RU2362561C2

RU2362561C2 - Фармацевтическая композиция, включающая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 и блокатор рецептора ангиотензина ii

Info

Publication number: RU2362561C2
Application number: RU2006115796/15A
Authority: RU
Inventors: Доминик БАУМ (DE); Доминик Баум; Герхард-Вильхельм БИЛЕНБЕРГ (DE); Герхард-Вильхельм Биленберг; Бернд БЁДЕККЕР (DE); Бернд БЁДЕККЕР; Дирк ТОРМЭЛЕН (DE); Дирк ТОРМЭЛЕН
Original assignee: Зольвай Фармасьютиклз Гмбх
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-07
Publication date: 2009-07-27
Also published as: EP1673107A2; MXPA06004029A; US20050143435A1; KR101137084B1; IL174762A0; CA2541867A1; NO20062088L; UA83077C2; RU2006115796A; ATE390148T1; BRPI0415198A; EP1673107B1; AU2004283047A1; US20110229571A1; WO2005039639B1; IL174762A; CN1859924A; WO2005039639A2; CN100453117C; JP4829115B2

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения гипертонии, связанной с нарушением метаболизма, включающей моксонидин или его фармацевтически приемлемую соль и эпросартан или его фармацевтически приемлемую соль. Композиция проявляет синергетическое действие. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим селективные агонисты имидазолинового рецептора совместно с блокаторами рецептора ангиотензина II (AT1) (БРА). В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим моксонидин и эпросартанмезилат. Настоящее изобретение также относится к применению указанной композиции при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии, в особенности у пациентов с гипертензией, уже страдающих от диабета типа II или предрасположенных к развитию диабета типа II.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Публикации и другие материалы, применяющиеся в настоящем описании для иллюстрации уровня техники, и, в частности, заболеваний, для предоставления дополнительных подробностей, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Недавние исследования, такие как ОЛГ (Оптимальное лечение гипертензии), показали преимущества снижения артериального давления до значения, меньшего, чем установленные ранее пороговые значения [Hansson L. et al. (1998) Lancet 351(9118): 1755-62]. На основании результатов ОЛГ и других исследований пороговые значения артериального давления, рекомендованные в руководствах по лечению гипертензии, в последние годы стали более строгими. В 2003 г. в официальных руководствах по лечению гипертензии рекомендовано еще более пониженное значение артериального давления. В новых руководствах ESC/ESH (Европейское общество по гипертензии/Европейское общество по кардиологии) рекомендуется снижать артериальное давление у всех страдающих гипертензией пациентов по меньшей мере до значений, меньших 140/90 мм рт.ст. и меньших 130/80 мм рт.ст. у диабетиков [European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) J Hypertens. 21(6): 1011-53; Chobanian AV et al. (2003) JAMA. 289(19): 2560-72]. В будущем можно ожидать тенденции к еще более низким пороговым значениям.

Хотя в современных руководствах по лечению гипертензии рекомендуются все более строгие пороговые значения артериального давления, в клинической практике эти пороговые значения редко обеспечиваются путем использования только одного лекарственного препарата.

В частности, систолическое артериальное давление обычно плохо регулируется [Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio Monitor® Study (1998)]. Даже для пациентов, страдающих гипертензией от слабой до умеренной, монотерапия эффективна примерно для 50-70% пациентов и поэтому, если необходимо обеспечить строгие пороговые значения артериального давления, то требуется комбинированная терапия. Лекарственные препараты, применяющиеся при комбинированной терапии, должны удовлетворять целому ряду предварительных условий, включая взаимодополняющие механизмы действия, повышенную эффективность в комбинации и сохранение (или улучшение) переносимости [Trenkwalder P. (2002) J of Human Hypertension 16, Suppl 3: S17-S25].

Симпатическая нервная система (СНС) и система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) способствуют развитию и сохранению гипертензии [Rupp Н & Jäger В. (2001) J Clin Basic Cardiol 4:47-51]. Активация СНС приводит к повышению сосудистого тонуса и поэтому причинным образом связана с развитием и сохранением высокого артериального давления. С другой стороны, РААС играет важную роль в физиологической регуляции сердечно-сосудистых, почечных и эндокринных функций. Чрезмерная активация этой системы способствует развитию и стойкости различных форм гипертензии.

В исследовании TOPIC уже показано, что комбинированная терапия моксонидином и ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) эналаприлом приводит к положительному результату. Эта комбинация являлась эффективной для 27% страдающих гипертензией пациентов, невосприимчивых к монотерапии моксонидином [Waters J. et al. (1999) J Clin Bas Cardiol. 2(2):219-24; Prichard et al. (2002) Blood Press 11(3): 166-72].

В другой обзорной работе Vetter and Düsing в качестве примера полезной комбинации приведена комбинация моксонидина с ингибиторами АКФ. Кроме того, отмечена четырехкомпонентная комбинация, состоящая из диуретика, блокатора кальциевого канала (БКК), моксонидина и ингибитора АКФ или блокаторов рецептора ангиотензина II (AT1) (БРА) [Vetter Н & Düsing R. (1997) Nieren- und Hochdruckkrankheiten 26(31):105-107].

В дополнение к этому в другом документе предложено комбинировать моксонидин с другими гипотензивными средствами, например с ингибиторами АКФ и БРА. Снижение центрального симпатического тонуса путем активации имидазолинового рецептора I1 моксонидином в сочетании с ингибированием РААС посредством БРА может привести к аддитивным/синергическим гипотензивным эффектам [Farsang С. (2001) J Clin Basic Cardiol 4:197-200].

Кроме того, Aranda et al. описали синергические гипотензивные эффекты при использовании комбинированной терапии ирбесартаном и моксонидином для пациентов, страдающих умеренной эссенциальной гипертензией, которые невосприимчивы к монотерапии [Aranda P. et al. (1999) (Conference abstract: 13th Scientific Meeting of the Inter-American Society Hypertension, USA) Hypertension. 33(4):1065].

Однако необходимы новые и эффективные подходы в комбинированной терапии для обеспечения надежного регулирования значений артериального давления, в особенности в связи с вновь установленными пороговыми значениями, соответствующими предложенным недавно в Европе и США руководствам [см. выше]. Для пациентов, страдающих диабетом типа II, особенно необходимы два или большее количество лекарственных средств для снижения их артериального давления до предложенных низких значений [Zanchetti А & Ruilope LM (2002) J Hypertension; 20:2099-2110]. Эти пороговые значения артериального давления составляют 130/80 мм рт.ст. для страдающих диабетом лиц, у которых наблюдается протеинурия, составляющая до 1 г/сутки, и 125/75 мм рт.ст. для тех, у которых наблюдается протеинурия, превышающая 1 г/сутки. Затруднения в соблюдении режима приема, наблюдающиеся для некоторых классов лекарственных препаратов (совместно с резким повышением затрат на несколько препаратов), будут способствовать увеличению выпуска и большей приемлемости комбинированных продуктов с фиксированной дозой. Лекарственные препараты, применяющиеся при комбинированной терапии, должны удовлетворять целому ряду предварительных условий, включая взаимодополняющие механизмы действия, повышенную эффективность в комбинации и сохранение (или улучшение) переносимости.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поэтому объектом настоящего изобретения являются новые фармацевтические композиции, предназначенные для эффективного лечения гипертензии с помощью комбинации лекарственных препаратов, обладающих разными механизмами действия, чтобы обеспечить надежное регулирование пороговых значений артериального давления, в особенности для предрасположенного к диабету пациента, страдающего гипертензией.

Согласно изобретению в настоящее время обнаружено, что комбинированное введение агониста имидазолинового рецептора I1 моксонидина и блокатора рецептора ангиотензина (AT1) (БРА) эпросартана удовлетворяет этим критериям вследствие взаимодополняющих фармакологических характеристик этих лекарственных препаратов. Комбинированная терапия моксонидином и эпросартаном хорошо подходит для лечения гипертензии, в особенности систолической гипертензии и гипертензии, связанной с нарушением обмена и поражением почек и сердечной недостаточностью, поскольку эта комбинация лекарственных препаратов ингибирует две главные системы регулирования давления, СНС (симпатическая нервная система) и РААС (система ренин-ангиотензин-альдостерон), и поэтому ингибирует нейрогормональную активацию.

Комбинация двух совершенно разных способов воздействия создает эффективную альтернативу применяющимся в настоящее время комбинациям, включающим гидрохлортиазид (ГХТА), а также обеспечивает лучшую защиту для пациентов, страдающих диабетом и поражениями почек.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей селективный агонист имидазолинового рецептора I1 или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор рецептора ангиотензина II (БРА) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения селективный агонист имидазолинового рецептора I1 выбирается из группы, включающей моксонидин, рилменидин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 и BU-98008. Предпочтительно, если селективный агонист имидазолинового рецептора I1 представляет собой моксонидин или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения блокатор рецептора ангиотензина II (БРА) выбирается из группы, включающей кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, пратосартан, телмисартан и валсартан. Предпочтительно, если блокатор рецептора ангиотензина II представляет собой эпросартан или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фиксированную комбинацию моксонидина и эпросартанмезилата. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает 0,05-1 мг, предпочтительно 0,2-0,6 мг, моксонидина и 100-1000 мг, предпочтительно 200-800 мг, более предпочтительно 300-600 мг, эпросартана, что соответствует 122,6-1226,3 мг, предпочтительно 245,2 мг-980,8 мг, более предпочтительно 367,9-735,8 мг, эпросартанмезилата. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг или 0,6 мг, и эпросартан содержится в дозе, составляющей 400 мг, 600 мг или 800 мг. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,2 мг или 0,4 мг, и эпросартан содержится в дозе, составляющей 600 мг.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может находиться в форме таблетки, состоящей в основном из эпросартана и дополнительно моксонидина, равномерно распределенного в эпросартане. Альтернативно фармацевтическая композиция может находиться в форме таблетки с покрытием, в которой небольшое содержащее моксонидин ядро покрыто смесью, содержащей эпросартан. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме содержащего эпросартан ядра таблетки, покрытой тонким слоем, содержащим моксонидин. Кроме того, фармацевтическая композиция может находиться в форме двухслойной таблетки или в форме трехслойной таблетки. Все указанные типы таблеток могут обладать дополнительным покрытием, например для маскировки вкуса и/или обеспечения конкретного режима выделения лекарственного препарата.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит диуретик, предпочтительно гидрохлортиазид.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новому применению терапевтически эффективного количества селективного агониста имидазолинового рецептора I1 и терапевтически эффективного количества блокатора рецептора ангиотензина II для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество селективного агониста имидазолинового рецептора I1 и терапевтически эффективное количество блокатора рецептора ангиотензина II применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии. Предпочтительно, если эпросартан вводится в суточной дозе, находящейся в диапазоне 100-1000 мг, предпочтительно 200-800 мг, наиболее предпочтительно 300-600 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество моксонидина и терапевтически эффективное количество блокатора рецептора ангиотензина II, предпочтительно эпросартана, применяют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии. Предпочтительно, если моксонидин вводится в суточной дозе, находящейся в диапазоне 0,05-1 мг, предпочтительно 0,2-0,6 мг.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является применение эпросартана в суточной дозе, составляющей 400 мг, 600 мг или 800 мг, и моксонидина в суточной дозе, составляющей 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг или 0,6 мг, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии. Предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение эпросартана в суточной дозе, составляющей 600 мг, и моксонидина в суточной дозе, составляющей 0,2 или 0,4 мг, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению любой из указанных выше комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии, связанной с нарушением обмена. В частности, нарушение обмена характеризуется резистентностью к инсулину, гипергликемией, сахарным диабетом типа II и/или гиперлипидемией. Кроме того, субъект может страдать от гипертензии или быть предрасположенным к ней, предпочтительно систолической гипертензии, связанной с сахарным диабетом типа II. Кроме того, гипертензия может быть связана с поражением почек и/или сердечной недостаточностью.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новому применению терапевтически эффективного количества селективного агониста имидазолинового рецептора I1, терапевтически эффективного количества блокатора рецептора ангиотензина II и дополнительно терапевтически эффективного количества диуретика, предпочтительно гидрохлортиазида, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии, и родственных заболеваний, указанных выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И НОМЕНКЛАТУРА

До подробного описания настоящего изобретения следует понять, что настоящее изобретение не ограничено конкретными дозировочными формами, носителями и т.п., поскольку они могут быть разными. Также следует понять, что терминология, применяющаяся в настоящем изобретении, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не является ограничивающей.

Следует отметить, что использование в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают указание на формы множественного числа, если из контекста не очевидно иное. Так, например, указание на "активный агент" или "фармакологически активный агент" включает один активный агент, а также два или большее количество активных агентов в комбинации, указание на "носитель" включает указание на смеси двух или большего количества носителей, а также на один носитель и т.п.

В описании настоящего изобретения и формуле изобретения указанная ниже терминология будет использоваться в соответствии с приведенными ниже определениями.

Термины "активный агент", "фармакологически активный агент" и "лекарственный препарат" используются в настоящем изобретении взаимозаменяемым образом для обозначения химического соединения, которое оказывает необходимое фармакологическое, физиологическое воздействие. В настоящем изобретении первичными активными агентами являются ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, предпочтительно антагонисты рецептора ангиотензина II, и селективные агонисты имидазолинового рецептора. Термины также включают фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные этих активных агентов, явно указанные в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь только ими, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты, аналоги и т.п. Если используются термины "активный агент", "фармакологически активный агент" и "лекарственный препарат", тогда или если явно определяется активный агент, такой как антагонист рецептора ангиотензина II или селективный агонист имидазолинового рецептора, следует понимать, что заявители подразумевают, что включается сам по себе активный агент, а также фармацевтически приемлемые, фармакологически активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, метаболиты, аналоги и т.п.

Термин "селективный агонист имидазолинового рецептора" при использовании в настоящем изобретении означает, что фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент селективно связывается с подтипом I1 имидазолинового рецептора (I1R). Селективные агонисты имидазолинового рецептора представляют собой новый класс гипотензивных агентов центрального действия, которые разработаны для эффективного снижения артериального давления без побочных эффектов успокоения и психической депрессии, которые обычно проявляются при воздействии гипотензивных агентов центрального действия. Эти гипотензивные агенты центрального действия нового поколения селективны по отношению к имидазолиновому рецептору, но обладают низким сродством по отношению к альфа(2)-адренергическим рецепторам.

Термин "ингибитор системы ренин-ангиотензин" при использовании в настоящем изобретении означает фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент, который ингибирует, прямо или косвенно, побочные эффекты ангиотензина, в особенности ангиотензина II. Включаются, не ограничиваясь только ими, агенты, которые ингибируют синтез ангиотензина II; ингибируют связывание ангиотензина II с рецептором AT₁ или ингибируют активность ренина.

Термины "антагонист рецептора ангиотензина II" или "блокаторы рецептора ангиотензина II" при использовании в настоящем изобретении означают фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент, который блокирует рецептор типа 1 ангиотензина II (АТ(1)) путем ингибирования связывания ангиотензина II с рецептором AT₁ без воздействия на другие гормональные системы.

Термин "диуретик" при использовании в настоящем изобретении означает фармакологически активный, фармацевтически приемлемый агент, который можно использовать при лечении гипертензии и лечении отека, такого как при застойной сердечной недостаточности.

Под "фармацевтически приемлемым", таким как при указании "фармацевтически приемлемого носителя" или "фармацевтически приемлемой молекулярной соли с кислотой", в настоящем изобретении подразумевается вещество, которое не является биологически или в другом отношении нежелательным, т.е. вещество, которое может быть включено в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, без проявления каких-либо нежелательных биологических воздействий или вредного взаимодействия с любым из других компонентов композиции, в которой оно содержится. "Фармакологически активный" (или просто "активный"), как "фармакологически активное" производное или метаболит, означает производное или метаболит, обладающий таким же типом фармакологической активности, как исходное соединение, и примерно такой же степенью активности. Если термин "фармацевтически приемлемое" используется для указания производного (например, соли) активного агента, следует понимать, что соединение является и фармакологически активным, т.е. терапевтически эффективным для снижения повышенного артериального давления.

"Носители" или "разбавители" при использовании в настоящем изобретении означают обычные фармацевтически приемлемые инертные вещества, пригодные для введения лекарственного препарата, и включают любые такие вещества, для которых в данной области техники известно, что они нетоксичны и неблагоприятным образом не взаимодействуют с другими компонентами фармацевтической композиции или системы доставки лекарственного препарата.

"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" лекарственного препарата или фармакологически активного агента означает нетоксичное, но достаточное количество лекарственного препарата или агента, чтобы обеспечить необходимое воздействие. При комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, "эффективное количество" одного компонента комбинации означает количество этого соединения, которое эффективно для обеспечения необходимого воздействия при использовании в сочетании с другими компонентами комбинации. Количество, являющееся "эффективным", будет меняться при переходе от субъекта к субъекту в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного активного агента или агентов и т.п. Таким образом, не всегда можно указать точное "эффективное количество". Однако подходящее "эффективное количество" для каждого случая может быть определено специалистом с общей подготовкой в данной области техники с помощью стандартных экспериментов.

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает уменьшение тяжести и/или частоты проявления симптомов, устранение симптомов и/или лежащей в основе причины и ослабление или устранение последствий поражения. Так, например, "лечение" пациента включает предупреждение конкретного нарушения или неблагоприятного физиологического проявления у восприимчивого индивидуума, а также клиническое лечение индивидуума, у которого проявляются симптомы.

II. АКТИВНЫЕ АГЕНТЫ

Селективные агонгисты имидазолинового рецептора I1

Подтип I1 имидазолиновых рецепторов (I1R) представляет собой белок клеточной мембраны, который участвует в различных физиологических функциях. Имидазолиновый рецептор I1 является новым рецептором нервного медиатора, обнаруживаемым в основном в стволе мозга, мозговом веществе надпочечников и почках. На клеточном уровне рецепторы действуют через арахидоновую кислоту и фосфолипидные сигнальные каскады нейронных клеток, что в результате приводит к ингибированию премоторных нейронов. Обнаружено, что имидазолиновые рецепторы участвуют в осуществляющемся центральной нервной системой регулировании симпатического оттока. Новый класс гипотензивных агентов центрального действия, агонистов имидазолинового рецептора, получен для эффективного снижения артериального давления без побочных эффектов успокоения и психической депрессии, которые обычно проявляются при воздействии гипотензивных агентов центрального действия. Эти гипотензивные агенты центрального действия нового поколения селективны по отношению к имидазолиновому рецептору, но обладают низким сродством по отношению к альфа(2)-адренергическим рецепторам.

В настоящем изобретении можно использовать любой активный при пероральном введении селективный агонист имидазолинового рецептора I1. Некоторые примеры селективных агонистов имидазолинового рецептора I1, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в заявках на Европейские патенты ЕР 0710658 и ЕР 0846688, а также в заявках на Международные патенты WO 01/41764 и WO 00/02878, без ограничения группой селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. Новые производные 5-(арилоксиметил)оксазолина, описанные в ЕР 0710658, характеризуются селективным сродством по отношению к имидазолиновому рецептору I1. В документе ЕР 0846688 описаны новые производные имидазолина, обладающие высоким сродством по отношению к имидазолиновому рецептору, но низким сродством по отношению к адренергическим рецепторам. В заявке РСТ WO 01/41764 описаны новые производные изохинолина и хинолина, обладающие селективным сродством по отношению к имидазолиновым рецепторам. Заявка РСТ WO 00/02878 относится к новым производным β-карболина как к возможным новым лигандам для имидазолиновых рецепторов. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Предпочтительные селективные агонисты имидазолинового рецептора I1s включают моксонидин, рилменидин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 и BU-98008, которые подробнее описаны ниже. Особенно предпочтительным является моксонидин.

Соединение 5-[(2-бромфенокси)метил]-4,5-дигидрооксазол-2-иламин (S-23515) формулы I

относится к производным 5-(арилоксиметил)оксазолина, раскрытым в ЕР 0710658.

Кроме того, соединение 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)изохинолин (BU 98008) формулы II

представлено в качестве конкретного селективного агониста имидазолинового рецептора I1, который относится к классу соединений, описанных в указанной выше заявке на Международный патент WO 01/41764.

В частности, производные 5-[(2-имидазолин-2-ил)амино]пиримидина, описанные в заявке на патент Германии DE 2849537, которые обладают способностью снижать артериальное давление, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора II. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения 4-хлор-5-[(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)амино]-6-метокси-2-метилпиримдина (моксонидин) формулы III

Фармацевтические композиции, включающие моксонидин, выпускаются, например, под торговыми названиями Physiotens®, Cynt®, Moxon и используются в качестве гипотензивных средств. В данной области техники хорошо известно, что моксонидин представляет собой селективный лиганд имидазолиновых рецепторов подтипа I1 (I1R) [Ernsberger (2000) J Cardiovasc Pharmacol. 35:S27-41]. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам. Гипогликемическая способность моксонидина хорошо известна [ЕР 0689837]. Кроме того, моксонидин способен снижать содержание инсулина в плазме у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы, у которых содержание глюкозы в плазме натощак еще не изменилось.

Кроме того, циклопропиламиновые производные, раскрытые в заявке на патент Германии DE 2362754 и обладающие важной способностью снижать артериальное давление, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. В частности, настоящее изобретение относится к соединению N-(дициклопропилметил)-4,5-дигидро-2-оксазоламину (рилменидин) формулы IV

В данной области техники хорошо известно, что рилменидин является селективным лигандом имидазолиновых рецепторов подтипа I1 (I1R) [Bock et al. (1999) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359: 262-71]). Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Кроме того, новые производные аминопирролина, раскрытые в заявке на Европейский патент ЕР 1101756, которые применимы для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как гипертензия, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения цис-/транс-дициклопропилметил-(4,5-диметил-4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)амина (LNP-509) формулы V

Соединение LNP-509 является селективным лигандом для имидазолиновых рецепторов подтипа I1 и обнаруживает гипотензивную способность [Schann et al. (2001) J Med Chem. 44:1588-93]. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Кроме того, новые замещенные производные пиперазина, раскрытые в заявке на Европейский патент ЕР 0638568, которые применимы для лечения инсулиннезависимого диабета, относятся к группе селективных агонистов имидазолинового рецептора I1. В частности, настоящее изобретение относится к соединению 1-(2,4-дихлорбензил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпиперазину (PMS-812, также известному как S-21663) формулы VI

или к соединению 1-метил-4-(2,4-дихлорбензил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперазину, а также к соединению 1,2-диизопропил-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)пиперазину (PMS-847, также известному как S-22068) формулы VII

PMS-812 (S-21663), а также PMS-847 (S-22068) являются производными имидазолина, которые селективно связываются с имидазолиновыми рецепторами [Rondu et al. (1997) J Med Chem. 40:3793-803; Le Bihan et al. (1999) J Med Chem. 42:1587-603]. Указанные соединения можно получить по хорошо известным методикам, описанным в указанных выше заявках на патенты, или по сходным с ними методикам.

Блокаторы ангиотензинового рецептора

Ангиотензин II (АII) является активным сосудосуживающим средством. Его образование в каскаде ренин-ангиотензин обусловлено ферментативным воздействием ренина на α2-глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I (AI). AI после этого при воздействии ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) превращается в октапептидный гормон АII. Ангиотензин II связывается с рецепторами ангиотензина подтипа I (AT₁) и подтипа 2 (АТ₂), а также с некоторыми другими рецепторами. Все известные физиологические воздействия ангиотензина II, видимо, обусловлены его связыванием с рецептором AT₁ и активацией этого рецептора, который обильно экспрессируется в тканях, на которые воздействует ангиотензин II. Ангиотензин II участвует в гипертензии в качестве этиологического фактора. Показано, что игнибирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) с помощью ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), которые ингибируют выработку АII путем ингибирования ангиотензинконвертирующего фермента, весьма полезно при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и прогрессирующей почечной недостаточности. Недавно разработаны агенты, которые непосредственно блокируют рецептор ангиотензина II типа 1 (АТ(1)) - так называемые ″антагонисты или блокаторы рецептора ангиотензина II″ (АIIРА или БРА). Большинство из этих непептидных антагонистов рецептора ангиотензина II действуют на рецептор AT₁. Антагонисты рецептора ангиотензина II обычно являются высокоспецифичными, оказывают очень небольшое воздействие на рецепторы других гормонов, что отличает их от ингибиторов АКФ и ионных каналов. В настоящее время выясняют, обусловлены ли эти результаты другим профилем эффективности. Однако эти лекарственные препараты очень хорошо переносятся и являются совершенно безопасными. БРА являются эффективными для снижения и систолического, и диастолического артериального давления и хорошо сравнимы с другими классами агентов. БРА являются эффективными для замедления прогрессирования почечной недостаточности у пациентов, страдающих диабетом типа II, и могут быть эффективными при других протеинуретических патологических состояниях. В целом БРА являются важным дополнением к средствам сердечно-сосудистой терапии и являются безопасными и применимыми при различных сердечно-сосудистых патологических состояниях [Shusterman N. (2002) Expert Opin Drug Saf. 1(2):137-52].

В настоящем изобретении можно использовать любые активные при пероральном введении антагонисты AT₁ рецептора ангиотензина II. Некоторыми примерами антагонистов рецептора ангиотензина II, пригодных для использования в настоящем изобретении, являются саралазин (включая саралазинацетат), кандесартан (включая кандесартанцилексетил), CGP-63170, EMD-66397, КТ3-671, LRB/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, CV11194, ЕХР-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, лосартан (включая калиевую соль лосартана), Е-4177, EMD-73495, эпросартан, HN-65021, ирбесартан, L-159282, МЕ-3221, пратосартан, SL-91.0102, тасосартан, телмисартан, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, изотеолин, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR-B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, саприсартан, сармезин, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L163017, LY-301875, XH-148, XR-510, золасартан и PD-123319.

Предпочтительные антагонисты рецептора ангиотензина II включают лосартан (который является прототипом и самым известным антагонистом рецептора ангиотензина II), ирбесартан, эпросартан, кандесартан, олмесартан, пратосартан, валсартан, телмисартан, которые подробнее описаны ниже. Особенно предпочтительным является эпросартан.

Калиевая соль лосартана (лосартан) является первым гипотензивным средством класса антагонистов рецептора АII, который раскрыт в патенте U.S. №5138069 и ЕР 0253310 А1, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Показано, что лосартан, соединение формулы VIII

является активным при пероральном введении антагонистом АII и селективно связывается с рецептором подтипа AT1. Лосартан применим для лечения гипертензии.

Кандесартанцилексетил (кандесартан, TCV-116) раскрыт в патенте US №5196444 и Европейском патенте ЕР 0459136 В1, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, в качестве активного антагониста рецептора ангиотензина II, обладающего длительным действием. Кандесартан является соединением формулы IX

и применим для лечения гипертензии.

Эпросартанмезилат (эпросартан), являющийся новой имидазолилалкеновой кислотой, раскрыт в Европейском патенте ЕР 0403159 В1 и в патенте US №5185351, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Эпросартан, соединение формулы Х

является хорошо известным антагонистом рецептора ангиотензина II и применим для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Ирбесартан (2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он) относится к новому классу соединений на основе имидазолина, связанных с бифенильным фрагментом, который обладает активностью как антагонист ангиотензина II (AT-II), раскрыт в патенте US №5270317 и Европейском патенте ЕР 0454511 В1, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Ирбесартан является активным, обладающим длительным действием антагонистом рецептора ангиотензина II, который является особенно подходящим для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность, и обладает следующей формулой XI

Олмесартан (CS-866) относится к группе новых 1-(бифенилметил)имидазольных соединений, которые являются антагонистами рецептора ангиотензина II. Эти соединения обладают полезной гипотензивной активностью и поэтому их можно применять для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и кровеносной системы. Олмесартан является соединением следующей формулы XII

и раскрыт в Европейском патенте №0503785 В1 и в патенте US №5616599, объекты которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Пратосартан относится к новому классу производных циклогептаимидазола, которые раскрыты в патенте US №5409947, объект которого включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Пратосартан, который обладает следующей формулой XIII

является известным антагонистом рецептора ангиотензина II и применим для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

Телмисартан (4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил]метил]бифенил-2-карбоновая кислота) является антагонистом ангиотензина II, который применим для лечения гипертензии и сердечной недостаточности и для лечения других сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемические нарушения периферического кровообращения, ишемию миокарда (стенокардию). Телмисартан, обладающий следующей формулой XIV

относится к классу новых производных бензимидазола, обладающих антагонистической активностью по отношению к ангиотензину II, которые раскрыты в Европейском патенте №0502314 В1 и патенте US №5591762, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Валсартан ((S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амин) относится к новым ацилпроизводным, которые обладают высокой антагонистической активностью по отношению к ангиотензину II и потенциально применимы в качестве гипотензивных агентов. Эти соединения раскрыты в Европейском патенте ЕР 0443983 В1 и в патенте US №5399578, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Валсартан обладает следующей формулой XV

Диуретики

"Диуретиком", применяющимся в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может быть любой подходящий диуретик или комбинация двух или большего количества диуретиков, таких как ацетозоламид, амилорид, азосемид, бендрофлуметазид, бензотиазид, буметанид, хлортриазид, хлорталидон, клопамид, циклопентиазид, циклотиазид, дихлорфенамид, дорзоламид, натриевая соль этакрината, эракриновая кислота, этоксзоламид, фуросемид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, индапамид, мефрусид, метазоламид, метилклотиазид, метолазон, метозалон, музолимид, пиретанид, политиазид, квинэтазон, спиронолактон, трихлорметиазид, торсемид, триамтерен, трихлорметиазид, трипамид, ксипамид. Предпочтительно, если диуретиком является гидрохлортиазид (6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид).

Производные

Любой из активных агентов можно вводить в виде соли, сложного эфира, амида, пролекарства, активного метаболита, аналога и т.п. при условии, что соль, сложный эфир, амид, пролекарство, активный метаболит или аналог является фармацевтически приемлемым и фармакологически активным в контексте настоящего изобретения. Соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, метаболиты, аналоги и другие производные активных агентов можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в области синтетической органической химии и описанным, например, в публикации J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Edition (New York: Wiley-Interscience, 1992).

Например, молекулярные соли с кислотами получают из лекарственного препарата, находящегося в форме свободного основания, по обычной методике, включающей реакцию свободного основания с кислотой. Кислоты, подходящие для получения молекулярных солей с кислотами, включают и органические кислоты, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п., и неорганические кислоты, например хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Молекулярную соль с кислотой можно превратить в свободное основание путем обработки подходящим основанием. И наоборот, получение солей с основаниями для кислотных фрагментов, которые могут содержаться в активном агенте, можно провести аналогичным образом с использованием фармацевтически приемлемого основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид кальция, триметиламин и т.п. Получение сложных эфиров включает превращение карбоксигруппы с помощью обычной реакции этерификации, включающей нуклеофильную атаку фрагмента RO^- по карбонильному атому углерода. Этерификацию можно провести по реакции гидроксигруппы с этерифицирующим реагентом, таким как карбонилхлорид. Сложные эфиры при желании можно повторно превратить в свободные кислоты с помощью обычных методик гидрогенолиза или гидролиза. Амиды можно получить из сложных эфиров с использованием подходящих аминсодержащих реагентов или их можно получить из ангидрида или хлорангидрида кислоты по реакции с аммиаком или низшим алкиламином. Пролекарства и активные метаболиты также можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники или описанным в соответствующей литературе. Пролекарства обычно получают путем ковалентного присоединения фрагмента, который приводит к соединению, которое является терапевтически неактивным, пока не изменится под действием метаболической системы индивидуума.

Другие производные и аналоги активных агентов можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в области синтетической органической химии, или методики их получения можно взять из соответствующей литературы. Кроме того, хиральные активные агенты могут находиться в изомерно чистой форме или их можно вводить в виде рацемической смеси изомеров.

III. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ДОЗИРОВОЧНЫЕ ФОРМЫ

Пероральные дозировочные формы применяют для введения комбинации активных агентов и они включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсулы, растворы, суспензии и/или сиропы и также могут включать множество гранул, шариков, порошков или округлых гранул, которые могут быть или не быть капсулированы. Такие дозировочные формы получают по стандартным методикам, известным специалистам в области составления фармацевтических композиций и описанным в соответствующих руководствах, например в публикации Gennaro, A.R. (ed.). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins, 2000). Таблетки и капсулы представляют собой самые распространенные пероральные дозировочные формы и в этих случаях используются твердые фармацевтические носители.

Таблетки можно изготовить с помощью стандартных способов и оборудования для изготовления таблеток. Одним способом формирования таблеток является прямое прессование кристаллической или гранулированной композиции, содержащей активный агент(ы), по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством носителей, добавок и т.п. В качестве альтернативы прямому прессованию таблетки можно изготовить с помощью мокрого или сухого гранулирования. Таблетки также можно сформовать, а не спрессовать, исходя из влажного или другим образом сделанного податливым материала; однако способы прессования и гранулирования являются предпочтительными.

В дополнение к активному агенту (агентам) таблетки, приготовленные для перорального введения с помощью способа, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно содержат другие вещества, такие как связующие, разбавители, смазывающие вещества, обеспечивающие распадаемость вещества, наполнители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, окрашивающие агенты и т.п. Связующие применяются для придания таблетке когезионных характеристик и тем самым обеспечения того, чтобы после прессования таблетка оставалась цельной. Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются только ими, крахмал (включая кукурузный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, воски и натуральные и синтетические камеди, например камедь акации, альгинат натрия, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.) и вигум. Разбавители обычно необходимы для увеличения объема, так чтобы в конечном счете получить таблетку пригодного для практического применения размера. Подходящие разбавители включают дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошкообразный сахар. Смазывающие вещества используют для облегчения изготовления таблеток; примеры подходящих смазывающих веществ включают, например, стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту. Обеспечивающие распадаемость вещества используют для облегчения распада таблетки и обычно они представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди или сшитые полимеры. Наполнители включают, например, такие вещества, как диоксид кремния, диоксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, а также растворимые вещества, такие как маннит, мочевину, сахарозу, лактозу, декстрозу, хлорид натрия и сорбит. Стабилизаторы используют для ингибирования или замедления реакций разложения лекарственного препарата, которые, например, включают реакции окисления. Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или неионогенными поверхностно-активными веществами.

Дозировочной формой также может быть капсула, и в этом случае содержащую активный агент композицию можно поместить в капсулу в виде жидкости или твердого вещества (включая измельченные вещества, такие как гранулы, шарики, порошки и округлые гранулы). Подходящие капсулы могут быть твердыми или мягкими и обычно изготавливаются из желатина, крахмала или целлюлозного материала, причем желатиновые капсулы являются предпочтительными. Предпочтительно, чтобы двухкомпонентные капсулы из твердого желатина были герметизированы, например, желатиновыми полосками и т.п. См., например, цитированную выше публикацию Remington: The Science and Practice of Pharmacy, в которой описаны материалы и методики изготовления капсулированных фармацевтических средств. Если содержащая активный агент композиция находится в капсуле в жидком виде, то необходим жидкий носитель для растворения активного агента (агентов). Носитель должен быть совместим с материалом капсулы и всеми компонентами фармацевтической композиции и должен быть пригодным для проглатывания.

Если два или большее количество активных агентов объединяются в одной фармацевтической дозировочной форме, то необходимо рассматривать возможные взаимодействия между активными агентами и между активными агентами и инертными наполнителями. Такое рассмотрение находится в пределах компетенции специалистов с общей подготовкой в области составления фармацевтических композиций. Например, эпросартанмезилат является кислым и может вступать в реакцию с основными соединениями или щелочными сложными эфирами таким образом, что будет происходить гидролиз и/или разложение других соединений, например моксонидина. Таким образом, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает фармацевтические композиции, в которых два или большее количество активных агентов отделены друг от друга в фармацевтической дозировочной форме, например, путем разделения возможно взаимодействующих друг с другом соединений в фармацевтической дозировочной форме, как в виде отдельных плоских слоев таблетки (например, в виде двухслойной или трехслойной таблетки), концентрических или других слоев покрытий, шариках с покрытием или гранул (которые могут быть включены в спрессованную таблетку или в капсулу), и/или путем использования буферных слоев (см., например, патент US №6235311). Специалистам в данной области техники также должно быть понятно, что такие дозировочные формы, в которых два или большее количество активных агентов механически отделены от других активных агентов, можно изготовить так, чтобы разные активные агенты обладали разными характеристиками выделения, например, если один активный агент приготовлен в энтеросолюбильной матрице, то другой активный агент приготовлен в матрице замедленного выделения и т.п. Альтернативно можно использовать нереакционноспособные фармацевтически активные производные одного или большего количества потенциально взаимодействующих соединений.

На твердые дозировочные формы, таблетки, капсулы, таблетки в форме капсулы или измельченные вещества при необходимости можно нанести покрытие, так чтобы замаскировать вкус и/или обеспечить замедленное выделение. Дозировочные формы с покрытиями для замедленного выделения можно изготовить с помощью стандартных методик и оборудования для нанесения покрытий. Такие методики известны специалистам в данной области техники и описаны в соответствующих публикациях, например в приведенной выше публикации Remington. Обычно после приготовления твердой дозировочной формы на нее наносят покрытие с помощью ванны для нанесения покрытий, методики безвоздушного распыления, оборудования для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и т.п. Композиции покрытий для замедленного выделения включают полимерный материал, например бутират-фталат целлюлозы, гидрофталат целлюлозы, пропионат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат диоксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полимеры и сополимеры, полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты и/или их сложных эфиров.

Дозировочные формы пролонгированного действия обеспечивают выделение лекарственного препарата в течение увеличенного периода времени и могут являться или не являться формами замедленного выделения. Обычно, как должно быть понятно специалистам с общей подготовкой в данной области техники, дозировочные формы пролонгированного действия готовят путем диспергирования лекарственного препарата в матрице из подвергающегося постепенному биологическому разложению (гидролизующегося) материала, такого как нерастворимая пластмасса, гидрофильный полимер или жирное соединение, или путем нанесения на содержащую лекарственный препарат твердую дозировочную форму покрытия из такого материала. Нерастворимые пластмассовые матрицы могут представлять собой, например, полвинилхлорид или полиэтилен. Гидрофильные полимеры, применимые для изготовления покрытия пролонгированного действия или матричные полимеры целлюлозы включают, но не ограничиваются только ими, полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, гексагидрофталат целлюлозы, гексагидрофталат-ацетат и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы; полимеры и сополимеры акриловой кислоты, предпочтительно образованные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, алкиловых эфиров акриловой кислоты, алкиловых эфиров метакриловой кислоты и т.п., например сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата, и предпочтительным является тройной сополимер этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмонийэтилметакрилатхлорида (имеющийся в продаже под торговым названием Eudragit RS); виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетат, поливинилацетат-фталат, сополимер винилацетата с кротоновой кислотой и сополимеры этилена с винилацетатом; зеин и шеллак, аммонизированный шеллак, системы шеллак-ацетиленовый спирт и шеллак-н-бутилстеарат. Жирные соединения, предназначенные для использования в качестве матричных материалов пролонгированного действия, включают, но не ограничиваются только ими, обычные воски (например, карнаубский воск) и глицерилтристеарат.

IV. ПРИМЕНЕНИЕ И ВВЕДЕНИЕ

Способы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для лиц, которые страдают от гипертензии или предрасположены к ней, в частности систолической гипертензии или гипертензии, связанной с нарушением обмена (резистентность к инсулину, гипергликемия, сахарный диабет типа II и/или гиперлипидемия) и/или поражения почек и/или сердечной недостаточности. В частности, способы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для лиц, которые страдают от гипертензии, связанной с сахарным диабетом и/или предрасположенных к диабету пациентов, страдающих гипертензией, которым необходимо надежное регулирование их значений артериального давления.

У индивидуумов, страдающих диабетом, вероятность возникновения гипертензии в среднем вдвое выше, чем у не страдающих диабетом. В последних рекомендациях, основанных на проведенном в Великобритании перспективном исследовании диабета (UKPDS), отмечена необходимость строгого регулирования артериального давления у страдающих гипертензией при диабете. Строгое регулирование артериального давления у пациентов, страдающих диабетом типа 2, приводит к важному с клинической точки зрения снижению опасности летального исхода, связанного с диабетом, осложнений, связанных с диабетом, прогрессирования диабетической ретинопатии и нарушения зрительной активности. Диабет типа 2 чаще всего возникает у взрослых, обладающих избыточным весом или страдающих ожирением, в возрасте 30 лет и часто ему предшествует резистентность к инсулину и/или гипергликемия, которая также связана с ишемической болезнью сердца. Факторами, которые способствуют резистентности к инсулину и развитию диабета типа 2, являются генетические факторы, ожирение, низкая физическая активность и пожилой возраст, каждый из которых также приводит к опасности гипертензии и сердечно-сосудистого заболевания. Поэтому взаимосвязь между диабетом, гипертензией и микрососудистыми и макрососудистым осложнениями является сложной.

Ясно, что необходимы новые и эффективные подходы в комбинированной терапии для обеспечения надежного регулирования артериального давления до значений, меньших действовавших ранее пороговых значений. Для пациентов, страдающих диабетом типа II, особенно необходимы два или большее количество лекарственных средств для снижения их артериального давления до предложенных низких значений. Эти пороговые значения артериального давления составляют 130/80 мм рт.ст. для страдающих диабетом лиц, у которых наблюдается протеинурия, составляющая до 1 г/сутки, и 125/75 мм рт.ст. для тех, у которых наблюдается протеинурия, превышающая 1 г/сутки. Для многих предрасположенных к развитию диабета и страдающих гипертензией индивидуумов, которым явно необходимо строгое регулирование их артериального давления, не обеспечено оптимальное лечение этого патологического состояния, обычно вследствие отсутствия эффективного, безопасного и удобного лечения. Поскольку для предрасположенных к диабету пациентов, страдающих гипертензией, лечение должно быть постоянным, вероятно, до конца жизни пациента, оно должно быть простым и удобным для пациента. Хорошее соблюдение режима при постоянном лечении наблюдается, когда лекарственный препарат вводится перорально один раз в сутки.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация селективного агониста имидазолинового рецептора и блокатора рецептора ангиотензина II и необязательно диуретика содержится в одной таблетке, являющейся разовой дозой, или в капсуле, предназначенной для приема один раз в сутки. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает потребность в лекарственном средстве, необходимом для эффективного, безопасного, простого и удобного снижения артериального давления у пациентов, страдающих гипертензией, в особенности у предрасположенных к развитию диабета пациентов, которые с высокой вероятностью будут соблюдать режим лечения.

Как подчеркнуто выше, весьма предпочтительно, чтобы активные агенты вводились в одной дозировочной форме. Однако в некоторых случаях пациенту могут давать каждый активный агент в своей собственной отдельной дозировочной форме, или комбинацию отдельных "комбинированных" дозировочных форм, содержащих два или большее количество активных агентов. Если применяют отдельные дозировочные формы, то селективный агонист имидазолинового рецептора и блокатор рецептора ангиотензина II и необязательно диуретик можно вводить в основном в одно и то же время (одновременно), или в последовательные промежутки времени (последовательно). Оптимальные благоприятные эффекты достигаются, когда активные концентрации в крови каждого активного агента поддерживаются в основном в одно и то же время, и это означает, что одновременное введение лекарственных препаратов обычно является предпочтительным. Однако одна пероральная дозировочная форма, включающая все активные агенты, является намного более предпочтительной. Такая дозировочная форма обеспечивает простоту и удобство для пациента и тем самым повышает вероятность того, что пациент будет соблюдать режим лечения, в особенности в случае пациентов, которые уже принимают множество лекарственных препаратов вследствие имеющегося заболевания сердца или других заболеваний.

Поскольку в комбинированной терапии совместно используются два или даже три активных агента, также следует принимать во внимание активность каждого из агентов и эффекты взаимодействия, обеспечивающиеся при их комбинировании. Рассмотрение таких факторов находится в пределах компетенции клинического врача с общей подготовкой в отношении определения терапевтически эффективных или профилактически эффективных доз.

Предпочтительные пероральные дозировочные формы содержат терапевтически эффективную разовую дозу каждого активного агента, причем разовая доза пригодна для перорального введения один раз в сутки. Величина терапевтически эффективной разовой дозы любого конкретного активного агента, разумеется, будет зависеть от самого активного агента, потребностей пациента и других факторов, известных лечащему врачу. Специалисты с общей подготовкой в области составления фармацевтических композиций могут легко определить подходящие разовые дозы различных активны агентов. Однако обычно терапевтически эффективные разовые дозы каждого активного агента являются следующими.

Блокатор рецептора ангиотензина II: от примерно 1 мг до примерно 1000 мг блокатора рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, включающей кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, пратосартан, телмисартан и валсартан. Предпочтительно 100-1000 мг, более предпочтительно 200-800 мг, наиболее предпочтительно 300-600 мг эпросартана.

Селективный агонист имидазолинового рецептора: от примерно 0,05 мг до примерно 20 мг селективного агониста имидазолинового рецептора, выбранного из группы, включающей моксонидин, рилменидин, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 и BU-98008. Предпочтительно 0,1-0,6 мг, более предпочтительно 0,2-0,4 мг моксонидина.

Диуретик: необязательно от примерно 1 мг до примерно 500 мг диуретика, предпочтительно 5-50 мг гидрохлортиазида.

В особенно предпочтительном варианте осуществления активными ингредиентами являются:

600 мг эпросартана

0,2 мг моксонидина

600 мг эпросартана

0,3 мг моксонидина

600 мг эпросартана

0,4 мг моксонидина

400 мг эпросартана

0,2 мг моксонидина

400 мг эпросартана

0,3 мг моксонидина

400 мг эпросартана

0,4 мг моксонидина

600 мг эпросартана

0,4 мг моксонидина

12,5 мг гидрохлортиазида

600 мг эпросартана

0,4 мг моксонидина

25 мг гидрохлортиазида

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, будут вводиться до те пор, пока пациент страдает от гипертензии или предрасположен к ней, предпочтительно систолической гипертензии или гипертензии, связанной с нарушением обмена (резистентность к инсулину, гипергликемия, сахарный диабет типа II и/или гиперлипидемия) и/или поражения почек, и/или сердечной недостаточности; весьма вероятно, что это будет продолжаться в течение длительного периода времени и, возможно, в течение всей жизни пациента. Введение в течение не менее одной или двух недель необходимо для обеспечения минимального благоприятного результата. В дополнение к предпочтительным композициям, предназначенным для введения один раз в сутки, можно использовать формы пролонгированного действия таких композиций, которые можно вводить два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в месяц и т.п.

V. УПАКОВАННЫЕ НАБОРЫ

В другом варианте осуществления предлагается упакованный набор, который содержит множество пероральных дозировочных форм, предназначенных для самостоятельного введения; контейнер, предпочтительно герметичный, предназначенный для размещения дозировочных форм при хранении и до использования и инструкции для пациента по введению лекарственного препарата. Инструкции обычно представляют собой письменные инструкции, приведенные на листке-вкладыше, этикетке или других компонентах набора, и в них описаны пероральные дозировочные формы. Каждая дозировочная форма может быть помещена отдельно в пластинку, изготовленную из слоистого материала металлическая фольга-пластмасса, и каждая дозировочная форма расположена отдельно от остальных в отдельной ячейке или полой упаковке, или дозировочные формы могут быть помещены в общий контейнер, такой как пластмассовый флакон. Эти наборы обычно включают средства упаковки отдельных компонентов набора, т.е. дозировочных форм, контейнер и письменные инструкции по применению. Такие средства упаковки могут представлять собой картонную или бумажную коробку, пакет из пластмассы или фольги и т.п.

Следует понимать, что хотя настоящее изобретение описано с помощью его предпочтительных вариантов осуществления, приведенное выше описание, а также представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения. Другие характеристики, преимущества и модификации в пределах объема настоящего изобретения должны быть очевидны специалистам в данной области техники, к которым относится настоящее изобретение.

Все патенты, заявки на патенты и публикации, отмеченные в настоящем изобретении, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ЧЕРТЕЖИ

Фиг.1. Влияние перорального лечения моксонидином (Мох, 1 мг/кг), эпросартаном (Epro, 3 мг/кг) или их комбинацией на систолическое артериальное давление крыс, страдающих почечной гипертензией, через 6 недель после сужения правой почечной артерии.

Фиг.2. Влияние перорального лечения моксонидином (Мох, 1 мг/кг), эпросартаном (Epro, 3 мг/кг) или их комбинацией на диастолическое артериальное давление крыс, страдающих почечной гипертензией, через 6 недель после сужения правой почечной артерии.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

При осуществлении настоящего изобретения, если не указано иное, будут использоваться обычные методики приготовления фармацевтических композиций и т.п., которые известны в данной области техники. Такие методики описаны в литературе. В представленных ниже примерах предприняты усилия для обеспечения точности значений использованных величин (например, количеств, температур и т.п.), но следует учитывать определенные экспериментальные погрешности и отклонения. Если не указано иное, то температуры приведены в градусах Цельсия и давление является атмосферным на уровне моря или близким к нему. Если не указано иное, то все реагенты закупались.

ПРИМЕР 1

Композицию для таблетки готовили путем гранулирования в аппарате Fielder с большим сдвиговым усилием. Во время гранулирования прибавляли воду, которая образовывала дигидрат соли эпросартана. Пленочное покрытие наносили в количестве, составляющем примерно 2,5-4% от массы ядра.

Ингредиенты	Количества (мас./мас.)
Внутригранулярные
Эпросартанмезилат (400 мг в виде цвиттериона)	61,32
Лактоза, моногидрат (тонкоизмельченная) NF^*	3,59
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) NF	3,59
Предварительно желатинизированный крахмал (Крахмал 1551) USP	3,59
Очищенная вода USP^**	4,36
*Национальный фармацевтический справочник США
^**Фармакопея США
Экстрагранулярные
Натриевая соль кроскармелозы (Ac-Di-Sol)	4,00
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 102) NF	18,74
Моксонидин (0,4 мг)	0,06
Стеарат магния	0,75
Масса ядра таблетки	100
Пленочное покрытие: Opadry Blue OY-S-20900

ПРИМЕР 2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ГИПЕРТЕНЗИИ

1. Введение

Результаты комбинированного введения моксонидина, как примера селективного агониста имидазолинового рецептора I1, и эпросартана, как примера антагониста рецептора AT₁ ангиотензина II, изучали путем исследования их влияния на артериальное давление и частоты сердечных сокращений страдающих гипертензией крыс по методике 2К1С (изучение двух почек с перекрыванием артерии одной почки). Методика "изучение двух почек с перекрыванием артерии одной почки" приводит к почечной ишемии и развитию гипертензии. Для крыс эта методика приводит к хроническим изменениям, аналогичным происходящим у людей, страдающих односторонним стенозом почечной артерии. Крысы 2К1С представляют собой модель гипертензии при экстремальном повышении давления, характеризующуюся активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) и сужением периферических сосудов. Эта модель широко используется в качестве модели гипертензии при высоком содержании ренина для исследования ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) и антагонистов рецептора ангиотензина (БРА).

2. Методики

Животные. Использовали самцов крыс Sprague-Dawley CFY. Во время проведения экспериментов животных кормили имеющимся в продаже гранулированным кормом для лабораторных животных и им без ограничений давали водопроводную воду.

Изучение гипертензии по методике двух почек с перекрыванием артерии одной почки. При анестезии эфиром делали разрез на правой стороне спинного позвоночно-реберного угла. После небольшого выведения правой почки на почечную артерию налагали зажим вблизи от ее отхождения от аорты. Левую почку не затрагивали.

Измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли с помощью манжеты для хвоста (Model 229, IIТС Inc., CA, USA) от первой недели после пережатия почечной артерии один раз в неделю в течение 6 недель. Во время измерения артериального давления подопытных животных подогревали минимально до температуры окружающей среды, равной 29°С, с помощью термостатируемой нагревательной камеры.

Схема эксперимента. Для введения лекарственных препаратов использовали животных, у которых за 6-недельный период исследования развилась стойкая гипертензия. В каждую группу подопытных животных включали по 12 животных с установленной гипертензией и им вводили:

- Разбавитель

- Моксонидин 1 мг/кг

- Эпросартан 3 мг/кг

- Моксонидин 1 мг/кг + эпросартан 3 мг/кг

Введение животным проводили перорально и артериальное давление измеряли через 30 мин, 1 ч, 2 ч и 4 ч после этого. В течение дня случайным образом использовали разные режимы введения.

Статистический анализ. Параметры представляли в виде среднего значения ± стандартная погрешность среднего значения (СП) и после дисперсионного анализа их сопоставляли с помощью модифицированного статистического метода с использованием 't'-критерия, предложенного в публикации Wallenstein et al. [Wallenstein S et al. (1980) Circ. Res. 47:1-9].

3. Результаты

Влияние моксонидина (1 мг/кг), эпросартана (3 мг/кг) и их комбинации на артериальное давление представлено в таблице 1 и на фиг.1 и 2.

Лечение моксонидином приводило к значительному снижению артериального давления у крыс, страдающих почечной гипертензией, и максимальный эффект проявлялся через 2 ч после введения лекарственного препарата (таблица 1; составляющее 16% и 19% снижение систолического и диастолического артериального давления соответственно). Через 4 ч после лечения наблюдалось умеренное восстановление артериального давления.

Введение эпросартана также приводило к значительному снижению артериального давления (таблица 1) и максимальный эффект, составляющий 19% и 21% (для систолического и диастолического артериального давления соответственно), проявлялся через 2 ч после лечения.

Введение этих двух лекарственных препаратов приводило к значительно большему снижению и систолического, и диастолического артериального давления по сравнению с влиянием на артериальное давление моксонидина и эпросартана по отдельности (таблица 1, фиг.1 и 2) и достигало максимальных значений через 4 ч после введения (составляющее 26 и 33% снижение систолического и диастолического артериального давления соответственно).

Частота сердечных сокращений при введении животным растворителя существенно не менялась. При исследованиях ни один режим лечения не приводил к значительным изменениям частоты сердечных сокращений (таблица 2).

Таблица 1
Влияние перорального лечения моксонидином (Мох), эпросартаном (Epro) или их комбинацией на артериальное давление крыс, страдающих почечной гипертензией, через 6 недель после сужения правой почечной артерии ("изучение гипертензии в модели двух почек с перекрыванием артерии одной почки").
Группа	Масса тела (г)	Артериальное давление	До операции	После операции
				6-я неделя	После введения лекарственного препарата
				6-я неделя	30 мин	1 ч	2 ч	4 ч
Контроль		САД	121±4,0	145±2,7	142±5,4	143±4,2	140±4,5	143±4,7
	351±8,6	СРД	97±1,4	133±2,4	126±5,2	129±3,3	123±3,9	130±4,9
		ДАД	84±1,0	127±2,5	118±5,0	122±2,9	114±4,2	123±5,1
Мох 1 мг/кг		САД	121±3,7	145±1,8	136±3,6	130±2,1^*	122±3,5^*	129±3,1
	346±4,4	СРД	96±1,0	130±1,3	124±3,2	117±2,6^*	107±4,2^*	116±3,5
		ДАД	84±1,2	124±1,6	118±3,1	110±3,3^*	100±4,8	109±3,8
Epro 3 мг/кг		САД	125±3,3	147±1,9	131±2,8	131±3,1^*	119±4,5^*	125±6,1^*
	347±8,6	СРД	98±1,0	131±1,6	117±2,8	116±2,5^*	105±4,6^*	112±6,6^*
		ДАД	84±1,0	124±2,0	111±2,8	109±2,3^*	98±4,8^*	106±6,6^*
Мох 1 мг/кг + Epro 3 мг/кг		САД	124±3,6	146±2,1	130±3,8	122±3,5^*	110±3,1^*	108±4,7^*§#
	345±5,3	СРД	97±1,3	134±1,9	116±3,8	106±2,8^*§#	98±3,6^*	94±4,8^*§#
		ДАД	84±0,9	129±2,0	109±3,9	98±3,1^*§#	92±4,4^*	87±4,9^*§#
Масса тела = масса тела животных; САД = систолическое артериальное давление (мм рт.ст.); СРД = среднее давление (мм рт.ст.); ДАД = диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.).
Результаты представляют собой средние значения±СП для 12 животных.
Звездочками отмечены статистически значимые различия (Р<0,05) по сравнению с^* контрольными (лечение растворителем); животные, которых лечили § моксонидином или # эпросартаном.

Таблица 2
Влияние перорального лечения моксонидином (Мох), эпросартаном (Epro) или их комбинацией на частоту сердечных сокращений (beats/мин) крыс, страдающих почечной гипертензией, через 6 недель после сужения правой почечной артерии ("изучение гипертензии в модели двух почек с перекрыванием артерии одной почки"). (Подробности см. в таблице 1)
Группа	n	До операции	После операции
			6-я неделя	После введения лекарственного препарата
				30 мин	1 ч	2 ч	4 ч
Контроль	12	378±6,2	358±7,1	361±5,3	361±6,8	367±5,4	374±4,7
Мох 1 мг/кг	12	386±8,1	371±7,6	383±5,3	376±6,7	368±5,9	384±6,0
Epro 3 мг/кг	12	385±7,7	373±6,4	370±6,9	375±7,4	378±4,3	376±5,2
Мох 1 мг/кг +	12	368±7,0	361±7,4	374±5,3	363±12,4	374±4,6	377±6,3
Epro 3 мг/кг

4. Выводы

И моксонидин, и эпросартан значительно снижают артериальное давление у крыс (2К1С), страдающих почечной гипертензией. Комбинация этих двух лекарственных препаратов приводила к значительным синергетическим эффектам. Комбинация приводила к неожиданно значительному понижению артериального давления по сравнению с применяющимися по отдельности соединениями. Заметное гипотензивное воздействие комбинации показывает, что для достижения такого же гипотензивного воздействия при менее выраженных вредных побочных эффектах целесообразно использовать меньшие дозы отдельных соединений.

Эти результаты подтверждены в опубликованных позднее результатах клинического исследования, включавшего 10 человек, страдающих от гипертензивной хронической почечной недостаточности [Neumann J et al. (2003) "Eprosartan combined with moxonidine normalizes sympathetic hyperactivity in hypertensive chronic renal failure patients" J Am Soc Nephrol; 14:20A]. Показано, что комбинированное лечение эпросартаном с моксонидином снижает симпатическую активность до нормальных уровней.

ПРИМЕР 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕНОСИМОСТИ ГЛЮКОЗЫ

1. Введение

Результаты комбинированного введения моксонидина, как примера селективного агониста имидазолинового рецептора I1, и эпросартана, как примера антагониста рецептора AT₁ ангиотензина II, изучали путем исследования их влияния на содержание глюкозы в плазме крыс Zucker. Крысы Zucker являются моделью нарушенной переносимости глюкозы и широко применяются для исследования влияния соединения на переносимость глюкозы.

2. Методики

Животные: В экспериментах использовали самцов крыс Zucker (HsdOla fa/fa), полученных у фирмы Harlan. Во время проведения экспериментов животных кормили имеющимся в продаже кормом для лабораторных животных и им без ограничений давали водопроводную воду.

Схема эксперимента. Животных в течение 3 недель лечили растворителем или активными соединениями. Моксонидин вводили с питьевой водой. Эпросартан вводили в желудок через зонд. В каждую группу подопытных животных включали по 10 животных и им вводили:

- Разбавитель

- Моксонидин 1 мг/кг

- Моксонидин 1 мг/кг + эпросартан 3 мг/кг

- Моксонидин 1 мг/кг + эпросартан 30 мг/кг

- Моксонидин 1 мг/кг + эпросартан 100 мг/кг

После завершения периода лечения с помощью лекарственного препарата исследовали переносимость глюкозы животными при пероральном введении. Животным вводили раствор, содержащий 2 г глюкозы. Пробы крови брали до и через 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы путем катетеризации хвостовой вены и определяли содержание глюкозы в плазме.

Статистический анализ. Параметры представляли в виде среднего значения ± стандартная погрешность среднего значения (СП) и после дисперсионного анализа их сопоставляли с помощью Т-критерия.

3. Результаты

Влияние одного моксонидина (1 мг/кг) и его комбинации с увеличивающимися дозами (3 мг/кг; 30 мг/кг; 100 мг/кг) эпросартана представлено в таблице 3.

Лечение моксонидином приводило к значительному снижению содержания глюкозы в плазме через 60 и 90 мин после перорального введения глюкозы.

Комбинированное введения моксонидина (1 мг/кг) и эпросартана приводило к дополнительному зависящему от дозы снижению содержания глюкозы в плазме. Это дополнительное снижение было значительным через 90 и 120 мин в группе, получавшей 30 мг эпросартана, и через 30, 90 и 120 мин в группе, получавшей 100 мг/кг эпросартана в дополнение к моксонидину.

4. Выводы

Представленные выше эксперименты показали, что даже с учетом хорошо известного гипогликемического воздействия моксонидина комбинация моксонидина с эпросартаном приводит к дополнительному зависящему от дозы снижению содержания глюкозы в плазме и тем самым проявляются синергетические эффекты. Комбинация лекарственных препаратов приводила к более сильному снижению содержания глюкозы в плазме в модели нарушенной переносимости глюкозы, чем в случае применения отдельных соединений. Эта способность, дополняющая заметное гипотензивное воздействие комбинации лекарственных препаратов, делает ее идеально подходящей для лечения страдающих гипертензией пациентов, которые также страдают нарушением обмена, т.е. резистентностью к инсулину, гипергликемией и/или сахарным диабетом.

Таблица 3
Влияние перорального лечения моксонидином (Мох) или комбинированного лечения моксонидином (Мох) и эпросартаном (Epro) на содержание глюкозы в плазме крыс Zucker через 30, 60, 90 и 120 минут после введения глюкозы
Группа	N	Минут после введения глюкозы					ППК (мг/дл·мин)
		0	30	60	90	120
Контроль	10	93±4	269±8	260±17	288±26	283±26	30161±712
1 мг/кг Мох	10	97±6	240±15	211±15^*	221±11^*	224±14	24960±1268^*
1 мг/кг Мох +	10	75±3^*§	226±25	192±17^*	224±21	222±17	23729±2097^*
3 мг/кг Epro
1 мг/кг Мох +	10	90±12	225±9^*	205±13^*	182±11^*§	181±12^*§	22415±911^*
30 мг/кг Epro
1 мг/кг Мох +	10	87±3	159±12^*§	177±10^*	181±14^*§	156±10^*§	19172±1160^*§
100 мг/кг Epro
Содержание глюкозы приведено в мг/дл. Результаты представляют собой средние значения ±СП для 10 животных.
ППК = площадь под кривой.
Звездочками отмечены статистически значимые различия (р<0,05) по сравнению с контрольными животными, которых лечили ^* растворителем или § моксонидином (Т-критерий).

Из данных приведенных выше фармакологических исследований становится ясно, что комбинация селективного агониста имидазолинового рецептора, такого как моксонидин, с блокатором рецептора ангиотензина II, таким как эпросартан, предоставляет возможный новый способ лечения страдающих гипертензией пациентов, нуждающихся в строгом установлении значений их артериального давления ниже применявшихся ранее пороговых уровней.

Кроме того, имеются данные о том, что применение БРА может предупредить развитие диабета у индивидуумов, страдающих гипертензией, и ослабить патологические сердечно-сосудистые проявления у лиц, страдающих диабетом. Показано, что БРА замедляет прогрессирование заболевания почек у пациентов, страдающих диабетом, и предупреждает возникновение конечной стадии заболевания почек в отличие от режимов лечения, не включающих БРА. С другой стороны, известно, что моксонидин благоприятно влияет на обмен у пациентов, страдающих диабетом. Моксонидин способен снижать содержание инсулина в плазме у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы, у которых содержание глюкозы в плазме натощак еще не изменилось.

Кроме того, предполагается, что взаимодополняющая фармакологическая активность комбинации моксонидин/эпросартан в особенности проявится при гипертензии с низким содержанием ренина и при систолической гипертензии. Слабая реакция на эпросартан у крыс со спонтанной гипертензией (КСГ), которые являются моделью гипертензии с низким содержанием ренина, усилится при использовании комбинации с моксонидином, которая обнаруживает высокую активность для КСГ.

Имеются данные о том, что БРА ингибирует отток катехоламина от симпатических нервных окончаний путем блокирования пресинаптических рецепторов AT1. Этот эффект специально описан для эпросартана [Ohlstein EH et al. (1997) Pharmacology 55:244-251]. Эта выраженная периферическая симпатолитическая активность эпросартана в сочетании с центральными симпатолитическими характеристиками моксонидина, видимо, объясняет аддитивные и/или синергетические эффекты, в особенности при систолической гипертензии и сердечной недостаточности.

Кроме того, гипертензия часто связана с нарушением обмена (резистентность к инсулину, гипергликемия, сахарный диабет типа II и/или гиперлипидемия) и оба связаны избыточной активностью симпатической нервной системы. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящего изобретения двойное центральное/периферическое симпатолитическое воздействие комбинации моксонидин/эпросартан делает ее идеальной комбинацией лекарственных препаратов для лечения гипертензии, связанной с резистентностью к инсулину, гипергликемией и/или сахарным диабетом. Об этом свидетельствует комбинированное введение моксонидина с эпросартаном, которое приводит к дополнительному синергетическому воздействию на содержание глюкозы в плазме.

Стимулирование одновременно и СНС, и РААС выявляет нейрогормональную активацию (увеличение содержания катехоламинов, ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме) и вследствие этого стимулирует структурное ремоделирование тканей сосудов, сердца и почек, что наблюдается при хронической сердечной недостаточности и заболевании почек. Поэтому оптимальное медикаментозное лечение заболевания концевого органа будет ослаблять и СНС, и РААС. Моксонидин посредством активации имидазолиновых рецепторов I1 и в стволе мозга, и в почках при субгипотензивных дозах ослабляет чрезмерную симпатическую активность и поэтому облегчает течение гломерулосклероза, протеинурии и ремоделирования почек у крыс, тогда как известно, что блокаторы рецептора ангиотензина, такие как эпросартан, уменьшают структурное и функциональное повреждение сердца, почек и сосудов вследствие блокирования рецептора AT1.

В заключение отметим, что настоящее изобретение относится к комбинированному введению моксонидина и эпросартана в одном фармацевтическом препарате как к новому эффективному способу лечения гипертензии, в особенности систолической гипертензии и гипертензии, связанной с нарушением обмена и поражением почек и сердечной недостаточностью, поскольку эта комбинация ингибирует две главные системы регулирования давления, СНС и РААС, и поэтому ингибирует нейрогормональную активацию. Такой способ воздействия удовлетворяет требованиям, предъявляемым к идеальной комбинированной терапии, т.е. наличию взаимодополняющих механизмов действия и повышенной эффективности. Предполагается, что сохранится превосходная переносимость и моксонидина, и эпросартана, поскольку оба лекарственных препарата характеризуются высокой безопасностью.

Claims

1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения гипертонии, в частности систолической гипертонии, связанной с нарушением метаболизма, включающая моксонидин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве селективного агониста имидазолинового рецептора I1, где моксонидин присутствует в дозе 0,05-1 мг и эпросартан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве блокатора рецептора ангиотензина II, где эпросартан присутствует в дозе 100-1000 мг и фармацевтически приемлемый носитель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой композиция включает фиксированную комбинацию моксонидина или его фармацевтически приемлемой соли и эпросартанмезилата и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,2-0,6 мг.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой эпросартан содержится в дозе, составляющей 300-600 мг.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,2 мг, и эпросартан содержится в дозе, составляющей 600 мг.

6. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой моксонидин содержится в дозе, составляющей 0,4 мг, и эпросартан содержится в дозе, составляющей 600 мг.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-6, в которой фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, состоящей в основном из эпросартана и дополнительно моксонидина, равномерно распределенного в эпросартане.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-6, в которой фармацевтическая композиция находится в форме таблетки с покрытием, в которой небольшое содержащее моксонидин ядро покрыто смесью, содержащей эпросартан.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-6, в которой фармацевтическая композиция находится в форме содержащего эпросартан ядра таблетки, покрытого тонким слоем, содержащим моксонидин.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-6, в которой фармацевтическая композиция находится в форме двухслойной таблетки.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-6, в которой фармацевтическая композиция находится в форме трехслойной таблетки.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой композиция дополнительно содержит диуретик.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой диуретиком является гидрохлортиазид.

14. Применение терапевтически эффективного количества моксонидина в качестве селективного агониста имидазолинового рецептора I1 и терапевтически эффективного количества эпросартана в качестве блокатора рецептора ангиотензина II для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, страдающего от гипертензии или предрасположенного к ней, предпочтительно систолической гипертензии.

15. Применение по п.14, в котором эпросартан содержится в количестве, соответствующем суточной дозе, находящейся в диапазоне 100-1000 мг, предпочтительно 300-600 мг,

16. Применение по п.14, в котором моксонидин содержится в количестве, соответствующем суточной дозе, находящейся в диапазоне 0,05-1 мг, предпочтительно 0,2-0,6 мг.

17. Применение по п.14, в котором эпросартан содержится в количестве, соответствующем в суточной дозе, составляющей 600 мг, и моксонидин содержится в количестве, соответствующем суточной дозе, составляющей 0,2 или 0,4 мг.

18. Применение по любому из пп.14-17, в котором субъект страдает от гипертензии или предрасположен к ней, предпочтительно систолической гипертензии, связанной с нарушением обмена.

19. Применение по п.18, в котором нарушение обмена характеризуется резистентностью к инсулину, гипергликемией и/или гиперлипидемией.

20. Применение по любому из пп.14-17, в котором субъект страдает от гипертензии или предрасположен к ней, предпочтительно систолической гипертензии, связанной с сахарным диабетом типа II.

21. Применение по любому из пп.14-17, в котором гипертония, предпочтительно систолическая гипертония, дополнительно сопровождается поражением почек.

22. Применение по любому из пп.14-17, в котором гипертония, предпочтительно систолическая гипертония, дополнительно сопровождается сердечной недостаточностью.

23. Применение по любому из предшествующих пп.14-17, в котором лекарственное средство дополнительно включает терапевтически эффективное количество диуретика, предпочтительно гидрохлортиазида.