ES2342478T3 - Derivados de pirrolo(3,2-c)piridina y procedimiento para la preparacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente admisible: **(Ver fórmula)** en donde: R1 es hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alcoxi C1-C5, cicloalquilo C3-C7, 1,3-dioxolanilo, ciano, naftilo, alqueniloxi C2-C5, y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; un grupo alquenilo C2-C6; un grupo alquinilo C2-C6; o un grupo bencilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, alcoxicarbonilo C1-C3, y trifluoroalquilo C1-C3; R2 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R3 es hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido opcionalmente con hidroxilo o ciano; y R4 es un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o alquilo C1-C5; un grupo benciloxi opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno o alquilo C1-C5; o un grupo bencilamino opcionalmente sustituido con halógeno.
Description
Derivados de pirrolo
[3,2-c]piridina y procedimiento para la
preparación de los mismos.
La presente invención tiene que ver con nuevos
derivados de pirrolo[3,2-c]piridina, o
sales farmacéuticamente admisibles de los mismos, que tienen una
excelente actividad inhibitoria contra la secreción ácida gástrica,
procesos para la preparación de los mismos, y composiciones
farmacéuticas comprendiendo los mismos.
La enfermedad ulcerosa péptica sucede cuando son
fuertes los factores ofensivos que implican la secreción ácida
gástrica, o son débiles los factores defensivos de la mucosa
gástrica. Para el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica se
han utilizado diversos fármacos tales como antiácidos, agentes
colinérgicos, antagonistas de los receptores H_{2}, e inhibidores
de la bomba de protones. El advenimiento del omeprazol como
inhibidor de la bomba de protones ha reavivado las actividades de
investigación en este campo.
Sin embargo, se ha señalado que la inhibición de
la bomba de protones por el omeprazol es irreversible, incurriendo
de ese modo en la inhibición a largo plazo de la secreción ácida
gástrica, lo que puede inducir efectos secundarios. Por
consiguiente, se están haciendo diversos intentos para desarrollar
un inhibidor reversible de la bomba de protones. Por ejemplo, en WO
98/37.080 (AstraZeneca AB), WO 00/17.200 (Byk Gulden Lomberg Chem.),
y la Patente U.S. Nº 4.450.164 (Schering Corporation) se revelan
derivados de imidazopiridina como inhibidores reversibles de la
bomba de protones. Además, en la Patente Europea Nº 775.120 (Yuhan
Corp.) también están revelados derivados de
pirimidina.
pirimidina.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de pirrolo[3,2-c]piridina o
sales de los mismos farmacéuticamente admisibles, los cuales tienen
excelentes efectos de inhibición de la bomba de protones y poseen la
capacidad de conseguir un efecto inhibitorio reversible de la bomba
de protones.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un derivado de
pirrolo[3,2-c]piridina o una sal del
mismo farmacéuticamente admisible.
Más aún, según otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación del
derivado de pirrolo[3,2-c]piridina o
una sal del mismo farmacéuticamente admisible.
Adicionalmente, según otro aspecto de la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica
constando del derivado de
pirrolo[3,2-c]piridina o de una sal
del mismo farmacéuticamente admisible, como principio activo, y de
un soporte farmacéuticamente admisible.
Conforme a un aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R_{1} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que se compone de alcoxi C_{1}-C_{5},
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
1,3-dioxolanilo, ciano, naftilo, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; un
grupo alquenilo C_{2}-C_{6}; un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}; o un grupo bencilo, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{3}, y trifluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
R_{3} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido
opcionalmente con hidroxilo o ciano; y
R_{4} es un grupo
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente
sustituido una o más veces con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; un grupo benciloxi opcionalmente
sustituido una o más veces con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; o un grupo bencilamino
opcionalmente sustituido con halógeno.
Entre los compuestos de la fórmula (I) o sus
sales farmacéuticamente admisibles de la presente invención,
preferidos son aquellos en donde:
R_{1} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; un grupo
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de metoxi,
ciclopropilo, ciclobutilo, 1,3-dioxolanilo, ciano,
naftilo, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; un
grupo alquenilo C_{2}-C_{6}; un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}; o un grupo bencilo sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que se compone de halógeno, metilo, metoxi, ciano, metoxicarbonilo
y trifluorometilo;
R_{2} es un grupo metilo;
R_{3} es hidrógeno; un grupo metilo; un grupo
hidroximetilo; un grupo cianometilo; y
R_{4} es
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo;
1-metil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo;
un grupo benciloxi opcionalmente sustituido una o más veces con
halógeno, o metilo; o un grupo bencilamino opcionalmente sustituido
con uno o más halógenos.
Los compuestos más preferidos de la fórmula (I)
o sus sales farmacéuticamente admisibles de la presente invención
son:
Clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-etil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-alil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(3-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(3-metoxibencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(4-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-trifluorometilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-isobutil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2,5-dimetilbencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-clorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(2,4-diclorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-benciloxi-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(2-metilbenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobencilamino)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobencilamino)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-bencilamino-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-[1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(4-metoxicarbonilbencil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-naftilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-viniloxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-isobutil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclobutilmetil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina;
clorhidrato de
2-(1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-(1-etil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
3-[7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetilpirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetil]benzonitrilo;
clorhidrato de
[7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetilpirrolo[3,2-c]piridin-1-il]acetonitrilo;
clorhidrato de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3-hidroximetil-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(1-bencil-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo;
\vskip1.000000\baselineskip
Entre ellos, los compuestos particularmente
preferidos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente
admisibles son:
Clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-etil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
\newpage
clorhidrato de
1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-alil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(3-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(3-metoxibencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(4-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-trifluorometilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-isobutil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2,5-dimetilbencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-clorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-[1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(4-metoxicarbonilbencil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-naftilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-viniloxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-isobutil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclobutilmetil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina;
clorhidrato de
2-(1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-(1-etil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
3-[7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetilpirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetil]benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formas de sales no tóxicas farmacéuticamente admisibles. Las
sales no tóxicas pueden incluir sales por adición de ácido
convencionales utilizadas en el campo de los agentes antiulcerosos,
por ejemplo, sales originadas a partir de ácidos inorgánicos tale
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido fosfórico, o ácido nítrico, y de ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido
glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido
salicílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico,
ácido toluensulfónico, ácido oxálico, o ácido trifluoroacético.
Tales sales por adición de ácido se pueden preparar conforme a
cualquiera de los métodos convenciona-
les.
les.
La presente invención incluye, dentro de su
campo de aplicación, un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente admisible,
conforme al Esquema 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son lo mismo que se definió anteriormente, y X es
halógeno.
Específicamente, el compuesto de fórmula (I) o
su sal farmacéuticamente admisible puede ser preparado utilizando
un proceso que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II) con R_{4}-H para obtener un compuesto de
fórmula (III), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un
compuesto de fórmula (IV) para obtener un compuesto de fórmula
(Ia), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia) con
R_{1}-X para obtener un compuesto de fórmula
(I).
