RU2393855C1 - Anxiolytic and cerebroprotective agent reducing inclination to alcohol - Google Patents
Anxiolytic and cerebroprotective agent reducing inclination to alcohol Download PDFInfo
- Publication number
- RU2393855C1 RU2393855C1 RU2008152660/15A RU2008152660A RU2393855C1 RU 2393855 C1 RU2393855 C1 RU 2393855C1 RU 2008152660/15 A RU2008152660/15 A RU 2008152660/15A RU 2008152660 A RU2008152660 A RU 2008152660A RU 2393855 C1 RU2393855 C1 RU 2393855C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activity
- anxiolytic
- effect
- animals
- citrocard
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical class OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000008450 motivation Effects 0.000 claims description 6
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- PLWALTDUYKDGRF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CN)C1=CC=CC=C1 PLWALTDUYKDGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 229960004122 phenibut Drugs 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- -1 4-amino-3-phenylbutanoic acid citrate Chemical compound 0.000 description 10
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 9
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical group NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSYRYMGYPBGOPS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-phenylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)CC(C[NH3+])C1=CC=CC=C1 XSYRYMGYPBGOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001596 Alcohol induced persisting dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 3
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 3
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается расширения сферы применения производных гамма-аминомасляной кислоты в виде солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты в качестве анксиолитического и церебропротекторного средства, снижающего алкогольную мотивацию.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and for expanding the scope of application of derivatives of gamma-aminobutyric acid in the form of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid as an anxiolytic and cerebroprotective agent that reduces alcohol motivation.
Существуют различные лекарственные средства, обладающие анксиолитической, церебропротекторной активностью, действующие на центральную нервную систему [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2005]. Однако широкое распространение и многообразие невротических и неврозоподобных расстройств различного генеза с проявлением тревоги, острых нарушений мозгового кровообращения, необходимость купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, представляющих серьезную социальную проблему, делает поиск новых средств актуальной задачей.There are various drugs with anxiolytic, cerebroprotective activity, acting on the central nervous system [Mashkovsky M.D. Medicines M., 2005]. However, the wide spread and variety of neurotic and neurosis-like disorders of various origins with the manifestation of anxiety, acute cerebrovascular accidents, the need to stop withdrawal symptoms in alcoholism, which are a serious social problem, makes the search for new drugs an urgent task.
Известными анксиолитическими средствами являются производные бензодиазепинового ряда, в частности диазепам, феназепам. Однако наряду с анксиолитической активностью они обладают выраженными побочными эффектами - вызывают миорелаксацию, снижение мышечного тонуса, общее седативное действие, дневную сонливость, нарушение памяти, а при длительном применении - привыкание, лекарственную зависимость. Известным церебропротекторным средством является пирацетам, который имеет невысокую эффективность и побочные явления. Пирацетам вызывает нарушение сна, повышение судорожной готовности, общее стимулирующее действие. В практической медицине широко используют производные гамма-аминомасляной кислоты (масляная, она же бутановая кислота), в частности хлоргидрат 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (гамма-аминомасляной кислоты, она же пиперидиновая кислота) под названием фенибут. Известно свойство солей 4-гидроксимасляной кислоты [Патент США №4983632] и гамма-гидроксимасляной кислоты [Патент РФ №2140266] в снижении желания и наркомании по отношению к алкоголю, гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты как транквилизатора [Патент РФ №2072984].Known anxiolytic agents are benzodiazepine derivatives, in particular diazepam, phenazepam. However, along with anxiolytic activity, they have pronounced side effects - they cause muscle relaxation, decreased muscle tone, general sedative effect, daytime drowsiness, memory impairment, and with prolonged use - addiction, drug dependence. Known cerebroprotective agent is piracetam, which has a low efficiency and side effects. Piracetam causes sleep disturbance, increased seizure readiness, a general stimulating effect. Derivatives of gamma-aminobutyric acid (butyric acid, also known as butanoic acid), in particular 3-phenyl-4-aminobutyric acid hydrochloride (gamma-aminobutyric acid, also known as piperidic acid) under the name phenibut, are widely used in practical medicine. The known property of salts of 4-hydroxybutyric acid [US Patent No. 4983632] and gamma-hydroxybutyric acid [RF Patent No. 2140266] in reducing desire and addiction to alcohol, hydrochloride-4-amino-3-phenylbutanoic acid as a tranquilizer [RF Patent No. 2072984].
Впервые обнаружено, что соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, известные своей антиишемической, гипотензивной, противоаритмической, ноотропной и антигипоксической активностью [Патент РФ №2220131 «Соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты и лекарственное средство, обладающие антиишемической, гипотензивной, противоаритмической, ноотропной и антигипоксической активностью», авторы Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Тюренков И.Н. и др. МПК С07С 229/34, 227/18, А61К 31/197, А61Р 9/06, 9/10, 9/12, 25/28, 7/00. Бюл. №36, 2003], обладают анксиолитическими и церебропротекторными свойствами, снижают влечение к алкоголю.It was first discovered that salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid, known for their anti-ischemic, antihypertensive, antiarrhythmic, nootropic and antihypoxic activity [RF Patent No. 2220131 “Salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid and a drug having anti-ischemic, hypotensive, antiarrhythmic, nootropic and antihypoxic activity ”, authors Berestovitskaya VM, Vasilieva OS, Tyurenkov IN and other IPC S07C 229/34, 227/18, A61K 31/197, A61P 9/06, 9/10, 9/12, 25/28, 7/00. Bull. No. 36, 2003], have anxiolytic and cerebroprotective properties, reduce the craving for alcohol.
Сущность изобретения заключается в новом применении, в качестве анксиолитического и церебропротекторного средства, уменьшающего влечение к алкоголю, известного средства - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты. Соли представляют собой малотоксичное средство на основе производных гамма-аминомасляной (4-амино-3-фенилбутановой кислоты) общей формулы:The essence of the invention lies in a new application, as an anxiolytic and cerebroprotective agent, which reduces the craving for alcohol, of the known agent - salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid. Salts are a low-toxic agent based on derivatives of gamma-aminobutyric (4-amino-3-phenylbutanoic acid) of the general formula:
в частности, цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты) C36H47N3O13, новое название цитрокард.in particular, 4-amino-3-phenylbutanoic acid citrate (citric acid salt) C 36 H 47 N 3 O 13 , the new name is citrocard.
