RU2375359C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3, 2-c]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3, 2-c]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375359C2 RU2375359C2 RU2007112111/04A RU2007112111A RU2375359C2 RU 2375359 C2 RU2375359 C2 RU 2375359C2 RU 2007112111/04 A RU2007112111/04 A RU 2007112111/04A RU 2007112111 A RU2007112111 A RU 2007112111A RU 2375359 C2 RU2375359 C2 RU 2375359C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- dimethyl
- pyridine hydrochloride
- fluorobenzyloxy
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- -1 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- BESBSRFXQULUFG-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC3CC3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 BESBSRFXQULUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXNGZZKJBJHMLF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 ZXNGZZKJBJHMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LHEMMPVPVKASRR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-propylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C2N(CCC)C(C)=C(C)C2=CN=C1 LHEMMPVPVKASRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHZDZYGHYBBRRB-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-(2-methoxyethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CCOC)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 UHZDZYGHYBBRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DVPJOHNNMRQCIR-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=CC(C)=CC=3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 DVPJOHNNMRQCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCJHIYRCQBTPHN-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-prop-2-ynylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC#C)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 HCJHIYRCQBTPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JXLIQVNTVWYXHR-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-propylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CCC)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 JXLIQVNTVWYXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- AXHSCSYORQGHGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C(=CC=C(C)C=3)C)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 AXHSCSYORQGHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YDGLWZITJJALNR-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C(=CC=CC=3)Cl)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 YDGLWZITJJALNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LIDZSMADMPVMRA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC=C1 LIDZSMADMPVMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKVBXAGELZRTRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethyl-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C2N(CC)C(C)=C(C)C2=CN=C1 XKVBXAGELZRTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKCHCMOEERZGRV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C2NC(C)=C(C)C2=CN=C1 RKCHCMOEERZGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XPOBFSHAHDTLAE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-methoxyethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C2N(CCOC)C(C)=C(C)C2=CN=C1 XPOBFSHAHDTLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWVUYDHGPBAMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1CCC1 CWVUYDHGPBAMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CGGOTQAIQQHSCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(cyclopropylmethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1CC1 CGGOTQAIQQHSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OYBLXPYOCSLRLB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 OYBLXPYOCSLRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHGALIYGSWRPKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dimethyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C2N(CC(C)C)C(C)=C(C)C2=CN=C1 AHGALIYGSWRPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WIBFISWZJOUGGV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dimethyl-1-(naphthalen-2-ylmethyl)pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(CN3C4=C(N5CC6=CC=CC=C6CC5)C=NC=C4C(C)=C3C)=CC=C21 WIBFISWZJOUGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DWOBRPDAMJIGRH-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C(=CC=CC=3)F)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 DWOBRPDAMJIGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YZGMTBNANLXMOO-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=C(F)C=CC=3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 YZGMTBNANLXMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFNMHBFCCXQQNT-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CN2C3=C(OCC=4C=CC(F)=CC=4)C=NC=C3C(C)=C2C)=C1 AFNMHBFCCXQQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAPFZIBJTGMFRV-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=CC(F)=CC=3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 FAPFZIBJTGMFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SHUSKMLQJRHJDZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-(2-methylpropyl)pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC(C)C)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 SHUSKMLQJRHJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RCZVUFQFXKIQSA-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 RCZVUFQFXKIQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XZAWEAUTFZUEMI-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XZAWEAUTFZUEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MKFMOJLQBSEDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]methyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=C(N3CC4=CC=CC=C4CC3)C=NC=C2C(C)=C1C MKFMOJLQBSEDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- GGDOHYWQFGEANK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 GGDOHYWQFGEANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZJDGMFDBIGGLH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC=C1 DZJDGMFDBIGGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYVLGDKSLLDLMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-6-fluoro-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(F)=CC=C2C(C)N1C1=CN=CC2=C1NC(C)=C2C YYVLGDKSLLDLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NAVFLTXAXOVSSM-UHFFFAOYSA-N 3-[[7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]methyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC(C#N)=C1 NAVFLTXAXOVSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJTCYMGNCLGIDN-UHFFFAOYSA-N 7-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl JJTCYMGNCLGIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GECFNOVMYUHZLB-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 GECFNOVMYUHZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- QNZZVDPNZJTZPD-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 QNZZVDPNZJTZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YONFVXQDXFUNQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-methylpyrrolo[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C#N)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC=C1 YONFVXQDXFUNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHFDTOPNGBEQFY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 FHFDTOPNGBEQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJZARNGPHPUOSY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1NCC1=CC=C(F)C=C1 CJZARNGPHPUOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGZQBNBIAJNNFR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-7-[(2-methylphenyl)methoxy]-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=CC=C1C XGZQBNBIAJNNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKARKWFYUPXMCA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-7-phenylmethoxy-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=CC=C1 KKARKWFYUPXMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHNFBJHMZOGOLB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1OCCO1 ZHNFBJHMZOGOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFFGYHNMWCVQOC-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-methylpyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CO)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC=C1 HFFGYHNMWCVQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IIQNQRWMNNCBQG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 IIQNQRWMNNCBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SXMIDRMVFNSLDE-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl]acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C(N(C(C)=C2C)CC#N)C2=CN=C1 SXMIDRMVFNSLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- YZQMKADIENBVLH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1Br YZQMKADIENBVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- PHLJHTHUSZBKGK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 PHLJHTHUSZBKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYLZJKIWXJCTFA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-ethenoxyethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C(N(C(C)=C2C)CCOC=C)C2=CN=C1 PYLZJKIWXJCTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYVCLSUYEIWTTC-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KYVCLSUYEIWTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWAHHBBBKSFJRU-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 AWAHHBBBKSFJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- FGYXQBPXHQHYNU-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-2-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC=[C-]C FGYXQBPXHQHYNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOZJTQLCZCXLCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CC1=C(C)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC=C1 OOZJTQLCZCXLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVUPHBDSHAFAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ODVUPHBDSHAFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLQIXTQCINCDBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 OLQIXTQCINCDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMSSSGZAMVWIDC-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 OMSSSGZAMVWIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUIBFWHMRBJHNV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(Br)=C1 YUIBFWHMRBJHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKPJBGCHGJJGNR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-(4-nitropyridin-3-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2C(C)N1C1=CN=CC=C1[N+]([O-])=O GKPJBGCHGJJGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LLRJMQQFKMGUBC-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-nitropyridin-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 LLRJMQQFKMGUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJRJMTLDCUFSDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-(4-nitropyridin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1N=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(F)C=C1 ZJRJMTLDCUFSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMRQMFHIMXLOK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-[(4-fluorophenyl)methoxy]-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C=12N(CC)C(C)=C(C)C2=CN=CC=1OCC1=CC=C(F)C=C1 PJMRQMFHIMXLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLNWHURFHXSTA-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical class S1C=C2NC=NC2=C1 PZLNWHURFHXSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DBHODFSFBXJZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLBTEPVYKGTIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C2NC(C)=C(C)C2=CN=C1 GHLBTEPVYKGTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZECRXQCPROGDOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C(NC(C)=C2)C2=CN=C1 ZECRXQCPROGDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZBBUHIUZVKYAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CN1C1=C(NC(C)=C2)C2=CN=C1 GZBBUHIUZVKYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALCEWPWIPZZQB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-2,3-dimethylpyrrolo[3,2-c]pyridin-7-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC2=CC(CN3C4=C(N5CC6=CC=CC=C6CC5)C=NC=C4C(C)=C3C)=CC=C21 DALCEWPWIPZZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEBWSYYNPPSKV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-formylphenoxy)methyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=C(C#N)SC=C1 REEBWSYYNPPSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARUWJZORCBAAL-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCl)=CC=C21 HARUWJZORCBAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNPPQVJTQBKFY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound FC1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 KTNPPQVJTQBKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWGNJIYBNSYPH-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 TWWGNJIYBNSYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 1
- OUGLQKGGVZIEBM-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-7-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-methylpyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)C2=CN=CC(N3CC4=CC=CC=C4CC3)=C2N1CC1=CC=CC=C1 OUGLQKGGVZIEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004691 chief cell of stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004698 dichlorobenzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000001997 free-flow electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-]=C UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVSVIJKACCXLR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-7-amine Chemical compound C1=NC=C2C(C)=C(C)NC2=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 KAVSVIJKACCXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-с]пиридина общей формулы (I) ! ! где, R1 представляет водород; линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С5алкокси, С3-С7циклоалкила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила, С2-С5алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С2-С6алкенильную группу; С2-С6алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, C1-С3алкокси, циано, C1-С3алкоксикарбонила и трифтор-С1-С3алкила, R2 представляет линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, R3 представляет водород; линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом или циано, и R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С1-С5алкилами; бензилокси-группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С1-С5алкилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную галогеном, а также к способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать протонный насос. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые оказывают ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимый ингибиторный эффект протонного насоса. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении секреции желудочной кислоты, к способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их.
Уровень техники
Заболевание пептическая язва желудка возникает при усилении агрессивных факторов, вызывающих секрецию желудочной кислоты, или ослаблении защитных факторов слизистой желудка. Для лечения пептической язвенной болезни использовались разнообразные лекарственные средства, такие как антациды, антихолинергические агенты, антагонисты Н2-рецептора и ингибиторы протонного насоса. Появление омепразола как ингибитора протонного насоса вновь возбудило исследовательскую деятельность в данной области.
Однако отмечено, что ингибирование протонного насоса с помощью омепразола является необратимым, что влечет за собой длительное ингибирование секреции желудочной кислоты, что может вызывать побочные эффекты. Соответственно делаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) и патенте США № 4450164 (Schering Corporation) раскрываются производные имидазопиридина в качестве обратимых ингибиторов протонного насоса. Далее, в европейском патенте № 775120 (Yuhan Corp.) раскрываются производные пиримидина.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Настоящее изобретение предоставляет новые производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые оказывают превосходное ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимое ингибирование протонного насоса.
Техническое решение
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляются производные пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли.
Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предоставляется способ получения производных пирроло[3,2-c]пиридина или их фармацевтически приемлемых солей.
Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предоставляется фармацевтическая композиция, включающая производное пирроло[3,2-c]пиридина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Наилучший способ осуществления изобретения
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой
R1 представляет водород; линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С5алкокси, С3-С7циклоалкила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила,
С2-С5алкенилокси, и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С2-С6алкенильную группу; С2-С6алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкила, С1-С3алкокси, циано, С1-С3алкоксикарбонила и трифтор-С1-С3алкила,
R2 представляет линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу,
R3 представляет водород; линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом или циано, и
R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С1-С5алкилами; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С1-С5алкилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную галогеном.
Среди соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, в которых
R1 представляет водород; линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу; С1-С3алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, циклопропила, циклобутила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила, С2-С5алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С2-С6алкенильную группу; С2-С6алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, метокси, циано, метоксикарбонила и трифторметила,
R2 представляет метильную группу,
R3 представляет водород; метильную группу; гидроксиметильную группу; цианометильную группу, и
R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; 1-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или метилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами.
Более предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями настоящего изобретения являются:
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-бензилокси-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(2-метилбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-бензиламино-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-(1-этил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 3-[7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-илметил]бензонитрила;
гидрохлорид [7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]ацетонитрила;
гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-(1-бензил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила.
Среди них особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемыми солями являются
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 2-(1-этил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорид 3-[7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-илметил]бензонитрила.
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Нетоксичные соли могут включать в себя общепринятые кислотно-аддитивные соли, используемые в области противоязвенных агентов, например соли, получаемые из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, лимонная, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, винная, яблочная, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, щавелевая или трифторуксусная кислота. Такие кислотно-аддитивные соли могут быть получены в соответствии с любым из общепринятых способов.
Настоящее изобретение охватывает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со следующей схемой 1:
Схема 1
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, и Х представляет галоген.
В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием процесса, который включает в себя взаимодействие соединения формулы (II) с R4-Н, с получением соединения формулы (III), взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), с получением соединения формулы (Ia), и взаимодействие соединения формулы (Ia) с R1-X, с получением соединения формулы (I).
В процессах схемы 1 соединения формулы (II) и (IV) являются коммерчески доступными. Взаимодействие соединения формулы (II) и R4-Н может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, взаимодействие может осуществляться в органическом растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при нагревании, например, при температуре 40°С~140°С.
Реакция циклизации соединения формулы (III) и соединения формулы (IV) может проводиться в органическом растворителе, например безводном тетрагидрофуране. Далее реакция может осуществляться при температуре -78°С~-20°С или при комнатной температуре.
Соединение формулы (Ia) подвергается взаимодействию с R1-Х, с получением соединения формулы (I). Взаимодействие соединения формулы (Ia) и R1-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, взаимодействие может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40°С~100°С. Для того чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-краун-6.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемая соль может получаться в соответствии со следующей схемой 2:
Схема 2
в которой R1, R2 и R4 имеют значения, определенные выше.
В частности, соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием процесса, который включает в себя гидролиз соединения формулы (Ib) в присутствии аммониевого нитрата церия (IV) и уксусной кислоты.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (Iе) или его фармацевтически приемлемая соль могут получаться с использованием процесса, который включает проведение реакции Манниха соединения формулы (Id), с последующей реакцией получающегося продукта с цианидом натрия или цианидом калия, с получением соединения формулы (Iе) в соответствии со следующей схемой 3:
Схема 3
в которой R1, R2 и R4 имеют значения, определенные выше.