En los procesos del Esquema 1, los compuestos de
fórmula (II) y (IV) están disponibles comercialmente. La reacción
del compuesto de fórmula (II) y R_{4}-H puede ser
realizada en presencia de una base tal como hidruro sódico,
terc-butóxido potásico, carbonato sódico, o hidróxido
potásico. Además, la reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano anhidro y
N,N-dimetilformamida, y a temperatura ambiente o bajo
calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de 40ºC \sim
140ºC.
La reacción de ciclación de un compuesto de
fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) se puede realizar en
un disolvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro.
Además, la reacción se puede realizar a una temperatura de -78ºC
\sim -20ºC o a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (Ia) se hace reaccionar
con R_{1}-X para obtener un compuesto de fórmula
(I). La reacción del compuesto de fórmula (Ia) y
R_{1}-X se puede realizar en presencia de una base
tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico. Además, se
puede llevar a cabo la reacción en un disolvente orgánico, tal como
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, y a temperatura
ambiente o a una temperatura de 40ºC \sim 100ºC. Para aumentar la
velocidad y/o el rendimiento de la reacción, se puede utilizar una
cantidad catalítica de
18-corona-6.
\newpage
Según otro aspecto de la presente invención, el
compuesto de fórmula (Ic), o su sal farmacéuticamente admisible, se
puede preparar según el Esquema 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2} y R_{4}
son lo mismo que se definió
antes.
Específicamente, el compuesto de fórmula (Ic), o
su sal farmacéuticamente admisible, se puede preparar utilizando un
proceso que comprende: hidrolizar un compuesto de fórmula (Ib) en
presencia de nitrato cérico amónico.
Conforme a otro aspecto de la presente
invención, el compuesto de fórmula (Ie), o su sal farmacéuticamente
admisible, se puede preparar utilizando un proceso que comprende:
realizar la reacción de Mannich de un compuesto de fórmula (Id),
seguido por hacer reaccionar el producto resultante con cianuro
sódico o cianuro potásico, para obtener un compuesto de fórmula
(Ie), como el Esquema 3 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2} y R_{4}
son lo mismo que se definió
antes.
La presente invención incluye además, dentro de
su campo de aplicación, una composición farmacéutica constando de
una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto de
fórmula (I), como se definió antes, o una sal farmacéuticamente
admisible del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible. El
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente admisible del
mismo, se puede utilizar para la prevención y tratamiento de
enfermedades inflamatorias intestinales y enfermedades relacionadas
con el ácido gástrico en mamíferos incluyendo humanos, tales como
la gastritis, la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, la esofagitis
por reflujo y el síndrome de Zollinger-Ellison.
Además, los compuestos o sus sales de la presente invención pueden
ser utilizados para el tratamiento de otros trastornos
gastrointestinales donde sea conveniente el efecto antisecretor
gástrico, por ejemplo, en pacientes con gastrinomas y en pacientes
con sangrado gastrointestinal superior agudo. Los compuestos o sus
sales de la presente invención también pueden ser utilizados en
situaciones de cuidado intensivo, y pre y posoperativamente para
evitar la aspiración de ácido y la ulceración por estrés.
La composición de la presente invención puede
incluir aditivos tales como lactosa o almidón de maíz, lubricantes
tales como estearato magnésico, emulsificantes, agentes de
suspensión, estabilizantes y agentes isotónicos. Si fuese
necesario, se pueden añadir agentes edulcorantes y/o agentes
saborizantes.
La composición de la presente invención se puede
administrar oral o parenteralmente, incluyendo las vías de
administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, rectal y
tópica. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede
ser formulada en formas diversas tales como comprimidos, cápsulas,
soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de comprimidos para
uso oral, se añaden frecuentemente soportes tales como lactosa,
almidón de maíz, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato
magnésico. En el caso de cápsulas para administración oral, como
diluyente se puede utilizar lactosa y/o almidón de maíz desecado.
Cuando se necesite una suspensión acuosa para uso oral, el
principio activo se puede combinar con agentes emulsificantes y/o
de suspensión. Si se desea, se pueden añadir algunos agentes
edulcorantes y/o saborizantes. Para uso intramuscular,
intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, se preparan normalmente
soluciones estériles del principio activo, y se debería ajustar y
tamponar adecuadamente el pH de las soluciones. Para uso
intravenoso, se debería controlar la concentración total de solutos
para que la preparación sea isotónica. La composición de la presente
invención puede estar en forma de una solución acuosa conteniendo
soportes farmacéuticamente admisibles, por ejemplo salino, a un
nivel de pH de 7'4. Las soluciones pueden ser introducidas, mediante
bolo intravenoso local, en la corriente sanguínea intramuscular del
paciente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar a un sujeto paciente en una cantidad eficaz
oscilando desde aproximadamente 0'1 mg/kg hasta aproximadamente 500
mg/kg por día. Por supuesto, se puede cambiar la dosis según la
edad, peso, susceptibilidad o síntomas del paciente.
Los ejemplos siguientes son suministrados con
fines de ilustración únicamente, y no pretenden limitar el campo de
aplicación de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Etapa
1
Se añadió peróxido de hidrógeno del 30% (41 ml)
a una solución de 3-bromopiridina (32 g, 0'202
moles) en ácido acético (120 ml). La mezcla de reacción se agitó a
70ºC \sim 80ºC durante 9 horas, se concentró a presión reducida,
se alcalinizó con carbonato sódico en exceso, y se diluyó después
con cloruro de metileno (100 ml). La mezcla de reacción fue
filtrada para descartar las materias inorgánicas no disueltas. La
capa orgánica resultante fue desecada sobre sulfato magnésico
anhidro y concentrada después a presión reducida. El residuo
resultante se utilizó en la etapa posterior sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadieron lentamente ácido nítrico
concentrado (128 ml) y ácido sulfúrico concentrado (77 ml) a una
solución de N-óxido de 3-bromopiridina (31'9
g, 181'0 mmoles), preparada en la Etapa 1, en ácido sulfúrico
concentrado (77 ml), manteniendo mientras la temperatura a 0ºC
\sim 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2 horas,
y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
fue añadida a 1.000 ml de agua helada, lo cual fue luego llevado a
pH 8 con solución de hidróxido sódico al 50%. El precipitado
resultante fue filtrado y desecado para dar el compuesto del título
como sólido amarillo (29'3 g, 72'0%).
TLC; n-hexano/acetato de etilo =
1/1 (v/v); Rf = 0'3.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'6 (s, 1H), 8'4-7'9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadieron N-óxido de
3-bromo-4-nitropiridina
(2'0 g, 9'05 mmoles) preparado en la Etapa 2, alcohol
4-fluorobencílico (1'48 ml, 13'57 mmoles), carbonato
potásico (1'25 g, 9'05 mmoles) e hidróxido potásico (2'03 g, 36'2
mmoles) a 500 ml de tolueno anhidro. A la mezcla de reacción se
añadió
Tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina
(0'29 ml, 0'90 mmoles), lo cual fue luego agitado durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada y
concentrada. El residuo resultante fue purificado con cromatografía
en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/1 (v/v)) para dar el compuesto
del título como sólido blanco (500 mg, 14'6%).
