-124 ° C. Found,%: C 48.17; H 4.35; N, 14.21; Zn 16.62 C 16 H 18 N 8 O 4 Zn. Calculated,%: C 48.56; H 4.55; N, 14.16; Zn 16.54.
Структурная формулаStructural formula
Пример 3. (1-Алленил-5-метилимидазол)цинкдиацетат (шифр AL2). 6,90 г (0,0575 моль) 1-алленил-5-метилилимидазола растворяют в 350 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (3:2). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 6,35 г (0,0351 моль) диацетата цинка. Через 3 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 13,45 г (77,12%) 1-алленил-5-метилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 123-124°С. Найдено, %: С 43,17; Н 4,65; N 9,17; Zn 21,43. C11H14N2O4Zn. Вычислено, %: С 43,59; Н 4,97; N 9,23; Zn 21,55.Example 3. (1-Allenyl-5-methylimidazole) zinc diacetate (code AL2). 6.90 g (0.0575 mol) of 1-allenyl-5-methylimilimidazole is dissolved in 350 ml of a solution of a mixture of absolute ether and acetone (3: 2). 6.35 g (0.0351 mol) of zinc diacetate are added to the resulting solution at room temperature with stirring. After 3 hours, the resulting white precipitate was separated, washed with ether, dried, and 13.45 g (77.12%) of 1-allenyl-5-methylimidazole) zinc diacetate was obtained with mp. 123-124 ° C. Found,%: C 43.17; H 4.65; N, 9.17; Zn 21.43. C 11 H 14 N 2 O 4 Zn. Calculated,%: C 43.59; H 4.97; N, 9.23; Zn 21.55.
Структурная формулаStructural formula
Пример 4. (1-Изопропенилимидазол)цинкдиацетат (шифр PL1). 5,70 г (0,052 моль) 1-изопропенилимидазола растворяют в 300 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (2:1). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 9,54 г (0,052 моль) диацетата цинка. Через 24 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 14,27 г (92,72%) (1-изопропилимидазол)цинкдиацетат с т.пл. 124-125°С. Найдено, %: С 41,37; Н 4,53; N 9,42; Zn 22,27. C10H14N2O4Zn. Вычислено, %: С 41,18; Н 4,80; N 9,61; Zn 22,44.Example 4. (1-Isopropenylimidazole) zinc diacetate (code PL1). 5.70 g (0.052 mol) of 1-isopropenylimidazole is dissolved in 300 ml of a solution of a mixture of absolute ether and acetone (2: 1). 9.54 g (0.052 mol) of zinc diacetate are added to the resulting solution at room temperature with stirring. After 24 hours, the white precipitate formed is separated, washed with ether, dried, and 14.27 g (92.72%) of (1-isopropylimidazole) zinc diacetate are obtained with mp. 124-125 ° C. Found,%: C 41.37; H 4.53; N, 9.42; Zn 22.27. C 10 H 14 N 2 O 4 Zn. Calculated,%: C 41.18; H 4.80; N, 9.61; Zn 22.44.
Структурная формулаStructural formula
Пример 5. (1-Изопропенил-2-метилимидазол)цинкдиацетат (шифр PL2). 3,00 г (0,0246 моль) 1-изопропенил-2-метилимидазола растворяют в 140 мл раствора смеси абсолютных эфира и ацетона (3:1). К полученному раствору прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 4,52 г (0,0246 моль) диацетата цинка. Через 24 часа отделяют образовавшийся белый осадок, промывают его эфиром, сушат, получают 5,97 г (79,49%) (1-изопропенил-2-метилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 114-115°С. Найдено, %: С 43,28; Н 5,25; N 9,31; Zn 21,63. C11H16N2O4Zn. Вычислено, %: С 43,22; Н 5,24; N 9,17; Zn 21,41.Example 5. (1-Isopropenyl-2-methylimidazole) zinc diacetate (code PL2). 3.00 g (0.0246 mol) of 1-isopropenyl-2-methylimidazole are dissolved in 140 ml of a solution of a mixture of absolute ether and acetone (3: 1). 4.52 g (0.0246 mol) of zinc diacetate are added to the resulting solution at room temperature with stirring. After 24 hours, the resulting white precipitate was separated, washed with ether, dried, and 5.97 g (79.49%) of (1-isopropenyl-2-methylimidazole) zinc diacetate were obtained, mp. 114-115 ° C. Found,%: C 43.28; H 5.25; N, 9.31; Zn 21.63. C 11 H 16 N 2 O 4 Zn. Calculated,%: C 43.22; H 5.24; N, 9.17; Zn 21.41.