Настоящее изобретение далее включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и связанных с желудочной кислотой заболеваний млекопитающих, включая людей, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, соединения настоящего изобретения или их соли могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Соединения настоящего изобретения или их соли могут также использоваться для пациентов в ситуациях интенсивного ухода за ними, и до- и послеоперативно для предотвращения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.
Композиция настоящего изобретения может включать в свой состав добавки, такие как лактоза или кукурузный крахмал, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, эмульгаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты. Если необходимо, могут добавляться подслащивающие агенты и/или вкусовые или ароматизирующие агенты.
Композиция настоящего изобретения может вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, интраперитональный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Поэтому композиция настоящего изобретения может формулироваться в разнообразных формах, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для перорального использования обычно добавляются носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал и смазочные агенты, например стеарат магния. В случае капсул для перорального введения в качестве разбавителя может использоваться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуется водная суспензия, активный ингредиент может комбинироваться с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. При желании могут добавляться некоторые подслащивающие и/или вкусовые или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные растворы активного ингредиента, и следует подходящим образом устанавливать и буферировать рН растворов. Для внутривенного использования следует регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать препарат изотоническим. Композиция настоящего изобретения может быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например солевой раствор, при уровне рН 7,4. Растворы могут вводиться во внутримышечный ток крови пациента с помощью локальной инъекции болюсов.
Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту в эффективном количестве в интервале примерно от 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг в день. Конечно, дозировка может меняться в зависимости от возраста пациента, веса, восприимчивости или симптомов.
Следующие примеры предоставляются лишь для целей иллюстрации, и не предназначаются для ограничения объема изобретения.
Получение 1. 3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин
Стадия 1: 3-Бромпиридин-N-оксид
30% перекись водорода (41 мл) добавляли к раствору 3-бромпиридина (32 г, 0,202 моль) в уксусной кислоте (120 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С~80°С в течение 9 часов, концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали избытком карбоната натрия, а затем разбавляли метиленхлоридом (100 мл). Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворенных неорганических веществ. Получающийся органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 3-Бром-4-нитропиридин-N-оксид
Концентрированную азотную кислоту (128 мл) и концентрированную серную кислоту (77 мл) добавляли медленно к раствору 3-бромпиридин-N-оксида (31,9 г, 181,0 ммоль), полученного на стадии 1, в концентрированной серной кислоте (77 мл) при поддержании температуры при 0°С~5°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляли к 1000 мл ледяной воды, а затем доводили до рН 8 50% раствором гидроксида натрия. Получающийся осадок отфильтровывали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (29,3 г, 72,0%).
ТСХ; н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.); Rf=0,3
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,6 (с, 1H), 8,4-7,9 (м, 2H).
Стадия 3: 3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин-N-оксид
3-Бром-4-нитропиридин-N-оксид (2,0 г, 9,05 ммоль), полученный на стадии 2, 4-фторбензиловый спирт (1,48 мл, 13,57 ммоль), карбонат калия (1,25 г, 9,05 ммоль) и гидроксид калия (2,03 г, 36,2 ммоль) добавляли к 500 мл безводного толуола. К реакционной смеси добавляли трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин (0,29 мл, 0,90 ммоль), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Получающийся в результате осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (500 мг, 14,6%).
ТСХ; н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.); Rf=0,2
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,5 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,20 (м, 2H), 8,17 (д, 1H), 8,15 (м, 2H), 5,21 (с, 2H).
Стадия 4: 3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин
Трихлорид фосфора (3,65 мл, 41,80 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору 3-(4-фторбензилокси)-4-нитропиридин-N-оксида (7,72 г, 27,87 ммоль), полученного на стадии 3, в 500 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем подщелачивали 2 н. раствором гидроксида натрия. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 2. 2-(4-Нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Стадия 1: 2-(4-Нитро-1-оксипиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
3-Бром-4-нитропиридин-N-оксид (1,0 г, 4,53 ммоль), полученный на стадии 2 получения 1, добавляли к смеси трет-бутанола (30 мл), трет-бутоксида калия (507 мг, 4,53 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,79 мл, 6,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл), и смесь затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (600 мг).
ТСХ; н-гексан/этилацетат = 1/1 (об./об.); Rf=0,2
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,24 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,46 (т, 2H), 3,06 (т, 2H).
Стадия 2: 2-(4-Нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Трихлорид фосфора (3,81 мл, 28,9 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору 2-(4-нитро-1-оксипиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (8,5 г, 25,3 ммоль), полученного на стадии 1, в 100 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем подщелачивали 2 н. раствором гидроксида натрия. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,26 г, 65,3%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
3-(4-Фторбензилокси)-4-нитропиридин (6,6 г, 26,59 ммоль), полученный в получении 1, растворяли в безводном тетрагидрофуране (300 мл) в атмосфере азота. При -78°С 1-метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в растворе тетрагидрофурана, 80 мл) добавляли к раствору, который затем перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20 мл 20% раствора хлорида аммония, и смесь затем экстрагировали дважды этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.), и затем концентрировали для удаления растворителя. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (910 мг, 13,5%).
ТСХ; этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.); Rf=0,2
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,46 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).
Пример 2. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
Соединение (25,0 мг, 0,072 ммоль), полученное в примере 1, обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия с получением 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (20,0 мг, 0,073 ммоль). В безводном тетрагидрофуране (2 мл) растворяли 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин (20,0 мг, 0,073 ммоль), трет-бутоксид калия (11,0 мг, 0,109 ммоль) и каталитическое количество 18-краун-6. К раствору добавляли пропаргилбромид (0,08 мл, 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.), и затем концентрировали для удаления растворителя. Получающийся в результате осадок растворяли в 1 мл этилацетата и насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,5 мг, 40,1%).
ТСХ; этилацетат/метиленхлорид/метанол = 10/1/1 (об./об.); Rf=0,4
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 5,30 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,42 (с, 1H), 2,32 (с, 3H).
Примеры с 3 по 17
Соединения, указанные в заголовках примеров 3-17, получали с помощью тех же процедур, что в примере 2, с использованием 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 1 насыщенным раствором бикарбоната натрия; и иодэтана, (бромметил)циклопропана, аллилбромида, 3-фторбензилхлорида, 3-метоксибензилхлорида, 4-метилбензилхлорида, 4-фторбензилбромида, 4-(трифторметил)бензилбромида, 1-иод-2-метилпропана, бензилбромида, 2,5-диметилбензилхлорида, 2-хлорбензилхлорида, 2-фторбензилхлорида, 1-иодпропана или 2-бромэтилметилового эфира.
Пример 3. Гидрохлорид 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,44 (т, 2H), 7,14 (т, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,40 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,32 (т, 3H); (выход: 56,5%).
Пример 4. Гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,29 (д, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,21 (м, 1H), 0,48 (д, 2H), 0,22 (д, 2H); (выход: 58,4%).
Пример 5. Гидрохлорид 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,89 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 5,89 (м, 1H), 5,60 (c, 2H), 5,56 (c, 2H), 5,49 (д, 1H), 5,18 (д, 1H), 2,37 (c, 3H), 2,35 (c, 3H); (выход: 69,7%).