Для получения солей в мешалке, снабженной обратным холодильником, в водном этаноле (1:1) кипятят при перемешивании до полного растворения осадка реакционную смесь из 4-амино-3-фенилбутановой и соответствующей кислот, взятых в стехиометрическом соотношении, затем раствор охлаждают, выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и выделяют:To obtain salts in a mixer equipped with a reflux condenser, in a water ethanol (1: 1), the reaction mixture of 4-amino-3-phenylbutanoic acid and the corresponding acid taken in stoichiometric ratio is boiled under stirring until the precipitate is completely dissolved, then the solution is cooled, the crystalline precipitated the precipitate is filtered off and emit:
Цитрат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C36H47N3O13, выход 53 мас.%, температура плавления 178-183°С;Citrate - 4-amino-3-phenylbutanoic acid, C 36 H 47 N 3 O 13 , yield 53 wt.%, Melting point 178-183 ° C;
Оксалат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C22H28N2O8, выход 95 мас.%, температура плавления 160-165°С;Oxalate - 4-amino-3-phenylbutanoic acid, C 22 H 28 N 2 O 8 , yield 95 wt.%, Melting point 160-165 ° C;
Сукцинат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C24H32N2O8, выход 61 мас.%, температура плавления 175-181°С;Succinate - 4-amino-3-phenylbutanoic acid, C 24 H 32 N 2 O 8 , yield 61 wt.%, Melting point 175-181 ° C;
Малат - 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, C24H32N2O9, выход 48 мас.%, температура плавления 199-204°С.Malate - 4-amino-3-phenylbutanoic acid, C 24 H 32 N 2 O 9 , yield 48 wt.%, Melting point 199-204 ° C.
Острая токсичность солей, оцениваемая по выживаемости белых мышей через 24 ч после внутрибрюшного введения средства, имеет следующие усредненные значения показателя LD50, мг/кг: цитрат - 1942, оксалат - 685, сукцинат - 1738, малат - 1424, что позволяет классифицировать исследуемые средства как малоопасные. Для сравнения, острая токсичность фенибута: хлоргидрат бета-фенил-гамма-аминомасляной (4-амино-3-фенилбутановой) кислоты, составила 1324 мг/кг.Acute toxicity of salts, estimated by the survival of white mice 24 hours after intraperitoneal administration of the agent, has the following average values of LD 50 , mg / kg: citrate - 1942, oxalate - 685, succinate - 1738, malate - 1424, which allows classification of the studied drugs how low-risk. For comparison, the acute toxicity of phenibut: beta-phenyl-gamma-aminobutyric (4-amino-3-phenylbutanoic acid) hydrochloride was 1324 mg / kg.
Далее приводятся примеры, иллюстрирующие эффективность солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, которые обладают анксиолитической, церебропротекторной активностью, уменьшают влечение к алкоголю.The following are examples illustrating the effectiveness of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid, which have anxiolytic, cerebroprotective activity, reduce the craving for alcohol.
Для демонстрации указанной фармакологической эффективности применены методы выявления поведенческой активности животных набором психофармакологических экспериментальных стандартных тестов: «Открытое поле» (ОП); «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ); «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ); «Экстраполяционного избавления» (ТЭИ); Конфликтной ситуации по Вогелю (вариант Vogel); Принудительного плавания (по Порсолту), и др., с учетом требований Фармакологического комитета Российской Федерации, изложенных в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». М: Медицина, 2005, - с использованием статистических методов обработки (оценки) результатов исследования, которые позволяют не только оценить силу фармакологической эффективности, но степень его селективности [Хаунина Р.А., Лапин И.П., 1976., Воронина Т.А., 1982; Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990; Fellow S. et al., 1985; Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П., 1991. Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Бондаренко Н.А., 1992; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000; Porsolt R.D. et al., 1977]. Суть данного подхода - сравнительный анализ поведенческих эффектов изучаемых соединений у сопоставляемых групп животных. В работе были использованы белые беспородные крысы-самцы, рандомизированные по возрасту и массе, содержавшиеся в условиях лабораторного вивария, в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартном пищевом рационе, при свободном доступе к воде, при естественном световом режиме. Эксперименты проводились в одно и то же время суток. Контрольным животным в эквивалентном объеме вводили воду для инъекций. Приводимые в таблицах значения показателей представляют собой среднестатистическую оценку результатов измерения параметров с учетом принятых уровней достоверности (p<0,05; p<0,01).To demonstrate the indicated pharmacological effectiveness, methods were used to identify the behavioral activity of animals using a set of psychopharmacological experimental standard tests: “Open Field” (OP); “The Elevated Cruciform Labyrinth” (PCL); “Conditional reaction of passive avoidance” (passive avoidance reaction); "Extrapolation deliverance" (TEI); Conflict situation by Vogel (Vogel variant); Forced swimming (according to Porsolt), etc., taking into account the requirements of the Pharmacological Committee of the Russian Federation, outlined in the "Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances." M: Medicine, 2005, using statistical methods for processing (evaluating) the results of the study, which allow not only to evaluate the strength of pharmacological effectiveness, but also the degree of its selectivity [Khaunina RA, Lapin IP, 1976., Voronina T. A., 1982; Gelman V.Ya., Kremenevskaya S.I., 1990; Fellow S. et al., 1985; Buresh Y., Bureshova O., Houston D.P., 1991. Voronina T.A., Ostrovskaya R.U., 2000; Bondarenko N.A., 1992; Voronina T.A., Seredenin S.B., 2000; Porsolt R. D. et al., 1977]. The essence of this approach is a comparative analysis of the behavioral effects of the studied compounds in comparable groups of animals. We used white outbred male rats randomized by age and weight, kept under laboratory vivarium conditions for at least two weeks before the start of the experiment, on a standard diet, with free access to water, under natural light conditions. The experiments were carried out at the same time of day. Control animals were injected with an equivalent volume of water for injection. The values of the indicators given in the tables represent the average statistical assessment of the results of the measurement of parameters taking into account the accepted levels of reliability (p <0.05; p <0.01).
