RU2377992C2 - Применение производного фенотиазина для профилактики и/или лечения потери слуха - Google Patents
Применение производного фенотиазина для профилактики и/или лечения потери слуха Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377992C2 RU2377992C2 RU2006138035/15A RU2006138035A RU2377992C2 RU 2377992 C2 RU2377992 C2 RU 2377992C2 RU 2006138035/15 A RU2006138035/15 A RU 2006138035/15A RU 2006138035 A RU2006138035 A RU 2006138035A RU 2377992 C2 RU2377992 C2 RU 2377992C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- use according
- compound
- hearing loss
- treatment
- drug
- Prior art date
Links
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 title claims abstract description 33
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 206010011903 Deafness traumatic Diseases 0.000 claims description 46
- 208000002946 Noise-Induced Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 18
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 18
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010036626 Presbyacusis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 33
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 31
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 29
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- -1 dibecacin Chemical compound 0.000 description 22
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 18
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 14
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 10
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 9
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 5
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- AMAXNNVXIBDEMV-UHFFFAOYSA-M 2-(4-dimethylaminostyryl)-1-ethylpyridinium iodide Chemical compound [I-].CC[N+]1=CC=CC=C1C=CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 AMAXNNVXIBDEMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000002985 organ of corti Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 208000009800 presbycusis Diseases 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010063602 Exposure to noise Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZKFFATROXXOF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-ethylpyridin-1-ium-2-yl)ethenyl]-1-N,3-N-dimethylbenzene-1,3-diamine iodide Chemical compound [I-].CNC1=C(C=CC2=[N+](C=CC=C2)CC)C=CC(=C1)NC DXZKFFATROXXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)CCC(C(N[C@@]1[C@](O*)OCC1)=O)NC(C1=CC2Nc(cccc3)c3S=C2C=C1)=O Chemical compound CC(C)CCC(C(N[C@@]1[C@](O*)OCC1)=O)NC(C1=CC2Nc(cccc3)c3S=C2C=C1)=O 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940041024 other aminoglycosides in atc Drugs 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000004049 perilymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B21/00—Thiazine dyes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения производного фенотиазина для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения потери слуха. Средство обеспечивает высокую эффективность лечения. 19 з.п. ф-лы, 9 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к применению производного фенотиазина, обладающего активностью, ингибирующей кальпаин, и активностью, задерживающей активные формы кислорода (ROS), для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха. Также изобретение относится к продукту, содержащему по меньшей мере одно такое соединение, и к содержащей его фармацевтической композиции.
Среди множества причин потери слуха можно отметить, в частности, заболевания, такие как менингит или отит, генетические причины, повреждения, опухоли, лекарственные средства, при введении таких лекарственных средств, как некоторые антибиотики, противоопухолевые лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные средства, диуретики, лекарственные средства при язве или противосудорожные средства, продолжительное воздействие ароматических органических растворителей, таких как толуол или ксилол, старение и воздействие шума. Главными причинами потери слуха являются пресбиакузис (связанная с возрастом глухота), продолжительное воздействие шума и введение лекарственных средств.
В настоящее время хорошо известно, что используемые в лечении тяжелых инфекций некоторые антибиотики семейства аминогликозидов, такие как гентамицин и тобрамицин, ответственны за улитковую глухоту. Токсичность аминозидов (аминогликозидов, таких как амикацин, дибекацин, гентамицин, изепамицин, нетилмицин, спектиномицин, тобрамицин) исходно проявляет себя снижением слуха при высоких частотах и сначала не распознается пациентом. Это только постепенно начинает беспокоить последнего. К сожалению, это зачастую необратимо.
Окружающий шум снижает слуховую способность. Вызываемая шумом потеря слуха происходит, когда волосковые сенсорные клетки, проводящие звук к внутреннему уху, повреждаются и не могут больше заставлять слуховой нерв посылать электрические импульсы к головному мозгу.
Двумя главными факторами, влияющими на потерю слуха, являются громкость звука и продолжительность воздействия. Хотя реакция на воздействие шума различается от одного индивидуума к другому, можно достоверно указать некоторые факты. В исследовании было показано, что продолжительное воздействие 85 децибел (дБ) или более с течением времени вызывает постоянную потерю слуха.
Европейская и североамериканская статистика показывает, что от 8 до 10% популяции страдает улитковыми патологиями (глухотой, шумом в ушах). Подвергаясь уровням звука, производимого на дискотеках, техноконцертах, а также плейерами, формируется целое поколение людей, которые являются глухими и страдают шумом в ушах. Таким образом, связанные с возрастом проблемы (пресбиакузис), в настоящее время начинающиеся приблизительно в возрасте 60 лет, могут начинаться значительно раньше, т.е. приблизительно в возрасте 35-40 лет.
Проблема с патологиями слуха состоит в том, что значительное большинство их происходит в результате гибели волосковых сенсорных клеток и нейронов внутреннего уха (или улитки). После стадии развития, преимущественно являющейся внутриутробной, эти клетки не обладают способностью к самовоспроизведению после последней стадии их дифференцировки.
Даже в настоящее время прогрессирующая утрата чувствительной и нервной способностей уха, связанная с различными улитковыми патологиями, находится вне возможностей какого-либо лечения.
Таким образом, предмет изобретения относится к применению гетероциклического производного, соответствующего формуле (I)
в форме диастереоизомеров или любых сочетаний этих форм,
где R представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкил, арилалкил или радикал -C(O)R'
где R' представляет собой гетероциклоалкил, (C1-C6) алкил, арил или аралкильный радикал;
алкильный, арильный или гетероциклоалкильный радикалы, необязательно, замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из: (C1-C6) алкила, гидрокси, (C1-C6) алкокси, нитро, циано, галогена или -NR1R2;
R1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода или (C1-C6) алкильный радикал, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл,
для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха.
