RU2366422C1 - Method of granulocytopoiesis depression correction in cytostatic action - Google Patents
Method of granulocytopoiesis depression correction in cytostatic action Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366422C1 RU2366422C1 RU2008119853/14A RU2008119853A RU2366422C1 RU 2366422 C1 RU2366422 C1 RU 2366422C1 RU 2008119853/14 A RU2008119853/14 A RU 2008119853/14A RU 2008119853 A RU2008119853 A RU 2008119853A RU 2366422 C1 RU2366422 C1 RU 2366422C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- csf
- cytostatic
- days
- reserpine
- granulocytopoiesis
- Prior art date
Links
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000012937 correction Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 29
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 27
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 18
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 13
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 9
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000035199 Tetraploidy Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000004086 alkylating cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе крови, развивающихся при цитостатическом воздействии.The invention relates to medicine, specifically to hematology, and can be used for pharmacological correction of disorders in the blood system, developing with cytostatic effects.
Практически все цитостатические препараты при клиническом применении небезопасны для организма и оказывают выраженное миелодепрессивное действие, которое характеризуется подавлением отдельных либо всех ростков кроветворения на разных уровнях дифференцировки. Все это в значительной мере ограничивает применение противоопухолевых препаратов в онкологической практике [1].Almost all cytotoxic drugs in clinical use are unsafe for the body and have a pronounced myelodepressive effect, which is characterized by the suppression of some or all of the hematopoiesis germs at different levels of differentiation. All this greatly limits the use of anticancer drugs in cancer practice [1].
Известен способ коррекции нарушений гранулоцитопоэза после цитостатического воздействия под влиянием препарата рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) [2].There is a method of correcting granulocytopoiesis disorders after cytostatic exposure under the influence of a recombinant granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) preparation [2].
Недостатком способа являются малая эффективность препарата гранулоцитарного КСФ при краткосрочном применении и осложнения при его длительном введении, что во многом ограничивает применение препаратов на основе гранулоцитарного КСФ в клинике [3].The disadvantage of this method is the low efficiency of the preparation of granulocytic CSF with short-term use and complications with its long-term administration, which largely limits the use of drugs based on granulocytic CSF in the clinic [3].
Перспективным для лечения цитостатической миелосупрессии является комплексное влияние на кроветворную ткань - восстановление структурно-функциональной целостности костного мозга и воздействие на пул предшественников гранулоцитопоэза, что, предположительно, будет препятствовать развитию депрессии гранулоцитарного ростка кроветворения и усиливать эффект препарата гранулоцитарного КСФ.Promising for the treatment of cytostatic myelosuppression is a complex effect on the hematopoietic tissue - restoration of the structural and functional integrity of the bone marrow and the impact on the pool of granulocytopoiesis precursors, which, presumably, will prevent the development of depression of the granulocyte hematopoiesis germ and enhance the effect of the granulocytic CSF preparation.
Задачей, решаемой данным изобретением, является повышение эффективности способа и уменьшение побочного действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.The problem solved by this invention is to increase the efficiency of the method and reduce the side effects of granulocyte colony stimulating factor.
Поставленная задача решается тем, что резерпин в дозе 2 мг/кг вводят за 30 мин до введения цитостатика, а на следующие сут после цитостатического воздействия вводят препарат рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 100 мкг/кг ежедневно однократно в течение 5 дней.The problem is solved in that reserpine at a dose of 2 mg / kg is administered 30 minutes before administration of the cytostatic agent, and on the next day after cytostatic exposure, the drug is administered recombinant human granulocyte colony stimulating factor at a dose of 100 μg / kg once daily for 5 days.
Совместное применение резерпина и Г-КСФ стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству резерпина потенцировать действие Г-КСФ и предотвращать развитие депрессии гранулоцитарного ростка кроветворения, развивающейся при цитостатических миелосупрессиях.The combined use of reserpine and G-CSF became possible due to the new property of reserpine revealed by the authors to potentiate the action of G-CSF and to prevent the development of depression of the granulocytic hematopoiesis germ, which develops with cytostatic myelosuppression.
Новым в предлагаемом способе является последовательное использование резерпина в дозе 2 мг/кг, цитостатического препарата и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.New in the proposed method is the consistent use of reserpine in a dose of 2 mg / kg, a cytostatic drug and granulocyte colony stimulating factor.
