RU2376372C2 - Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям - Google Patents
Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям Download PDFInfo
- Publication number
- RU2376372C2 RU2376372C2 RU2007112316/13A RU2007112316A RU2376372C2 RU 2376372 C2 RU2376372 C2 RU 2376372C2 RU 2007112316/13 A RU2007112316/13 A RU 2007112316/13A RU 2007112316 A RU2007112316 A RU 2007112316A RU 2376372 C2 RU2376372 C2 RU 2376372C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gene
- risk
- genotypes
- points
- nos3
- Prior art date
Links
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 101001128156 Homo sapiens Nanos homolog 3 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 101100083853 Homo sapiens POU2F3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 101100058850 Oryza sativa subsp. japonica CYP78A11 gene Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 101150059175 PLA1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100026466 POU domain, class 2, transcription factor 3 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 9
- 101000690425 Homo sapiens Type-1 angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102220424859 c.2350A>G Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 8
- 101150100998 Ace gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101150019913 MTHFR gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101150070360 Agt gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150117357 F2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150036441 F5 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150008789 GNB3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101150031207 NOS3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 claims description 5
- 101150044523 ITGB3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102220350848 c.1691G>A Human genes 0.000 claims description 4
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100026803 Type-1 angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038179 G-protein beta3 subunit Proteins 0.000 abstract description 7
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 8
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 8
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 description 6
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 102200130492 rs121907894 Human genes 0.000 description 5
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 4
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- -1 AGT Proteins 0.000 description 2
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 108091023043 Alu Element Proteins 0.000 description 1
- 108050009086 Angiotensin II receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001838 Angiotensin II receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000006893 Fetal Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101150112285 ITA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 101150073396 LTA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010030837 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Proteins 0.000 description 1
- 108091092919 Minisatellite Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031271 Unwanted pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано для диагностики наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям у человека. Способ основан на определении генотипов по полиморфным вариантам Al166C гена AGTR1, А-240Т и A2350G гена АСЕ, С677Т гена MTHFR, T174M гена AGT, C825T гена GNB3, VNTR4a/b и G894T гена NOS3, G1691А гена F5, PLA1/A2 гена ITGB3, G20210A гена F2 и оценке риска путем суммирования количества баллов, присвоенных каждому генотипу. При этом генотипам «низкого» риска сердечно-сосудистой патологии присваивается 0 баллов, к ним относятся генотипы 1166АА гена AGTR1, -240АА, 2350АА гена АСЕ, 677СС гена MTHFR, 174TT гена AGT, 825CC гена GNB3, VNTR4bb и 894GG гена NOS3, 1691GG гена F5, PLA1/A1 гена ITGB3, 20210GG гена F2. Генотипам «среднего» риска присваивается 0,5 баллов, к ним относятся генотипы 1166АС гена AGTR1, -240АТ и 2350AG гена АСЕ, 677СТ гена MTHFR, 174TM гена AGT, 825CT гена GNB3, VNTR4ab и 894GT гена NOS3. Генотипам «высокого» риска присваивается 1 балл, к ним относятся генотипы 1166СС гена AGTR1, -240ТТ и 2350GG гена АСЕ, 677ТТ гена MTHFR, 174MM гена AGT, 825TT гена GNB3, VNTR4aa и 894GT гена NOS3, 1691GA и 1691АА гена F5, PLA1/A2 и PLA2/A2 гена ITGB3, 20210GA и 20210АА гена F2. Риск сердечно-сосудистых болезней считается «низким» при сумме баллов от 0 до 3, средним - от 3,5 до 6, высоким - от 6,5 до 11 баллов. Изобретение позволяет увеличить точность генетической диагностики и учитывает взаимосвязь патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний. 8 табл.
Description
Изобретение относится к молекулярной биологии и медицине и может быть использовано для диагностики (в том числе предиктивной) наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) у человека.