В настоящей заявке под “травмой” подразумевают группу вызываемых внешним фактором местных повреждений, затрагивающих ткани и органы. В случае акустической травмы внешний фактор, в основном, представляет собой шум.
Под (C1-C6) алкилом подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, радикал метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Указанным выше алкильным радикалам могут соответствовать радикалы (C1-C6) алкокси, такие как, например, метокси-, этокси-, пропилокси- или изопропилокси-радикалы, а также линейные, вторичные или третичные бутоксирадикалы. Указанным выше алкильным радикалам могут соответствовать алкилкарбонильные радикалы, такие как, например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил. Под галогеном подразумевают атомы фтора, хлора, брома или йода.
Под арилом подразумевают карбоциклическую или гетероциклическую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где систему называют гетероциклической, если по меньшей мере одно из колец, из которых она состоит, содержит гетероатом (O, N или S). В качестве примера карбоциклического арильного радикала можно указать фенил или нафтил. В качестве примера гетероциклического арильного (или гетероарильного) радикала можно указать тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил и индолил.
Предпочтительно термин гетероцикл (или гетероциклоалкил) обозначает насыщенный или ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из O, S и N. Атом азота может, необязательно, быть замещенным радикалом, выбранным из: алкила, арила, аралкила и алкилкарбонила. В качестве примера насыщенного гетероцикла можно указать: тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксетан, оксепан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, тиетан, пирролидин, пиперидин, азетидин, 1,3-диоксан, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксазолидин, 1,3-имидазолидин или 1,3-тиазолидин. В качестве примера ненасыщенного гетероцикла можно указать: дигидротиофен, дигидрофуран, дигидропиррол, дигидроимидазол, дигидропиразол, дигидропиридин, индолин.
Арилалкильные (или аралкильные) радикалы обозначают радикалы, в которых арильные и алкильные радикалы соответственно представляют собой радикалы, как указано выше, такие как, например, бензил, фенетил или нафтилметил.
В случае радикала с формулой -NR1R2, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют необязательно замещенный гетероцикл, гетероцикл предпочтительно насыщен и содержит от 4 до 7 членов, а также от 1 до 3 гетероатомов, в том числе уже присутствующий атом азота, где дополнительные гетероатомы независимо выбирают из группы, состоящей из атомов O, N и S. Указанный гетероцикл может представлять собой, например, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо. Указанный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими аналогичными или различными заместителями, выбранными из гидрокси-группы, алкильного, арильного, аралкильного или алкоксирадикала, или атома галогена.
Более конкретно, предмет изобретения относится к применению, как указано выше, отличающемуся тем, что R представляет собой -C(O)R', а R' предпочтительно представляет собой алкильный радикал.
Очень предпочтительно соединение (I) характеризуется тем, что R представляет собой -C(O)-CH3. Последнее соединение далее обозначено как соединение (1).
Более конкретно, предмет изобретения относится к применению, как указано выше, отличающемуся тем, что R представляет собой водород.
Также очень предпочтительно, соединение (I), как указано выше, имеет формулу
а более конкретно одну из следующих формул:
Также очень предпочтительно соединение (I), как указано выше, имеет формулу
а более конкретно
Соединения, как указано выше, представляют собой защитные средства, сочетающие противоокислительный и антикальпаиновый эффекты, и описаны в заявке WO 01/32654.
Таким образом, предмет настоящего изобретения также относится к применению соединения с формулой (I), как указано выше, в предварительном или последующем лечении, связанном с причиной потери слуха.
Также предмет настоящего изобретения относится к применению соединения с формулой (I), как указано выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха вследствие введения другого лекарственного средства. Предпочтительно другое лекарственное средство представляет собой антибиотик, такой как гентамицин, противоопухолевое лекарственное средство, такое как цисплатин, нестероидное противовоспалительное средство, такое как производные салициловой кислоты или ибупрофен, диуретик, такой как фуросемид, противоязвенное средство, такое как циметидин или омепразол, противосудорожное средство, такое как карбамазепин или вальпроевая кислота. Очень предпочтительно другое лекарственное средство представляет собой антибиотик, а более конкретно гентамицин.
Также предмет настоящего изобретения относится к применению соединения с формулой (I), как указано выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха вследствие пресбиакузиса.
Также предмет настоящего изобретения относится к применению соединения с формулой (I), как указано выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха вследствие акустической травмы.
Соединения по изобретению можно использовать по отдельности или в сочетании по меньшей мере с одним дополнительным веществом, обладающим фармацевтической активностью, предпочтительно веществом, эффективным для профилактики и/или лечения потери слуха, или для профилактики и/или лечения любых патологий, связанных с потерей слуха.
Соединения можно сочетать с антиоксидантами, ингибиторами кальпаина, такими как леупептин или Neurodur, периферическими сосудорасширяющими средствами, такими как EGb 761®, агонистами или антагонистами рецептора NMDA, пептидными ингибиторами N-концевой киназы c-Jun, такими как D-JNK-1.
Также предмет изобретения относится к применению, как указано выше, отличающемуся тем, что его сочетают по меньшей мере с одним другим веществом с фармацевтической активностью, а предпочтительно с веществом, которое выбирают из: антиоксидантов, ингибиторов кальпаина, периферических сосудорасширяющих средств, агонистов или антагонистов рецептора NMDA, пептидных ингибиторов N-концевой киназы c-Jun.