Изучение биологической активности производных винилимидазолаThe study of the biological activity of vinylimidazole derivatives
Исследования проводились в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003).The studies were carried out in accordance with Article 11 of the Helsinki Declaration of the World Medical Association (1964), International Recommendations for Biomedical Research Using Animals (1985) and the Laboratory Practice Rules in the Russian Federation (Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 267 of 06/19/2003) .
Методика исследованияResearch Methodology
Эксперимент проводился на 260 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г с использованием адекватных методов экспериментальной острой гипоксии [1]. У мышей вызывали острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) введением под кожу спины натрия нитропруссида (200 мг/кг). Подопытным мышам за 1 час до острой гипоксии вводили внутрибрюшинно в дозах 5-200 мг/кг исследуемые соединения, а контрольным животным в тот же срок и тем же путем - равный объем дистиллированной воды. Антигипоксическое действие веществ оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах.The experiment was conducted on 260 white outbred male mice weighing 20-23 g using adequate methods of experimental acute hypoxia [1]. Acute hypobaric hypoxia (OGBG) and acute histotoxic hypoxia (OGTG) were induced in mice by injecting sodium nitroprusside (200 mg / kg) under the skin of the back. Experimental mice 1 hour before acute hypoxia were injected intraperitoneally in doses of 5-200 mg / kg of the studied compounds, and control animals at the same time and in the same way - an equal volume of distilled water. The antihypoxic effect of the substances was evaluated by the life span of the mice in minutes.
Цифровые данные опытов обрабатывали статистически с использованием t критерия Стьюдента [2].Digital experimental data were processed statistically using t student criterion [2].
Результаты исследованияResearch results
Установлено, что исследованные металлокомплексные соединения производные винилимидазола обладают антигипоксической активностью, степень выраженности которой зависит от соединения, дозы и модели гипоксии (табл.1).It was found that the studied metal complex compounds of vinylimidazole derivatives have antihypoxic activity, the severity of which depends on the compound, dose and model of hypoxia (Table 1).
Наибольший антигипоксический эффект при 4 моделях гипоксии проявлял ацизол. Защитное действие ацизола проявлялось при ОГсГК в 6 дозах, ОГБГ и ОГТГ - в 5 дозах, ОГеГ - в 3 дозах. Антигипоксическое действие соединения по изобретению тетра(1-винилимидазол)железотрихлорида (F4) было статистически достоверным при ОГТГ в 3 дозах, ОГБГ и ОГсГК - в 2 дозах, ОГеГ - в 1 дозе. Кобазол оказывал антигипоксический эффект при ОГБГ в 5 дозах, при ОГТГ - в 3 дозах, при ОГсГК и ОГеГ - в 1 дозе. Степень выраженности антигипоксического действия была больше у ацизола при ОГБГ, а затем следуют ОПТ, ОГеГ и ОГсГК. Под влиянием F4 наиболее выраженный антигипоксический эффект был при ОГБГ по сравнению с ОГТГ, ОГсГК и ОГеГ. Кобазол по сравнению с ацизолом и F4 проявлял более выраженное антигипоксическое действие при ОГБГ, чем при ОГТГ и особенно ОГеГ и ОГсГК.The highest antihypoxic effect in 4 hypoxia models was shown by acizole. The protective effect of acyzole was manifested in OGsGK in 6 doses, OGBG and OGTG in 5 doses, OGeG in 3 doses. The antihypoxic effect of the compound of the invention tetra (1-vinylimidazole) ironotrichloride (F4) was statistically significant with OGTG in 3 doses, OGBG and OGsGK in 2 doses, OGeG in 1 dose. Cobazol exerted an antihypoxic effect with OGBG in 5 doses, with OGTG in 3 doses, with OGsGK and OGeG in 1 dose. The severity of the antihypoxic effect was greater in acyzole with OGBG, and then followed by OPT, OGeG and OGsGK. Under the influence of F4, the most pronounced antihypoxic effect was with OGBG compared with OGTG, OGsGK and OGeG. Compared to acizole and F4, cobazole exhibited a more pronounced antihypoxic effect in OGBH than in OGTG and especially OGeG and OGsGK.