Сердечно-сосудистые болезни занимают одно из первых мест в структуре смертности в большинстве стран, в том числе в России - 55% от общего числа умерших (Статистические материалы Минздрава России, 2003). Ранняя диагностика позволяет осуществлять эффективные профилактические мероприятия, а своевременное начало лечения способствует сохранению трудоспособности и профилактике осложнений - необратимого повреждения органов-мишеней (сердца, почек, сосудов). Хорошо изучены факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, к которым относятся высокий уровень артериального давления крови, пожилой возраст, избыток массы тела, фактор курения, сахарный диабет, принадлежность к мужскому полу и др. Разработаны клинические и биохимические маркеры повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний: высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, высокий уровень глюкозы сыворотки крови и др. В настоящее время риск ССЗ оценивается по данным клинико-инструментальных методов (измерение уровня артериального давления крови, эхо- и электрокардиография, ангиография и т.д.), биохимических показателей (липидный спектр крови, уровень глюкозы крови), с учетом воздействия вредных внешне-средовых факторов (курение, диета, богатая жирами и солью). В то же время вклад наследственности в формирование ССЗ составляет 50-70%. Однако пока не разработаны надежные методы индивидуальной оценки «генетического» риска ССЗ, хотя описано и подробно изучено несколько десятков генов-кандидатов различных ССЗ.
Существующие на сегодня аналоги включают, как правило, небольшое количество генетических маркеров или предназначены для расчета риска отдельных сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, известная международная коммерческая сеть, объединяющая европейские генетические лаборатории - GENDIA (wwvv.gendia.net), предлагает тестирование генетических полиморфизмов для определения риска развития различных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых. Острый инфаркт миокарда -один ген LTA (полиморфные варианты A252G и С804А); коронарный спазм - ген NOS3 (полиморфный вариант G894T); ишемическая болезнь сердца - ген АРОЕ (полиморфные варианты Е2, Е3, Е4); венозные тромбозы - 4 мутации в трех генах; артериальная гипертония - гены АСЕ и NOS3 (по одному полиморфному варианту). В общей сложности предлагается анализ только 10 генов (LTA, AGT, АРОЕ, NOS3, F5, F2, MTHFR, РАIl, Fl3, АСЕ). Предлагаемые панели включают малое число полиморфизмов (только антитромботическая панель включает анализ четырех полиморфных вариантов; G1691A в гене F5, G20210A в гене F2, С677Т и А1298С в гене MTHFR), во всех остальных случаях предлагается тестирование одного-двух полиморфизмов, чего явно недостаточно для надежной оценки риска развития заболеваний. Кроме того, почти все существующие аналоги построены на данных, опубликованных в научной литературе, а не на результатах собственных научных исследований, отсутствует информация о возможности применения тест-систем в различных популяциях, в том числе у русских.
Наиболее близким к предлагаемому способу генетической диагностики является метод, предложенный Глотовым, Иващенко, Образцовой и др. (Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И., Наседкина Т.В., Баранов B.C. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипертензии у детей и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. Молекулярная биология, 2007, т.41, №1, с.18-25) - «кардиочип», включающий семь вариантов генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем, использованный авторами для диагностики стабильной артериальной гипертензии у детей. Недостатком данного набора молекулярно-генетических маркеров является небольшое число вариантов, включенных в анализ: анализируются только полиморфные варианты генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем, тогда как известно множество метаболических цепей, компоненты которы также играющих важную роль в формировании сердечно-сосудистых заболеваний.
Технической задачей изобретения является разработка панели генетических маркеров и способа расчета риска для улучшения точности диагностики наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям с учетом взаимосвязи патогенеза большинства из них.