Анксиолитическое действиеAnxiolytic effect
Пример 1. Изучение анксиолитической активности в тесте ОП при парентеральном введении средстваExample 1. The study of anxiolytic activity in the test of OP with parenteral administration
Исследуемое средство: цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (цитрокард), вводилось животным однократно внутрибрюшинно (парентерально), за 30 мин до снятия регистрируемых показателей, в дозах, составляющих 1/100, 1/30 и 1/10 от LD50 (с учетом того, что при парентеральном введении LD50 составляет 1500 мг/кг). В результате, достоверно снизилась горизонтальная двигательная активность и активность, характеризующаяся количеством вертикальных стоек и заглядываний в отверстия норок открытого поля. При этом наибольшее снижение характерно для дозы 150 мг/кг, наиболее высокий показатель для дозы 75 мг/кг. Показатель анксиолитического эффекта - количество выходов животных в центральную зону освещенного поля, при дозах 15 и 50 мг/кг, средство проявляет эквивалентное по выраженности психостимулирующее действие, при увеличении дозы до 150 мг/кг превалирует седативный эффект (табл.1).Test tool: 4-amino-3-phenylbutanoic acid citrate (citrocard) was administered to animals once intraperitoneally (parenterally), 30 minutes before recording the recorded parameters, in doses of 1/100, 1/30 and 1/10 of LD 50 (taking into account that with parenteral administration, LD 50 is 1500 mg / kg). As a result, horizontal motor activity and activity significantly decreased, characterized by the number of uprights and peeping into openings of open field minks. In this case, the largest decrease is characteristic for a dose of 150 mg / kg, the highest indicator for a dose of 75 mg / kg. An indicator of the anxiolytic effect is the number of animal exits into the central zone of the illuminated field, at doses of 15 and 50 mg / kg, the drug exhibits a psychostimulating effect equivalent in severity, with a dose increase to 150 mg / kg, the sedative effect prevails (Table 1).
Пример 2. Изучение анксиолитической активности в тесте ПКЛ при парентеральном введении средстваExample 2. The study of anxiolytic activity in the PCL test with parenteral administration
Исследуемое средство вводилось животным так же, как и в примере 1. При этом отмечается наличие анксиолитического эффекта при дозах 15 и 50 мг/кг, имеет место тенденция к увеличению количества выходов в открытые рукава лабиринта (для дозы 15 мг/кг в 1,32 раза, для дозы 50 мг/кг в 1,64 раза, по сравнению с контрольной группой) и времени пребывания в открытых рукавах. Для дозы 15 мг/кг время проведенное в открытых рукавах, по сравнению с контрольной группой, возросло в 1,79 раза. При дозе 150 мг/кг наблюдается выраженный седативный эффект, сопровождающийся значительным снижением двигательной активности, умеренной вялостью и заторможенностью у животных, с увеличением времени нахождения в центральной зоне лабиринта (табл.2).The test agent was administered to animals in the same way as in Example 1. At the same time, there was an anxiolytic effect at doses of 15 and 50 mg / kg, there is a tendency to increase the number of exits into the open arms of the labyrinth (for a dose of 15 mg / kg, 1.32 times, for a dose of 50 mg / kg, 1.64 times, compared with the control group) and residence time in open sleeves. For a dose of 15 mg / kg, the time spent in open arms compared to the control group increased by 1.79 times. At a dose of 150 mg / kg, a pronounced sedative effect is observed, accompanied by a significant decrease in motor activity, moderate lethargy and lethargy in animals, with an increase in the time spent in the central zone of the labyrinth (Table 2).
Пример 3. Изучение анксиолитической активности в тесте по Вогелю при парентеральном введении средстваExample 3. The study of anxiolytic activity in the test according to Vogel with parenteral administration
Исследуемое средство вводилось животным так же, как и в примере 1. Одновременно для сопоставления другой группе вводился диазепам. Результаты согласуются с данными предыдущих серий и подтверждают наличие анксиолитического эффекта у исследуемого средства. У животных, получавших цитрокард, наблюдается достоверное дозазависимое уменьшение латентного периода взятия воды и увеличение количества наказуемых взятий воды в сравнении с животными контрольной группы (табл.3).The test agent was administered to animals in the same manner as in Example 1. At the same time, diazepam was administered to a different group at the same time. The results are consistent with the data of previous series and confirm the presence of anxiolytic effect in the test agent. In animals treated with citrocard, a significant dose-dependent decrease in the latent period of water intake and an increase in the number of punishable water intake are observed in comparison with animals of the control group (Table 3).
Пример 4. Изучение анксиолитической активности в тесте ОП при пероральном введении средстваExample 4. The study of anxiolytic activity in the test of OP when administered orally
Исследуемое средство вводилось животным однократно через зонд (перорально), за 30 мин до снятия регистрируемых показателей, в дозах, составляющих 1/100, 1/30 и 1/10 от LD50 (с учетом того, что при пероральном введении LD50 составляет более 4000 мг/кг). Пероральное введение средства в дозе 450 мг/кг (как и в дозе 150 мг/кг при парентеральном применении) приводит к статистически значимому, по сравнению с контролем и группами животных, получавших другие дозы средства, снижению двигательной и ориентировочно-исследовательской активности, визуально у крыс также отмечались умеренная вялость, замедление и некоторое угнетение реакции на тактильные и звуковые раздражители. Перечисленные компоненты седативного эффекта средства в дозе 450 мг/кг выражены в меньшей степени, чем у крыс, которым средство вводилось внутрибрюшинно в дозе 150 мг/кг. На вегетативный показатель стресса (количество фекальных болюсов) в дозах 150 и 450 мг/кг не влияло, а в дозе 50 мг/кг вызывало, по сравнению с контрольным, снижение, что указывает на подавление фобических реакций и может расцениваться как компонент анксиолитического эффекта. Во всех использованных дозах средство примерно в равной степени увеличивало количество посещений животными центральной зоны «открытого поля», что традиционно трактуется как анксиолитический эффект. Кроме того, в использованных дозах (в наибольшей степени в дозе 50 мг/кг и в наименьшей в дозе 450 мг/кг), по сравнению с показателем контрольной группы животных, средство увеличивало количество актов груминга, при этом у крыс превалировал продолжительный (более 30 сек) груминг, трактуемый как поведение комфорта, что также может расцениваться как компонент анксиолитического эффекта.The studied drug was administered to animals once through a probe (oral), 30 minutes before the recording of recorded indicators, in doses of 1/100, 1/30 and 1/10 of LD 50 (taking into account that when administered orally, LD 50 is more than 4000 mg / kg). Oral administration of a drug at a dose of 450 mg / kg (as well as a dose of 150 mg / kg for parenteral administration) leads to a decrease in motor and orientational-research activity, statistically significant, in comparison with the control and groups of animals treated with other doses of the drug rats were also noted moderate lethargy, slowdown and some inhibition of the reaction to tactile and sound stimuli. The listed components of the sedative effect of the drug at a dose of 450 mg / kg are less pronounced than in rats to which the drug was administered intraperitoneally at a dose of 150 mg / kg. The vegetative stress indicator (the number of fecal boluses) in doses of 150 and 450 mg / kg was not affected, and at a dose of 50 mg / kg it caused a decrease compared to the control, which indicates the suppression of phobic reactions and can be regarded as a component of the anxiolytic effect. In all the doses used, the agent approximately equally increased the number of visits to the central zone of the “open field” by animals, which is traditionally interpreted as an anxiolytic effect. In addition, in the doses used (to the greatest extent at a dose of 50 mg / kg and at the lowest at a dose of 450 mg / kg), compared with the control group of animals, the drug increased the number of grooming acts, while in rats a long-term prevailed (more than 30 sec) grooming, interpreted as a behavior of comfort, which can also be regarded as a component of the anxiolytic effect.