Алкилирующий цитостатический препарат циклофосфан (Р №000459/01-2001) обладает широким противоопухолевым спектром действия и оказывает более мягкое действие, чем другие аналогичные препараты. Имеются данные о применении алкилирующего агента при гломерулонефритах, красной волчанке, ревматоидном артрите [3]. Известно, что циклофосфан токсичен преимущественно в отношении гранулоцито- и эритропоэза [4]. Механизм угнетения гемопоэза циклофосфаном заключается, прежде всего, в поражении пролиферирующих клеток костного мозга и истощении пула кроветворных прекурсоров [4].The alkylating cytostatic drug cyclophosphamide (P No. 000459 / 01-2001) has a wide antitumor spectrum of action and has a milder effect than other similar drugs. There is evidence of the use of an alkylating agent for glomerulonephritis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis [3]. It is known that cyclophosphamide is mainly toxic to granulocyte and erythropoiesis [4]. The mechanism of inhibition of hematopoiesis by cyclophosphamide consists, first of all, in the defeat of proliferating bone marrow cells and the depletion of the pool of hematopoietic precursors [4].
Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное ускоренным выделением катехоламинов из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний. Высвобожденные катехоламины инактивируются моноаминоксидазой, что ведет к уменьшению выхода катехоламинов в синаптическую щель [3]. Действие резерпина распространяется и на ЦНС. Первоначально до появления современных нейролептиков препарат применяли для лечения психических заболеваний. В связи с созданием новых эффективных и безопасных препаратов резерпин в настоящее время используют в качестве антигипертензивного средства в ранних стадиях артериальных гипертензий, он также входит в состав ряда комбинированных лекарственных средств и применяется в качестве фармакологического агента при экспериментальных исследованиях [3]. В эксперименте показана эффективная коррекция резерпином нарушений в системе кроветворения при экспериментальных неврозах [5].The main pharmacological property of reserpine is its sympatholytic effect, due to the accelerated release of catecholamines from the granular depots of presynaptic nerve endings. Released catecholamines are inactivated by monoamine oxidase, which leads to a decrease in the release of catecholamines into the synaptic cleft [3]. The action of reserpine extends to the central nervous system. Initially, before the advent of modern antipsychotics, the drug was used to treat mental illness. In connection with the creation of new effective and safe drugs, reserpine is currently used as an antihypertensive agent in the early stages of hypertension, it is also part of a number of combined drugs and is used as a pharmacological agent in experimental studies [3]. The experiment showed effective correction of reserpine disorders in the hematopoiesis system in experimental neuroses [5].
Основные показания для назначения гранулоцитарного КСФ: профилактика и лечение разных видов нейтропений (и предупреждение связанного с ними снижения устойчивости к инфекционным осложнениям), профилактика и лечение осложнений у онкологических больных, подвергающихся миелосупрессивной химиотерапии [3]. Однако применение гранулоцитарного КСФ в клинике ограничено вследствие наличия у него спектра побочных эффектов (болезненность мышц, суставов, лихорадка, повышение давления, усталость, потеря аппетита), кроме того, данный гемопоэтин относится к разряду раннедействующих и соответственно не отличается особенной избирательностью действия [3, 6]. В последнее время стали появляться новые сведения о побочных эффектах и осложнениях после курсов Г-КСФ: у здоровых доноров в периферической крови обнаруживались тетраплоидные клетки миелоидного ряда, описан случай тяжелой тромбоцитопении, зафиксирован случай острого миелолейкоза, в эксперименте у мыши возникло миелопролиферативное заболевание [7]. Гемостимулирующий эффект препарата Г-КСФ обусловлен непосредственной активацией пролиферации гранулоцитарных предшественников и гранулоцитарно-макрофагальных прекурсоров и созревания нейтрофильных гранулоцитов [2].The main indications for prescribing granulocytic CSF are: prevention and treatment of various types of neutropenia (and prevention of the associated decrease in resistance to infectious complications), prevention and treatment of complications in cancer patients undergoing myelosuppressive chemotherapy [3]. However, the use of granulocytic CSF in the clinic is limited due to the presence of a spectrum of side effects (sore muscles, joints, fever, increased pressure, fatigue, loss of appetite), in addition, this hematopoietin belongs to the category of early action and, accordingly, does not differ in particular selectivity of action [3, 6]. Recently, new information has begun to appear about side effects and complications after G-CSF courses: healthy donors showed peripheral blood tetraploid cells of the myeloid series, a case of severe thrombocytopenia was described, a case of acute myelogenous leukemia was recorded, in the experiment a myeloproliferative disease appeared [7] . The hemostatic effect of the G-CSF preparation is due to the direct activation of the proliferation of granulocyte precursors and granulocyte-macrophage precursors and the maturation of neutrophilic granulocytes [2].