Техническая задача решается тем, что в предлагаемом способе, как и в прототипе; анализируют гены-кандидаты сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем (АСЕ, AGT, AGTR1), однако в отличие от прототипа анализируют гены эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3), бета-3-субъединицы гуанин-нуклеотид связывающего белка (GNB3), для которых показаны ассоциации с давлением крови и другими важными параметрами сердечно-сосудистой системы и заболеваниями (Siffert W., Rosskopf D., Siffert G. et al. Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension // Nature Genet. 1998. V.18. P.45-18; Schunkert H., Hense H.-W., Döring A. et al. Association between a polymorphism in the G protein β3-subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels // Hypertension. 1998. V. 32. P. 510-513; Beige J., Hohenbleicher H., Distler A., Sharma A.Y. G-protein β3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertension. 1999. V.33. P.1049-1051; Benjafield A.V., Jeyasingam C.L., Nyholt D.R. et al. G-protein β3 subunit gene (GNB3) variant in causation of essential hypertension // Hypertension. 1998. V.32. P.1094-1097; Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension. 1998. V.32. P.3-8; Jachymova M., Hork K.., Bultas J. et al. Association of the Glu298Asp polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension resistant to conventional therapy // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V.284. P.426-430; Мустафина О.Е., Шагисултанова Е.И., Насибуллин Т.Р. и др. Полиморфизм минисателлита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией // Генетика. 2001. Т.37. №5. С.668-674). В прототипе в гене АСЕ анализируется только один вариант (вставка/отсутствие Alu-элемента), который, по последним данным, возможно, не играет самостоятельного значения (Zhu X., Bouzekri N., Southam L., Cooper R. S. et al. Linkage and association analysis of angiotensin I-converting enzyme (ACE)-gene polymorphisms with ACE concentration and blood pressure // Am. J. Hum. Genet. 2001. V.68. P.1139-1148). Панель дополнена вариантами генов свертывающей системы крови (тромботическая панель) и гена фолатного цикла MTHFR. Кроме того, согласно современным теориям формирования ССЗ, все сердечно-сосудистые болезни взаимосвязаны и представляют собой непрерывно развивающуюся цепь событий (теория сердечно-сосудистого континуума, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2002. Т.3. №1. С.7-11; Пузырев В.П., Макеева О.А., Голубенко М.В. Гены синтропий и сердечно-сосудистый континуум // Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, №3, С.479-491). Поэтому необходимо тестировать подверженность к сердечно-сосудистой патологии вообще (комплекс взаимосвязанных болезней), а не к одному отдельно взятому заболеванию.
Диагностическая ценность генетических вариантов, используемых в предлагаемом способе генетической диагностики, подтверждена рядом исследований: сведения об ассоциации генетических маркеров с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями по данным научной литературы и результатам собственных исследований, а также показатели отношения шансов (OR) для сердечно-сосудистых заболеваний приведены в табл.1.
В дальнейшем сущность изобретения поясняется описанием и таблицами. Сущность предлагаемого изобретения состоит в анализе любым из известных молекулярно-генетических методов 11 полиморфных вариантов в 9 генах (см. табл.2), имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса и ремоделированию сердца (полиморфные варианты VNTR4a/b и G894T гена NOS3, А-240Т и A2350G гена АСЕ, А1166С гена AGTR1, Т174М гена AGT, C825T гена GNB3), обмену гомоцистеина (полиморфный вариант С677Т гена MTHFT), свертывающей системе крови (тромботическая панель) вариант G1691A гена F5, G20210A гена F2, PLA1/A2 гена ITGB3 для диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям и оценке риска развития сердечно-сосудистой патологии.
Для оценки генетического риска ССЗ был разработан следующий алгоритм. Каждому возможному генотипу в зависимости от того, являются ли он протективным или предрасполагающим к развитию патологии, присваивается балл в соответствии с данными, приведенными в табл.3. Эти данные были получены при анализе групп больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровыми жителями г.Томска (проанализировано более 300 случаев), а также анализа опубликованных исследований. Для расчета риска ССЗ суммируются баллы, полученные при молекулярно-генетическом анализе, и риск развития заболевания оценивается как «низкий», «средний» или «высокий».
Апробацию предлагаемого способа проводили несколькими методами: (1) на группе добровольцев (50 человек) г.Томска в возрасте от 27 до 57 лет. Группа обследуемых представляла собой случайную выборку работающего населения, добровольцы не имели тяжелых инвалидизирующих заболеваний.
Тестирование наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии проводили без учета данных о состоянии здоровья пациентов. Исследуемые были разделены по возрасту на две группы: 27-35 лет и 36-57 лет. В первой группе было 53% обследованных, во второй - 47%. Анализ генотипов по 11 полиморфным вариантам предлагаемой генетической панели для диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям проводили, как описано в табл.4.