Лекарственные средства сравнения оказывали различное влияние на продолжительность жизни мышей в зависимости от модели гипоксии, препарата и дозы. Антигипоксическое действие нооглютила проявлялось при ОГсГК в 3 дозах, ОГБГ, ОГеГ и ОГТГ - в 2 дозах. Гипоксен оказывал защитный эффект при ОГБГ в 3 дозах, а при ОГсГК, ОГеГ и ОГТГ - в 2 дозах.Comparison drugs had different effects on the life span of mice, depending on the hypoxia model, drug, and dose. The antihypoxic effect of nooglutil was manifested in OGsGK in 3 doses, OGBG, OGeG and OGTG in 2 doses. Hypoxene had a protective effect with OGBG in 3 doses, and with OGsGK, OGeG and OGTG in 2 doses.
Таким образом, металлокомплексное соединение F4 является малотоксичным (табл.8) по сравнению с другими препаратами, обладает выраженным антигипоксическим действием в моделях острой гипоксии и может быть рекомендован для дальнейшего более глубокого изучения в качестве возможного лекарственного средства, повышающего резистентность организма в условиях острой гипоксии различного генеза.Thus, the metal complex compound F4 is low toxic (Table 8) in comparison with other drugs, has a pronounced antihypoxic effect in models of acute hypoxia, and can be recommended for further in-depth study as a possible drug that increases the body's resistance under conditions of acute hypoxia of various genesis.
Изучение биологической активности производных алленил- и изопропенилимидазолаThe study of the biological activity of derivatives of allenyl and isopropenylimidazole
Методика исследованияResearch Methodology
Опыты проведены на 2100 белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г. Использовали адекватные методы экспериментальной острой гипоксии [1]. У мышей вызывали острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) «подъемом» со скоростью 50 м/с на высоту 10000 м над уровнем моря в барокамере «Вита», острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГК) - помещением каждой мыши в стеклянный прозрачный сосуд емкостью 250 мл, острую гемическую гипоксию (ОГеГ) - введением под кожу спины натрия нитрита (400 мг/кг), острую гистотоксическую гипоксию (ОГТГ) - введением под кожу спины натрия нитропруссида (200 мг/кг). Подопытным мышам за 1 час до острой гипоксии вводили внутрибрюшинно в дозах 5-200 мг/кг исследуемые соединения, а контрольным животным в тот же срок и тем же путем равный объем дистиллированной воды. Антигипоксическое действие веществ оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах. Потребление кислорода лабораторными животными определяли с помощью аппарата закрытого типа в модификации Миропольского (И.В. Саноцкий, 1970) в течение 10 минут после 10-минутной адаптации в рабочей камере. Результаты измерений рассчитывали в мл за 1 минуту на 100 г массы тела. Температуру тела измеряли электрическим термометром в прямой кишке (О.Н. Елизарова, 1974). Параметры острой токсичности определяли по методу Литчфильда-Уилкоксона (М.Л. Беленький, 1963).The experiments were performed on 2100 white outbred male mice weighing 20-23 g. Appropriate methods of experimental acute hypoxia were used [1]. Acute hypobaric hypoxia (OGBG) was induced in mice by “rising” at a speed of 50 m / s to a height of 10,000 m above sea level in the Vita pressure chamber, acute hypoxia with hypercapnia (OGsGK) by placing each mouse in a 250 ml transparent glass vessel, acute hemic hypoxia (OHG) - by the introduction of sodium nitrite (400 mg / kg) under the skin of the back, acute histotoxic hypoxia (OHG) - by the introduction of nitroprusside (200 mg / kg) under the skin of the back. The experimental mice 1 hour before acute hypoxia were injected intraperitoneally at doses of 5-200 mg / kg of the studied compounds, and the control animals at the same time and in the same way the same volume