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.Distinctive features showed in the inventive combination of new properties that are not explicitly derived from the prior art in this field and are not obvious to a specialist. An identical set of features was not found in the analyzed patent and medical literature.
Способ может быть использован для повышения эффективности лекарственной химиотерапии. Исходя из вышеизложенного заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».The method can be used to increase the effectiveness of drug chemotherapy. Based on the foregoing, the claimed invention meets the patentability criteria of the invention of "Novelty", "Inventive step" and "Industrial applicability".
Предлагаемый способ изучен в экспериментах на мышах-самцах линии CBA/CaLac в количестве 380 штук, массой 20-22 г. Животные первой категории, конвенциональные линейные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).The proposed method was studied in experiments on male CBA / CaLac mice in the amount of 380 pieces, weighing 20-22 g. Animals of the first category, conventional linear mice, were obtained from the nursery of the experimental biomedical modeling department of the Research Institute of Pharmacology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences (certificate is available).
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
У лабораторного животного (мыши) цитостатическую миелодепрессию моделировали однократным внутрибрюшинным введением в 1/3 МПД алкилирующего агента циклофосфана (83 мг/кг). За 30 мин до цитостатического воздействия животным опытных групп однократно внутрибрюшинно вводили симпатолитик резерпин ("Polfa", Польша) в дозе 2 мг/кг. В проведенных ранее экспериментах указанная доза была определена как максимально эффективная. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе. Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора (0,2 мл).In a laboratory animal (mouse), cytostatic myelodepression was simulated by a single intraperitoneal injection of 1/3 MPD of cyclophosphamide alkylating agent (83 mg / kg). 30 minutes prior to the cytostatic effect, the animals of the experimental groups were once intraperitoneally injected with sympatolytic reserpine (Polfa, Poland) at a dose of 2 mg / kg. In previous experiments, the specified dose was determined as the most effective. Immediately before use, the drug was dissolved in sterile saline. The control animals in all series of experiments under similar conditions were injected with an equivalent volume of physiological saline (0.2 ml).
На следующий день после введения цитостатика мыши опытных групп получали подкожные инъекции препарата рекомбинантного человеческого гранулоцитарного КСФ нейтростима (ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор»), произведенного на основе негликозилированного белка, который вырабатывается оригинальным лабораторным штаммом бактерии E.coli, содержащим плазмиду с полноразмерным геном Г-КСФ человека. Нейтростим растворяли в стерильном фосфатном буфере (рН 7,2) и вводили в дозе 100 мкг/кг ежедневно в течение 5-ти дней. Выбор эффективной дозы Г-КСФ был осуществлен на основании литературных данных об его специфической активности у мышей [8] и подтвержден в отдельной предварительной серии экспериментов. В качестве фона использовали интактных животных.The day after the administration of cytostatic, the mice of the experimental groups received subcutaneous injections of a recombinant human granulocyte CSF neutrostim preparation (FGUN SSC WB “Vector”), produced on the basis of a non-glycosylated protein, which is produced by an original laboratory strain of the E.coli bacterium containing a plasmid with the full-sized G- gene CSF person. Neutrostim was dissolved in sterile phosphate buffer (pH 7.2) and administered at a dose of 100 μg / kg daily for 5 days. The choice of an effective dose of G-CSF was carried out on the basis of published data on its specific activity in mice [8] and was confirmed in a separate preliminary series of experiments. Intact animals were used as background.
На 1-7-е сут после цитостатического воздействия у животных определяли показатели периферической крови и костномозгового кроветворения стандартными гематологическими методами, структурно-функциональную организацию костного мозга изучали путем ферментативного выделения гемопоэтических островков и последующей оценки их количественного и качественного состава [9].On the 1st – 7th days after cytostatic exposure, the parameters of peripheral blood and bone marrow hematopoiesis were determined in animals using standard hematological methods, the structural and functional organization of bone marrow was studied by enzymatic isolation of hematopoietic islands and subsequent assessment of their quantitative and qualitative composition [9].
Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента.The results were processed by the method of variation statistics using Student's t-test.
Пример.Example.