Риск развития заболевания оценивали в зависимости от генотипа, выявленного у пациента, по методу, приведенному в табл.3. Для определения надежности оценки риска путем анализа генетических маркеров результаты оценки риска были сопоставлены с данными обследования состояния сердечно-сосудистой системы у изученных добровольцев. Было установлено, что в первой группе пациентов низкий риск развития сердечно-сосудистой патологии был у 26%, средний - у 32%, высокий - у 42%. Все пациенты с низким и средним риском развития заболевания были здоровы, в группе с высоким риском - половина пациентов имела заболевания сердечно-сосудистой системы с осложнениями. В возрастной группе от 36 лет и старше у 30% пациентов риск был оценен как низкий, у 52% - как средний, у 11% - как высокий. Небольшая доля пациентов, имеющих высокий риск в старшей возрастной группе, была связана с условиями формирования выборки - работающее население (следовательно, пациенты с высоким риском ССЗ, у которых в данном возрасте наследственная предрасположенность уже привела к развитию тяжелой патологии и инвалидизации). Процент страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями был выше в группе среднего и высокого риска, чем в группе низкого риска.
Оценку диагностической ценности разработанного способа генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям проводили также на группе из случайным образом набранных индивидуумов (124 мужчины, средний возраст 44 года), проводили оценку риска ССЗ разными методами. Пациенты были набраны в ходе эпидемиологического исследования и были повторно обследованы спустя 10 лет.
У 77 пациентов, обследованных повторно, были измерены все параметры, необходимые для расчета 10-летнего риска СС событий на основании данных о величине систолического артериального давления, возрасте, поле, уровне общего холестерина и факторе курения расчета в программе «HeartScore» (http://www.escardio.org/). Распределение пациентов в подгруппах генетического риска в зависимости от оценки фенотипического риска, полученного в программе «HeartScore», представлены в табл.5-7. Выявлено, что пациенты с низким «генетическим риском» (ГР) в основном «попали» в подгруппу с низким «фенотипическим риском» (ФР) ССЗ: 20 (77%) против 6 с высоким ФР (23%). В подгруппе среднего ГР пациенты примерно поровну разделились на группы с низким и высоким ФР. Такая же закономерность наблюдалась и в группе высокого ГР. Однако в группе высокого ГР оказалось всего 9 индивидуумов (средний возраст пациентов 54 года). На следующем этапе был поведен анализ распределения пациентов по группам генетического риска в возрасте 44 и 54 года. Данные представлены в табл.8. Оказалось, что группа высокого «генетического риска» за 10 лет сократилась в 2,7 раза: с 38% до 14%, а группа низкого генетического риска увеличилась в 1,6 раза, доля пациентов со средним ГР также увеличилась (уровень значимости отличий между группами р=0,0009).
Такое изменение соотношения долей групп риска спустя 10 лет может свидетельствовать об элиминации из популяции индивидов с высоким генетическим риском ССЗ. Данный факт подтверждает целесообразность тестирования по разработанной панели генетических маркеров и эффективность оценки риска по предложенному алгоритму.
Изобретение иллюстрируется следующим примером конкретного выполнения.
Молекулярно-генетическое исследование пациента № с-20
Проанализированы следующие полиморфные варианты генов по способу, описанному в табл.3:
- ангиотензин-превращающего фермента - АСЕ (A2350G, А-240Т)
- рецептора ангиотензина II 1-го типа - AGTRJ (A1166C)
- ангиотензиногена - AGT (T174M)
- β3 субъединицы G-белка - GNB3 (С825Т)
- метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR (C677T)
- эндотелиальной синтазы окиси азота - NOS3 (VNTR4a/b, G894T)
- пятого фактора свертывающей системы - F5 (G1691А)
- Iia/IIIb рецептора тромбоцитов - ITGB3 (PLA1/A2)
- протромбина - F2 (G20210A)
Результаты генетического тестирования пациента № с-20
Ген AGTR1, полиморфизм А1166C - генотип пациента - АА - 0 баллов;
Ген АСЕ, полиморфизм А-240Т - генотип пациента - АА - 0 баллов;
Ген АСЕ, полиморфизм A2350G - генотип пациента - GG - 1 балл;
Ген MTHFR, полиморфизм C677T - генотип пациента - СТ - 0,5 балла;
Ген AGT, полиморфизм T174M - генотип пациента - ТМ - 0,5 балла;
Ген GNB3, полиморфизм С825Т - генотип пациента - СТ - 0,5 балла;
Ген NOS3, полиморфизм VNTR4a/b - генотип пациента - bb - 0 баллов;
Ген NOS3, полиморфизм G894T - генотип пациента - GG - 0 баллов;
Ген F5, полиморфизм G 1691 А - генотип пациента - GG - 0 баллов;
Ген ITGB3, полиморфизм PLA1/A2 - генотип пациента - А1/А2- 1 балл;
Ген F2, полиморфизм G20210A - генотип пациента - GA - 1 балл.