Пример 5. При проведении изучения солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты: оксалат-, сукцинат-, малат-, в тех же условиях примеров 1-4, что и для соли цитрат- (цитрокард), выявлены схожие результаты, близкие либо совпадающие с результатами изучения цитрокарда, подтверждая таким образом проявление солями 4-амино-3-фенилбутановой кислоты анксиолитического эффекта.Example 5. When conducting a study of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid: oxalate, succinate, malate, under the same conditions of examples 1-4 as for the salt of citrate (citrocard), similar results were found, close either coinciding with the results of the study of citrocard, thus confirming the manifestation of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid anxiolytic effect.
ЗаключениеConclusion
Сравнительным экспериментальным изучением психотропной активности солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в частности средства цитрокард - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты), в различных дозах, как при внутрибрюшинном введении, так и при пероральном, установлено, что средство обладает анксиолитической активностью, проявляя дозозависимое действие на психоэмоциональный статус животных. При парентеральном применении средства, по совокупности значений регистрируемых показателей, в дозе 15 мг/кг (1/100 от LD50) цитрокард обладает большей эффективностью, чем в дозе 50 мг/кг (1/30 от LD50). Увеличение дозы до 150 мг/кг (1/10 от LD50) профиль психотропной активности изменяет с преобладанием седативного действия и психодепримирующего действия. При пероральном введении цитрокард проявляет анксиолитическую активность в дозах 50 и 150 мг/кг (1/100 и 1/30 от LD50, соответственно), в наибольшей степени активность выражена в дозе 50 мг/кг. С увеличение дозы до 450 мг/кг (1/10 от LD50) отмечается анксиолитическое и седативное действие, при этом седативный эффект в дозе составляющей 1/10 от LD50 выражен в меньшей степени, чем при парентеральном.A comparative experimental study of the psychotropic activity of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid, in particular the means of citrocard - salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid (citric acid salt), in various doses, both with intraperitoneal and oral administration, was established that the tool has anxiolytic activity, exhibiting a dose-dependent effect on the psychoemotional status of animals. With parenteral use of the drug, according to the totality of recorded values, at a dose of 15 mg / kg (1/100 of LD 50 ), citrocard is more effective than at a dose of 50 mg / kg (1/30 of LD 50 ). Increasing the dose to 150 mg / kg (1/10 of LD 50 ) changes the profile of psychotropic activity with a predominance of sedative and psycho-decriminal action. When administered orally, the citrocard exhibits anxiolytic activity in doses of 50 and 150 mg / kg (1/100 and 1/30 of LD 50 , respectively), the activity is most pronounced in a dose of 50 mg / kg. With an increase in dose to 450 mg / kg (1/10 of LD 50 ), anxiolytic and sedative effects are noted, while the sedative effect in a dose of 1/10 of LD 50 is less pronounced than with parenteral.
Церебропротекторное действиеCerebroprotective effect
Пример 6. Изучение церебропротекторной активности после нанесения ЭКШ по поведению в тесте ОПExample 6. The study of cerebroprotective activity after application of ECS behavior in the test OP
Повреждение мозга воспроизводилось посредством ЭКШ - электро-конвульсивного шока (ток 110 В, 50 Гц, продолжительность импульса 0,5 сек). Исследуемое средство цитрокард и препараты сравнения - пирацетам и фенибут - вводились внутрибрюшинно белым беспородным крысам за 30 мин до экспериментов в дозах, мг/кг, 50, 400 и 25 соответственно. Через 24 часа после воздействия у животных контрольной группы отмечалась выраженная заторможенность - двигательная и ориентировочно-исследовательская активность снизились в 3,4 и 4 раза, соответственно, в то время как у животных, которым перед ЭКШ вводился цитрокард, двигательная и ориентировочно-исследовательская активность были значительно выше, чем у животных контрольной группы, получавших препараты сравнения, что свидетельствует о наличии у средства выраженной церебропротекторной активности (табл.4).Brain damage was reproduced by EKS - electro-convulsive shock (current 110 V, 50 Hz, pulse duration 0.5 sec). The studied drug, citrocard and comparison preparations - piracetam and phenibut - were administered intraperitoneally to white outbred rats 30 minutes before the experiments in doses, mg / kg, 50, 400 and 25, respectively. 24 hours after exposure in animals of the control group, marked inhibition was observed - motor and orientational-research activity decreased 3.4 and 4 times, respectively, while in animals that were injected with citrocard, motor and orientational-research activity were significantly higher than in animals of the control group treated with comparison preparations, which indicates the presence of pronounced cerebroprotective activity in the agent (Table 4).