В ходе исследований установлено, что циклофосфан значительно снижает число незрелых (1-3 сут) и зрелых (1-5 сут) нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге мышей и палочкоядерных (1-3 сут) и сегментоядерных (1-5 сут) нейтрофилов в периферической крови (табл.1, 4). В основе изменений гранулоцитарного ростка кроветворения лежат выраженные нарушения структурно-функциональной организации костного мозга (табл.7). В частности, на 1-5-е сут наблюдается снижение клеточных ассоциаций, содержащих в своем составе стромальную клетку (макрофагнегативные гемопоэтические островки). Изучение цитологических препаратов позволило выявить статистически достоверное снижение числа островков гранулоцитарного типа (1-3, 5-7 сут).In the course of studies, it was found that cyclophosphamide significantly reduces the number of immature (1-3 days) and mature (1-5 days) neutrophilic granulocytes in the bone marrow of mice and stab (1-3 days) and segmented (1-5 days) neutrophils in the peripheral blood (Tables 1, 4). The basis of changes in the granulocyte germ of hematopoiesis are expressed violations of the structural and functional organization of the bone marrow (Table 7). In particular, on days 1-5, there is a decrease in cell associations containing a stromal cell (macrophage negative hematopoietic islands). The study of cytological preparations revealed a statistically significant decrease in the number of granulocytic type islands (1-3, 5-7 days).
Введение рекомбинантного препарата Г-КСФ приводит к ускорению процессов восстановления миелопоэза, подавленного цитостатиком. Так, препарат увеличивает содержание незрелых (на 2-4 сут) и зрелых (3-5 сут) нейтрофильных гранулоцитов в кроветворной ткани (табл.1, 2). В периферической крови стимулирующий эффект препарата Г-КСФ наблюдается только в отношении сегментоядерных нейтрофилов, их количество увеличивается на 2, 4, 5 сут опыта (табл.4, 5), тогда как количество палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов изменяется либо также как в группе животных, получавших циклофосфан, либо снижается на 5-е сут эксперимента, что связывается нами с ускорением созревания гранулоцитов. Применение препарата Г-КСФ препятствует угнетению под влиянием циклофосфана макрофагнегативных и гранулоцитарных гемопоэтических островков на 2, 3-й сут опыта (табл.7, 8). Однако на 6-и сут их число достоверно снижается по сравнению с контрольной группой (без препарата).The introduction of the recombinant drug G-CSF leads to an acceleration of the processes of recovery of myelopoiesis suppressed by the cytostatic agent. So, the drug increases the content of immature (by 2-4 days) and mature (3-5 days) neutrophilic granulocytes in the hematopoietic tissue (Tables 1, 2). In peripheral blood, the stimulating effect of the G-CSF preparation is observed only in relation to segmented neutrophils, their number increases by 2, 4, 5 days of the experiment (Tables 4, 5), while the number of stab neutrophil granulocytes changes either as in the group of animals treated cyclophosphamide, or decreases on the 5th day of the experiment, which we associate with accelerated maturation of granulocytes. The use of the G-CSF preparation prevents macrophage negative and granulocytic hematopoietic islets under the influence of cyclophosphamide on the 2nd, 3rd day of the experiment (Tables 7, 8). However, on the 6th day their number significantly decreases compared with the control group (without the drug).
Последовательное совместное использование резерпина и препарата Г-КСФ увеличивает содержание незрелых (на 1-3, 6-7 сут) и зрелых (на 2-7-е сут) нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге животных после цитостатического воздействия (табл.1, 3). При этом на 4, 5, 7-е сут опыта наблюдается достоверное увеличение сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови (табл.4-6). Примечательно, что активация гранулоцитарного ростка кроветворения при применении препарата Г-КСФ уступает таковой при совместном использовании резерпина и Г-КСФ (табл.1-6).The sequential joint use of reserpine and the G-CSF preparation increases the content of immature (by 1-3, 6-7 days) and mature (by 2-7 days) neutrophilic granulocytes in the bone marrow of animals after cytostatic exposure (Tables 1, 3) . At the same time, on the 4th, 5th, and 7th days of the experiment, a significant increase in segmented neutrophilic granulocytes in the peripheral blood is observed (Table 4-6). It is noteworthy that the activation of the granulocyte germ of hematopoiesis when using the G-CSF preparation is inferior to that when using reserpine and G-CSF together (Table 1-6).