Заключение по результатам генетического тестирования пациента № с-20
Образец ДНК пациента исследован по 11 локусам подверженности к сердечно-сосудистой патологии. Установлено гомозиготное носительство неблагоприятного аллеля в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка) по гену АСЕ (2350G) и гетерозиготное состояние - генов AGT (T174M) и GNB3 (825Т). У пациентов-носителей аллеля Т гена GNB3 (825Т) повышен риск метаболических нарушений (ожирение), при терапии артериальной гипертонии могут быть особенно эффективны тиазидные диуретики. В гетерозиготном состоянии выявлен аллель 677Т гена MTHFR (определяет подверженность к гипергомоцистинемии и сосудистым нарушениям), который в сочетании с низким фолатным статусом приводит к повреждению эндотелия, микротромбообразованию, нарушению микроциркуляцин. Пациентке показано исследование в динамике уровня гомоцистеина.
Установлено гетерозиготное состояние аллеля PLA1/A2 гена ITGB3, наличие которого определяет усиление агрегации тромбоцитов, что может усиливать риск тромбообразования. Кроме того, наличие аллеля PLA2 увеличивает вероятность невынашивания беременности, предрасполагает к фетоплацентарной недостаточности и развитию перинатальной патологии плода (гипоксия). Вероятность развития указанной патологии существенно повышается при сочетанном гестозе (на фоне имеющейся экстрагенитальной патологии).
У пациентки выявлена наследственная предрасположенность к венозным тромбозам (GA-генотип гена протромбина). В связи с этим противопоказано применение оральных контрацептивов, необходим выбор альтернативных методов предохранения от нежелательной беременности. Профилактику и лечение тромбоэмболических осложнений рекомендуется проводить препаратами низкомолекулярного гепарина.
Риск развития сердечно-сосудистой патологии - высокий (сумма балов риска - 4,5), необходимо исключить другие факторы риска (избыточная масса тела, повышение уровня холестерина, артериальная гипертензия).
Рекомендации для пациента № с-20:
1. Диагностические мероприятия:
- контроль показателей свертывания крови (агрегация тромбоцитов, контроль уровня протромбина);
- исследование в динамике уровня гомоцистеина в сыворотке крови;
- контроль уровня артериального давления.
2. Лечебно-профилактические мероприятия:
- отказ от кофе и курения; употребление продуктов питания с высоким содержанием фолиевой кислоты и витаминов группы В; назначение витаминных препаратов (В6, В12) и фолиевой кислоты - в зависимости от уровня гомоцистеина в сыворотке крови;
- диетотерапия с учетом результатов исследования липидного обмена;
- выбор оптимального метода предохранения от беременности с учетом результатов генетического тестирования;
- при планировании и наступлении беременности необходимо проведение периконцепционной профилактики;
- при наступлении беременности рекомендуется наблюдение акушера-гинеколога и включение пациентки в группу риска по развитию фетоплацентарной недостаточности и гипоксии плода;
- при планировании (наступлении) беременности необходимо включение пациентки в группу риска по развитию тромбоэмболических осложнений на фоне беременности и послеродовом периоде;
- включение пациентки в группу риска по развитию тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах и травмах, длительной иммобилизации;
- профилактику и лечение тромбоэмболических осложнений рекомендуется проводить препаратами низкомолекулярного гепарина;
- при терапии артериальной гипертонии более эффективными могут быть тиазидные диуретики.
3. Информация для пациента
В целях создания условий, препятствующих реализации генетически детерминированной патологии, необходимо:
- наблюдение врача-кардиолога;
- придерживаться плана рекомендованного диагностического обследования.