TLC; n-hexano/acetato de etilo =
1/1 (v/v); Rf = 0'2.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'5 (s, 1H), 8'33 (d, 1H), 8'20 (m, 2H), 8'17 (d, 1H), 8'15
(m, 2H), 5'21 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añadió lentamente tricloruro de fósforo (3'65
ml, 41'80 mmoles), a 0ºC, a una solución de N-óxido de
3-(4-fluorobenciloxi)-4-nitropiridina
(7'72 g, 27'87 mmoles) preparado en la Etapa 3 en 500 ml de acetato
de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, y después se alcalinizó con solución de
hidróxido sódico 2N. La capa orgánica separada fue desecada sobre
sulfato magnésico anhidro y concentrada después a presión reducida.
El residuo resultante se utilizó en la etapa posterior sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Etapa
1
Se añadió N-óxido de
3-bromo-4-nitropiridina
(1'0 g, 4'53 mmoles), preparado en la Etapa 2 de la Preparación 1,
a la mezcla de terc-butanol (30 ml), terc-butóxido
potásico (507 mg, 4'53 mmoles), y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0'79 ml, 6'34
mmoles). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, la cual fue
extraída después con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica
separada fue desecada sobre sulfato magnésico anhidro y concentrada
después a presión reducida. El residuo resultante fue purificado
con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/1 (v/v)) para dar el compuesto
del título como sólido amarillo (600 mg).
TLC; n-hexano/acetato de etilo =
1/1 (v/v); Rf = 0'2.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'13 (s, 1H), 7'83 (d, 1H), 7'71 (d, 1H), 7'24 (m, 3H),
7'09 (m, 1H), 4'32 (s, 2H), 3'46 (t, 2H), 3'06 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadió lentamente tricloruro de fósforo (3'81
ml, 28'9 mmoles), a 0ºC, a una solución de
2-(4-nitro-1-oxipiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(8'5 g, 25'3 mmoles), preparada en la Etapa 1, en 100 ml de acetato
de etilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, y después se alcalinizó con solución de
hidróxido sódico 2N. La capa orgánica separada fue desecada sobre
sulfato magnésico anhidro y concentrada después a presión reducida
para dar el compuesto del título como sólido amarillo (5'26 g,
65'3%). El producto se utilizó en la etapa posterior sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió
3-(4-fluorobenciloxi)-4-nitropiridina
(6'6 g, 26'59 mmoles), preparada en la Preparación 1, en
tetrahidrofurano anhidro (300 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la
solución se añadió bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
(0'5M en solución de tetrahidrofurano, 80 ml) a -78ºC, la cual fue
luego agitada durante 5 horas a -20ºC. A la mezcla de reacción se
añadió 20 ml de solución de cloruro de amonio al 20%, la cual fue
extraída después con acetato de etilo (200 ml) dos veces. La capa
orgánica separada fue desecada sobre sulfato magnésico anhidro y
concentrada después a presión reducida. El residuo resultante fue
purificado con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo/metanol = 10/1 (v/v)) y concentrado después para eliminar
el disolvente. El residuo resultante fue disuelto en 10 ml de
acetato de etilo y saturado con ácido clorhídrico gas. Se filtró el
precipitado resultante para dar el compuesto del título como sólido
blanco (910 mg, 13'5%).
TLC; acetato de etilo/metanol = 10/1 (v/v); Rf =
0'2.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'46 (s, 1H), 8'20 (s, 1H), 7'94 (s, 1H), 7'43 (m, 2H),
7'09 (m, 2H), 5'18 (s, 2H), 2'36 (s, 3H), 2'25 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
2
El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (25'0 mg,
0'072 mmoles) fue tratado con una solución saturada de bicarbonato
sódico para obtener
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(20'0 mg, 0'073 mmoles). La
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(20'0 mg, 0'073 mmoles), terc-butóxido potásico (11'0 mg,
0'109 mmoles), y una cantidad catalítica de
18-corona-6 fueron disueltos en
tetrahidrofurano anhidro (2 ml). Se añadió bromuro de propargilo
(0'08 ml, 0'109 mmoles) a la solución. La mezcla de reacción se
agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se concentró después
a presión reducida. El residuo resultante fue purificado con
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol
= 10/1 (v/v)) y concentrado después para eliminar el disolvente. El
residuo resultante fue disuelto en 1 ml de acetato de etilo y
saturado con ácido clorhídrico gas. Se filtró el precipitado
resultante para dar el compuesto del título como sólido blanco (8'5
mg, 40'1%).
TLC; acetato de etilo/cloruro de
metileno/metanol (10/1/1, (v/v)); Rf = 0'4.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'55 (s, 1H), 7'94 (s, 1H), 7'49 (d, 2H), 7'14 (d, 2H),
5'30 (s, 2H), 5'21 (s, 2H), 2'50 (s, 3H), 2'42 (s, 1H), 2'32 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 a
17
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 3
a 17 se prepararon conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 2, utilizando
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
obtenida tratando el compuesto del Ejemplo 1 con una solución
saturada de bicarbonato sódico, y yodoetano, bromometilciclopropano,
bromuro de alilo, cloruro de 3-fluorobencilo,
cloruro de 3-metoxibencilo, cloruro de
4-metilbencilo, bromuro de
4-fluorobencilo, bromuro de
4-(trifluorometil)bencilo,
1-yodo-2-metilpropano,
bromuro de bencilo, cloruro de
2,5-dimetilbencilcloruro, cloruro de
2-clorobencilo, cloruro de
2-fluorobencilo, 1-yodoppropano, ó
2-bromoetil metil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'55 (d, 1H), 7'90 (d, 1H), 7'44 (t, 2H), 7'14 (t, 2H),
5'21 (s, 2H), 4'40 (m, 2H), 2'41 (s, 3H), 2'30 (s, 3H), 1'32 (t,
3H). Rendimiento: 56'5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'55 (s, 1H), 7'95 (s, 1H), 7'46 (d, 2H), 7'17 (d, 2H),
5'28 (s, 2H), 4'29 (d, 2H), 2'44 (s, 3H), 2'32 (s, 3H), 1'21 (m,
1H), 0'48 (d, 2H), 0'22 (d, 2H). Rendimiento: 58'4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'89 (s, 1H), 8'51 (s, 1H), 7'55 (m, 2H), 7'08 (m, 2H),
5'89 (m, 1H), 5'60 (s, 2H), 5'56 (s, 2H), 5'49 (d, 1H), 5'18 (d,
1H), 2'37 (s, 3H), 2'35 (s, 3H). Rendimiento: 69'7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'62 (s, 1H), 8'01 (m, 2H), 7'61 (m, 2H), 6'79 (m, 4H),
6'49 (m, 1H), 5'62 (s, 2H), 5'01 (s, 2H), 2'25 (s, 6H).