Соединение с формулой (I) и предпочтительно соединение (1), как указано выше, можно вводить местно в дозе, составляющей от 50 до 500 мкМ. В случае местного внутриулиткового лечения их можно вводить в дозе, составляющей от 50 до 200 мкМ. В случае местного внеулиткового лечения их можно вводить в дозе, составляющей от 200 до 500 мкМ. Известные в фармакологии вещества, которые, необязательно, сочетают с ними, вводят в обычных рекомендуемых дозах.
Соединения, как указано выше, а также вещества с фармацевтической активностью, которые, необязательно, сочетают с ними, можно вводить общепринятыми способами введения, такими как пероральное, внутрибрюшинное, подкожное или внутривенное. Их можно вводить одновременно или раздельно, теми же или отличными способами введения. Предпочтительно соединение (I), как указано выше, вводят местно способами, общепринятыми в лечении внутреннего уха, такими как микрокатетеры, шприцы для чрезбарабанной инъекции или трубки, снабженные тампоном типа Silverstein Microwick.
Также предмет изобретения относится к продукту, содержащему гетероциклическое производное с формулой (I), как указано выше, в форме диастереоизомеров или любых сочетаний этих форм, и по меньшей мере одно вещество с терапевтической активностью, в качестве комбинированного продукта для применения, являющегося одновременным, раздельным или распределенным в течение времени, для профилактики и/или лечения потери слуха. Предпочтительно предмет изобретения относится к продукту, как указано выше, для профилактики и/или лечения потери слуха после введения лекарственного средства или после пресбиакузиса, или после акустической травмы.
Наконец, предмет изобретения относится к использованию продукта, как указано выше, в качестве лекарственного средства.
В случае потери слуха после введения лекарственного средства последнее предпочтительно представляет собой антибиотик, а предпочтительно гентамицин.
Вещества с фармацевтической активностью, с которыми их, необязательно, сочетают, вводят посредством способов введения, обычно предусматриваемых для этих веществ в рассматриваемой терапевтической области.
В случае потери слуха, вызываемой акустической травмой, введение соединения (I), как указано выше, можно проводить за несколько суток до акустической травмы, предпочтительно - от 2 до 3 суток до травмы, и через 24 часа после травмы. Предпочтительно введение проводят в течение 7 суток после травмы. Также предпочтительно это введение можно проводить в течение 2 часов после травмы.
Таким образом, предмет изобретения относится к описанному выше применению, характеризующемуся тем, что соединение (1) в форме диастереоизомеров или любого сочетания этих форм вводят в течение 7 часов, а предпочтительно - в течение часа после травмы.
В экспериментальной части представлены результаты, отражающие терапевтическую эффективность соединения (1) в отношении функционального восстановления после акустической травмы.
Следующие примеры представлены для иллюстрации указанных выше процедур и ни в каком случае не предназначены для ограничения объема изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ:
Фармакологическое исследование
1) Индуцируемая обработкой гентамицином ототоксичность
Проявление защитного эффекта соединения 1, вводимого в качестве сопутствующего лечения, в отношении индуцируемой гентамицином гибели волосковых сенсорных клеток.
Было показано, что гентамицин и другие аминогликозиды вызывают повреждение волосковых сенсорных клеток и потерю слуха у человека. У полосатого данио органы чувств, называемые невромастами, расположены на поверхности тела. У этих рыб волосковые сенсорные клетки невромастов можно окрашивать посредством DASPEI, и это окрашивание отражает количество волосковых сенсорных клеток. Эти волосковые сенсорные клетки структурно и функционально сходны с внутренними волосковыми сенсорными клетками уха человека.
Повреждение внутренних волосковых сенсорных клеток у полосатого данио индуцируют гентамицином. Для проверки эффекта соединения (1) на защиту поврежденных гентамицином волосковых сенсорных клеток вводили соединение (1) в качестве сопутствующего лечения с гентамицином. Затем внутренние волосковые сенсорные клетки окрашивают и подсчитывают.
Исследование проводят на рыбах в возрасте 5 суток, инкубируемых в течение 24 часов с 1 мкг/мл гентамицина при наличии или отсутствии соединения (1). Параллельно выполняют контрольные исследования; отдельно индифферентное вещество (1% DMSO; положительный контроль). Отрицательный контроль представляют собой рыбы, обрабатываемые гентамицином.
Для получения изображения волосковых сенсорных клеток in vivo проводят окрашивание посредством DASPEI (йодида 2,4-диметиламиностирил-N-этилпиридиния) (n=5 в группе). Для количественного определения сигнала окрашивания волосковых сенсорных клеток используют морфометрический анализ. В качестве 100% принимали сигнал при окрашивании DASPEI положительных контролей.
Результаты представлены на фиг.1 (процент окрашенных DASPEI волосковых сенсорных клеток. Положительный контроль (полосатого данио - 1% DMSO); отрицательный контроль (полосатого данио - 1% DMSO - гентамицин 1 мкг/мл) и эффект продукта (полосатого данио - 1% DMSO - гентамицин - соединение 1). Эксперимент выполняли на 5 животных в каждой группе).
Результаты на фиг.1 показывают, что:
- сигнал окрашивания отрицательного контроля представляет собой 31,5±4,2% контрольного сигнала, или гибель 68,5±4,9% волосковых сенсорных клеток после обработки гентамицином;
- сигнал окрашивания животных, обрабатываемых гентамицином и соединением 1, представляет собой 65,2±4,4% контрольного сигнала, или высокозначимую защиту 48,7±2,63% поврежденных обработкой гентамицином волосковых сенсорных клеток.