of distilled water. The antihypoxic effect of the substances was evaluated by the life span of the mice in minutes. Oxygen consumption by laboratory animals was determined using a closed-type apparatus in the modification of Miropolsky (I.V. Sanotsky, 1970) within 10 minutes after a 10-minute adaptation in the working chamber. The measurement results were calculated in ml per 1 minute per 100 g of body weight. Body temperature was measured with an electric thermometer in the rectum (O.N. Elizarova, 1974). Acute toxicity parameters were determined according to the Litchfield-Wilcoxon method (M.L. Belenky, 1963).
Результаты исследованияResearch results
Установлено, что величина и степень выраженности противогипоксического эффекта зависят от соединения, дозы и модели гипоксии.It was established that the magnitude and severity of the antihypoxic effect depend on the compound, dose and hypoxia model.
В условиях ОГеГ продолжительность жизни мышей повышали все четыре исследованных производных алленил- и изопропенилимидазола (табл.2). Более выраженное антигипоксическое действие как по широте действующих доз, так и степени выраженности эффекта оказывало соединение под шифром AL2. Так, AL2 в трех дозах 10, 25 и 50 мг/кг повышал время жизни животных соответственно на 49, 63 и 42%. Соединение под шифром AL1 в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивал время жизни мышей на 27 и 36%, PL1 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 82 и 42%; PL2 в дозах 50 и 100 мг/кг - на 66 и 36% соответственно.Under OGeG conditions, all four studied allenyl- and isopropenylimidazole derivatives increased the life expectancy of mice (Table 2). A more pronounced antihypoxic effect both in terms of the breadth of the current doses and the severity of the effect was exerted by the connection under the code AL2. So, AL2 in three doses of 10, 25 and 50 mg / kg increased the life time of animals by 49, 63 and 42%, respectively. The compound under the code AL1 at doses of 50 and 100 mg / kg increased the life time of mice by 27 and 36%, PL1 at doses of 50 and 100 mg / kg - by 82 and 42%; PL2 in doses of 50 and 100 mg / kg - by 66 and 36%, respectively.
На модели ОГсГК увеличивали время жизни мышей три из четырех соединений: AL1, AL2 и PL2 (табл.3). Степень выраженности антигипоксического действия и широта эффективных доз была больше у комплексного соединения алле-нилимидазола под шифром AL1. Так, AL1 в четырех дозах, равных 10, 25, 50 и 100 мг/кг, увеличивал продолжительность жизни мышей соответственно на 23, 79, 94 и 91%. AL2 также увеличивал продолжительность жизни мышей в четырех дозах 25, 50, 100 и 150 мг/кг соответственно на 24, 96, 95 и 70%. Соединение под шифром PL2 проявляло противогипоксический эффект в трех дозах (25, 50 и 100 мг/кг), повышая время жизни животных соответственно на 25, 54 и 88%. Лекарственное средство сравнения гипоксен оказывал антигипоксическое действие, увеличивая продолжительность жизни мышей на 20-33 и 27%.In the OGsGK model, three of the four compounds increased the life time of mice: AL1, AL2, and PL2 (Table 3). The severity of the antihypoxic effect and the breadth of effective doses were greater for the complex compound allenilimidazole under the code AL1. Thus, AL1 in four doses of 10, 25, 50, and 100 mg / kg increased the life expectancy of mice by 23, 79, 94, and 91%, respectively. AL2 also increased the life expectancy of mice in four doses of 25, 50, 100 and 150 mg / kg, respectively, by 24, 96, 95 and 70%. The compound under the code of PL2 exhibited an antihypoxic effect in three doses (25, 50 and 100 mg / kg), increasing the life time of animals by 25, 54 and 88%, respectively. The reference drug hypoxene exerted an antihypoxic effect, increasing the life expectancy of mice by 20-33 and 27%.