Rendimiento: 85'4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'60 (s, 1H), 7'89 (m, 1H), 7'48 (m, 1H), 6'96 (m, 5H),
6'27 (s, 2H), 5'62 (s, 2H), 5'11 (s, 2H), 3'73 (s, 3H), 2'34 (s,
6H). Rendimiento: 45'8%.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo
8
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'61 (s, 1H), 7'51 (s, 1H), 7'10 (s, 4H), 6'98 (s, 2H),
6'65 (s, 2H), 5'62 (s, 2H), 5'30 (s, 2H), 2'34 (s, 6H).
Rendimiento: 35'7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'60 (d, 1H), 7'91 (s, 1H), 7'10 (m, 2H), 7'00 (m, 4H),
6'71 (m, 2H), 5'60 (s, 2H), 5'09 (s, 2H), 2'34 (s, 3H), 2'33 (s,
3H). Rendimiento: 66'2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'63 (d, 1H), 7'92 (d, 1H), 7'55 (d, 2H), 7'02 (m, 4H),
6'82 (d, 2H), 5'67 (s, 2H), 5'06 (s, 2H), 2'36 (s, 3H), 2'33 (s,
3H). Rendimiento: 33'2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'53 (d, 1H), 7'91 (d, 1H), 7'44 (t, 2H), 7'15 (t, 2H),
5'16 (s, 2H), 4'11 (d, 2H), 2'38 (s, 3H), 2'30 (s, 3H), 2'04 (m,
1H), 0'72 (s, 3H), 0'70 (s, 3H). Rendimiento: 34'1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'34 (s, 1H), 7'52 (s, 1H), 7'37 (m, 2H), 7'09 (m, 2H),
7'04 (m, 3H), 6'97 (m, 2H), 5'66 (s, 2H), 5'26 (s, 2H), 2'36 (s,
3H), 2'34 (s, 3H). Rendimiento: 45'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'62 (d, 1H), 7'85 (d, 1H), 7'45 (m, 1H), 7'07 (m, 2H),
6'92 (m, 4H), 5'46 (s, 2H), 4'98 (s, 2H), 2'48 (s, 3H), 2'31 (s,
3H), 2'12 (s, 3H), 2'02 (s, 3H). Rendimiento: 49'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'62 (s, 1H), 7'89 (s, 1H), 7'41 (d, 2H), 7'14 (t, 2H),
6'95 (d, 4H), 6'07 (s, 1H), 5'66 (s, 2H), 5'03 (s, 2H), 2'37 (s,
3H), 2'31 (s, 3H). Rendimiento: 58'9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'62 (s, 1H), 7'92 (s, 1H), 7'31 (m, 1H), 7'05 (m, 6H),
6'31 (s, 1H), 5'69 (s, 2H), 5'10 (s, 2H), 2'36 (s, 3H), 2'34 (s,
3H). Rendimiento: 49'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'34 (s, 1H), 8'11 (s, 1H), 7'61 (m, 2H), 7'17 (m, 2H),
5'32 (s, 2H), 4'39 (s, 2H), 2'53 (s, 3H), 2'33 (s, 3H), 1'81 (m,
2H), 0'79 (d, 3H). Rendimiento: 61'1%.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'54 (s, 1H), 7'91 (s, 1H), 7'44 (d, 2H), 7'15 (d, 2H),
5'30 (s, 2H), 5'21 (t, 2H), 3'57 (d, 2H), 3'21 (s, 3H), 2'46 (s,
3H), 2'05 (s, 3H). Rendimiento: 54'3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Etapa
1
Conforme a los mismos procedimientos que en las
Etapas 3 y 4 de la Preparación 1, excepto por utilizar el N-óxido
de
3-bromo-4-nitropiridina
preparado en la Etapa 2 de la Preparación 1 y alcohol
4-clorobencílico, se obtuvo el compuesto del título
como sólido blanco. Rendimiento: 25'3%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'40 (s, 1H), 8'31 (d, 1H), 8'25 (m, 2H), 8'19 (d, 1H),
8'13 (m, 2H), 5'20 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo1, excepto por utilizar
3-(4-clorobenciloxi)-4-nitropiridina
preparada en la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como
sólido blanco. Rendimiento: 13'4%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'43 (s, 1H), 8'19 (s, 1H), 7'93 (s, 1H), 7'44 (m, 2H),
7'10 (m, 2H), 5'15 (s, 2H), 2'37 (s, 3H), 2'24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 1, excepto por utilizar
7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
obtenida tratando el compuesto del Ejemplo 18 con una solución
saturada de bicarbonato sódico y bromuro de bencilo, se obtuvo el
compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 38'8%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'33 (s, 1H), 7'50 (s, 1H), 7'35 (m, 2H), 7'08 (m, 2H),
7'01 (m, 3H), 6'89 (m, 2H), 5'63 (s, 2H), 5'21 (s, 2H), 2'34 (s,
3H), 2'32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Etapa
1
Conforme a los mismos procedimientos que en las
Etapas 3 y 4 de la Preparación 1, excepto por utilizar el N-óxido
de
3-bromo-4-nitropiridina
preparado en la Etapa 2 de la Preparación 1 y alcohol
2,4-diclorobencílico, se obtuvo el compuesto del
título. Rendimiento: 68'2%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'40 (s, 1H), 8'38 (s, 1H), 8'31 (d, 1H), 8'25 (m, 1H),
8'22 (m, 1H), 8'19 (d, 1H), 5'20 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 1, excepto por utilizar
3-(2,4-diclorobenciloxi)-4-nitropiridina
preparada en la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como
sólido blanco. Rendimiento: 11'3%.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'43 (s, 1H), 8'32 (s, 1H), 8'19 (s, 1H), 7'93 (s, 1H),
7'10 (m, 2H), 5'15 (s, 2H), 2'37 (s, 3H), 2'24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 21 y
22
Se prepararon los compuestos de los títulos de
los Ejemplos 21 y 22 conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 20, utilizando el N-óxido de
3-bromo-4-nitropiridina
preparado en la Etapa 2 de la Preparación 1, y alcohol bencílico o
alcohol 2-metilbencílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'42 (s, 1H), 8'15 (s, 1H), 8'00 (s, 1H), 7'44 (m, 3H),
7'10 (m, 2H), 5'13 (s, 2H), 2'35 (s, 3H), 2'25 (s, 3H).
Rendimiento: 15'3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'45 (s, 1H), 8'13 (s, 1H), 7'98 (s, 1H), 7'44 (m, 4H),
5'13 (s, 2H), 2'35 (s, 3H), 2'25 (s, 3H), 1'58 (s, 3H).