2) Потеря слуха после акустической травмы
Проводилось исследование защитного действия соединения (1) при предварительной и последующей обработке, в отношении защиты волосковых сенсорных клеток внутреннего уха, с одной стороны, и функционального восстановления слуха, с другой стороны, у морских свинок после вызываемой акустической травмой потери слуха. Соединение (1) вводили местно способом “интра- и экстракохлеарно” так, чтобы стимулировать его использование в хирургической клинической медицине для человека.
Достигаемое посредством этого нового защитного средства функциональное восстановление количественно определяли с использованием функционального теста, представляющего собой считывание аудиограммы животных. Эту аудиограмму получают регистрацией активности суммарного потенциала действия слухового нерва. Аудиограммы регистрируют до и после акустической травмы. Завершают эти функциональные данные анализы посредством сканирующей электронной микроскопии для исследования гибели клеток на протяжении спирали улитки, а также защитного эффекта соединения (1).
Все эксперименты выполняют на морских свинках; каждый эксперимент выполняют согласно сходной схеме.
Общая схема экспериментальной стадии представляет собой следующую:
- животных обезболивают внутримышечной инъекцией смеси Rompun® при 2% (3 мг/кг)+Zoletil® (40 мг/кг). Это обезболивание имеет преимущество быстрого исчезновения, и его можно поддерживать в течение нескольких часов регулярной инъекцией (каждые 2 часа) трети первоначальной дозы;
- помещение электродов и минипомпы согласно фиг.2.
Улитку достигают посредством дореального доступа. После бритья и очистки кожи черепа делают разрез 2 см за ушной раковиной. Отворачивают слои околоушной железы и мышц, покрывающие барабанный пузырь. Высушенную и очищенную кость прокалывают в ее верхней части стенки ниже выхода лицевого нерва. Затем в пузырь вводят активный электрод (платиновую проволоку диаметром 0,13 мм, покрытую тефлоном) и помещают в контакт с мембраной круглого окна под контролем операционного микроскопа (WILD M650). После регистрации показателей слуховых порогов ручным способом просверливают небольшое отверстие диаметром 0,2 мм в нижнем изгибе барабанного канала непосредственно под круглым окном.
Используя второй микроманипулятор, в улитку вставляют стеклянную пипетку (диаметром 0,1 мм в конечной части), соединенную с микропомпой посредством катетера. Барабанный пузырь, в том числе регистрирующий электрод и пипетку для перфузии, закрывают используемой в стоматологии пластмассой.
Микропомпу перемещают под кожу животного, мышечный и кожный слои промывают тампоном с бетадином, сшивают рассасывающимися швами и покрывают раствором антибиотика (рифоцин 5P100®).
Затем на верхушечной точке делают второй разрез, приблизительно 1,5 см, с целью закрепления соединительного устройства (Connectral, ссылка: 8/45-05,050,000) на черепе животного. После удаления надкостницы кости эту область осторожно сушат, промывают тампоном с нитратом серебра, а затем покрывают пленкой цианолита.
Электроды (активный и сравнения) перемещают под кожу к соединительному устройству, к которому они присоединены. Затем соединительное устройство закрепляют на черепе используемой в стоматологии пластмассой.
Способы стимуляции
Стимуляции звуком осуществляют с использованием двух синтезаторов Hewlett Packard (HP 3314 A и HP 8904 A) и передают в свободное поле посредством громкоговорителя (JBL 075), расположенного в 10 см от уха. Калибровку акустической системы проводят на искусственном ухе с использованием микрофона 0,5 дюймов (тип 4134, Bruel и Kjaer) и измерительного усилителя (тип 2606), позволяющего прямое считывание уровня звука в децибелах SPL (дБ SPL, ссылка: 2,10-5 Pa). Для отображения акустических сигналов устройство вывода измерительного усилителя подключают к осциллографу. Животных в течение 30 минут подвергают воздействию звука 6 кГц при 120 дБ SPL.
Способы регистрации:
Ответные реакции улитки, которые регистрируют электродом, имплантированным в улитку посредством прикрепленного к голове животного соединительного устройства, усиливают (коэффициент усиления 1000) и фильтруют (32 Гц - 3200 Гц) с использованием предварительного усилителя и дифференциального усилителя типа GRASS P 511 К. Непосредственная кривая отображается на осциллографе (Tektronix тип 513). Этот сигнал усредняют (256 проходов) для снижения фонового шума и сохраняют на компьютер 486 PC, 66 мегагерц (Hewlett-Packard-Vectra 05/65). Пороговый критерий определяют как представляющий собой величину в дБ SPL, необходимую для получения измеримой ответной реакции (>2 мкВ). Два электрода, приведенные в контакт с улиткой (круглым окном), позволяют регистрировать ответные реакции улитки и получать аудиограммы для каждого уха. Показатели слуховых порогов регистрируют через 20 минут после звуковой травмы и каждые сутки в течение одного месяца.
Вовлечение активации кальпаина после акустической травмы:
Для определения активации фермента кальпаина после акустической травмы количественно определяют расщепление специфического субстрата кальпаина, фодрина. Кальпаин расщепляет фодрин 240 кДа, образуя продукт деградации 150 кДа. Посредством поликлонального антитела, специфичного к фрагменту 150 кДа, и антитела к кальбиндину проводят двойное мечение, позволяющее выявлять волосковые сенсорные клетки. Флуоресценцию выявляют посредством конфокального микроскопа.
Молекулярные механизмы гибели волосковых сенсорных клеток после акустической травмы:
Для определения природы гибели клеток количественно определяют фрагментацию ДНК клеток улитки с использованием способа TUNEL.