Противогипоксический эффект в условиях ОГБГ проявляли все четыре соединения, которые в трех дозах увеличивали время жизни мышей на 269, 197, 169 и 255% (табл.4). Среди изученных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, увеличивая продолжительность жизни подопытных мышей в дозах 50, 100 и 150 мг/кг на 144, 151 и 166%.The antihypoxic effect under OGBG conditions was exhibited by all four compounds, which in three doses increased the life time of mice by 269, 197, 169 and 255% (Table 4). Among the comparison preparations studied, hypoxene exerted a pronounced antihypoxic effect, increasing the life expectancy of experimental mice in doses of 50, 100 and 150 mg / kg by 144, 151 and 166%.
В условиях ОГТГ продолжительность жизни мышей повышали также все четыре исследованных производных алленил- и изопропенилимидазола (табл.5). Наиболее активным по степени выраженности эффекта было соединение под шифром PL1, которое увеличивало время жизни мышей в трех дозах, равных 10, 25 и 50 мг/кг на 55, 76 и 48% соответственно. AL1 в трех дозах 25, 50 и 100 мг/кг повышал время жизни животных соответственно на 35, 56 и 24%. AL2 в дозах 25, 50 и 100 мг/кг на 20, 57 и 63%. PL2 в дозах 10, 25 и 50 мг/кг на 45, 63 и 27%. Среди лекарственных препаратов сравнения выраженное антигипоксическое действие оказывал гипоксен, повышая время жизни животных в дозах 50 и 100 мг/кг соответственно на 40 и 94%.Under OGTG conditions, the life expectancy of mice was also increased by all four of the studied derivatives of allenyl- and isopropenylimidazole (Table 5). The most active in terms of the severity of the effect was the connection under the code PL1, which increased the life time of mice in three doses equal to 10, 25 and 50 mg / kg by 55, 76 and 48%, respectively. AL1 in three doses of 25, 50 and 100 mg / kg increased the life time of animals by 35, 56 and 24%, respectively. AL2 in doses of 25, 50 and 100 mg / kg at 20, 57 and 63%. PL2 in doses of 10, 25 and 50 mg / kg at 45, 63 and 27%. Among the comparison drugs, a pronounced antihypoxic effect was exerted by hypoxene, increasing the life time of animals in doses of 50 and 100 mg / kg by 40 and 94%, respectively.
Все исследованные соединения достоверно снижали потребления кислорода и температуры тела (табл.6, 7), что также свидетельствуют об их антигипоксической активности.All studied compounds significantly reduced oxygen consumption and body temperature (Tables 6, 7), which also indicates their antihypoxic activity.
Параметры острой токсичности приведены в табл.8. Наименьшей токсичностью обладает тетра(1-винилимидазол)железотрихлорид - определение токсичности было приостановлено после внутрибрюшинного введения препарата в дозе 1 г/кг веса.The parameters of acute toxicity are given in table.8. Tetra (1-vinylimidazole) ironotrichloride has the least toxicity - the toxicity determination was suspended after intraperitoneal administration of the drug at a dose of 1 g / kg of body weight.
Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что вновь синтезированные металлокомплексы производных винил-, алленил- и изопропенилимидазола являются малотоксичными и оказывали выраженное защитное действие на четырех моделях острой гипоксии. Противогипоксический эффект этих соединений по широте действующих доз и степени выраженности значительно превосходит таковой у известного антигипоксанта гипоксен.Thus, the results of the experiments allow us to conclude that the newly synthesized metal complexes of derivatives of vinyl-, allenyl- and isopropenylimidazole are low-toxic and have a pronounced protective effect on four models of acute hypoxia. The antihypoxic effect of these compounds in terms of the breadth of the current doses and severity significantly exceeds that of the well-known antihypoxant hypoxene.
Источники информацииInformation sources
1. Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 18 с.1. Lukyanova L.D. Guidelines for the experimental study of drugs intended for clinical study as antihypoxic drugs. - M., 1990. - 18 p.
2. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и достоверного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск, 1970. - 63 с.2. Samoilov N.N. Tables of values of the average error and the reliable interval of the arithmetic mean of the variational series. - Tomsk, 1970 .-- 63 p.
Claims (1)
где R - винил, алленил или изопропенил,
R1 - водород или метил,
Э - Zn(II) или Fe(III),
An - хлор или ацетат,
n - 1, 2 или 4,
за исключением соединений,
где R - винил, R1 - водород, Э - Zn(II), An - хлор или ацетат, n - 2. Derivatives of 1-alkenylimidazole of the general formula 1
where R is vinyl, allenyl or isopropenyl,
R 1 is hydrogen or methyl,
E - Zn (II) or Fe (III),
An is chlorine or acetate,
n is 1, 2 or 4,
excluding compounds
where R is vinyl, R 1 is hydrogen, E is Zn (II), An is chlorine or acetate, n is 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151416/04A RU2397175C1 (en) | 2008-12-25 | 2008-12-25 | 1-alkenylimidazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008151416/04A RU2397175C1 (en) | 2008-12-25 | 2008-12-25 | 1-alkenylimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008151416A RU2008151416A (en) | 2010-06-27 |
| RU2397175C1 true RU2397175C1 (en) | 2010-08-20 |
Family
ID=42683322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008151416/04A RU2397175C1 (en) | 2008-12-25 | 2008-12-25 | 1-alkenylimidazole derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2397175C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453300C2 (en) * | 2010-09-14 | 2012-06-20 | Рустам Хайруллаевич Бабаниязов | Tooth pastes with zinc metal complex and 1-alkenylimidazole derivatives |
| RU2631496C1 (en) * | 2016-09-30 | 2017-09-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Zinc acetate complex with 3-hydroxypyridine with anti-hypoxic activity under conditions of acute exogenous hypoxia |
| RU2696501C1 (en) * | 2019-03-19 | 2019-08-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Antihypoxic substance |
| RU2725634C1 (en) * | 2019-10-04 | 2020-07-03 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеч | Complex zinc compound with n-isopropenylimidazole as a wound-healing agent |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1822155A1 (en) * | 1976-03-31 | 1995-02-09 | Е.С. Домнина | Bis-(1-vinylimidazole)-zinc dichloride as antidote of carbon monoxide |
| RU2115653C1 (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-20 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Complex substituted imidazole compounds having antidote and antihypoxanthic activities |
| RU2276978C2 (en) * | 2004-02-24 | 2006-05-27 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Solution for making injections |
-
2008
- 2008-12-25 RU RU2008151416/04A patent/RU2397175C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1822155A1 (en) * | 1976-03-31 | 1995-02-09 | Е.С. Домнина | Bis-(1-vinylimidazole)-zinc dichloride as antidote of carbon monoxide |
| RU2115653C1 (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-20 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Complex substituted imidazole compounds having antidote and antihypoxanthic activities |
| RU2276978C2 (en) * | 2004-02-24 | 2006-05-27 | Хайрулла Хайдарович Бабаниязов | Solution for making injections |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453300C2 (en) * | 2010-09-14 | 2012-06-20 | Рустам Хайруллаевич Бабаниязов | Tooth pastes with zinc metal complex and 1-alkenylimidazole derivatives |