Показана способность резерпина совместно с нейтростимом восстанавливать структурно-функциональную целостность кроветворной ткани у мышей, получавших циклофосфан (табл.7-9). Так, при применении препаратов наблюдается продолжительное увеличение содержания макрофагнегативных (1-3, 7 сут) и гранулоцитарных (1-3, 5-7 сут) гемопоэтических островков (табл.9). Следует отметить, что в этой группе стимуляция образования дополнительных очагов гранулоцитарного кроветворения более выражена и по своей продолжительности существенно превосходит таковую в группе животных, получавших препарат Г-КСФ (табл.8-9).The ability of reserpine together with a neutrostim to restore the structural and functional integrity of the hematopoietic tissue in mice treated with cyclophosphamide was shown (Table 7-9). So, with the use of drugs, there is a continuous increase in the content of macrophage negative (1-3, 7 days) and granulocytic (1-3, 5-7 days) hematopoietic islands (Table 9). It should be noted that in this group, the stimulation of the formation of additional foci of granulocytic hematopoiesis is more pronounced and significantly exceeds its duration in the group of animals treated with G-CSF (Table 8-9).
Таким образом, введение резерпина до моделирования цитостатической миелосупрессии с последующим введением препарата рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (нейтростима) препятствует разрушению структурно-функциональной целостности кроветворного ткани и развитию депрессии гранулоцитарного ростка кроветворения, а также способствует нормализации содержания нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови. По всем показателям положительный эффект совместного применения резерпина и гранулоцитарного КСФ превосходит эффект коррекции нарушений гранулоцитопоэза препаратом гранулоцитарным КСФ.Thus, the administration of reserpine prior to modeling cytostatic myelosuppression followed by the administration of a recombinant granulocyte colony-stimulating factor (neutrostim) preparation prevents the destruction of the structural and functional integrity of the hematopoietic tissue and the development of depression of the granulocyte hematopoietic germ, and also helps to normalize the content of neutrophilic granulocytes in peripheral blood. In all respects, the positive effect of the combined use of reserpine and granulocytic CSF exceeds the effect of the correction of granulocytopoiesis disorders with granulocytic CSF.
ЛитератураLiterature
1. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения // Современная онкология. - 2002. - Т.4, №2.1. Ptushkin V.V. Improving the methods of maintenance therapy during cytostatic treatment // Modern Oncology. - 2002. - T.4, No. 2.
2. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Механизмы действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на гемопоэз // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2005. - Приложение №1. - С.5-13.2. Goldberg E.D., Dygay A.M., Zhdanov V.V. and other Mechanisms of action of granulocyte colony-stimulating factor on hematopoiesis // Bull. an experiment. biol. and medicine. - 2005. - Appendix No. 1. - S.5-13.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: «Новая волна», 2006. - С.453-455, 716-717, 969.3. Mashkovsky M.D. Medicines - 15th ed., Rev., Rev. and additional - M.: "New Wave", 2006. - S. 453-455, 716-717, 969.
4. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения при цитостатических миелосупрессиях. - Томск, 1999. - С.43-44; 55-57.4. Goldberg E.D., Dygay A.M., Zhdanov V.V. The role of hematopoiesis-inducing microenvironment in cytostatic myelosuppression. - Tomsk, 1999. - P.43-44; 55-57.
5. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Провалова Н.В., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И. Роль нервной системы в регуляции кроветворения. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. - С.87-90.5. Goldberg E.D., Dygay A.M., Provalova N.V., Skurikhin E.G., Suslov N.I. The role of the nervous system in the regulation of blood formation. - Tomsk: Publishing house Tom. University, 2004 .-- S.87-90.
6. Vial Т., Descotes J. Clinical toxicity of cytokines used as haemopoietic growth factors // Drug Saf. - 1995. - Vol.13. - №6. - P. 371-406.6. Vial T., Descotes J. Clinical toxicity of cytokines used as haemopoietic growth factors // Drug Saf. - 1995 .-- Vol.13. - No. 6. - P. 371-406.
7. Бигильдеев А.Е., Сац Н.В., Грищук А.Л. и др. Характеристика перевиваемого миелопролиферативного заболевания, развившегося после многократных введений гранулоцитарного колониестимулирующего фактора //Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2008. - Т.145, №2. - С.234-240.7. Bigildeev A.E., Sats N.V., Grischuk A.L. et al. Characterization of transplantable myeloproliferative disease that developed after repeated injections of granulocyte colony stimulating factor // Bull. an experiment. biol. and medicine. - 2008. - T.145, No. 2. - S.234-240.