Rendimiento: 14'7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Etapa
1
Conforme a los mismos procedimientos que en la
Preparación 2, excepto por utilizar el N-óxido de
3-bromo-4-nitropiridina
preparado en la Etapa 2 de la Preparación 1 y
4-fluorobencilamina, se obtuvo el compuesto del
título como sólido amarillo. Rendimiento: 35'8%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'43 (s, 1H), 8'29 (d, 1H), 8'21 (m, 2H), 8'11 (d, 1H),
8'19 (m, 2H), 5'84 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añadieron dicarbonato de
di-terc-butilo (4'06 g, 18'62 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (1'14 g, 9'31 mmoles) a una
solución de
3-(4-fluorobencilamino)-4-nitropiridina
(1'53 g, 6'21 mmoles), preparada en la Etapa 1, en 60 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y
después se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue
purificado con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato
de etilo/n-hexano = 1/1 (v/v)) para dar el compuesto
del título como aceite amarillo (1'5 g, 75'8%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'61 (s, 1H), 7'31 (m, 3H), 7'71 (m, 2H), 6'72 (d, 1H),
5'11 (s, 2H), 1'2 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
(4-fluorobencil)-(4-nitropiridin-3-il)-carbámico
(5'1 g), preparado en la Etapa 2, en tetrahidrofurano anhidro (100
ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución se añadió bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
(0'5M en solución de tetrahidrofurano, 55'0 ml, 65'2 mmoles) a
-78ºC, la cual fue después agitada durante 5 horas a -20ºC. Se
añadió 20 ml de solución de cloruro amónico al 20% a la mezcla de
reacción, la cual fue después extraída con acetato de etilo (200 ml)
dos veces. La capa orgánica separada fue desecada sobre sulfato
magnésico anhidro y concentrada a presión reducida. El residuo
resultante fue purificado con cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/metanol = 10/1 (v/v)), disuelto en 1 ml de
acetato de etilo y saturado después con ácido clorhídrico gas. Se
filtró el precipitado resultante para dar el compuesto del título
como sólido amarillo claro (2'1 g, 35'0%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'41 (s ancho, 1H), 8'13 (s, 1H), 7'48 (s, 1H), 7'15 (d,
2H), 7'01 (d, 2H), 5'14 (s, 2H), 2'51 (s, 3H), 2'48 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 2, excepto por utilizar
7-(4-fluorobencilamino)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
obtenida tratando el compuesto del Ejemplo 23 con una solución
saturada de bicarbonato sódico y bromuro de bencilo, se obtuvo el
compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 15'8%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'31 (s, 1H), 7'52 (s, 1H), 7'28 (m, 2H), 7'07 (m, 2H),
7'00 (m, 3H), 6'87 (m, 2H), 5'60 (s, 2H), 5'20 (s, 2H), 2'33 (s,
3H), 2'30 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 23, excepto por utilizar el N-óxido de
3-bromo-4-nitropiridina
preparado en la Etapa 2 de la Preparación 1 y bencilamina, se
obtuvo el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento:
11'3%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'43 (s ancho, 1H), 8'12 (s, 1H), 7'85 (s, 1H), 7'13 (m,
3H), 7'02 (m, 2H), 5'56 (s, 2H), 2'53 (s, 3H), 2'47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Etapa
1
Conforme a los mismos procedimientos que en la
Preparación 2, excepto por utilizar
6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
preparada según los métodos revelados en WO 94/14.795, se obtuvo el
compuesto del título como sólido amarillo claro (Rendimiento:
59'8%). El producto se utilizó en la etapa posterior sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 1, excepto por utilizar
6-fluoro-1-metil-2-(4-nitropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
preparada en la Etapa 1, se obtuvo el compuesto del título como
sólido blanco. Rendimiento: 14'8%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 10'21 (s, 1H), 8'50 (s, 1H), 7'88 (s, 1H), 7'21 (m, 2H),
7'07 (s, 1H), 4'35 (s, 2H), 3'49 (t, 1H), 3'15 (t, 2H), 2'38 (d,
3H), 2'54 (s, 3H), 2'27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se disolvió
2-(4-nitropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2'0 g, 7'835 mmoles), preparada en la Preparación 2, en
tetrahidrofurano anhidro (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la
solución se añadió bromuro de
1-metil-1-propenilmagnesio
(0'5M en solución de tetrahidrofurano, 9'4 ml) a -78ºC, la cual fue
luego agitada durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió
10 ml de solución de cloruro amónico al 20% a la mezcla de
reacción, la cual fue extraída después con acetato de etilo (100 ml)
dos veces. La capa orgánica separada fue desecada sobre sulfato
magnésico anhidro y concentrada a presión reducida. El residuo
resultante fue purificado con cromatografía en columna de gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol = 10/1, (v/v)), disuelto en 5 ml
de acetato de etilo y saturado después con ácido clorhídrico gas.
Se filtró el precipitado resultante para dar el compuesto del
título como sólido blanco (850 mg, 19'5%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 10'21 (s, 1H), 8'50 (s, 1H), 7'88 (s, 1H), 7'21 (m, 3H),
7'07 (d, 1H), 4'35 (s, 2H), 3'49 (t, 2H), 3'15 (t, 2H), 2'54 (s,
3H), 2'27 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 28 a
42
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 28
a 42 se prepararon conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 2, utilizando
2-(2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
obtenida tratando el compuesto del Ejemplo 27 con una solución
saturada de bicarbonato sódico, y cloruro de
4-fluorobencilo,
4-bromometilbenzoato de metilo,
6-clorometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina,
2-bromoetil metil éter,
2-bromometilnaftaleno, 2-cloroetil
vinil éter,
2-bromometil-1,3-dioxolano,
bromuro de bencilo,
1-yodo-2-metilpropano,
bromometilciclobutano, 1-yodopropano,
bromometilciclopropano, yodoetano,
3-bromometilbenzonitrilo, o bromoacetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'50 (s, 1H), 7'88 (s, 1H), 7'21 (m, 3H), 7'10 (m, 2H),
7'07 (d, 1H), 6'98 (m, 2H), 5'65 (s, 2H), 4'35 (s, 2H), 3'49 (t,
2H), 3'15 (t, 2H), 2'54 (s, 3H), 2'27 (s, 3H). Rendimiento:
25'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'74 (s, 1H), 8'16 (s, 1H), 7'91 (m, 2H), 7'22 (m, 2H),
7'19 (m, 2H), 6'74 (m, 2H), 5'91 (m, 2H), 4'04 (s, 2H), 3'96 (s,
3H), 3'31 (m, 2H), 2'79 (m, 2H), 2'38 (s, 3H), 2'29 (s, H).