Определение целостности волосковых сенсорных клеток после акустической травмы:
Целостность клеток улитки определяют иммуноцитохимией с использованием антитела к цитохрому C. В здоровых клетках цитохром C расположен в митохондриях. После акустической травмы цитохром C рассеян и распределен по цитоплазме.
Фаза 1: Проявление защитного эффекта соединения (1), вводимого в качестве предварительного лечения, в отношении вызываемых травмой потери слуха и гибели клеток на протяжении спирали улитки
Протокол - фаза 1: предварительное введение соединения (1)
Соединение (1) доставляют осмотической минипомпой, помещаемой под кожу.
Через двое суток после имплантации минипомпы животных посредством катетера (внутриулитковой инфузии) подвергают звуковой травме внутренней части улитки.
Этот эксперимент выполняют на 7 животных, а затем на 30 животных на предмет дозо-зависимого ответа.
Соединение (1) вводят непосредственно в улитку (внутриулитковая интракохлеарная перфузия) через осмотическую минипомпу (объемная скорость потока 1 мкл/час, объем 200 мкл, продолжительность диффузии 7 суток), на постоянной основе имплантированную в улитку за 2 суток перед травмой. Этот способ позволяет определять защитный эффект соединения (1), в дозе 100 мкМ, в отношении вызываемой травмой гибели клеток на протяжении спирали улитки, а также функционального восстановления слуха. После этого эффект дозы продукта позволяет определять эффективную дозу, делающую возможным сохранение 50% слуха.
Результаты фазы 1
Соединение (1) в концентрации 100 мкМ.
Измеряемый аудиограммой функциональный тест.Потеря слуха после акустической травмы и защита посредством соединения 1.
Считывание аудиограмм через пять суток после травмы посредством 120 дБ в течение периода 30 минут позволяет выявлять эффективность соединения (1); этот продукт делает возможным восстановление 100% способности слышать (фиг.3) в случае его перфузии при 100 мкМ за 2 суток перед травмой.
Морфологическое исследование: гистология клеток на протяжении спирали улитки после акустической травмы. Защита посредством соединения (1).
По окончании электрофизиологической оценки (аудиограммы), через 30 суток после акустической травмы, отбирают образцы улиток животных и подготавливают к электронной микроскопии.
Гибель клеток определяют подсчетом групп ресничек посредством сканирующей микроскопии. Качественные данные получают проведением наблюдений поверхности кортиевых органов при высоком увеличении.
После травмы посредством 120 дБ в течение 30 минут разрушены как внутренние волосковые сенсорные клетки, так и некоторые из трех рядов внешних волосковых сенсорных клеток. Гистология этих клеток позволяет выявлять эффективность соединения (1). Этот продукт делает возможным защиту 100% внутренних волосковых сенсорных клеток и значительной части внешних волосковых сенсорных клеток в случае его перфузии при 100 мкМ за 2 суток перед этой травмой (фиг.4: данные гистологии; фотография A: акустическая травма; фотография B: соединение (1)+акустическая травма; I=внутренние волосковые сенсорные клетки; O=внешние волосковые сенсорные клетки).
Вовлечение активации кальпаина после акустической травмы. Ингибирование соединением 1.
Активацию фермента кальпаина определяют количественной оценкой деградации специфического субстрата фермента, фодрина, до фрагмента 150 кДа.
В клетках улитки в контрольных образцах это расщепление фодрина никогда не выявляют.
Иммунологическое мечение фрагмента 150 кДа, возникающего в результате расщепления фодрина вследствие активации фермента кальпаина, после акустической травмы заметно во внешних клетках улитки, где оно обусловлено мечением посредством антитела к FBDP ("продукты разрушения фодрина", зеленая флуоресценция; фиг.5A: 48 часов после акустической травмы). Эта активация активности кальпаина после акустической травмы связана с гибелью клеток улитки, выявляемой вследствие отсутствия мечения антителом к кальбиндину, которое позволяет выявлять неповрежденные волосковые сенсорные клетки.
Местное применение 100 мкМ соединения (1), антиоксиданта, ингибирующего активность кальпаина, предотвращает расщепление фодрина ферментом кальпаином в подвергаемых акустической травме клетках улитки. Это отсутствие мечения посредством зеленой флуоресценции, а соответственно отсутствие деградации специфического субстрата кальпаина связано с защитой клеток улитки (меченных антителами к кальбиндину; фиг.5B).
Молекулярные механизмы гибели волосковых сенсорных клеток после акустической травмы. Защита посредством соединения 1.
Для определения природы гибели клеток улитки, обусловленной акустической травмой, проводят фрагментацию ДНК (количественно определяемую способом TUNEL) у подвергшихся акустической травме животных. По этому параметру тестируют эффект соединения 1 для определения его вовлечения в этот механизм клеточной гибели через апоптоз.
В улитках, полученных от контрольных животных, которых не подвергают воздействию шума, “TUNEL-позитивных” клеток не наблюдают.
Подвергаемая акустической травме улитка имеет в области кортиева органа TUNEL-позитивные клеточные ядра (фиг.6A: 48 часов после акустической травмы). Меченые ядра расположены в верхней области кортиева органа. Поэтому вероятно, что эти меченые ядра принадлежат волосковым сенсорным клеткам, а не поддерживающим клеткам. Многие меченые ядра заметны через один час после акустической травмы, и это мечение остается заметным в течение 4 суток после акустической травмы. Таким образом, клеточная гибель волосковых сенсорных клеток после акустической травмы достигается через механизм апоптоза, связанный с фрагментацией ДНК.