| RU2631496C1 (en) * | 2016-09-30 | 2017-09-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Zinc acetate complex with 3-hydroxypyridine with anti-hypoxic activity under conditions of acute exogenous hypoxia |
| RU2696501C1 (en) * | 2019-03-19 | 2019-08-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Смоленский государственный медицинский университет" министерства здравоохранения Российской Федерации | Antihypoxic substance |
| RU2725634C1 (en) * | 2019-10-04 | 2020-07-03 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеч | Complex zinc compound with n-isopropenylimidazole as a wound-healing agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008151416A (en) | 2010-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ali et al. | Anti-leishmanial activity of heteroleptic organometallic Sb (V) compounds | |
| Massoud et al. | Efficient hydrolytic cleavage of plasmid DNA by chloro-cobalt (II) complexes based on sterically hindered pyridyl tripod tetraamine ligands: Synthesis, crystal structure and DNA cleavage | |
| RU2397175C1 (en) | 1-alkenylimidazole derivatives | |
| AR071673A1 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PIRAZOLIC COMPOUNDS REPLACED IN POSITIONS 1,3,4 | |
| Patra et al. | [(η 6-Praziquantel) Cr (CO) 3] Derivatives with Remarkable In Vitro Anti-schistosomal Activity. | |
| Khasiyatullina et al. | Versatile approach to naphthoquinone phosphonium salts and evaluation of their biological activity | |
| Mironov et al. | Dimephosphone analogs: a pharmacological aspect | |
| Smolyaninov et al. | Electrochemical transformations and anti/prooxidant activity of sterically hindered o-benzoquinones | |
| Sharma et al. | Design, synthesis and biological evaluation of β-boswellic acid based HDAC inhibitors as inducers of cancer cell death | |
| RU2430090C2 (en) | 1-allylimidazole derivatives | |
| Xanthopoulou et al. | Biological studies of organotin (IV) complexes with 2-mercaptopyrimidine | |
| CN101307038A (en) | 4- benzyl piperazi ethyliminumacyl (formimidoyl benzol)hydrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and use | |
| Yousefi et al. | In vitro anti-proliferative activity of novel hexacoordinated triphenyltin (IV) Trifluoroacetate containing a bidentate n-donor ligand | |
| JPH0578299A (en) | Polyhydroxybenzoic acid derivative and method for suppressing leukemia by using same | |
| Kondratenko et al. | Contribution of the scientific school of academician mg Voronkov to the development of the chemistry of biologically active atranes (protatranes and hydrometallatranes)(a review) | |
| WO2014023063A1 (en) | High efficiency telomerase inhibitor and application of same in antitumor drug | |
| RU2702656C1 (en) | Agent possessing apoptosis-inducing activity | |
| Shah et al. | Influence of ferrocene and transition metals on the biological activities of Schiff bases | |
| Vanin et al. | The antitumor activity of the S-nitrosoglutathione and dinitrosyl iron complex with glutathione: Comparative studies | |
| CN106397381B (en) | 2- alkoxy chromone 9 oxime derivate and the preparation method and application thereof | |
| Yamanaka et al. | Dimethylarsine likely acts as a mouse-pulmonary tumor initiator via the production of dimethylarsine radical and/or its peroxy radical | |
| Serezhenkov et al. | Nitrobenzoxadiazole derivatives as nitric oxide donors: ESR study using spin trapping | |
| RU2631496C1 (en) | Zinc acetate complex with 3-hydroxypyridine with anti-hypoxic activity under conditions of acute exogenous hypoxia | |
| RU2632682C1 (en) | Complex of zinc acetate with 1-propargylimidazol with anti-hypoxic activity | |
| CN116375769B (en) | Double-target Pt (IV) anticancer prodrug, and preparation method and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111226 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130127 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141226 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20160110 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180417 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181226 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200519 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200720 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210802 Effective date: 20210802 |