Rendimiento: 38'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'36 (s, 1H), 7'58 (m, 4H), 7'15 (s, 1H), 7'10 (m, 3H),
5'16 (s, 2H), 4'69 (s, 2H), 4'33 (m, 2H), 3'57 (m, 2H), 3'01 (m,
2H), 2'57 (s, 3H), 2'47 (s, 3H). Rendimiento: 35'3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'69 (s, 1H), 8'14 (s, 1H), 7'22 (m, 3H), 7'06 (m, 1H),
4'64 (m, 2H), 4'19 (m, 2H), 3'50 (m, 2H), 3'34 (m, 2H), 3'23 (m,
2H), 3'13 (s, 3H), 2'49 (s, 3H), 2'36 (s, 3H). Rendimiento:
58'9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'35 (s, 1H), 8'20 (m, 1H), 7'73 (m, 6H), 7'18 (m, 5H),
5'89 (s, 2H), 4'06 (s, 2H), 3'27 (m, 2H), 2'87 (m, 2H), 2'38 (s,
3H), 2'32 (s, 3H). Rendimiento: 63'2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'63 (s, 1H), 8'13 (s, 1H), 7'25 (m, 3H), 7'12 (m, 1H),
4'58 (m, 2H), 4'20 (m, 2H), 3'81 (m, 2H), 3'52 (m, 3H), 3'39 (m,
1H), 3'18 (m, 1H), 2'96 (m, 1H), 2'49 (s, 3H), 2'34 (s, 3H).
Rendimiento: 66'3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'35 (s, 1H), 8'10 (s, 1H), 7'85 (m, 2H), 7'23 (m, 3H),
5'91 (d, 2H), 4'35 (s, 2H), 4'04 (m, 4H), 3'96 (s, 2H), 2'79 (m,
2H), 2'38 (s, 3H), 2'29 (s, H). Rendimiento: 55'8%.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
35
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'76 (s, 1H), 8'14 (s, 1H), 7'11 (m, 4H), 6'74 (m, 4H),
5'83 (m, 2H), 4'16 (m, 2H), 3'26 (m, 2H), 2'90 (m, 2H), 2'46 (s,
3H), 2'38 (s, 3H). Rendimiento: 59'1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'75 (s, 1H), 8'17 (s, 1H), 7'33 (m, 2H), 7'08 (m, 2H),
4'25 (m, 4H), 3'47 (m, 2H), 3'25 (m, 2H), 2'54 (s, 3H), 2'37 (s,
3H), 1'97 (m, 1H), 1'60 (d, 6H). Rendimiento: 65'3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'70 (s, 1H), 8'03 (s, 1H), 7'23 (m, 2H), 7'08 (m, 2H),
4'52 (d, 2H), 4'30 (m, 2H), 3'43 (m, 2H), 3'10 (m, 2H), 2'43 (s,
3H), 2'33 (s, 3H), 1'74 (m, 4H), 1'67 (m, 1H), 1'57 (m, 2H).
Rendimiento: 55'4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'66 (s, 1H), 8'15 (s, 1H), 7'22 (m, 3H), 7'08 (m, 1H),
4'37 (m, 4H), 3'49 (m, 2H), 3'30 (m, 1H), 3'01 (m, 1H), 2'48 (s,
3H), 2'34 (s, 3H), 1'56 (m, 2H), 0'68 (t, 3H). Rendimiento:
59'9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'15 (s, 1H), 7'57 (s, 1H), 7'32 (m, 3H), 7'09 (m, H), 4'43
(m, 4H), 3'49 (m, 4H), 2'58 (s, 3H), 2'39 (s, 3H), 1'21 (m, 1H),
0'39 (m, 2H), 0'14 (m, 2H). Rendimiento: 65'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'65 (s, 1H), 8'13 (s, 1H), 7'23 (m, 3H), 7'08 (m, 1H),
4'59 (m, 2H), 4'23 (m, 2H), 3'51 (m, 2H), 3'23 (m, 2H), 2'45 (s,
3H), 2'34 (s, 3H), 1'25 (d, 3H). Rendimiento: 65'8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'36 (s, 1H), 7'58 (m, 4H), 7'10 (s, 1H), 7'08 (m, 3H),
6'98 (s, 1H), 5'68 (s, 2H), 4'39 (s, 2H), 3'68 (m, 2H), 2'98 (m,
2H), 2'56 (s, 3H), 2'50 (s, 3H). Rendimiento: 55'7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'35 (s, 1H), 7'58 (m, 4H), 7'10 (s, 1H), 4'38 (s, 2H),
4'35 (s, 2H), 3'61 (m, 2H), 2'89 (m, 2H), 2'58 (s, 3H), 2'54 (s,
3H). Rendimiento: 65'3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
El compuesto (250'4 mg, 0'62 mmoles), preparado
en el Ejemplo 35, fue tratado con una solución saturada de
bicarbonato sódico para obtener
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(216'8 mg, 0'59 mmoles). A temperatura ambiente se añadió nitrato
cérico amónico (973 mg, 1'77 mmoles) a una solución de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(216'8 mg, 0'59 mmoles) en ácido acético (3 ml), y después se agitó
durante 4 horas a 55ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a
temperatura ambiente, se añadió a agua, y se extrajo después con
acetato de etilo. La capa orgánica separada fue lavada con una
solución saturada de cloruro sódico, desecada sobre sulfato
magnésico anhidro, y concentrada después a presión reducida. El
residuo resultante fue disuelto en metanol (10 ml). A la mezcla de
reacción se añadió hidróxido de litio 2N (2'5 ml), la cual fue
después agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se neutralizó con clorhidrato 1N, se concentró a presión
reducida, y se extrajo después con acetato de etilo. La capa
orgánica separada fue desecada sobre sulfato magnésico anhidro,
filtrada, y concentrada después a presión reducida. El residuo
resultante fue purificado con cromatografía en columna de gel de
sílice para dar
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3-hidroximetil-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina,
que fue después disuelta en 10 ml de acetato de etilo y saturada
con ácido clorhídrico gas. Se filtró el precipitado resultante para
dar el compuesto del título como sólido blanco (200 mg, 76'8%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'77 (s, 1H), 8'18 (s, 1H), 7'12 (m, 4H), 6'75 (m, 5H),
5'82 (s, 2H), 4'15 (m, 2H), 4'09 (s, 2H), 3'25 (m, 2H), 2'89 (m,
2H), 2'38 (s, 3H).
Ejemplo
44
Etapa
1
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 27, excepto por utilizar
2-(4-nitropiridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
preparada en la Preparación 2 y bromuro de isopropenilmagnesio, se
obtuvo el compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento:
18'4%. El producto se utilizó en la etapa posterior sin purificación
adicional.
Etapa
2
Conforme a los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 2, excepto por utilizar
2-(2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
obtenida tratando el compuesto de la Etapa 1 con una solución
saturada de bicarbonato sódico y bromuro de bencilo, se obtuvo el
compuesto del título como sólido blanco. Rendimiento: 25'3%.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'36 (s, 1H), 7'54 (m, 4H), 7'24 (m, 5H), 7'18 (d, 1H),
7'10 (d, 1H), 6'15 (s, 1H), 5'24 (s, 2H), 4'36 (s, 2H), 3'65 (m,
2H), 2'69 (m, 2H), 2'34 (s, 3H).