Таким образом, разработана панель генетических маркеров, позволяющая улучшить точность диагностики наследственной предрасположенности к сердечнососудистым заболеваниям.
ТАБЛИЦЫ
| Таблица 5. | ||
| Оценка риска сердечно-сосудистых событий на 10-летний период по программе «HeartScore»: группа с низким «генетическим риском» | ||
| Оценка риска ССС, рассчитанного по программе HeartScore | Количество индивидов в группе | |
| Низкий «фенотипический» риск | 20 (76,9%) | |
| Высокий «фенотипический» риск | 6 (23,1%) | |
| Всего | 26 | |
| Примечание: в 3,3 раза больше пациентов с низким риском, чем с высоким, в этой когорте. | ||
| Таблица 6. | ||
| Оценка риска сердечно-сосудистых событий на 10-летний период по программе «HeartScore»: группа со средним «генетическим риском». | ||
| Оценка риска ССС, рассчитанного по программе HeartScore | Количество индивидов в группе | |
| Низкий «фенотипический» риск | 14 (56,0%) | |
| Высокий «фенотипический» риск | 11 (44,0%) | |
| Всего | 25 | |
| Примечание: Примерно равное количество пациентов с высоким и низким «фенотипическим» риском среди выборки, где генетический риск оценен как «средний». | ||
| Таблица 7. | ||
| Оценка риска сердечно-сосудистых событий на 10-летний период по программе «HeartScore»: группа с высоким «генетическим риском» | ||
| Оценка риска ССС, рассчитанного по программе HeartScore | Количество индивидов в группе | |
| Низкий «фенотипический» риск | 5 (55,6%) | |
| Высокий «фенотипический» риск | 4 (44,4%) | |
| Всего | 9 | |
| Примечание: примерно равное количество лиц с высоким и низким фенотипическим риском зафиксировано в выборке с высоким генетическим риском СС заболеваний. | ||
| Таблица 8. | ||||
| Распределение пациентов по категориям генетического риска | ||||
| Средний возраст в выборке | Высокий генетический риск | Средний генетический риск | Низкий генетический риск | Всего пациентов |
| 44 года | 47 (37,9%) | 42 (33,9%) | 35 (28,2%) | 124 (100%) |
| Оценка риска в этой же когорте пациентов спустя 10 лет | ||||
| 54 года | 11 (14,3%) | 32 (41,6%) | 34 (44,2%) | 77(100%) |
| Примечание: значимость отличий между двумя выборками р=0,0009. В 2,7 раза уменьшилось количество пациентов с высоким генетическим риском. В 1,6 раза увеличилось количество пациентов с низким генетическим риском. Почти не изменилось количество пациентов со средним генетическим риском (рост в 1,2 раза). | ||||
Claims (1)
- Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям у человека, основанный на анализе генотипов генов-кандидатов сердечно-сосудистой патологии, отличающийся тем, что определяют генотипы по полиморфным вариантам Al 166C гена AGTR1, А-240Т и A2350G гена АСЕ, С677Т гена MTHFR, T174M гена AGT, C825T гена GNB3, VNTR4a\b и G894T гена NOS3, G1691A гена F5, PLA1/A2 гена ITGB3, G20210A гена F2, оценку риска развития сердечно-сосудистых заболеваний производят путем суммирования количества баллов, присвоенных каждому генотипу, при этом генотипам 1166АА гена AGTR1, -240АА и 2350АА гена АСЕ, 677СС гена MTHFR, 174TT гена AGT, 825CC гена GNB3, VNTR4bb и 894GG гена NOS3, 1691GG гена F5, PLA1/A1 гена ITGB3, 20210GG гена F2 присваивают 0 баллов, генотипам 1166АС гена AGTR1, -240АТ и 2350AG гена АСЕ, 677СТ гена MTHFR, 174TM гена AGT, 825CT гена GNB3, VNTR4ab и 894GT гена NOS3 -0,5 баллов, генотипам 1166СС гена AGTR1.-240TT и 2350GG гена АСЕ, 677ТТ гена MTHFR, 174MM гена AGT, 825TT гена GNB3, VNTR4aa и 894GT гена NOS3,1691GA и1691АА гена F5, PLA1/A2 и PLA2/A2 гена ITGB3, 20210GA и 20210АА гена F2 - 1 балл, где риск сердечно-сосудистых болезней рассчитывают путем суммирования баллов, соответствующих выявленным генотипам; риск считают низким при сумме баллов от 0 до 3, средним - от 3,5 до 6, высоким - от 6,5 до 11 баллов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007112316/13A RU2376372C2 (ru) | 2007-04-03 | 2007-04-03 | Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007112316/13A RU2376372C2 (ru) | 2007-04-03 | 2007-04-03 | Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007112316A RU2007112316A (ru) | 2008-10-10 |
| RU2376372C2 true RU2376372C2 (ru) | 2009-12-20 |
Family