Местное применение 100 мкМ соединения (1), ингибитора активации кальпаина и антиоксиданта, предотвращает мечение ядер волосковых сенсорных клеток (способ TUNEL, фиг.6B: соединение (1) - 48 часов после акустической травмы). Соединение (1) подавляет вызываемую акустической травмой гибель клеток в результате апоптоза.
Утрата целостности волосковых сенсорных клеток после акустической травмы. Защита посредством соединения (1).
Для определения утраты целостности волосковых сенсорных клеток после акустической травмы проводят анализ диффузии цитохрома C посредством иммуноцитохимии с использованием антитела к цитохрому C у животных, которых подвергали акустической травме.
Для определения действия соединения (1) на утрату целостности волосковых сенсорных клеток после акустической травмы его тестируют на высвобождение цитохрома C из митохондриального пространства в цитоплазматическое пространство.
В улитках, получаемых от контрольных животных, которых не подвергают воздействию шума, цитохром C расположен в митохондриях.
В подвергаемых акустической травме улитках наблюдают мечение цитохрома C, рассеянного и распределенного по цитоплазме (фиг.7A).
Местное применение 100 мкМ соединения (1), ингибитора активации кальпаина и антиоксиданта, предотвращает рассеивание цитохрома C из митохондрий в направлении цитоплазмы волосковых сенсорных клеток, подвергаемых акустической травме, и тем самым поддерживает целостность клеток (фиг.7B).
Кривая эффекта дозы соединения (1)
Защитный эффект соединения (1) оценивали посредством изменения величины дозы для определения эффективной дозы, позволяющей восстановить 50% утраченного слуха (ED50). Использовали восемь групп по 5 животных, в том числе животных, получающих только искусственную перилимфу, и животных, получающих 1, 3, 10, 33, 100 мкМ соединения (1), т.е. 30 животных.
Считывание аудиограмм через пять суток после травмы посредством 120 дБ в течение 30 минут позволяет определить эффективную дозу соединения (1) (ED50=3,61 мкМ), которая позволяет восстанавливать 50% утраченного слуха после травмы (фиг.8).
Фаза 2: проявление защитного эффекта соединения (1), вводимого внеулитковой перфузией в последующем лечении, в отношении гибели клеток на протяжении спирали улитки и потери слуха. Определение времени, после травмы, в течение которого соединение (1) позволяет восстанавливать 50% слуха.
Последующее введение соединения (1):
В предварительных исследованиях было показано, что выполняемая после воздействия кохлеостомия усиливает травматические эффекты звука. Таким образом, животные, подвергаемые имплантации после травмы, восстанавливаются не так хорошо, как не подвергаемые имплантации животные. Для устранения связанного с кохлеостомией травматизма авторы разработали нетравматичный способ, осуществляемый введением соединения непосредственно в круглое окно (экстракохлеарно).
Осмотическую помпу имплантируют под кожу, и она доставляет соединение (1) в улитку через катетер (внеулитковая экстракохлеарная перфузия) через 30 минут или 1, 3, 6, 12 или 24 часа после подвергания животных звуковой травме.
Этот эксперимент выполняют на 30 животных.
Соединение (1) вводят в среднее ухо (внеулитковая перфузия) посредством осмотической помпы (объемная скорость потока 1 мкл/час, объем 200 мкл, продолжительность диффузии 7 суток) за 48 часов до или через 1, 3, 6, 12 или 24 часа после травмы. Эту минипомпу имплантируют на постоянной основе в среднее ухо, и она осуществляет диффузию продукта непосредственно в круглое окно.
Эти эксперименты позволяют определить терапевтическое окно для соединения (1) (DH), т.е. максимальное время после травмы, через которое можно вводить соединение (1), проявляющее при этом защитный эффект. Также определяют эффективное время, позволяющее восстанавливать 50% утраченного слуха после травмы (ET50). Кроме того, данный способ позволяет определять через один месяц после акустической травмы защитный эффект соединения (1) в дозе 300 мкМ, в отношении вызываемой травмой гибели клеток на протяжении спирали улитки.
Результаты фазы 2
Соединение (1) в концентрации 300 мкМ.
Функциональный тест: аудиограмма.
Через один час после травмы соединение (1) сохраняет 90% слуха. Время после травмы, через которое можно вводить соединение (1) при сохранении 50% слуха, определяют как составляющее от 6 до 7 часов. Терапевтическое окно для соединения (1) составляет 24 часа после акустической травмы посредством 120 дБ в течение 30 минут. Это означает, что в этой модели соединение (1) активно в течение первых 24 часов после акустической травмы (сравнить с фиг.9: аудиограммы, выполненные через 10 суток после звуковой травмы).
Морфологическое исследование: гистология клеток на протяжении спирали улитки через один месяц после акустической травмы.
Внеулитковая перфузия 300 мкМ соединения (1), которую начинают через шесть часов после акустической травмы, продолжает защищать значительную часть волосковых сенсорных клеток через один месяц после акустической травмы. В действительности, в поврежденной акустической травмой области отсутствуют только 32% внутренних волосковых сенсорных клеток и 18% внешних волосковых сенсорных клеток в сравнении с подвергаемой воздействию шума, но не обрабатываемой соединением (1) противоположной стороной, где в поврежденной акустической травмой области отсутствуют 86% внутренних волосковых сенсорных клеток и 62% внешних волосковых сенсорных клеток.
Claims (22)
1. Применение гетероциклического производного, соответствующего формуле
в форме диастереоизомеров или любых сочетаний этих форм,
где R представляет собой атом водорода или радикал -C(O)R',
где R' представляет собой алкильный радикал,
для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха.