Ejemplo
45
Se añadieron dimetilamina (1'05 ml, 2'1 mmoles),
ácido acético (0'81 ml), y formaldehido (0'042 ml) a una solución
de clorhidrato de
2-(1-bencil-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(600 mg, 1'71 mmoles), preparado en el Ejemplo 44, en etanol (5
ml). La mezcla resultante fue puesta a reflujo bajo agitación
durante toda la noche, y concentrada a presión reducida. El residuo
resultante fue purificado con cromatografía en columna de gel de
sílice. El compuesto resultante (300 mg, 0'73 mmoles) fue disuelto
en etanol (2 ml). Se añadió yodometano (0'091 ml, 0'46 mmoles) a la
solución, la cual fue agitada durante la noche a temperatura
ambiente. El producto blanco resultante (100 mg, 0'18 mmoles) se
disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se añadió cianuro
sódico (34 mg, 0'72 mmoles) a la solución, la cual fue después
agitada durante 5 horas a 100ºC. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, la cual fue después extraída con acetato de etilo. La
capa orgánica separada fue desecada sobre sulfato magnésico anhidro
y concentrada a presión reducida. El residuo resultante fue
purificado con cromatografía en columna de gel de sílice, disuelto
en éter, y saturado luego con ácido clorhídrico gas para dar el
compuesto del título como sólido blanco (25 mg, 34'0%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8'23 (d, 1H), 7'54 (m, 4H), 7'24 (m, 5H), 7'18 (d, 1H),
5'81 (s, 2H), 5'23 (s, 2H), 4'34 (s, 2H), 3'66 (m, 2H), 2'70 (m,
2H), 2'33 (s, 3H).
Ejemplo de Ensayo
1
Con un portaobjetos de vidrio se rasparon las
regiones fúndicas de cerdo conteniendo células parietales y
pépticas. Las células recolectadas fueron suspendidas en 10 ml de
tampón de sacarosa 0'25M, y homogeneizadas utilizando un
homogeneizador de teflón-vidrio muy ajustado. Se
centrifugó el homogenado durante 35 minutos a 8.000 rpm, y se
descartó el gránulo. El sobrenadante fue centrifugado además durante
75 minutos a 25.000 rpm. Los gránulos resultantes fueron
resuspendidos en el tampón de sacarosa (10 ml), y después se dejó la
suspensión sobre gradientes de densidad discontinuos constando de
tampón de sacarosa 0'25M y de medio de aislamiento conteniendo 9%
de Ficoll (p/p). Después de centrifugar durante 3 horas y 15 minutos
a 100.000xg, se recogió la materia en la interfaz del tampón de
sacarosa y de la solución de Ficoll, y después se centrifugó durante
40 minutos a 100.000xg. Los gránulos resultantes fueron
resuspendidos en 1 ml de tampón Hepes/Tris 5 mM (pH 6'1). Esta
materia fue liofilizada y almacenada a -70ºC, y utilizada como
fuente de enzimas del ensayo de la bomba de protones por reacción
enzimática in vitro.
Se evaluaron los efectos inhibitorios de los
compuestos de la presente invención frente a la actividad de la
bomba de protones, en una placa de 96 pocillos. En este ensayo, se
calculó la actividad de la H^{+}/K^{+}-ATPasa
específica de K^{+}, con y sin ion K^{+}. En una placa de 96
pocillos, se añadió dimetilsulfóxido al 1% en tampón a grupos de
control negativo y positivo, y al grupo de ensayo se añadieron los
compuestos diluidos de la presente invención. Todos los ensayos
fueron realizados en un volumen de reacción de 100 \mul a
temperatura ambiente, y la vesícula gástrica de cerdo fue mantenida
en hielo antes de su uso. Al comienzo de la reacción, se añadió 10
\mul de tampón de reacción, conteniendo 1% de DMSO, a los grupos
de control negativo y positivo, y a cada concentración de
compuestos en el grupo de ensayo. Luego, la vesícula liofilizada en
tampón Pipes/Tris 5 mM (pH 6'1) fue preincubada en presencia de
diversas concentraciones de compuestos de ensayo. Después de una
incubación de 5 minutos, se añadieron tampones negativos y
positivos, respectivamente, a la mezcla de reacción anterior. Como
sustrato, se añadió ATP al tampón de reacción, y se incubó durante
30 minutos a 37ºC. Se paró la actividad enzimática mediante la
adición de reactivo colorimétrico (2x verde malaquita, 1x molibdato
amónico, 1x alcohol polivinílico, 2x H_{2}O), y se midió la
cantidad de monofosfato (Pi) en la reacción a 620 nm, utilizando el
lector de microplacas (Genios Pro, TECAN). La diferencia entre la
producción de Pi con K^{+} y sin K^{+} es tomada como actividad
de la H^{+}/K^{+}-ATPasa estimulada por K^{+}.
Se calcularon las IC_{50} de los compuestos de ensayo a partir de
cada valor del % de inhibición de los compuestos, utilizando el
método de Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp.
Ther. (1949) 96, 99). En la Tabla 1 se muestran los
resultados.
resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de
la presente invención tienen excelentes efectos inhibitorios en la
H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
2
Los efectos inhibitorios de los compuestos de la
presente invención en la secreción ácida gástrica basal fueron
ejecutados conforme al modelo en ratas de Shay (Shay, H. y col.,
1945, Gastroenterology, 5, 43-61). Las ratas
Sprague Dawley (SD) macho (200 \pm 10 g de peso corporal) fueron
divididas en 3 grupos (n = 5) y ayunadas durante 24 horas, con
libre acceso a agua. El grupo de control fue administrado oralmente
con únicamente metilcelulosa al 0'5%, y los otros grupos fueron
administrados oralmente con los compuestos de ensayo suspendidos en
solución de metilcelulosa al 0'5%, en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg/5 ml
una hora después del ligamiento del píloro.
Bajo anestesia con éter, se cortaron los
abdómenes de las ratas y después se ligó el píloro. Cinco horas
después del ligamiento, los animales fueron sacrificados y se
recogieron los contenidos gástricos. Se centrifugaron los
contenidos gástricos a 1.000xg durante 10 minutos, para obtener el
jugo gástrico. Se midió la producción de ácido total mediante el
volumen de NaOH 0'01N (\muequ/ml) para la titulación automática
del jugo gástrico hasta pH 7'0, y se calcularon las ED_{50} de
los compuestos de ensayo utilizando el método de
Litchfield-Wilcoxon. Se calculó el % de actividad
inhibitoria a partir de la ecuación siguiente, y en la Tabla 2 se
muestran los resultados.
%\ \text{de
actividad inhibitoria del compuesto de ensayo} = (\text{producción
de ácido total del grupo de control} - \text{producción de ácido
total del grupo tratado con los compuestos de ensayo})/
\text{producción de ácido total del grupo de control}\ x\
100
Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de
la presente invención tienen potentes actividades de inhibición
frente a la secreción ácida gástrica basal en ratas con el píloro
ligado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
3
Se prepararon vesículas gástricas a partir de
mucosa fúndica de cerdo, utilizando el método de Saccomani y col.