Пример 7. Изучение церебропротекторной активности в тесте УРПИ при парентеральном введении средстваExample 7. The study of cerebroprotective activity in the passive avoidance reaction test with parenteral administration
Воздействие на животных производилось так же, как и в примере 6. Рассматривались антиамнестические параметры. Через 24 часа у контрольной группы животных (препарат фенибут) латентный период захода в темный отсек достоверно не изменился при незначительном снижении количества заходов. При введении препарата позитивного контроля - пирацетама, латентный период захода в темный отсек увеличился в 3,3 раза, количество заходов снизилось в 8 раз. Введением средства цитроркард латентный период захода в темный отсек увеличился в 4 раза, количество заходов снизилось в 2 раза (табл.5).The impact on animals was carried out in the same way as in example 6. Antiamnestic parameters were considered. After 24 hours in the control group of animals (Phenibut preparation), the latent period of entry into the dark compartment did not significantly change with a slight decrease in the number of visits. With the introduction of the positive control drug - piracetam, the latent period of entry into the dark compartment increased by 3.3 times, the number of visits decreased by 8 times. By the introduction of citrocard, the latent period of entry into the dark compartment increased by 4 times, the number of entries decreased by 2 times (Table 5).
Пример 8. Изучение средства в тесте МЭШ на длительность постсудороржного периодаExample 8. The study of funds in the test MES for the duration of the post-convulsive period
Исследуемое средство в ходе использования теста максимального электрошока (МЭШ) для оценки возможного противосудорожного действия и церебропротекторной активности не влияло на продолжительность тонической фазы судорожных проявлений, но достоверно сокращало общее время судорог по сравнению с контрольной группой. Пирацетам достоверно не изменял изучаемые показатели. Продолжительность комы и время до активных движений оценивались как показатели церебропротекторной активности. Средство достоверно сокращали продолжительность комы и период до активных движений. Пирацетам достоверно не изменял изучаемые параметры (табл.6).The studied agent during the use of the maximum electroshock test (MES) for assessing the possible anticonvulsant effect and cerebroprotective activity did not affect the duration of the tonic phase of convulsive manifestations, but significantly reduced the total time of seizures compared with the control group. Piracetam did not significantly change the studied parameters. Coma duration and time to active movements were evaluated as indicators of cerebroprotective activity. The tool significantly reduced the duration of coma and the period to active movements. Piracetam did not significantly change the studied parameters (Table 6).
Пример 9. При проведении изучения солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты: оксалат-, сукцинат-, малат-, в тех же условиях примеров 6-8, что и для соли цитрат- (цитрокард), выявлены схожие результаты, близкие либо совпадающие с результатами изучения цитрокарда, подтверждая таким образом проявление солями 4-амино-3-фенилбутановой кислоты церебропротекторного эффекта.Example 9. When conducting a study of the salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid: oxalate, succinate, malate, under the same conditions of Examples 6-8 as for the citrate salt (citrocard), similar results were found, close to or coinciding with the results of the study of citrocard, thus confirming the manifestation of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid cerebroprotective effect.
Пример 10. Изучение механизмов церебропротекторного действия в условиях алкогольного повреждения головного мозгаExample 10. The study of the mechanisms of cerebroprotective action in conditions of alcoholic brain damage
Выявлялась наличие и эффективность противогипоксической активности средства ввиду значимости гипоксии в патогенезе повреждения мозга при алкоголизме. Эксперименты выполнены на мышах - самцах весом 19-21 г, содержащихся на стандартном пищевом рационе. Использовались методики гипобарической и гиперкапнической гипоксии (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000). В экспериментах регистрировалось время выживания животных в условиях гипоксии. Испытуемые соединения вводили за 30 мин до начала эксперимента внутрибрюшинно. Контрольной группе за 30 мин до эксперимента вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме. При гипобарической гипоксии время до гибели животных на фоне цитрокарда увеличилось в 1,5 раза, на фоне фенибута в 1,6 раза. На модели гиперкапнической гипоксии средство увеличивало продолжительность жизни животных в 1,13 раза, фенибут в 1,3 раза, по сравнению с контролем, что подтверждает наличие антигипоксической активности у средства. Увеличение продолжительности жизни животных в условиях гипоксии в предположении обусловлено уменьшением двигательной активности или их миорелаксирующим действием, так как уменьшение общей физической активности сопровождается снижением потребления тканями кислорода. Для исключения влияния миорелаксации на уровень потребления кислорода и, как следствие, продолжительность жизни животных в условиях экспериментальной гипоксии и на выраженность судорог при введении судорожных агентов проведено тестирование средства на предмет наличия у них миорелаксирующего действия по способности удерживаться на металлической сетке. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии у средства миорелаксирующего действия. При проведении изучения антигипоксических свойств также не было отмечено видимых отличий в двигательной активности животных контрольной группы и животных, получавших средство и препараты (табл.7).The presence and effectiveness of antihypoxic activity of the drug was revealed due to the importance of hypoxia in the pathogenesis of brain damage in alcoholism. The experiments were performed on mice - males weighing 19-21 g, contained in a standard diet. The techniques of hypobaric and hypercapnic hypoxia were used (Voronina T.A., Ostrovskaya R.U., 2000). In experiments, the survival time of animals under conditions of hypoxia was recorded. Test compounds were administered intraperitoneally 30 minutes before the start of the experiment. The control group was injected with physiological saline in an equivalent volume 30 minutes before the experiment. With hypobaric hypoxia, the time to death of animals on the background of citrocard increased 1.5 times, on the background of phenibut 1.6 times. In the model of hypercapnic hypoxia, the agent increased the life expectancy of animals by 1.13 times, phenibut by 1.3 times, compared with the control, which confirms the presence of antihypoxic activity in the agent. An increase in the life expectancy of animals under hypoxia under the assumption is due to a decrease in motor activity or their muscle relaxant effect, since a decrease in overall physical activity is accompanied by a decrease in tissue oxygen consumption. To exclude the effect of muscle relaxation on the level of oxygen consumption and, as a result, the lifespan of animals under experimental hypoxia and on the severity of seizures with the administration of convulsive agents, the drug was tested for the presence of muscle relaxant effect on the ability to stay on a metal grid. The data obtained indicate the absence of a muscle relaxant effect. When conducting a study of antihypoxic properties, there were also no visible differences in the motor activity of animals in the control group and animals treated with the drug and drugs (Table 7).