в форме диастереоизомеров или любых сочетаний этих форм,
где R представляет собой атом водорода или радикал -C(O)R',
где R' представляет собой алкильный радикал,
для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что R представляет собой -С(O)-СН3.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединение (I) имеет формулу
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что соединение (I) имеет формулу
5. Применение по п.3, отличающееся тем, что соединение (I) имеет формулу
6. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединение (I) имеет формулу
7. Применение по п.6, отличающееся тем, что соединение (I) имеет формулу
8. Применение по п.6, отличающееся тем, что соединение (I) имеет формулу
9. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в качестве предварительного лечения.
10. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в качестве последующего лечения.
11. Применение по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха вследствие введения лекарственного средства.
12. Применение по п.11, где лекарственное средство вводят после введения другого лекарственного средства, выбранного из антибиотиков, противоопухолевых лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных средств, диуретиков, противоязвенных средств, противосудорожных средств.
13. Применение по п.12, где лекарственное средство вводят после введения антибиотика.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что антибиотик представляет собой гентамицин.
15. Применение по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха вследствие пресбиакузиса.
16. Применение по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения потери слуха вследствие акустической травмы.
17. Применение по п.16, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят в течение 7 ч, а предпочтительно в течение часа после акустической травмы.
18. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что лекарственное средство сочетают по меньшей мере с одним другим веществом с фармацевтической активностью.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что лекарственное средство сочетают по меньшей мере с одним другим веществом с фармацевтической активностью, эффективным для профилактики и/или лечения потери слуха или для профилактики и/или лечения любых патологий, связанных с потерей слуха.
20. Применение по п.18, отличающееся тем, что другое вещество с фармацевтической активностью выбирают из: антиоксидантов, ингибиторов кальпаина, периферических сосудорасширяющих средств, агонистов или антагонистов рецептора NMDA и пептидных ингибиторов N-концевой киназы c-Jun.
Приоритет по пунктам:
Приоритет по пунктам:
29.03.2004 по пп.3, 4, 5;
14.06.2004 по пп.1, 2, 6-20.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403203 | 2004-03-29 | ||
| FR0403203A FR2867979B1 (fr) | 2004-03-29 | 2004-03-29 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la phenothiazine |
| FR0406404 | 2004-06-14 | ||
| FR0406404 | 2004-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006138035A RU2006138035A (ru) | 2008-05-10 |
| RU2377992C2 true RU2377992C2 (ru) | 2010-01-10 |
Family
ID=34968214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006138035/15A RU2377992C2 (ru) | 2004-03-29 | 2005-03-25 | Применение производного фенотиазина для профилактики и/или лечения потери слуха |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7696197B2 (ru) |
| EP (1) | EP1732567B1 (ru) |
| JP (1) | JP5066444B2 (ru) |
| AR (1) | AR048195A1 (ru) |
| AT (1) | ATE410169T1 (ru) |
| CA (1) | CA2560988A1 (ru) |
| DE (1) | DE602005010222D1 (ru) |
| DK (1) | DK1732567T3 (ru) |
| ES (1) | ES2315868T3 (ru) |
| PL (1) | PL1732567T3 (ru) |
| PT (1) | PT1732567E (ru) |
| RU (1) | RU2377992C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005092345A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013176955A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | The General Hospital Corporation | Cardioprotective compounds, their use with chemotherapy, and methods for identifying them |
| RU2529700C1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-09-27 | Закрытое Акционерное Общество "Клинский институт охраны и условий труда "ОЛС-Комплект" | Способ профилактики профессиональной потери слуха |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2892415B1 (fr) * | 2005-10-21 | 2007-11-30 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament |
| ES2390134T3 (es) * | 2005-10-21 | 2012-11-06 | Ipsen Pharma | Derivados de amidina y sus aplicaciones como medicamento |
| FR2898274B1 (fr) * | 2006-03-07 | 2008-10-03 | Sod Conseils Rech Applic | Composition contenant des derives d'amidine ou de carboxamide et des steroides a titre de medicament |
| EP2204194B1 (en) * | 2008-12-25 | 2017-08-02 | Canon Kabushiki Kaisha | Probe for a hair cell, and labelling method for a hair cell using the probe for a hair cell |
| GB2467561A (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | Summit Corp Plc | Dual calpain-ROS inhibitors |
| EP2970311A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-23 | Brigham & Womens Hospital | BMP HEMMER AND METHOD OF USE THEREOF |
| US10513521B2 (en) | 2014-07-15 | 2019-12-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting BMP |
| WO2016033615A1 (en) * | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Methods of screening for drugs to prevent noise-induced hearing loss |
| JP6999896B2 (ja) | 2017-09-21 | 2022-01-19 | 学校法人慶應義塾 | 音響外傷難聴モデル動物の作製方法及びそれにより作製される音響外傷難聴モデル動物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2106854C1 (ru) * | 1996-08-07 | 1998-03-20 | Северо-Осетинская государственная медицинская академия | Способ лечения больных нейросенсорной тугоухостью в остром и хроническом периодах |
| RU2119335C1 (ru) * | 1997-12-25 | 1998-09-27 | Пастушенков Леонид Васильевич | Средство для лечения острой и внезапной сенсоневральной тугоухости и глухоты |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1661564A1 (fr) * | 1999-11-05 | 2006-05-31 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Nouveaux composés hétérocycliques et leur application à titre de médicaments |