Пример 6. Гидрохлорид 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (c, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,61 (м, 2H), 6,79 (м, 4H), 6,49 (м, 1H), 5,62 (c, 2H), 5,01 (c, 2H), 2,25 (c, 6H); (выход: 85,4%).
Пример 7. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,60 (c, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 6,96 (м, 5H), 6,27 (c, 2H), 5,62 (c, 2H), 5,11 (c, 2H), 3,73 (c, 3H), 2,34 (c, 6H); (выход: 45,8%).
Пример 8. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,61 (c, 1H), 7,51 (c, 1H), 7,10 (c, 4H), 6,98 (c, 2H), 6,65 (c, 2H), 5,62 (c, 2H), 5,30 (c, 2H), 2,34 (c, 6H); (выход: 35,7%).
Пример 9. Гидрохлорид 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,60 (д, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,00 (м, 4H), 6,71 (м, 2H), 5,60 (c, 2H), 5,09 (c, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 66,2%).
Пример 10. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,63 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,02 (м, 4H), 6,82 (д, 2H), 5,67 (c, 2H), 5,06 (c, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 33,2%).
Пример 11. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,53 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,44 (т, 2H), 7,15 (т, 2H), 5,16 (c, 2H), 4,11 (д, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,30 (c, 3H), 2,04 (м, 1H), 0,72 (c, 3H), 0,70 (c, 3H); (выход: 34,1%).
Пример 12. Гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,34 (c, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,37 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,97 (м, 2H), 5,66 (c, 2H), 5,26 (c, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 45,8%).
Пример 13. Гидрохлорид 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,92 (м, 4H), 5,46 (c, 2H), 4,98 (c, 2H), 2,48 (c, 3H), 2,31 (c, 3H), 2,12 (c, 3H), 2,02 (c, 3H); (выход: 49,8%).
Пример 14. Гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (c, 1H), 7,89 (c, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,14 (т, 2H), 6,95 (д, 4H), 6,07 (c, 1H), 5,66 (c, 2H), 5,03 (c, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,31 (c, 3H); (выход: 58,9%).
Пример 15. Гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (c, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,05 (м, 6H), 6,31 (c, 1H), 5,69 (c, 2H), 5,10 (c, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 49,8%).
Пример 16. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,34 (c, 1H), 8,11 (c, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 5,32 (c, 2H), 4,39 (c, 2H), 2,53 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,81 (м, 2H), 0,79 (д, 3H); (выход: 61,1%).
Пример 17. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,54 (c, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 5,30 (c, 2H), 5,21 (т, 2H), 3,57 (д, 2H), 3,21 (c, 3H), 2,46 (c, 3H), 2,05 (c, 3H); (выход: 54,3%).
Пример 18. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
Стадия 1: 3-(4-Хлорбензилокси)-4-нитропиридин
В соответствии с теми же процедурами, что на стадиях 3 и 4 получения 1, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и 4-хлорбензилового спирта получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 25,3%)
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,40 (c, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,19 (д, 1H), 8,13 (м, 2H), 5,20 (c, 2H).
Стадия 2: Гидрохлорид 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 1, за исключением использования 3-(4-хлорбензилокси)-4-нитропиридина, полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 13,4%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (c, 1H), 8,19 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 5,15 (c, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,24 (c, 3H).
Пример 19. Гидрохлорид 1-бензил-7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, за исключением использования 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 18 насыщенным раствором бикарбоната натрия и бензилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 38,8%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,33 (c, 1H), 7,50 (c, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,01 (м, 3H), 6,89 (м, 2H), 5,63 (c, 2H), 5,21 (c, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,32 (c, 3H).
Пример 20. Гидрохлорид 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
Стадия 1: 3-(2,4-Дихлорбензилокси)-4-нитропиридин
В соответствии с теми же процедурами, что на стадиях 3 и 4 получения 1, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и 2,4-дихлорбензилового спирта получали указанное в заголовке соединение (Выход: 68,2%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,40 (c, 1H), 8,38 (c, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,19 (д, 1H), 5,20 (c, 2H).
Стадия 2: Гидрохлорид 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 1, за исключением использования 3-(2,4-дихлорбензилокси)-4-нитропиридина, полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 11,3%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (c, 1H), 8,32 (c, 1H), 8,19 (c, 1H), 7,93 (c, 1H), 7,10 (м, 2H), 5,15 (c, 2H), 2,37 (c, 3H), 2,24 (c, 3H).
Примеры 21 и 22
Соединения, указанные в заголовках примеров 21 и 22, получали с помощью тех же процедур, что в примере 20, с использованием 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и бензилового спирта или 2-метилбензилового спирта.
Пример 21. Гидрохлорид 7-бензилокси-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,42 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,00 (c, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 5,13 (c, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,25 (c, 3H); (выход: 15,3%).
Пример 22. Гидрохлорид 7-(2-метилбензилокси)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,45 (c, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,98 (c, 1H), 7,44 (м, 4H), 5,13 (c, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,25 (c, 3H), 1,58 (c, 3H); (выход: 14,7%).
Пример 23. Гидрохлорид 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
Стадия 1: 3-(4-фторбензиламино)-4-нитропиридин
В соответствии с теми же процедурами, что в получении 2, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и 4-фторбензиламина получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (Выход: 35,8%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (c, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,21 (м, 2H), 8,11 (д, 1H), 8,19 (м, 2H), 5,84 (д, 2H).
Стадия 2: Трет-бутиловый эфир (4-фторбензил)-(4-нитропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты
Ди-трет-бутилдикарбонат (4,06 г, 18,62 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (1,14 г, 9,31 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-фторбензиламино)-4-нитропиридина (1,53 г, 6,21 ммоль), полученного на стадии 1, в 60 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,5 г, 75,8%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,61 (c, 1H), 7,31 (м, 3H), 7,17 (м, 2H), 6,72 (д, 1H), 5,11 (c, 2H), 1,2 (c, 9H).
Стадия 3: Гидрохлорид 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
Трет-бутиловый эфир (4-фторбензил)-(4-нитропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (5,1 г), полученный на стадии 2, растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота. К раствору при -78°С добавляли 1-метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в растворе тетрагидрофурана, 55,0 мл, 65,2 ммоль), и раствор затем перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20 мл 20% раствора аммонийхлорида, и смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 10/1 (об./об.), растворяли в 1 мл этилацетата, а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,1 г, 35,0%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,41 (уш.с, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,01 (д, 2H), 5,14 (c, 2H), 2,51 (c, 3H), 2,48 (c, 3H).
Пример 24. Гидрохлорид 1-бензил-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, за исключением использования 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина, полученного обработкой соединения примера 23 насыщенным раствором бикарбоната натрия и бензилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 15,8%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,31 (c, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,00 (м, 3H), 6,87 (м, 2H), 5,60 (c, 2H), 5,20 (c, 2H), 2,33 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).