ЗаключениеConclusion
Сравнительным экспериментальным изучением нейропсихотропных свойств солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в частности средства цитрокард - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты), в различных дозах введения, так и при использовании моделей электросудорожного повреждения мозга, установлено, что средство обладает церебропротекторным действием, при этом проявляется лучшее формирование памяти (обучение) и лучшая прочность сохранения памятного следа - по эффективности церебропротекторного действия на моделях электросудорожного повреждения мозга цитрокард (50 мг/кг) статистически значимо превосходит препараты сравнения фенибут (25 мг/кг) и пирацетам.A comparative experimental study of the neuropsychotropic properties of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid, in particular the means of citrocard - salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid (citric acid salt), in various doses of administration, and when using models of electroconvulsive brain damage, was established that the product has a cerebroprotective effect, while the best memory formation (learning) and the best durability of preserving a memorable trace are manifested - according to the effectiveness of the cerebroprotective effect on electronic models convulsive brain damage tsitrokard (50 mg / kg) was significantly superior to the reference drugs Phenibutum (25 mg / kg) and piracetam.
Антиалкогольное действиеAnti-alcohol action
Пример 11. Влияние средства на длительность этанолового наркозаExample 11. The effect of funds on the duration of ethanol anesthesia
Для оценки влияния средства на симптомы острой алкогольной интоксикации использован тест этанолового наркоза (Майский А.И., Салимов P.M., 2000). В эксперимент взяты интактные крысы-самцы, содержащиеся до проведения эксперимента в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище. Выделено три группы животных, сформированные путем рандомизации по времени принятия бокового положения, с целью исключения влияния индивидуальных особенностей активности этанол-метаболизирующих систем на выявление вытрезвляющего действия исследуемых препаратов: две экспериментальные группы (этанол + цитрокард и этанол + фенибут) и одна контрольная (этанол + 0,9%-ный раствор хлорида натрия). Препараты использованы в дозах 1/30 от LD50: цитрокард 50 мг/кг, фенибут 25 мг/кг (ранее было выявлено, что наиболее выраженное нейропротективное действие у средства отмечается в дозе 1/30 от LD50, ввиду чего исследования действия цитрокарда в условиях острой, хронической добровольной и субхронической алкоголизации выполнены в дозе 1/30 от LD50). Растворы вводились внутрибрюшинно в эквивалентных объемах через 10 мин после введения этанола. Наиболее выраженное вытрезвляющее действие присуще цитрокарду, выход из состояния алкогольной интоксикации на фоне цитрокарда в 2,6 раза быстрее, по сравнению с фенибутом в 2 раза (табл.8).To assess the effect of the drug on the symptoms of acute alcohol intoxication, an ethanol anesthesia test was used (Maysky A.I., Salimov PM, 2000). Intact male rats were taken for the experiment. They were kept before the experiment under standard vivarium conditions with free access to water and food. Three groups of animals were identified that were formed by randomizing the lateral position in order to exclude the influence of individual characteristics of the activity of ethanol-metabolizing systems on the detection of the sobering effect of the studied drugs: two experimental groups (ethanol + citrocard and ethanol + phenibut) and one control (ethanol + 0.9% sodium chloride solution). The drugs were used in doses of 1/30 from LD 50 : citrocard 50 mg / kg, phenibut 25 mg / kg (it was previously found that the most pronounced neuroprotective effect of the drug is noted at a dose of 1/30 from LD 50 , which is why studies of the effect of citrocard in conditions of acute, chronic voluntary and subchronic alcoholization performed at a dose of 1/30 from LD 50 ). The solutions were administered intraperitoneally in equivalent volumes 10 minutes after the introduction of ethanol. The most pronounced sobering effect is inherent in the citrocard, the way out of the state of alcohol intoxication against the background of the citrocard is 2.6 times faster, compared to phenibut 2 times (Table 8).
Пример 12. Изучение поведения животных в тесте ОП после 7-дневной алкоголизацииExample 12. The study of animal behavior in the test OP after 7-day alcoholization
Защитное действие средства при 7-дневной алкоголизации оценивалось по спонтанной двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных, получавших в ходе алкоголизации цитрокард и фенибут, в сопоставлении с животными контрольной группы. Эксперимент проводился на крысах крысах-самцах линии Wistar шестимесячного возраста, массой 180-200 г, после предварительной недельной принудительной алкоголизации с ежедневным введением раствора этанола в дозе 2,5 г/кг, создавая тем самым одинаковую токсическую нагрузку, ведущую к ухудшению и угнетению функций центральной нервной системы. Препараты так же вводились в течение недели ежедневно в дозе 1/30 от LD50 за 30 минут до введения этанола, после чего проводилась отмена всех внутрибрюшинных инъекций, и животные в течение семи дней выдерживались на стандартном пищевом рационе для исключения влияния на показатели экспериментов проявлений алкогольдепривационного эффекта. Недельная принудительная алкоголизация в контрольной группе приводит к достоверному угнетению двигательной и ориентировочно-исследовательской активности и уменьшению количества выходов в центральную зону. Однако под влиянием цитрокарда исходные показатели активности сохраняются, при этом спонтанная двигательная активность животных в 2,14 раза, а ориентировочно-исследовательская активность в 2,33 раза выше, чем у животных контрольной группы (табл.9).The protective effect of the agent during 7-day alcoholization was assessed by spontaneous motor and orientational research activity of animals that received citrocard and phenibut during alcoholization, in comparison with animals of the control group. The experiment was carried out on rats male rats of the Wistar strain of six months of age, weighing 180-200 g, after a preliminary weekly forced alcoholization with a daily introduction of a solution of ethanol at a dose of 2.5 g / kg, thereby creating the same toxic load, leading to impairment and inhibition of functions central nervous system. The drugs were also administered daily for a week at a dose of 1/30 from LD 50 30 minutes before the introduction of ethanol, after which all intraperitoneal injections were canceled, and the animals were kept on a standard diet for seven days to exclude the effect of alcohol deprivation on the experimental parameters. effect. Weekly forced alcoholization in the control group leads to significant inhibition of motor and orientational research activity and a decrease in the number of exits to the central zone. However, under the influence of the citrocard, the initial activity indicators are preserved, while the spontaneous locomotor activity of animals is 2.14 times, and tentative research activity is 2.33 times higher than in animals of the control group (Table 9).