| FR2816509B1 (fr) | 2000-11-15 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene |
| FR2863268B1 (fr) * | 2003-12-09 | 2006-02-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-hydroxytetrahydrofuranne et leur application a titre de medicaments |
-
2005
- 2005-03-25 AT AT05744629T patent/ATE410169T1/de active
- 2005-03-25 ES ES05744629T patent/ES2315868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-25 CA CA002560988A patent/CA2560988A1/fr not_active Abandoned
- 2005-03-25 EP EP05744629A patent/EP1732567B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-25 PL PL05744629T patent/PL1732567T3/pl unknown
- 2005-03-25 RU RU2006138035/15A patent/RU2377992C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-25 DE DE602005010222T patent/DE602005010222D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-25 JP JP2007505576A patent/JP5066444B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-25 US US10/594,960 patent/US7696197B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-25 WO PCT/FR2005/000713 patent/WO2005092345A1/fr not_active Ceased
- 2005-03-25 DK DK05744629T patent/DK1732567T3/da active
- 2005-03-25 PT PT05744629T patent/PT1732567E/pt unknown
- 2005-03-30 AR ARP050101212A patent/AR048195A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2106854C1 (ru) * | 1996-08-07 | 1998-03-20 | Северо-Осетинская государственная медицинская академия | Способ лечения больных нейросенсорной тугоухостью в остром и хроническом периодах |
| RU2119335C1 (ru) * | 1997-12-25 | 1998-09-27 | Пастушенков Леонид Васильевич | Средство для лечения острой и внезапной сенсоневральной тугоухости и глухоты |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013176955A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | The General Hospital Corporation | Cardioprotective compounds, their use with chemotherapy, and methods for identifying them |
| RU2529700C1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-09-27 | Закрытое Акционерное Общество "Клинский институт охраны и условий труда "ОЛС-Комплект" | Способ профилактики профессиональной потери слуха |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2315868T3 (es) | 2009-04-01 |
| EP1732567B1 (fr) | 2008-10-08 |
| CA2560988A1 (fr) | 2005-10-06 |
| US20080275034A1 (en) | 2008-11-06 |
| PT1732567E (pt) | 2009-01-14 |
| DE602005010222D1 (de) | 2008-11-20 |
| HK1101545A1 (zh) | 2007-10-18 |
| ATE410169T1 (de) | 2008-10-15 |
| US7696197B2 (en) | 2010-04-13 |
| JP5066444B2 (ja) | 2012-11-07 |
| PL1732567T3 (pl) | 2009-04-30 |
| JP2007530640A (ja) | 2007-11-01 |
| RU2006138035A (ru) | 2008-05-10 |
| WO2005092345A1 (fr) | 2005-10-06 |
| AR048195A1 (es) | 2006-04-05 |
| EP1732567A1 (fr) | 2006-12-20 |
| DK1732567T3 (da) | 2009-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Agterberg et al. | Enhanced survival of spiral ganglion cells after cessation of treatment with brain-derived neurotrophic factor in deafened guinea pigs | |
| RU2380094C2 (ru) | Способы лечения шума в ушах, индуцированного улитковой экситотоксичностью | |
| JP2022109965A (ja) | 聴覚喪失治療 | |
| Reiss et al. | Morphological correlates of hearing loss after cochlear implantation and electro-acoustic stimulation in a hearing-impaired Guinea pig model | |
| US20170071937A1 (en) | Compositions, Systems, and Methods for Generating Inner Ear Hair Cells for Treatment of Hearing Loss | |
| Eshraghi et al. | D-JNKI-1 treatment prevents the progression of hearing loss in a model of cochlear implantation trauma | |
| AU2006341983A1 (en) | Use of an NMDA receptor antagonist the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity | |
| RU2377992C2 (ru) | Применение производного фенотиазина для профилактики и/или лечения потери слуха | |
| Li et al. | FGF22 protects hearing function from gentamycin ototoxicity by maintaining ribbon synapse number | |
| Wu et al. | Traumatic-noise-induced hair cell death and hearing loss is mediated by activation of CaMKKβ | |
| Salam et al. | Thymoquinone ameliorates age-related hearing loss in C57BL/6J mice by modulating Sirt1 activity and Bak1 expression | |
| Kempfle et al. | Experimental drugs for the prevention or treatment of sensorineural hearing loss | |
| Vink et al. | Combined brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 treatment is preferred over either one separately in the preservation of the auditory nerve in deafened guinea pigs | |
| Zheng et al. | The potential role of the SIRT1‐Nrf2 signaling pathway in alleviating hidden hearing loss via antioxidant stress | |
| US9150533B2 (en) | Local cochlear application of statins for stimulating neurite regrowth in the cochlea | |
| Han et al. | Safety and efficacy of intratympanic histamine injection as an adjuvant to dexamethasone in a noise-induced murine model | |
| US9517233B2 (en) | Local cochlear application of statins for stimulating neurite regrowth in the cochlea | |
| CN1933840B (zh) | 吩噻嗪衍生物用于制备预防和/或治疗听力减退的药物的用途 | |
| Matsumoto et al. | An animal experimental model of auditory neuropathy induced in rats by auditory nerve compression | |
| Honeder et al. | Evaluation of the selective glucocorticoid receptor agonist compound A for ototoxic effects | |
| Kaplan et al. | Effects of middle ear application of Cipro HC otic suspension in an animal model. | |
| HK1101545B (en) | Use of a phenothiazine derivative for preventing and/or treating hearing loss | |
| KR20150083167A (ko) | 메틸렌 블루를 포함하는 감각신경성 난청의 치료 또는 예방용 약학 조성물 | |
| Han et al. | Mimic Cochlear Implant Surgery-Induced Cochlear Infection Fails to Further Damage Auditory Pathway in Deafened Guinea Pigs | |
| Cheng et al. | Assessment of gentamicin-induced vestibulotoxicity by click and galvanic vestibular-evoked myogenic potentials: a guinea pig investigation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140326 |