ID=39927454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007112316/13A RU2376372C2 (ru) | 2007-04-03 | 2007-04-03 | Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2376372C2 (ru) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453606C2 (ru) * | 2010-07-16 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Способ расширенного скрининга предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям и биочип для осуществления этого способа |
| MD707Z (ru) * | 2013-01-18 | 2014-07-31 | Институт Зоологии Академии Наук Молдовы | Метод идентификации полиморфных последовательностей 4а/4б гена эндотелиальной синтетазы оксида азота |
| RU2528900C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2014-09-20 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Красноярский Государственный Медицинский Университет Имени Профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства Здравоохранения Российской Федерации" | Способ диагностики генетической предрасположенности к нарушениям сердечной проводимости |
| RU2602451C1 (ru) * | 2015-08-28 | 2016-11-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ диагностики генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий |
| RU2612630C2 (ru) * | 2014-09-17 | 2017-03-09 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) | Способ определения индивидуального генетического риска развития ишемического инсульта |
| RU2618437C2 (ru) * | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Б.Р.А.Х.М.С Гмбх | Оценка прогноза и риска пациентов с неспецифическими жалобами |
| RU2651708C2 (ru) * | 2011-09-30 | 2018-04-23 | Сомалоджик, Инк. | Прогнозирование риска сердечно-сосудистого события и его применение |
| US10359425B2 (en) | 2008-09-09 | 2019-07-23 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
| RU2718647C2 (ru) * | 2013-04-26 | 2020-04-10 | Конинклейке Филипс Н.В. | Медицинский прогноз и предсказание результатов лечения, используя активности множества клеточных сигнальных путей |
| US11221340B2 (en) | 2010-07-09 | 2022-01-11 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2185442C2 (ru) * | 1995-11-13 | 2002-07-20 | ШИОНОГИ и КО., ЛТД. | Способ выявления или определения пациентов, имеющих фактор риска в отношении заболеваний, связанных с коронарным спазмом |
| WO2006110601A2 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Nitromed, Inc. | The genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of nos3 |
-
2007
- 2007-04-03 RU RU2007112316/13A patent/RU2376372C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2185442C2 (ru) * | 1995-11-13 | 2002-07-20 | ШИОНОГИ и КО., ЛТД. | Способ выявления или определения пациентов, имеющих фактор риска в отношении заболеваний, связанных с коронарным спазмом |
| WO2006110601A2 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Nitromed, Inc. | The genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of nos3 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GLOTOV A.S. et al. Renin-angiotensin and kinin-bradykinin genes polymorphism effects on permanent arterial hypertension in children, Mol. Biol. (Mosk), 2007,v.41, n.1, p.18-25. * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10359425B2 (en) | 2008-09-09 | 2019-07-23 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
| US11221340B2 (en) | 2010-07-09 | 2022-01-11 | Somalogic, Inc. | Lung cancer biomarkers and uses thereof |
| RU2453606C2 (ru) * | 2010-07-16 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Способ расширенного скрининга предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям и биочип для осуществления этого способа |
| RU2618437C2 (ru) * | 2010-11-01 | 2017-05-03 | Б.Р.А.Х.М.С Гмбх | Оценка прогноза и риска пациентов с неспецифическими жалобами |
| RU2651708C2 (ru) * | 2011-09-30 | 2018-04-23 | Сомалоджик, Инк. | Прогнозирование риска сердечно-сосудистого события и его применение |
| MD707Z (ru) * | 2013-01-18 | 2014-07-31 | Институт Зоологии Академии Наук Молдовы | Метод идентификации полиморфных последовательностей 4а/4б гена эндотелиальной синтетазы оксида азота |
| RU2718647C2 (ru) * | 2013-04-26 | 2020-04-10 | Конинклейке Филипс Н.В. | Медицинский прогноз и предсказание результатов лечения, используя активности множества клеточных сигнальных путей |