Пример 13. Влияние средства на уровень потребления этанолаExample 13. The effect of funds on the level of ethanol consumption
Предварительно белые крысы-самцы линии Wistar массой 170-180 г были подвергнуты четырехнедельной инициации алкогольной мотивации, с использованием сахарозаместительной методики, и последующим определением среднесуточного потребления спиртового раствора в течение 7 дней, с обязательным предоставлением в индивидуальном тесте выбора между раствором алкоголя и водой, имеющими одинаковые вкусовые добавки. Известно, что адаптационные нейрохимические и обменные изменения в процессе хронической алкоголизации ведут к увеличению потребления алкоголя, что усиливает токсическую нагрузку на организм. Опыты выполнены на группах животных, рандомизированных по массе и уровню потребления этанола. Группы животных, получавшие в течение 4-х месяцев цитрокард и фенибут, потребление этанола увеличили только на 60%, в сравнении с начальным периодом алкоголизации, тогда как у животных, в группе получавших физиологический раствор (контрольная), потребление этанола возросло в 2,7 раза. Под влиянием цитрокарда, как и фенибута, отмечалось незначительное (в пределах ошибки измерения) увеличение веса, в отличие от контрольной группы, в которой животные заметно потеряли в весе. Таким образом выявлено - средство уменьшает алкогольную мотивацию, что является одним из факторов уменьшения прямого повреждающего действия этанола на структуры мозга (табл.10).Preliminarily, white male Wistar rats weighing 170-180 g were subjected to four-week initiation of alcoholic motivation using the sugar substitution method, and then determining the average daily consumption of an alcohol solution for 7 days, with the obligatory provision in the individual test of a choice between an alcohol solution and water having the same flavoring. It is known that adaptive neurochemical and metabolic changes in the process of chronic alcoholization lead to an increase in alcohol consumption, which increases the toxic load on the body. The experiments were performed on groups of animals randomized by weight and level of ethanol consumption. The groups of animals that received citrocard and phenibut for 4 months, ethanol consumption increased only by 60%, compared with the initial period of alcoholization, while in animals treated with physiological saline (control), ethanol consumption increased by 2.7 times. Under the influence of the citrocard, as well as phenibut, an insignificant (within the limits of measurement error) weight increase was noted, in contrast to the control group, in which the animals noticeably lost weight. Thus, it was revealed that the drug reduces alcohol motivation, which is one of the factors that reduce the direct damaging effect of ethanol on brain structures (Table 10).
Пример 14. При проведении изучения солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты: оксалат-, сукцинат-, малат-, в тех же условиях примеров 11-13, что и для соли цитрат- (цитрокард) выявлены схожие результаты, близкие либо совпадающие с результатами изучения цитрокарда, подтверждая таким образом проявление солями 4-амино-3-фенилбутановой кислоты антиалкогольного действия.Example 14. When conducting a study of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid: oxalate, succinate, malate, under the same conditions of examples 11-13 as for the salt of citrate (citrocard), similar results were found, close or coincident with the results of the study of citrocard, thus confirming the manifestation of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid anti-alcohol action.
ЗаключениеConclusion
Сравнительным экспериментальным изучением свойств солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в частности средства цитрокард - соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (соль лимонной кислоты), выявлено, что средство в условиях алкоголизации проявляет вытрезвляющее действие, при хронической алкоголизации использование средства уменьшает потребление алкоголя, снижает мотивацию к приему алкоголя.A comparative experimental study of the properties of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid, in particular the means of citrocard - salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid (citric acid salt), revealed that under conditions of alcoholization it exerts a sobering effect, in case of chronic alcoholization use of the agent reduces alcohol consumption, reduces the motivation to drink alcohol.
Лекарственные средства на основе солей 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, в зависимости от выбранного фармацевтически приемлемого носителя, в эффективной дозе могут представлять собой жидкие или твердые лекарственные формы, например: инъекционные растворы; различные таблетки и гранулы; капсулы; суппозитории. Соли (за исключением соли щавелевой кислоты) и, соответственно, лекарственные средства на их основе имеют меньшую токсичность, чем исходные компоненты, обладают выраженным анксиолитическим и церебропротекторным действием, превосходя фенибут, проявляя преимущество в условиях алкогольного повреждения головного мозга. Наиболее выраженную активность и успокаивающее действие оказывает соль лимонной кислоты, названная цитроркард, при этом данная соль не оказывает амнезирующего и миорелаксирующего действия, существенно улучшая когнитивную функцию. Кроме, того, соли обладают вытрезвляющим действием, снижающим мотивации к потреблению алкоголя.Medicines based on salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid, depending on the pharmaceutically acceptable carrier selected, in an effective dose may be liquid or solid dosage forms, for example: injection solutions; various tablets and granules; capsules; suppositories. Salts (with the exception of oxalic acid salt) and, accordingly, medicines based on them have less toxicity than the original components, have a pronounced anxiolytic and cerebroprotective effect, superior to phenibut, showing an advantage in conditions of alcoholic brain damage. The most pronounced activity and calming effect is exerted by a citric acid salt called citrocard, while this salt does not have an amnesic and muscle relaxant effect, significantly improving cognitive function. In addition, salts have a sobering effect that reduces motivation for alcohol consumption.
Таким образом, совокупность свойств, выявленных у предлагаемых солей, в сочетании с низкой токсичностью указывает на наличие транквилизирующего эффекта, делают их средствами, перспективными для лечения заболеваний центральной нервной системы, а также при алкогольном злоупотреблении.Thus, the combination of properties identified in the proposed salts, in combination with low toxicity indicates the presence of a tranquilizing effect, making them promising for the treatment of diseases of the central nervous system, as well as for alcohol abuse.