8. Lord B.I., Bronchud M.N., Owens S. The kinetics of human granylopoiesis following treatment with G-CSF in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1989. - V. 86. - P. 9499-9503.8. Lord B.I., Bronchud M.N., Owens S. The kinetics of human granylopoiesis following treatment with G-CSF in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1989. - V. 86. - P. 9499-9503.
9. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. - Томск, 1992. - С.172-173, 208.9. Goldberg E.D., Dygay A.M., Shakhov V.P. Methods of tissue culture in hematology. - Tomsk, 1992 .-- S.172-173, 208.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008119853/14A RU2366422C1 (en) | 2008-05-19 | 2008-05-19 | Method of granulocytopoiesis depression correction in cytostatic action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008119853/14A RU2366422C1 (en) | 2008-05-19 | 2008-05-19 | Method of granulocytopoiesis depression correction in cytostatic action |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2366422C1 true RU2366422C1 (en) | 2009-09-10 |
Family
ID=41166429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008119853/14A RU2366422C1 (en) | 2008-05-19 | 2008-05-19 | Method of granulocytopoiesis depression correction in cytostatic action |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366422C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2605402A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Micromet Ag | Antibody neutralizers of human granulocyte macrophage colony stimulating factor |
| RU2302664C2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-07-10 | ГУ Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) | Method for controlling erythropoiesis disorders in experimental encephalopathy cases |
-
2008
- 2008-05-19 RU RU2008119853/14A patent/RU2366422C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2605402A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Micromet Ag | Antibody neutralizers of human granulocyte macrophage colony stimulating factor |
| RU2302664C2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-07-10 | ГУ Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) | Method for controlling erythropoiesis disorders in experimental encephalopathy cases |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ГОЛЬДБЕРГ Е.Д. и др. Механизмы действия гранулоцитарного. колониестимулирующего фактора на гемопоэз. Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2005, приложение №1, с.5-13. * |
| У ДУТ Е.В. Коррекция анемического синдрома при миелоингибирующих воздействиях. Автореф. дис. д.м.н. - Томск, 2008. HUBEL К. et al. Increase of anti-inflammatory cytokines in patients with esophageal cancer after perioperative treatment with G-CSF. Cytokine. 2000 Dec; 12(12): 1797-800, реферат. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1090506C (en) | New applications of lysozyme dimer | |
| Tripodi et al. | Successful treatment with ampicillin and fluoroquinolones of human endocarditis due to high-level gentamicin-resistant enterococci | |
| RU2366422C1 (en) | Method of granulocytopoiesis depression correction in cytostatic action | |
| EP2305223B1 (en) | Agent for activating stem cells | |
| CN105380956B (en) | A kind of pharmaceutical composition of Dana Delany containing Chinese mugwort for treating leukaemia and application | |
| Alimena et al. | Interferon alpha‐2b as therapy for patients with Ph ‘‐positive chronic myelogenous leukemia | |
| RU2414926C1 (en) | Hemostimulant and excitant and method for hemopoiesis stimulation | |
| JP7245548B2 (en) | Treatment of hematopoietic stem cell transplant patients | |
| US20190117559A1 (en) | Method of treating inflammation and promoting wound healing | |
| TW201808316A (en) | Composition of Astragalus membranaceus L. and fruit solid culture mycelium water and ethanol extract for application of anticancer drug adjuvant | |
| RU2794852C1 (en) | Method for increasing natural resistance of young cattle | |
| RU2442601C2 (en) | Method of increasing stem cells mobilization | |
| Orsolic et al. | Antimetastatic effect of honey. | |
| KR102316719B1 (en) | Compositions for treating joint or connective tissue disease comprising dextran or poloxamer | |
| RU2505298C1 (en) | Method of treatment of acute poisoning of animals with neonicotinoid insecticides | |
| RU2696586C1 (en) | Hemoprotective agent | |
| Maslov et al. | Effect of peroxidase on the development of experimental leprosy in mice after intraplantar infection | |
| Orsolic et al. | Radioprotective effect of a water-soluble derivative of propolis in mice | |
| AU7562391A (en) | Supportive use | |
| RU2442589C1 (en) | Method for stimulating myelogenesis | |
| JP2004137186A (en) | Combination drug | |
| CN108434155A (en) | Application and drug of the 2-acetylamino-2-deoxy-D-glucose in preparing the external used medicine for promoting wound healing | |
| Vetvicka | Glucan and bone marrow | |
| Edwards et al. | Overview: Recent Advances in Radioprotective Agents | |
| JPWO2007077606A1 (en) | Efficacy enhancer of alternative therapeutic agent and anticancer preparation using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100520 |