Пример 25. Гидрохлорид 7-бензиламино-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 23, за исключением использования 3-бром-4-нитропиридин-N-оксида, полученного на стадии 2 получения 1, и бензиламина, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 11,3%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,43 (уш.с, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,85 (c, 1H), 7,13 (м, 3H), 7,02 (м, 2H), 5,56 (c, 2H), 2,53 (c, 3H), 2,47 (c, 3H).
Пример 26. Гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия 1: 6-Фтор-1-метил-2-(4-нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
В соответствии с теми же процедурами, что в получении 2, за исключением использования 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в соответствии с методами, описанными в WO 94/14795, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (Выход: 59,8%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 1, за исключением использования 6-фтор-1-метил-2-(4-нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 14,8%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 10,21 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,07 (c, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,49 (т, 1H), 3,15 (т, 2H), 2,38 (д, 3H), 2,54 (c, 3H), 2,27 (c, 3H).
Пример 27. Гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
2-(4-Нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,0 г, 7,835 ммоль), полученный в получении 2, растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота. К раствору при -78°С добавляли 1-метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в растворе тетрагидрофурана, 9,4 мл), и раствор затем перемешивали в течение 20 минут при той же температуре. К реакционной смеси добавляли 10 мл 20% раствора аммонийхлорида, и смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол = 10/1 (об./об.), растворяли в 5 мл этилацетата, а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (850 мг, 19,5%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 10,21 (c, 1H), 8,50 (c, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,07 (д, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,49 (т, 2H), 3,15 (т, 2H), 2,54 (c, 3H), 2,27 (c, 3H).
Примеры с 28 по 42
Соединения, указанные в заголовках примеров 28-42, получали в соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, с использованием 2-(2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного с помощью обработки соединения примера 27 насыщенным раствором бикарбоната натрия; и 4-фторбензилхлорида, метил-4-(бромметил)бензоата, 6-хлорметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, 2-бромэтилметилового эфира, 2-бромметилнафталина, 2-хлорэтилвинилового эфира, 2-бромметил-1,3-диоксолана, бензилбромида, 1-иод-2-метилпропана, (бромметил)циклобутана, 1-иодпропана, (бромметил)циклопропана, иодэтана, 3-бромметилбензонитрила или бромацетонитрила.
Пример 28. Гидрохлорид 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,50 (c, 1H), 7,88 (c, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,10 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,98 (м, 2H), 5,65 (c, 2H), 4,35 (c, 2H), 3,49 (т, 2H), 3,15 (т, 2H), 2,54 (c, 3H), 2,27 (c, 3H); (выход: 25,8%).
Пример 29. Гидрохлорид 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,74 (c, 1H), 8,16 (c, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 6,74 (м, 2H), 5,91 (м, 2H), 4,04 (c, 2H), 3,96 (c, 3H), 3,31 (м, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,29 (c, H); (выход: 38,8%).
Пример 30. Гидрохлорид 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,36 (c, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,15 (c, 1H), 7,10 (м, 3H), 5,16 (c, 2H), 4,69 (c, 2H), 4,33 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,57 (c, 3H), 2,47 (c, 3H); (выход: 35,3%).
Пример 31. Гидрохлорид 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,69 (c, 1H), 8,14 (c, 1H), 7,22 (м, 3H), 7,06 (м, 1H), 4,64 (м, 2H), 4,19 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,34 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,13 (c, 3H), 2,49 (c, 3H), 2,36 (c, 3H); (выход: 58,9%).
Пример 32. Гидрохлорид 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,35 (c, 1H), 8,20 (м, 1H), 7,73 (м, 6H), 7,18 (м, 5H), 5,89 (c, 2H), 4,06 (c, 2H), 3,27 (м, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,32 (c, 3H); (выход: 63,2%).
Пример 33. Гидрохлорид 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,63 (c, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,12 (м, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 3,81 (м, 2H), 3,52 (м, 3H), 3,39 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,49 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 66,3%).
Пример 34. Гидрохлорид 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,35 (c, 1H), 8,10 (c, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,23 (м, 3H), 5,91 (д, 2H), 4,35 (c, 2H), 4,04 (м, 4H), 3,96 (c, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,29 (c, H); (выход: 55,8%).
Пример 35. Гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,76 (c, 1H), 8,14 (c, 1H), 7,11 (м, 4H), 6,74 (м, 4H), 5,83 (м, 2H), 4,16 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,38 (c, 3H); (выход: 59,1%).
Пример 36. Гидрохлорид 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (c, 1H), 8,17 (c, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 4,25 (м, 4H), 3,47 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,54 (c, 3H), 2,37 (c, 3H), 1,97 (м, 1H), 1,60 (д, 6H); (выход: 65,3%).
Пример 37. Гидрохлорид 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,70 (c, 1H), 8,03 (c, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 4,52 (д, 2H), 4,30 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,43 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 1,74 (м, 4H), 1,67 (м, 1H), 1,57 (м, 2H); (выход: 55,4%).
Пример 38. Гидрохлорид 2-(2,3-диметил-1-пропил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,66 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 7,22 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 4,37 (м, 4H), 3,49 (м, 2H), 3,30 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,48 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 1,56 (м, 2H), 0,68 (т, 3H); (выход: 59,9%).
Пример 39. Гидрохлорид 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (c, 1H), 7,57 (c, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,09 (м, H), 4,43 (м, 4H), 3,49 (м, 4H), 2,58 (c, 3H), 2,39 (c, 3H), 1,21 (м, 1H), 0,39 (м, 2H), 0,14 (м, 2H); (выход: 65,8%).
Пример 40. Гидрохлорид 2-(1-этил-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,65 (c, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,23 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 4,59 (м, 2H), 4,23 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 1,25 (д, 3H); (выход: 65,8%).
Пример 41. Гидрохлорид 3-[7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-илметил]бензонитрила
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,36 (c, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,10 (c, 1H), 7,08 (м, 3H), 6,98 (c, 1H), 5,68 (c, 2H), 4,39 (c, 2H), 3,68 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,56 (c, 3H), 2,50 (c, 3H); (выход: 55,7%).
Пример 42. Гидрохлорид [7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]ацетонитрила
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,35 (c, 1H), 7,58 (м, 4H), 7,10 (c, 1H), 4,38 (c, 2H), 4,35 (c, 2H), 3,61 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,58 (c, 3H), 2,54 (c, 3H); (выход: 65,3%).
Пример 43. Гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина
Соединение, полученное в примере 35 (250,4 мг, 0,62 ммоль), обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, с получением 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (216,8 мг, 0,59 ммоль). Аммониевый нитрат церия (IV) (973 мг, 1,77 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (216,8 мг, 0,59 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл), а затем перемешивали в течение 4 часов при 55°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к воде и затем экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяли в метаноле (10 мл). К реакционной смеси добавляли 2 н. гидроксид лития (2,5 мл), и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. гидрохлоридом, концентрировали при пониженном давлении, а затем экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, отфильтровывали и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с получением 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин, который затем растворяли в 10 мл этилацетата и насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 76,8%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,77 (c, 1H), 8,18 (c, 1H), 7,12 (м, 4H), 6,75 (м, 5H), 5,82 (c, 2H), 4,15 (м, 2H), 4,09 (c, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,38 (c, 3H).