Показатели поведенческой активности в условиях методики ОП при парентеральном введении средстваTable 1
Indicators of behavioral activity in terms of the methodology of OP with parenteral administration
Показатели поведенческой активности в условиях методики ПКЛ при парентеральном введении средстваtable 2
Indicators of behavioral activity under the conditions of the PCL technique with parenteral administration
Показатели поведенческой активности в условиях методики по Вогелю при парентеральном введении средстваTable 3
Indicators of behavioral activity in the conditions of the Vogel methodology with parenteral administration
Показатели поведенческой активности животных, подвергшихся электроконвульсивному шоку в тесте ОПTable 4
Indicators of behavioral activity of animals subjected to electroconvulsive shock in the test OP
Показатели поведенческой активности животных в тесте УРПИTable 5
Indicators of animal behavioral activity in passive avoidance reaction test
Влияние средства на длительность постсудорожного периода в тесте МЭШTable 6
The effect of the drug on the duration of the post-convulsive period in the MES test
Выявление механизмов церебропротекторного действия в условиях алкогольного повреждения головного мозгаTable 7
Identification of mechanisms of cerebroprotective action in conditions of alcoholic brain damage
Влияние средства на симптомы алкогольной интоксикации в тесте этанолового наркозаTable 8
The effect of the drug on the symptoms of alcohol intoxication in an ethanol anesthesia test
Влияние средства на поведение животных в условиях методики ОП после 7-дневной алкоголизацииTable 9
The effect of the drug on the behavior of animals in the conditions of the OP technique after 7-day alcoholization
Влияние средства на уровень потребления этанолаTable 10
The effect of the drug on the level of ethanol consumption
Claims (2)
в качестве анксиолитического и церебропротекторного средства, уменьшающего влечение к алкоголю.1. The use of salts of 4-amino-3-phenylbutanoic acid of the General formula
as an anxiolytic and cerebroprotective agent that reduces the craving for alcohol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008152660/15A RU2393855C1 (en) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Anxiolytic and cerebroprotective agent reducing inclination to alcohol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008152660/15A RU2393855C1 (en) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Anxiolytic and cerebroprotective agent reducing inclination to alcohol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2393855C1 true RU2393855C1 (en) | 2010-07-10 |
Family
ID=42684561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008152660/15A RU2393855C1 (en) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Anxiolytic and cerebroprotective agent reducing inclination to alcohol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2393855C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582966C2 (en) * | 2014-05-12 | 2016-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН | Means for reducing alcohol motivation in alcohol dependence |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023383A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
| RU2141474C1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-11-20 | Х.Лундбек А/С | Aminomethylindanes, - benzofurans and benzothiophenes |
| RU2220131C2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | 4-amino-3-phenylbutanoic acid salts and medicinal agent eliciting anti-ischemic, hypotensive, anti-arrhythmic, nootropic and antihypoxic activity |
-
2008
- 2008-12-29 RU RU2008152660/15A patent/RU2393855C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023383A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
| RU2141474C1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-11-20 | Х.Лундбек А/С | Aminomethylindanes, - benzofurans and benzothiophenes |
| RU2220131C2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-12-27 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | 4-amino-3-phenylbutanoic acid salts and medicinal agent eliciting anti-ischemic, hypotensive, anti-arrhythmic, nootropic and antihypoxic activity |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582966C2 (en) * | 2014-05-12 | 2016-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН | Means for reducing alcohol motivation in alcohol dependence |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2159231C2 (en) | 2,4-DISULFONYL-α-PHENYL-TERT-BUTYLNITRON, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF, FORM OF FREE ACID OR SALT FORM THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF MEDICAL TREATMENT | |
| US10064865B2 (en) | Composition comprising phosphodiesterase type 5 inhibitor for inhibiting apoptosis of nerve cells | |
| WO2014146699A1 (en) | Antagonists of the cannabionoid receptor cb1 for use in the treatment of diseases associated with neuronal dendritic abnormalities | |
| JP2007191483A (en) | Method for suppressing abdominal pain by regulating T-type calcium channel | |
| Bovet et al. | Pharmacology of instrumental avoidance conditioning | |
| RU2393855C1 (en) | Anxiolytic and cerebroprotective agent reducing inclination to alcohol | |
| RU2025124C1 (en) | Antistress, stress-protective, nootropic agent, method of prophylaxis and treatment of stress states and a method of mental workin capacity increase | |
| DE1443216C3 (en) | Process for the preparation of phenoxyalkylguanidines and medicaments containing such compounds | |
| Prado-Alcalá et al. | Imbalance in cerebral protein homeostasis: Effects on memory consolidation | |
| RU2429834C1 (en) | Antidepressant, anxiolytic, neuroprotective and immunostimulating agent | |
| DE2810095A1 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH IMMUNSUPPRESSIVE EFFECTS | |
| DE69330638T2 (en) | USE OF 3,5-DIAMINO-6- (2,3-DICHLOROPHENYL) -1,2,4-TRIAZINE FOR PRODUCING A MEDICINE FOR TREATING CERTAIN PAIN AND EDM | |
| Jung et al. | Endogenous GABA release is reduced in the striatum of cocaine‐sensitized rats | |
| RU2440981C1 (en) | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity | |
| TWI613201B (en) | New type 5 phosphodiesterase inhibitor and its medical application | |
| EP2074998B1 (en) | Use of cyclic bioisosteres of purine system derivatives for the treatment of diseases caused by disorders of nitrergic and dopaminergic systems | |
| DE3640475A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS BASED ON DERIVATIVES OF 3,4-DIPHENYLPIPERIDINE, THE USE OF THE DERIVATIVES AS A MEDICINAL PRODUCT AND NEW 3,4-DIPHENYLPIPERIDINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| Walsh et al. | Dissociation of prey killing and prey eating by naloxone in the rat | |
| US5037848A (en) | Aryl-cycloalkyl-alkanolamines for treatment of epilepsy | |
| KR20180067685A (en) | Agents having anti-stress, anti-anxiety, and antidepressant activity and compositions based thereon | |
| Bjorvatn et al. | Venlafaxine and its interaction with WAY 100635: effects on serotonergic unit activity and behavior in cats | |
| Van den Buuse | Pretreatment with quinpirole inhibits the central antihypertensive effects of rilmenidine and α-methyldopa in conscious rats | |
| Kam et al. | HYP-1, a novel diamide compound, relieves inflammatory and neuropathic pain in rats | |
| US8642599B2 (en) | Method of treating Parkinson's Disease with diarylmethylpiperazine compounds exhibiting delta receptor agonist activity | |
| US20060025446A1 (en) | Propargyl nitroxides and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders |