RU2365374C2 - Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction - Google Patents
Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction Download PDFInfo
- Publication number
- RU2365374C2 RU2365374C2 RU2006133168/15A RU2006133168A RU2365374C2 RU 2365374 C2 RU2365374 C2 RU 2365374C2 RU 2006133168/15 A RU2006133168/15 A RU 2006133168/15A RU 2006133168 A RU2006133168 A RU 2006133168A RU 2365374 C2 RU2365374 C2 RU 2365374C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycyrrhizic acid
- sodium carbonate
- trinicotinates
- human immunodeficiency
- immunodeficiency virus
- Prior art date
Links
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 3
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical class O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims abstract description 46
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 36
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims abstract description 35
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- -1 glycyrrhizic acid nicotinates Chemical class 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- GBYYTNDVCDADIY-HCWSKCQFSA-N 1-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-iodooxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(I)N1C(=O)NC(=O)C=C1 GBYYTNDVCDADIY-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к лекарственным составам на основе производных глицирризиновой кислоты, позволяющим значительно увеличить биодоступость соединений, и может использоваться в медицине, вирусологии, фармакологии, например, в качестве ингибитора репродукции вируса иммунодефицита человека.The invention relates to pharmaceutical compositions based on derivatives of glycyrrhizic acid, which can significantly increase the bioavailability of the compounds, and can be used in medicine, virology, pharmacology, for example, as an inhibitor of the reproduction of the human immunodeficiency virus.
Известно, что глицирризиновая кислота - основной ингредиент экстракта корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra) и солодки уральской (Gl.Uralensis) обладает высокой биологической активностью и является высокоэффективным средством в лечении различных заболеваний. Так, она применяется при лечении вирусных гепатитов, входит в перечень препаратов (который насчитывает около 50 наименований), подавляющих репродукцию вируса иммунодефицита человека in vitro. Названная кислота оказывает противовирусное, противовоспалительное, противозудное и иммуномодулирующее действие, действует на разные типы ДНК и РНК-вирусов in vitro и in vivo (Varicella zoster; Herpes simplex 1 и 2 типа; различные типы вируса папилломы человека, в т.ч. онкогенные), прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки, что связано с селективным дозозависимым ингибированием фосфорилирующей киназы Р. Глицирризиновая кислота взаимодействует со структурами вируса (возможно, с белками), изменяя различные фазы вирусного цикла, что сопровождается необратимой инактивацией вирусных частиц, находящихся в свободном состоянии вне клеток, блокирует внедрение активных вирусных частиц внутрь клетки, нарушает способность вируса к индукции синтеза новых вирусных частиц, индуцирует образование интерферона, что является одним из компонентов противовирусного действия, инактивирует указанные вирусы в нетоксичных для нормально функционирующих клеток концентрациях. Мутантные штаммы вирусов, резистентные к ацикловиру и йодоуридину, так же высокочувствительны к глицирризиновой кислоте, как и немутантные штаммы. Противовоспалительная активность глицирризиновой кислоты сочетается со стимулирующим влиянием на гуморальные и клеточные факторы иммунитета.It is known that glycyrrhizic acid - the main ingredient in the extract of the roots of licorice licorice (Glycyrrhiza glabra) and Ural licorice (Gl.Uralensis) has high biological activity and is a highly effective tool in the treatment of various diseases. So, it is used in the treatment of viral hepatitis, is included in the list of drugs (which has about 50 items) that suppress the reproduction of the human immunodeficiency virus in vitro. The named acid has an antiviral, anti-inflammatory, antipruritic and immunomodulating effect, acts on different types of DNA and RNA viruses in vitro and in vivo (Varicella zoster; Herpes simplex types 1 and 2; various types of human papillomavirus, including oncogenic) interrupts the replication of viruses in the early stages, causes the virion to exit the capsid, thereby preventing its penetration into the cells, which is associated with selective dose-dependent inhibition of phosphorylating kinase R. Glycyrrhizic acid interacts with the structures of the virus (possible but, with proteins), changing various phases of the viral cycle, which is accompanied by irreversible inactivation of viral particles that are in a free state outside the cells, blocks the introduction of active viral particles into the cell, disrupts the ability of the virus to induce the synthesis of new viral particles, induces the formation of interferon, which is one of the components of the antiviral effect, inactivates these viruses in concentrations that are non-toxic to normally functioning cells. Mutant strains of viruses resistant to acyclovir and iodouridine are as highly sensitive to glycyrrhizic acid as non-mutant strains. The anti-inflammatory activity of glycyrrhizic acid is combined with a stimulating effect on humoral and cellular factors of immunity.
Производные глицирризиновой кислоты так же, как и сама кислота, обладают высокой биологической активностью. В частности, моноаммониевая соль глицирризиновой кислоты (глицирам Г) или пента-O-никотинат глицирризиновой кислоты, 3-(b-D-2,3,4-три-о-никотинилглюкуронпиранозил)12(a-D-3,4-ди-О-никотинилглюкуронпиранозил) глицирретовой кислоты (ниглизин, НГ) используются для ингибирования репродукции вируса Марбург (Патент РФ №2088232, МПК А61К 31/70, опубл. 27.08.97).Derivatives of glycyrrhizic acid, like the acid itself, have high biological activity. In particular, the monoammonium salt of glycyrrhizic acid (Glyciram G) or penta-O-nicotinate glycyrrhizic acid, 3- (bD-2,3,4-tri-o-nicotinylglucuronopyranosyl) 12 (aD-3,4-di-O-nicotinylglucuronopyranosyl ) glycyrrhetic acid (niglizine, NG) are used to inhibit the reproduction of the Marburg virus (RF Patent No. 2088232, IPC A61K 31/70, publ. 08.27.97).
Известны и другие производные глицирризиновой кислоты, проявляющие полезные для лечения различных заболеваний свойства, что указывает на высокую перспективность этих веществ для использования в медицине, фармакологии и биологии.Other glycyrrhizic acid derivatives are known that exhibit properties useful for the treatment of various diseases, which indicates the high potential of these substances for use in medicine, pharmacology, and biology.
Наиболее близким техническим решением (прототипом) является производное глицирризиновой кислоты - гликопептид глицирризиновой кислоты, обладающий анти-СПИД-активностью (Патент РФ №2024546, МПК C07J 53/00, А61К 31/705, опубл. 15.12.1994).The closest technical solution (prototype) is a derivative of glycyrrhizic acid - glycirrhizic acid glycopeptide with anti-AIDS activity (RF Patent No. 2024546, IPC C07J 53/00, A61K 31/705, publ. 15.12.1994).
Одной из важнейших характеристик для кандидатов в лекарственные противовирусные препараты является не только противовирусная активность соединения, но его биодоступность, т.е. способность усваиваться организмом. Многие производные глицирризиновой кислоты, в том числе и соединение-прототип, обладают слабой растворимостью в воде, а значит, и недостаточной биодоступностью при введении в организм.One of the most important characteristics for candidates for antiviral drugs is not only the antiviral activity of the compound, but its bioavailability, i.e. the ability to be absorbed by the body. Many derivatives of glycyrrhizic acid, including the prototype compound, have poor solubility in water, and hence insufficient bioavailability when introduced into the body.
По этой причине подбор дополнительных компонентов для улучшения биодоступности производных глицирризиновой кислоты при пероральном применении является актуальной задачей.For this reason, the selection of additional components to improve the bioavailability of derivatives of glycyrrhizic acid when administered orally is an urgent task.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка такого лекарственного состава, который обеспечивает повышение биодоступности биологически активного компонента - производного глицирризиновой кислоты, например ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.The technical result of the invention is the development of such a medicinal composition that provides increased bioavailability of a biologically active component - a derivative of glycyrrhizic acid, for example, glycirrhizic acid di- and trinicotinates.
Указанный технический результат достигается тем, что в лекарственном составе для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека, включающем производные глицирризиновой кислоты, согласно изобретению, он дополнительно содержит карбонат натрия, а в качестве производных глицирризиновой кислоты он содержит ди- и/или триникотинаты глицирризиновой кислоты, имеющие общую формулу:The specified technical result is achieved by the fact that in the medicinal composition for inhibiting the reproduction of the human immunodeficiency virus, including derivatives of glycyrrhizic acid, according to the invention, it additionally contains sodium carbonate, and as derivatives of glycyrrhizic acid it contains di- and / or tricotinates of glycyrrhizic acid having a total the formula:
где R - это
причем массовое соотношение в составе ди - и/или триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия находится в интервале от 1:1 до 1:3.moreover, the mass ratio in the composition of di - and / or trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate is in the range from 1: 1 to 1: 3.
При увеличении указанного соотношения компонентов более 1:1 значительно уменьшается растворимость ди- и/или триникотинатов глицирризиновой кислоты, а при уменьшении соотношения компонентов менее 1:3 снижается стабильность и биологическая активность лекарственного состава.With an increase in the specified ratio of the components more than 1: 1, the solubility of the glycyrrhizic acid di- and / or trinicotinates significantly decreases, and with a decrease in the ratio of the components less than 1: 3, the stability and biological activity of the drug composition decrease.
Соединения ди- и/или триникотинаты глицирризиновой кислоты являются ингибитором репродукции вируса иммунодефицита человека, на которые подана заявка на изобретение №2006108329/04 (009055), дата подачи заявки 17.03.2006 г.Compounds of glycyrrhizic acid di- and / or trinicotinates are an inhibitor of the reproduction of the human immunodeficiency virus, for which the application for invention No. 2006108329/04 (009055), the filing date of the application is 03/17/2006.
Синтез ди - и триникатинатов глицирризиновой кислоты осуществляют в соответствии со следующий схемой:The synthesis of di - and tricinate of glycyrrhizic acid is carried out in accordance with the following scheme:
Для реализации этой схемы никотиновую кислоту растворяют в органическом апротонном растворителе при нагревании реакционной смеси с образованием суспензии, в которую добавляют также при нагревании пятихлористый фосфор, затем суспензию охлаждают. В охлажденную суспензию добавляют глицирризиновую кислоту и затем ее снова нагревают. После окончания протекания реакции и охлаждения полученной реакционной смеси в нее добавляют лед и концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции. Ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты выпадают в виде осадка, представляющего собой их смесь. При необходимости диникотинаты могут быть отделены от триникотинатов и таким образом выделены раздельно.To implement this scheme, nicotinic acid is dissolved in an organic aprotic solvent by heating the reaction mixture to form a suspension, to which phosphorus pentachloride is also added while heating, then the suspension is cooled. Glycyrrhizic acid is added to the cooled suspension and then heated again. After the completion of the reaction and cooling of the resulting reaction mixture, ice and concentrated hydrochloric acid are added to it until a slightly acid reaction. Glycyrrhizic acid di- and trinicotinates precipitate as a mixture of them. If necessary, dinicotinates can be separated from trinicotinates and thus separated.
Исследования токсичности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты показали, что они не токсичны и могут применяться в медицине, фармакологии и биологии. Однако ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты относятся к водонерастворимым и вследствие этого их биодоступность при введении per os невелика.Studies of the toxicity of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid have shown that they are non-toxic and can be used in medicine, pharmacology and biology. However, glycyrrhizic acid di- and trinicotinates are water insoluble and, as a result, their bioavailability with per os administration is low.
Как указывалось выше, для повышения биодоступности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты был разработан оптимальный лекарственный состав, обеспечивающий повышение биодоступности соединения более чем в 6 раз. При этом данный состав не ухудшает анти-ВИЧ активности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты (таблица 3).As mentioned above, in order to increase the bioavailability of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates, an optimal drug composition was developed that provides a 6-fold increase in the bioavailability of the compound. Moreover, this composition does not worsen the anti-HIV activity of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates (table 3).
В результате исследований выявлено, что при использовании состава, содержащего смесь ди - и триникотинаты глицирризиновой кислоты с карбонатом натрия, биодоступность целевого препарата ди - и триникотинаты глицирризиновой кислоты существенно увеличивается по сравнению с исходным препаратом без добавок соли (таблица 1).As a result of studies, it was found that when using a composition containing a mixture of di - and trinicotinates of glycyrrhizic acid with sodium carbonate, the bioavailability of the target drug di - and trinicotinates of glycyrrhizic acid significantly increases compared to the original drug without salt additives (table 1).
Добавление карбоната натрия в указанных соотношениях не влияет на стабильность препарата и его биологическую активность.The addition of sodium carbonate in these ratios does not affect the stability of the drug and its biological activity.
Исследование биодоступности заявляемого лекарственного состава представлено двумя лекарственными формами, одна из которых в виде суспензии для введения per os, другая - водорастворимая для внутривенного введения.A study of the bioavailability of the claimed pharmaceutical composition is presented in two dosage forms, one of which is in the form of a suspension for per os administration, the other is water-soluble for intravenous administration.
В исследовании использованы белые крысы-самцы Вистар. Пробы крови у крыс отбирали из хвостовой вены через 0, 1, 3, 5, 10 и 24, 48 и 72 часа после однократного введения препарата.The study used white Wistar male rats. Blood samples from rats were taken from the tail vein at 0, 1, 3, 5, 10 and 24, 48 and 72 hours after a single injection of the drug.
Для оценок фармакокинетических показателей опытные животные получали лекарственное вещество в дозе 7,8 мг/кг однократно внутрижелудочно или внутривенно. В качестве биологического материала для оценки фармакокинетических параметров использовали цельную кровь. Пробы до проведения количественного определения хранили при -20°С.To assess pharmacokinetic parameters, experimental animals received a drug substance at a dose of 7.8 mg / kg once intragastrically or intravenously. Whole blood was used as biological material to evaluate pharmacokinetic parameters. Samples were stored at -20 ° C until quantification.
В работе использованы хлороформ, метанол, гексан и LiClO4 квалификации ХЧ и ацетонитрил квалификации «для высокоэффективной жидкостной хроматографии», сорбент Nucleosil 100-5-C185 мкм, производимый фирмой MACHEREY-NAGEL (Германия), хроматограф «Милихром А-02» (ЗАО «Эконова», Новосибирск), бета-счетчик 1211 Rackbeta (LKB).We used chloroform, methanol, hexane and LiClO 4 qualifications ChP and acetonitrile qualifications “for high performance liquid chromatography”, a Nucleosil 100-5-C185 micron sorbent manufactured by MACHEREY-NAGEL (Germany), a Milichrom A-02 chromatograph (ZAO Ekonova, Novosibirsk), beta counter 1211 Rackbeta (LKB).
Пример 1. Исследование стабильности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты при добавлении различных количеств карбоната натрия.Example 1. The study of the stability of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid when adding various amounts of sodium carbonate.
В стеклянной колбе в 10 мл воды растворяют необходимое количество Na2CO3, после чего добавляют 1 мг (7×10-7 моль) ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты, смесь тщательно перемешивалась до растворения. УвеличениеThe required amount of Na 2 CO 3 is dissolved in a glass flask in 10 ml of water, after which 1 mg (7 × 10 -7 mol) of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates are added, the mixture was thoroughly mixed until dissolved. Increase
содержания Nа2СО3 выше чем массовое соотношение 1:3 приводит к деградации препарата. Уменьшение содержания Na2CO3 приводит к увеличению времени растворения (таблица 1).the content of Na 2 CO 3 higher than the mass ratio of 1: 3 leads to degradation of the drug. A decrease in the content of Na 2 CO 3 leads to an increase in the dissolution time (table 1).
Контроль стабильности продукта осуществлялся методом ВЭЖХ: фаза LiChrospher 100-5-RP-18; подвижная фаза - 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.Product stability was monitored by HPLC: LiChrospher 100-5-RP-18 phase; the mobile phase is 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile.
Пример 2. Исследование биодоступности различных соотношений карбонат натрия и ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.Example 2. The study of the bioavailability of various ratios of sodium carbonate and di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid.
При внутрижелудочном введении крысам дозы 7,8 мг/кг (соответствующей предполагаемой для клинических испытаний дозе 100 мг) максимальная концентрация в крови крыс достигается через 8, 9 час после однократного введения per os, период полувсасывания составляет 5, 3 часа. Фракция биодоступной дозы варьирует в зависимости от соотношения карбоната натрия и ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и составляет от 12% (в отсутствии карбоната натрия) до 68% (при массовом соотношении 1:3) (таблица 2). Определение биодоступности проводили с использованием программы ASKID, двукамерная модель.With intragastric administration to rats of a dose of 7.8 mg / kg (corresponding to a dose of 100 mg supposed for clinical trials), the maximum concentration in rat blood is reached 8, 9 hours after a single per os administration, half-absorption period is 5, 3 hours. The fraction of the bioavailable dose varies depending on the ratio of sodium carbonate and di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and ranges from 12% (in the absence of sodium carbonate) to 68% (with a mass ratio of 1: 3) (table 2). Bioavailability was determined using the ASKID program, a two-chamber model.
Влияние соотношения ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия на стабильность соединения.Table 1.
The effect of the ratio of glycirrhizic acid di- and trinicotinates and sodium carbonate on the stability of the compound.
Влияние соотношения ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия на биодоступность при внутрижелудочном введении крысам.Table 2.
The effect of the ratio of glycirrhizic acid di- and trinicotinates and sodium carbonate on the bioavailability of intragastric administration to rats.
Влияние карбоната натрия на анти-ВИЧ активность ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты на культуре клеток МТ-4.Table 3.
The effect of sodium carbonate on the anti-HIV activity of glycyrrhizic acid di- and trinocotinates in MT-4 cell culture.
Claims (1)
где R - это
причем массовое соотношение в составе ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия находится в интервале от 1:1 до 1:3. A medicinal composition for inhibiting the reproduction of the human immunodeficiency virus, including glycyrrhizic acid derivatives, characterized in that it further comprises sodium carbonate, and as glycyrrhizic acid derivatives, it contains glycyrrhizic acid di- and trinicotinates, having the general formula:
where R is
moreover, the mass ratio in the composition of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate is in the range from 1: 1 to 1: 3.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006133168/15A RU2365374C2 (en) | 2006-09-18 | 2006-09-18 | Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction |
| PCT/RU2006/000573 WO2008035998A1 (en) | 2006-09-18 | 2006-11-02 | Medicinal composition for inhibiting propagation of human immunodeficiency virus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006133168/15A RU2365374C2 (en) | 2006-09-18 | 2006-09-18 | Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006133168A RU2006133168A (en) | 2008-03-27 |
| RU2365374C2 true RU2365374C2 (en) | 2009-08-27 |
Family
ID=39200740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133168/15A RU2365374C2 (en) | 2006-09-18 | 2006-09-18 | Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2365374C2 (en) |
| WO (1) | WO2008035998A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2834426C2 (en) * | 2023-03-28 | 2025-02-07 | Алексей Владимирович Тарасевич | Method of treating viral infections and composition for its implementation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1625882A1 (en) * | 1988-10-04 | 1991-02-07 | Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР | Method of obtaning glycopeptides of glycyrrihisic acid |
| RU2024546C1 (en) * | 1991-03-04 | 1994-12-15 | Институт органической химии УНЦ РАН | β-GLYCYRRHIZIC ACID GLYCOPEPTIDE WITH L-GLUTAMIC ACID DIBUTYL ETHER SHOWING ANTI-AIDS-ACTIVITY |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2272631C2 (en) * | 2004-04-20 | 2006-03-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") | Synergetic composition for inhibition of hiv |
-
2006
- 2006-09-18 RU RU2006133168/15A patent/RU2365374C2/en not_active IP Right Cessation
- 2006-11-02 WO PCT/RU2006/000573 patent/WO2008035998A1/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1625882A1 (en) * | 1988-10-04 | 1991-02-07 | Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР | Method of obtaning glycopeptides of glycyrrihisic acid |
| RU2024546C1 (en) * | 1991-03-04 | 1994-12-15 | Институт органической химии УНЦ РАН | β-GLYCYRRHIZIC ACID GLYCOPEPTIDE WITH L-GLUTAMIC ACID DIBUTYL ETHER SHOWING ANTI-AIDS-ACTIVITY |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TOLSTIKOV G.A. et al. Transformation of glycyrrhizic acid. Synthesis of glycopeptides of glycyrrhizic acid monomethyl ether, having anti-inflammatory and immunostimulating action. Bioorg. Khim. 1989; 15(3): 392-8. Реферат Entrez-PubMed. HOEVER G. et al. Antiviral activity of glycyrrhizic acid derivatives against SARS-coronavirus. J. Med. Chem. 2005; 48(4): 1256-9. ПЛЯСУНОВА О.А., ЕГОРИЧЕВА И.Н., ФЕДЮК Н.В. и др. Изучение анти-ВИЧ активности β-глицирризиновой кислоты. Вопросы вирусологии.. N 5-6, с.235-238. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2834426C2 (en) * | 2023-03-28 | 2025-02-07 | Алексей Владимирович Тарасевич | Method of treating viral infections and composition for its implementation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008035998A1 (en) | 2008-03-27 |
| RU2006133168A (en) | 2008-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2913194C (en) | Bisulfate of janus kinase (jak) inhibitor and preparation method therefor | |
| DE69412251T2 (en) | AROMATIC NITRO COMPOUNDS AND THEIR METABOLITE USES AS ANTI-VIRUS AND ANTI-TUMOR AGENTS | |
| AU2003261748B2 (en) | Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative | |
| CN102286047A (en) | 2'-deoxidized-2'-fluorin-4'-triazole substituted-beta-D cytidine analogue as well as preparation method and application thereof | |
| JP2007535525A (en) | Pharmaceutical compositions containing β-carboline derivatives and their use for treating cancer | |
| AU2013318672B2 (en) | Means and method for treating solid tumours | |
| CN103919778B (en) | A kind of applications of the curcumin analogue S1 of structure containing piperidones in terms of anti-inflammatory drug is prepared | |
| CN101723940A (en) | Bithiophene compound and pharmaceutical composite and application thereof | |
| CN110101866A (en) | A kind of pro-drug and its preparation method and application with tumor-targeting | |
| JPH08503699A (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for the treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
| US20100311681A1 (en) | Stable 6-methoxy-2',3'-dideoxyguanosine, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| RU2365374C2 (en) | Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction | |
| CN101367799A (en) | Matrine salvianolic acid B double salt and oxymatrine salvianolic acid B double salt, and preparation method and application thereof | |
| JP2688057B2 (en) | Anti-adenocarcinoma | |
| WO2018031571A1 (en) | Pharmaceutical formulations and their use | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| AU2012380376B2 (en) | Complex compounds of germanium, methods for producing same, and drugs | |
| CN110183504A (en) | A kind of gemcitabine pro-drug and its preparation method and application with tumor-targeting | |
| CN103919770B (en) | Application of curcumin analog S5 containing thiapyrone structure in preparation of anti-inflammation drugs | |
| WO2022253294A1 (en) | Pyridone compound having integrase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof | |
| CN103183722A (en) | Glyoxalase I inhibitor, preparation method and medical application thereof | |
| JPS6310685B2 (en) | ||
| JP4130700B2 (en) | Antitumor agent-containing composition | |
| EP0082667A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2304145C1 (en) | Di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and inhibitor of human immunodeficiency virus reproduction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20080718 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20100727 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100919 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130420 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160919 |