| RU2528900C1 (ru) * | 2013-07-18 | 2014-09-20 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Красноярский Государственный Медицинский Университет Имени Профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства Здравоохранения Российской Федерации" | Способ диагностики генетической предрасположенности к нарушениям сердечной проводимости |
| RU2612630C2 (ru) * | 2014-09-17 | 2017-03-09 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) | Способ определения индивидуального генетического риска развития ишемического инсульта |
| RU2602451C1 (ru) * | 2015-08-28 | 2016-11-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ диагностики генетической предрасположенности к развитию ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007112316A (ru) | 2008-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2376372C2 (ru) | Способ генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям | |
| Larson et al. | Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes | |
| US20140094381A1 (en) | Predictive Biomarkers for Response to Exercise | |
| CN105442052B (zh) | 一种检测诊断主动脉夹层病致病基因的dna文库及其应用 | |
| US20120225427A1 (en) | sPLA2 IIA Polymorphism Analysis for the Diagnosis/Prognosis of a Cardiovascular Disease/Event | |
| Nozari et al. | A novel splicing variant in FLNC gene responsible for a highly penetrant familial dilated cardiomyopathy in an extended Iranian family | |
| Antonutti et al. | Spontaneous coronary artery dissection: role of prognostic markers and relationship with genetic analysis | |
| RU2287158C1 (ru) | Способ прогнозирования развития гипертонической болезни по генетическим факторам риска | |
| Dong et al. | Follow-up association study of linkage regions reveals multiple candidate genes for carotid plaque in Dominicans | |
| ES2340459B1 (es) | Metodo para diagnosticar o determinar la predisposicion genetica a desarrollar miocardiopatia hipertrofica. | |
| Gimeno et al. | Hypertrophic cardiomyopathy. A study of the troponin-T gene in 127 Spanish families | |
| Kuipers et al. | Genome-wide linkage analysis of carotid artery traits in exceptionally long-lived families | |
| RU2469096C2 (ru) | Способ определения наследственной предрасположенности к развитию инфаркта миокарда у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца | |
| RU2836533C1 (ru) | Способ диагностики врожденных аномалий сердца у детей в условиях избыточной контаминации никелем | |
| US20090087845A1 (en) | Genetic Markers Of True Low Birth Weight | |
| Hitomi et al. | A frameshift deletion mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene associated with dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy | |
| RU2772359C1 (ru) | Способ прогнозирования развития различной степени тяжести хронической сердечной недостаточности | |
| RU2781565C1 (ru) | Способ прогнозирования риска летального исхода на госпитальном этапе у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, с учетом их иммунологического статуса | |
| RU2704960C1 (ru) | Способ прогнозирования развития атеросклероза | |
| US20070299025A1 (en) | Method for Detecting the Risk of Cardiovascular Diseases Such as Acute Myocardial Infarction and Coronary Heart Disease By Analysing Defesin | |
| Hnizdiukh et al. | Structural and functional condition of the heart in patients with arterial hypertension depending on A1166C-gene polymorphism of angiotensin II type 1 and T786C-promoter of endothelial NO-synthase gene | |
| RU2848886C1 (ru) | Способ прогнозирования вибрационной болезни у работников горнообогатительных предприятий | |
| RU2703559C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной артериальной гипертензии | |
| RU2816053C1 (ru) | Способ прогнозирования риска прогрессирования очагового пневмофиброза у детей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких | |
| Alg | Genetic and Observational Subarachnoid Haemorrhage (GOSH) Study-A UK-wide clinical and genetic cohort study of aneurysmal subarachnoid haemorrhage |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110404 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20140620 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150404 |