Пример 44. Гидрохлорид 2-(1-бензил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
Стадия 1: Гидрохлорид 2-(2-метил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 27, за исключением использования 2-(4-нитропиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в получении 2, и изопропенилмагнийбромида, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 18,4%). Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Гидрохлорид 2-(1-бензил-2-метил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина
В соответствии с теми же процедурами, что в примере 2, за исключением использования 2-(2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного обработкой соединения стадии 1 насыщенным раствором бикарбоната натрия и бензилбромидом, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (Выход: 25,3%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,36 (c, 1H), 7,54 (м, 4H), 7,24 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,15 (c, 1H), 5,24 (c, 2H), 4,36 (c, 2H), 3,65 (м, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,34 (c, 3H).
Пример 45. Гидрохлорид 1-бензил-7-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-карбонитрила
Диметиламин (1,05 мл, 2,1 ммоль), уксусная кислота (0,81 мл) и формальдегид (0,042 мл) добавляли к раствору гидрохлорида 2-(1-бензил-2-метил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (600 мг, 1,71 ммоль), полученного в примере 44, в этаноле (5 мл). Получающуюся смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании на протяжении ночи и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Получающееся в результате соединение (300 мг, 0,73 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл). К раствору добавляли иодметан (0,091 мл, 0,46 ммоль), и раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Получающийся в результате белый продукт (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл). К раствору добавляли цианид натрия (34 мг, 0,72 ммоль), и раствор затем перемешивали в течение 5 часов при 100°С. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь затем экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в эфире, и затем насыщали газообразным хлороводородом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 34,0%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,23 (д, 1H), 7,54 (м, 4H), 7,24 (м, 5H), 7,18 (д, 1H), 5,81 (c, 2H), 5,23 (c, 2H), 4,34 (c, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 2,33 (c, 3H).
Пример испытания 1. Ингибирующее действие на активность протонного насоса (Н
+
/К
+
-АТФазы)
1-1. Приготовление везикул желудочного протонного насоса
Фундальные области свиньи, содержащие париетальные и пептические клетки, соскабливали с помощью стекла. Собранные клетки суспендировали в 10 мл 0,25М сахарозного буфера и гомогенизировали с использованием плотно устанавливающегося тефлонового стеклянного гомогенизатора. Гомогенат центрифугировали в течение 35 мин при 8000 об/мин и осадок отбрасывали. Супернатант дополнительно центрифугировали в течение 75 мин при 25000 об/мин. Получающийся в результате осадок повторно суспендировали в сахарозном буфере (10 мл), а затем суспензию помещали на прерывистые градиенты плотности, состоящие из 0,25М сахарозного буфера и изоляционной среды, содержащей 9% Ficoll (мас./мас.). После центрифугирования в течение 3 час и 15 мин при 100000g, вещество на поверхности раздела сахарозного буфера и раствора Ficoll собирали и затем центрифугировали в течение 40 мин. при 100000g. Получающийся в результате осадок повторно суспендировали в 1 мл 5 мМ Hepes/Трис буфера (рН 6,1). Вещество лиофилизировали и хранили при -70°С и использовали в качестве ферментного источника в in vitro ферментном реакционном анализе протонного насоса.
1-2. Измерение ингибирующего действия на активность (Н+/К+-АТФазы) протонного насоса
Ингибирующее действие соединений настоящего изобретения на активность протонного насоса оценивали в 96-луночном планшете. В данном анализе К+ специфическую Н+/К+-АТФазную активность вычисляли на основе разницы между активностью Н+/К+-АТФазы с К+ и без К+ ионов. На 96-луночном планшете 1% диметилсульфоксид (ДМСО) в буфере добавляли к отрицательной и положительной контрольным группам, и разбавленные соединения настоящего изобретения в буфере добавляли к испытуемой группе. Все анализы проводили в 100 мкл реакционном объеме при комнатной температуре, а желудочные везикулы свиньи перед использованием хранили во льду. В начале реакции к отрицательной и положительной контрольным группам и к каждой концентрации соединений в испытуемой группе добавляли 10 мкл реакционного буфера, содержащего 1% ДМСО. Затем лиофилизованные везикулы в 5 мМ Pipes/Трис буфера (рН 6,1) предварительно инкубировали в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. После 5-минутного инкубирования отрицательный и положительный буферы добавляли соответственно к предыдущей реакционной смеси. В качестве субстрата к реакционному буферу добавляли АТФ и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Ферментативную активность останавливали добавлением колориметрического реагента (2Х малахитовый зеленый, 1Х молибдат аммония, 1Х поливиниловый спирт, 2Х Н2О), и измеряли количество монофосфата (Рi) в реакционной смеси при 620 нм с использованием микропланшетного счетчика (Genios Pro, TECAN). Разницу между получением Pi с K+ и без K+ принимали за стимулируемую K+ H+/K+-АТФазную активность. Величину IC50 испытуемых соединений вычисляли исходя из каждой ингибирующей величины соединений с использованием метода Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99). Результаты показаны в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пример | IC50 (мкM) | Пример | IC50 (мкM) |
| 1 | 0,12 | 2 | 0,01 |
| 3 | 0,04 | 4 | 0,01 |
| 5 | 0,28 | 6 | 0,03 |
| 7 | 0,06 | 8 | 0,06 |
| 9 | 0,05 | 10 | 0,34 |
| 11 | 0,01 | 12 | 0,01 |
| 13 | 1,02 | 14 | 0,46 |
| 15 | 0,19 | 16 | 0,01 |
| 17 | 0,01 | 27 | 046 |
| 28 | 0,19 | 29 | 0,32 |
| 30 | 0,17 | 31 | 0,17 |
| 32 | 0,29 | 33 | 0,41 |
| 34 | 0,19 | 35 | 0,06 |
| 36 | 0,31 | 37 | 0,75 |
| 38 | 0,19 | 39 | 0,24 |
| 40 | 0,03 | 41 | 1,81 |
Как показано в таблице 1, соединения настоящего изобретения оказывают превосходное ингибирующее действие на H+/K+-АТФазу желудка.
Пример испытания 2. Ингибирующее действие на базальную секрецию желудочной кислоты на крысах с перевязанным пилорусом (привратником)
Испытание ингибирующего действия соединений настоящего изобретения на базальную секрецию желудочной кислоты проводили на модели крыс согласно методике Shay (Shay, Y., et al., 1945, Gastroenterology, 5, 43-61). Самцов крыс Sprague Dawley (SD) (вес тела 200±10 г) подразделяли на 3 группы (n=5) и подвергали голоданию в течение 24 часов при свободном доступе к воде. Контрольной группе вводили перорально только 0,5% метилцеллюлозу, а другим группам вводили перорально испытуемые соединения, суспендированные в 0,5% растворе метилцеллюлозы в дозах 1, 3 и 10 мг/кг/5 мл за один час до перевязки пилоруса.