(Saccomani G., Stewart HB., Shqw D., Lewin M. y Sachs G.,
Characterization of gastric mucosal membranes. IX. Fraction and
purification of K-ATPase-containing
vesicles by zonal centrifugation and free-flow
electrophoresis technique. Biochem. Biophys. Acta. (BBA) -
Biomembranes 465, 311-330, 1977). Este material fue
liofilizado y almacenado a -70ºC. Se determinó el contenido de
proteína de las vesículas gástricas mediante el método de Bradford,
utilizando albúmina de suero bovino como estándar (Bradford MM., A
rapid and sensitive method for the quantitation of microgram
quantities of protein utilizing the principle of
protein-dye binding. Anal Biochem. 72,
248-254, 1976).
Se midió la actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa en microsoma de cerdo
(vesícula liofilizada) por el fosfato inorgánico liberado a partir
de ATP, utilizando un método colorimétrico de detección de una
etapa, a la concentración a la que los compuestos de ensayo tienen
una inhibición de la bomba de protones del 50% (Chan KM., Delfert
D., y Junger KD., A direct colorimetric assay for
Ca^{2+}-stimulated ATPase activity. Anal
Biochem, 157, 375-380, 1986). Se investigó el
modo de acción de los compuestos de ensayo en la
H^{+}/K^{+}-ATPasa según el método de Washout
(Beil W. Staar U., y Sewing KF., Substituted
thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group
of H^{+}/K^{+}-ATPase inhibitors.
Differentiation of their inhibition characteristics from those of
omeprazole. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67,
1990).
La vesícula liofilizada en solución de tampón
Pipes/Tris 5 mM fue preincubada en presencia del compuesto de
ensayo (el compuesto del Ejemplo 38), a la concentración a la que
tiene una inhibición de la bomba de protones del 50%. El tampón de
reacción anterior se añadió con Cl_{2}Mg 2 mM, ClK 50 mM,
valinomicina 5 uM, y ATP 0'5 mM, e incubada después durante 30
minutos a 37ºC. Se midió la actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa utilizando el método
colorimétrico de detección, y después se centrifugó la muestra de
ensayo a 100.000xg durante 1 hora. Las vesículas están presentes en
forma de gránulos en la muestra de ensayo. El sobrenadante de la
misma fue reemplazado con el mismo tampón no teniendo el compuesto
de ensayo. La muestra de ensayo fue preincubada durante 5 minutos a
temperatura ambiente, y después incubada adicionalmente durante 30
minutos a 37ºC. La actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa fue medida también utilizando
el método colorimétrico de detección. En la muestra de ensayo se
analizó la actividad de la H^{+}/K^{+}-ATPasa
antes y después del lavado, en comparación con la del grupo no
tratado.
Por consiguiente, el compuesto del Ejemplo 38
inhibió la actividad de la H^{+}/K^{+}-ATPasa al
50% antes del lavado, y no inhibió la actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa después del lavado; la
actividad de la H^{+}/K^{+}-ATPasa gástrica por
el compuesto del Ejemplo 38 fue recuperada completamente al nivel
del grupo no tratado después del lavado. Estos resultados confirman
que los compuestos de fórmula (I) exhibieron una inhibición
reversible de la H^{+}/K^{+}-ATPasa
gástrica.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo farmacéuticamente admisible:
en
donde:
R_{1} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que se compone de alcoxi C_{1}-C_{5},
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
1,3-dioxolanilo, ciano, naftilo, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; un
grupo alquenilo C_{2}-C_{6}; un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}; o un grupo bencilo, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que se compone de halógeno, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{3}, y trifluoroalquilo
C_{1}-C_{3};
R_{2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
R_{3} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido
opcionalmente con hidroxilo o ciano; y
R_{4} es un grupo
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente
sustituido una o más veces con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; un grupo benciloxi opcionalmente
sustituido una o más veces con halógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}; o un grupo bencilamino
opcionalmente sustituido con halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, conforme a la reivindicación 1, en
donde R_{1} es hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; un grupo
alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de metoxi,
ciclopropilo, ciclobutilo, 1,3-dioxolanilo, ciano,
naftilo, alqueniloxi C_{2}-C_{5}, y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; un
grupo alquenilo C_{2}-C_{6}; un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}; o un grupo bencilo sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que se compone de halógeno, metilo, metoxi, ciano, metoxicarbonilo
y trifluorometilo;
R_{2} es un grupo metilo;
R_{3} es hidrógeno; un grupo metilo; un grupo
hidroximetilo; un grupo cianometilo; y
R_{4} es
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo;
1-metil-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo;
un grupo benciloxi sustituido una o más veces con halógeno, o
metilo; o un grupo bencilamino opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, conforme a la reivindicación 1, el cual
es seleccionado del grupo que se compone de:
Clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-etil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-alil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(3-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(3-metoxibencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(4-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-trifluorometilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-isobutil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2,5-dimetilbencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-clorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-clorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(2,4-diclorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-benciloxi-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(2-metilbenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobencilamino)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobencilamino)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-bencilamino-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-6-fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-[1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(4-metoxicarbonilbencil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-naftilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-viniloxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-isobutil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclobutilmetil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina;
clorhidrato de
2-(1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-(1-etil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
3-[7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetilpirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetil]benzonitrilo;
clorhidrato de
[7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetilpirrolo[3,2-c]piridin-1-il]acetonitrilo;
clorhidrato de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3-hidroximetil-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(1-bencil-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina;
y
clorhidrato de
1-bencil-7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, conforme a la reivindicación 3, el cual
es seleccionado del grupo que se compone de:
Clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-etil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-alil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(3-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(3-metoxibencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(4-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-trifluorometilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-isobutil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2,5-dimetilbencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-clorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-[1-(4-fluorobencil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(4-metoxicarbonilbencil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
1-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-naftilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(2-viniloxietil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-isobutil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclobutilmetil-7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina;
clorhidrato de
2-(1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
2-(1-etil-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
clorhidrato de
3-[7-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetilpirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetil]benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, conforme a la reivindicación 4, el cual
es seleccionado del grupo que se compone de:
Clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-(3-fluorobencil)-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
1-bencil-7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
clorhidrato de
7-(4-fluorobenciloxi)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina;
y
clorhidrato de
2-(2,3-dimetil-1-propil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, o una sal del mismo
farmacéuticamente admisible, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con R_{4}-H para obtener un compuesto de fórmula
(III),
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
con un compuesto de fórmula (IV) para obtener un compuesto de
fórmula (Ia), y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ia)
con R_{1}-X para obtener un compuesto de fórmula
(I):
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son lo mismo que se definió en la reivindicación 1, y X es
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica constando de una
cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente admisible del mismo, conforme a la
reivindicación 1, y un soporte farmacéuticamente admisible.
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