Под эфирной анестезией брюшные полости крыс разрезали с помощью ножа и затем пилорусы перевязывали. Через 5 часов после перевязки животных умерщвляли и собирали содержимое желудка. Собранное содержимое центрифугировали при 1000g в течение 10 мин для получения желудочного сока. Измеряли общий выход кислоты 0,01 н. NaOH объемом (мкэкв./мл) для автоматического титрования желудочного сока до рН 7,0 и вычисляли показатели ED50 испытуемых соединений с использованием метода Litchfield-Wilcoxon. % ингибирующей активности вычисляли с использованием следующего уравнения, и результаты приведены в таблице 2.
% ингибирующей активности испытуемого соединения = (общий выход кислоты в контрольной группе - общий выход кислоты в группе, обработанной испытуемыми соединениями)/общий выход кислоты в контрольной группе ×100
| Таблица 2 | |
| Пример | ED50 (мг/кг) |
| 2 | 1,1 |
| 12 | 3,3 |
| 16 | 1,8 |
| 17 | 3,3 |
Как видно из таблицы 2, соединения настоящего изобретения проявляют сильную ингибирующую активность на базальную секрецию желудочной кислоты у крыс с перевязанным пилорусом.
Пример испытания 3. Обратимое ингибирование H
+
/K
+
-АТФазы желудка свиньи
3-1. Приготовление желудочных везикул
Желудочные везикулы приготавливали из фундальной слизистой свиньи с использованием метода Saccomani et al. (Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Характеристика желудочных мукозных мембран. IX. Фракционирование и очистка К-АТФаза-содержащих везикул с помощью приема зонального центрифугирования и свободно-поточного электрофореза. Biochem. Biophy. Acta (BBA) - Biomembranes 465, 311-330, 1977). Данный материал лиофилизировали и хранили при -70°С. Содержание белка желудочных везикул определяли по методу Брэдфорда с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта (Bradford MM, Быстрый и чувствительный метод количественного определения микрограммовых количеств белка с использованием принципа связывания белок-краситель. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976).
3-2. Определение обратимого ингибирования H
+
/K
+
-АТФазы желудка свиньи
Активность H+/K+-АТФазы в микросомах свиньи (лиофилизованные везикулы) измеряли с помощью неорганического фосфата, высвобождаемого из АТФ с использованием одностадийного метода колориметрической детекции при концентрации, при которой испытуемые соединения оказывали 50% ингибирование протонного насоса (Chan KM, Delfert D, and Junger KD, Прямой колориметрический анализ активности Са2+-стимулируемой АТФазы. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986). Способ действия испытуемых соединений на H+/K+-АТФазу исследовали по методу Washout (Beil W, Staar U, and Sewing KF, Замещенные тиено[3,4-d]имидазолы, новая группа H+/K+-АТФазных ингибиторов. Дифференцирование их ингибирующих характеристик от характеристик омепразола. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990).
Лиофилизованные везикулы в растворе 5 мМ Pipes/Трис буфера предварительно инкубировали в присутствии испытуемого соединения (соединение примера 38) в концентрации, при которой оно оказывает 50% ингибирование протонного насоса. К предыдущему реакционному буферу добавляли 2 мМ MgCl2, 50 мМ КСl, 5 мкМ валиномицина и 0,5 мМ АТФ, а затем инкубировали в течение 30 мин при 37°С. H+/K+-АТФазную активность измеряли с использованием метода колориметрической детекции, а затем опытный образец центрифугировали при 100000g в течение 1 часа. Везикулы в опытном образце присутствовали в виде гранул. Их супернатант заменяли тем же буфером, не содержащим испытуемое соединение. Опытный образец предварительно инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем инкубировали дополнительно в течение 30 мин при 37°С. H+/K+-АТФазную активность измеряли также с использованием метода колориметрической детекции. Анализировали H+/K+-АТФазную активность в опытном образце до промывки и после промывки в сравнении с активностью в необработанной группе.
В результате соединение примера 38 ингибировало H+/K+-АТФазную активность на 50% до промывки, и не ингибировало H+/K+-АТФазную активность после промывки; желудочную H+/K+-АТФазную активность под действием соединения примера 38 полностью регенерировали до уровня необработанной группы после промывки. Данные результаты подтверждают, что соединения формулы (I) проявляют обратимое ингибирование желудочной H+/K+-АТФазы.
Claims (7)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой
R1 представляет водород; линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С5алкокси, С3-С7циклоалкила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила,
С2-С5алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С2-С6алкенильную группу; C2-С6алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, C1-С3алкокси, циано, C1-С3алкоксикарбонила и трифтор-С1-С3алкила,
R2 представляет линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу,
R3 представляет водород; линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом или циано, и
R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или C1-С5алкилами; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С1-С5алкилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную галогеном.
в которой
R1 представляет водород; линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С5алкокси, С3-С7циклоалкила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила,
С2-С5алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С2-С6алкенильную группу; C2-С6алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, C1-С3алкокси, циано, C1-С3алкоксикарбонила и трифтор-С1-С3алкила,
R2 представляет линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу,
R3 представляет водород; линейную или разветвленную C1-С6алкильную группу, необязательно замещенную гидроксилом или циано, и
R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или C1-С5алкилами; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С1-С5алкилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную галогеном.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в которых R1 представляет водород; линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу; C1-С3алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, циклопропила, циклобутила, 1,3-диоксоланила, циано, нафтила, C2-С5алкенилокси и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; С2-С6алкенильную группу; С2-С6алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, метокси, циано, метоксикарбонила и трифторметила,
R2 представляет метильную группу,
R3 представляет водород; метильную группу; гидроксиметильную группу; цианометильную группу, и
R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; 1-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или метилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами.
R2 представляет метильную группу,
R3 представляет водород; метильную группу; гидроксиметильную группу; цианометильную группу, и
R4 представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; 1-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами или метилами; или бензиламиногруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-бензилокси-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(2-метилбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-бензиламино-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]-пиридина;
гидрохлорида 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с] пиридина;
гидрохлорида 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-этил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 3-[7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-с]пиридин-1-илметил]бензонитрила;
гидрохлорида [7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]ацетонитрила;
гидрохлорида 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(1-бензил-2-метил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; и
гидрохлорида 1-бензил-7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила.
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(2,4-дихлорбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-бензилокси-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(2-метилбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензиламино)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-бензиламино-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]-пиридина;
гидрохлорида 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с] пиридина;
гидрохлорида 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-этил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 3-[7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-с]пиридин-1-илметил]бензонитрила;
гидрохлорида [7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]ацетонитрила;
гидрохлорида 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(1-бензил-2-метил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; и
гидрохлорида 1-бензил-7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, которое выбрано из группы, состоящей из
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-этил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; и
гидрохлорида 3-[7-(3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-с]пиридин-1-илметил]-бензонитрила.
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-этил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-аллил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксибензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1Н-пирроло [3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(4-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-трифторметилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-изобутил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2,5-диметилбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-циклопропилметил-2,3-диметил-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
гидрохлорида 2-(1-этил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; и
гидрохлорида 3-[7-(3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,3-диметилпирроло[3,2-с]пиридин-1-илметил]-бензонитрила.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, которое выбрано из группы, состоящей из
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1Н-пирроло[3,2-с] пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина; и
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(проп-2-инил)-1Н-пирроло[3,2-с] пиридина;
гидрохлорида 1-циклопропилметил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-(3-фторбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 1-бензил-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;
гидрохлорида 7-(4-фторбензилокси)-1-(2-метоксиэтил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина; и
гидрохлорида 2-(2,3-диметил-1-пропил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
6. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (II) с R4-H с получением соединения формулы (III),
взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), с получением соединения формулы (Ia), и
взаимодействие соединения формулы (Ia) с R1-x, с получением соединения формулы (I):
в которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1; и Х представляет галоген.
взаимодействие соединения формулы (II) с R4-H с получением соединения формулы (III),
взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), с получением соединения формулы (Ia), и
взаимодействие соединения формулы (Ia) с R1-x, с получением соединения формулы (I):
в которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1; и Х представляет галоген.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать протонный насос, включающая терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20040070534 | 2004-09-03 | ||
| KR10-2004-0070534 | 2004-09-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007112111A RU2007112111A (ru) | 2008-10-10 |
| RU2375359C2 true RU2375359C2 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=36000317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007112111/04A RU2375359C2 (ru) | 2004-09-03 | 2005-09-03 | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3, 2-c]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7541366B2 (ru) |
| EP (1) | EP1805177B9 (ru) |
| JP (1) | JP4989477B2 (ru) |
| KR (1) | KR100946220B1 (ru) |
| CN (1) | CN100564379C (ru) |
| AT (1) | ATE466013T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005280739B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0514907A (ru) |
| CA (1) | CA2579083C (ru) |
| DE (1) | DE602005020957D1 (ru) |
| DK (1) | DK1805177T3 (ru) |
| ES (1) | ES2342478T3 (ru) |
| MX (1) | MX2007002076A (ru) |
| RU (1) | RU2375359C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006025715A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2012000275A (es) | 2009-07-09 | 2012-02-08 | Raqualia Pharma Inc | Antagonista de bomba de acido para el tratamiento de enfermedades involucradas en la motilidad gastrointestinal anormal. |
| WO2017015267A1 (en) * | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Genzyme Corporation | Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors |
| IL293839A (en) * | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Univ Rockefeller | enl/af9 yeats driven |
| JP2024500919A (ja) | 2020-12-23 | 2024-01-10 | ジェンザイム・コーポレーション | 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135497C1 (ru) * | 1993-11-17 | 1999-08-27 | Зенека Лимитед | Пирролопиридины или их сельскохозяйственно-приемлемые соли, гербицидная композиция и способ подавления нежелательной растительности |
| WO2002076963A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Merck Patent Gmbh | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2003044015A2 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-30 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted heteroarylalkanoic acids and their use as aldose reductase inhibitors |
| WO2003053970A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Wyeth | Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3465827B2 (ja) * | 1993-02-24 | 2003-11-10 | 株式会社日清製粉グループ本社 | アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| DE69529056T2 (de) * | 1994-01-19 | 2003-11-13 | Sankyo Co., Ltd. | Pyrrolopyridazin-derivate |
| SE9704404D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | New compounds |
-
2005
- 2005-09-03 JP JP2007529715A patent/JP4989477B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-03 DK DK05808482.3T patent/DK1805177T3/da active
- 2005-09-03 CA CA2579083A patent/CA2579083C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-03 ES ES05808482T patent/ES2342478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-03 RU RU2007112111/04A patent/RU2375359C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-03 MX MX2007002076A patent/MX2007002076A/es active IP Right Grant
- 2005-09-03 CN CNB2005800293815A patent/CN100564379C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-03 KR KR1020050082009A patent/KR100946220B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-03 WO PCT/KR2005/002925 patent/WO2006025715A1/en not_active Ceased
- 2005-09-03 DE DE602005020957T patent/DE602005020957D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-03 US US11/574,406 patent/US7541366B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-03 BR BRPI0514907-0A patent/BRPI0514907A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-09-03 AU AU2005280739A patent/AU2005280739B2/en not_active Ceased
- 2005-09-03 AT AT05808482T patent/ATE466013T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-09-03 EP EP05808482A patent/EP1805177B9/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135497C1 (ru) * | 1993-11-17 | 1999-08-27 | Зенека Лимитед | Пирролопиридины или их сельскохозяйственно-приемлемые соли, гербицидная композиция и способ подавления нежелательной растительности |
| US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
| WO2002076963A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Merck Patent Gmbh | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2003044015A2 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-30 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted heteroarylalkanoic acids and their use as aldose reductase inhibitors |
| WO2003053970A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Wyeth | Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2579083A1 (en) | 2006-03-09 |
| WO2006025715A1 (en) | 2006-03-09 |
| JP4989477B2 (ja) | 2012-08-01 |
| CN101010322A (zh) | 2007-08-01 |
| EP1805177B9 (en) | 2010-09-15 |
| EP1805177A1 (en) | 2007-07-11 |
| EP1805177B1 (en) | 2010-04-28 |
| AU2005280739A1 (en) | 2006-03-09 |
| DK1805177T3 (da) | 2010-08-02 |
| RU2007112111A (ru) | 2008-10-10 |
| US7541366B2 (en) | 2009-06-02 |
| CA2579083C (en) | 2011-06-14 |
| EP1805177A4 (en) | 2009-07-29 |
| HK1105978A1 (en) | 2008-02-29 |
| KR100946220B1 (ko) | 2010-03-08 |
| ATE466013T1 (de) | 2010-05-15 |
| AU2005280739B2 (en) | 2010-11-11 |
| DE602005020957D1 (de) | 2010-06-10 |
| KR20060051003A (ko) | 2006-05-19 |
| BRPI0514907A (pt) | 2008-06-24 |
| JP2008511619A (ja) | 2008-04-17 |
| CN100564379C (zh) | 2009-12-02 |
| MX2007002076A (es) | 2007-03-29 |
| US20070249658A1 (en) | 2007-10-25 |
| ES2342478T3 (es) | 2010-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8513277B2 (en) | Pyrrolo[3,2-C] pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
| RU2375359C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3, 2-c]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2397170C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-b]ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| HK1105978B (en) | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof | |
| HK1105976B (en) | Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170904 |