KR101137084B1

KR101137084B1 - 셀렉티브 ⅰ１ 이미다졸린 수용체 작용제 및 엔지오텐신 ⅱ수용체 차단제를 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR101137084B1
Application number: KR1020067006561A
Authority: KR
Inventors: 도미니크 바움; 게르하르드-윌헴 비에렌버르그; 번드 보에데케르; 디르크 쏘르마에흐렌
Original assignee: 애보트 프러덕츠 게엠베하
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-07
Publication date: 2012-04-24
Anticipated expiration: 2024-10-07
Also published as: NO20062088L; EP1673107A2; RU2006115796A; US20110229571A1; ATE390148T1; EP1673107B1; JP2007508276A; WO2005039639A2; UA83077C2; JP4829115B2; HK1096293A1; IL174762A; BRPI0415198A; WO2005039639B1; DE602004012763D1; RU2362561C2; AU2004283047A1; US20050143435A1; MXPA06004029A; AU2004283047B2

Abstract

본 발명은 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제와 조합된 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 목소니딘 및 에프로사르탄 메실레이트를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고혈압, 특히 타입 Ⅱ 당뇨병으로부터 이미 고통받고 있거나 타입 Ⅱ 당뇨병으로 발전할 가능성이 있는 고혈압 환자의 치료용 의약품의 제조에 있어서의 상기 조성물의 사용에 관련된다.

Description

셀렉티브 Ⅰ１ 이미다졸린 수용체 작용제 및 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A SELECTIVE Ⅰ１ IMIDAZOLINE RECEPTOR AGONIST AND AN ANGIOTENSIN Ⅱ RECEPTOR BLOCKER}

본 발명은 엔지오텐신 Ⅱ 수용체(AT1) 차단제(ARBs)와 결합된 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 목소니딘(Moxonidine) 및 에프로사르탄 메실레이트(Eprosartan mesylate)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 고혈압, 특히 타입 Ⅱ 당뇨로 이미 고통받고 있거나, 타입 Ⅱ 당뇨에 영향을 받기 쉬운 고혈압 환자의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서, 상기 조성물의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 배경기술, 및 특히 실시예에 관한 추가적인 상술을 제공하기 위한 케이스들을 설명하기 위하여 본원에서 사용된 간행물 및 다른 참조문헌은 인용문헌으로 통합된다.

HOT(Hypertension Optimal Treatment) 연구와 같은 최근의 연구는 이전에 존재하던 표준 수준 아래로 혈압을 낮추는 이점에 대하여 설명하고 있다[Hansson L. 등 (1998) Lancet 351(9118): 1755~62]. HOT 및 다른 시도의 결과로서, 고혈압 관리 가이드라인에 의하여 추천되는 표준 혈압 수준은 최근에 점점 더 엄격해지고 있 다. 2003년, 공식적인 고혈압 가이드라인은 심지어 적절한 혈압 저하를 추천하였다. 새로운 ESC/ESH 가이드라인은 모든 고혈압 환자에 있어서 적어도 140/90mmHg 이하, 및 당뇨 환자에 있어서 130/80mmHg 이하로 혈압을 낮추기를 추천하였다[European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) J Hypertens. 21(6): 1011~53; 및 Chobanian AV 등 (2003) JAMA. 289(19): 2560~72]. 앞으로 표준 수준이 더 낮아지는 경향이 예상될 수 있다.

최근 고혈압 관리 가이드라인이 점점 더 엄격한 표준 혈압을 추천할지라도 이러한 표준은 단일 드러그에 의하여 임상적으로 달성되기 어렵다.

특히, 수축기 혈압은 일반적으로 조절되기 어렵다[Taylor Nelson Sofres Healthcare, Cardio Monitor^？Study (1998)]. 약하거나 중간정도의 고혈압을 가진 환자에서 조차도, 단일 치료는 대략 50~70%의 환자에서만 효과적이고, 따라서 만약 엄격한 표준 혈압이 달성되기를 바란다면, 조합 치료의 필요성이 명백하게 된다. 조합 치료에 사용되는 드러그들은 상보적인 작용 메카니즘, 조합에 의한 향상된 효율 및 유지된 (또는 증가된) 관용성(tolerability)을 포함하는 많은 선행조건을 만족하여야만 한다[Trenkwalder P. (2002) J. of Human Hypertension 16, Suppl. 3: S17~S25].

교감신경계(SNS) 및 레닌-엔지오텐신-알도스테론계(RAAS)는 고혈압의 진행 및 유지에 대한 양대 원인 인자이다[Rupp H & Jager B. (2001) J. Clin. Basic Cardiol. 4: 47~51]. SNS의 활성은 바소모터(vasomotor) 톤(tone)의 증가를 초래하 고, 따라서 고혈압의 진행 및 유지에 인과관계적으로 관여한다. 다른 면에서 RAAS는 심혈관, 신장 및 내분비 기능의 생리학적 조절에 중요한 역할을 한다. 이러한 시스템의 과대 활성은 다양한 형태의 고혈압의 진행 및 유지의 원인이 된다.

TOPIC 연구에 있어서, 목소니딘 및 엔지오텐신 전환 효소(ACE)-저해제 에날라프릴(Enalapril)의 조합 치료는 긍정적인 효과를 나타낸다는 것이 이미 입증되었다. 상기 조합은 목소니딘을 이용한 단일 치료에 내성을 나타내는 고혈압 환자의 27%에서 효과가 있었다[Waters J. 등 (1999) J. Clin. Bas. Cardiol. 2(2): 219~24; Prichard 등 (2002) Blood Press 11(3): 166~72].

Vetter 및 Dusing에 의한 추가적인 리뷰 논문은 유용한 조합의 예로서 목소니딘과 ACE 저해제의 조합을 제안한다. 나아가, 이뇨제(diuretic), 칼슘 채널 차단제(CCB), 목소니딘 및 ACE 제해제 또는 엔지오텐신 Ⅱ 수용체(AT1) 차단제(ARB)의 4중 조합이 언급되었다[Vetter H. & Dusing R. (1997) Nieren und Hochdruckkrankheiten 26(31): 105~107].

추가적인 문헌에서, 목소니딘과 다른 항고혈압제, 예를 들어 ACE 저해제 및 ARBs의 조합이 제안되었다. ARB에 의한 RAAS의 저해와 함께 목소니딘에 의한 이미다졸린 Ⅰ1 수용체 활성을 통한 중앙 교감 톤의 감소는 추가적인/상승적인 항고혈압 효과를 야기할 수 있다[Farsang C. (2001) J. Clin. Basic Cardiol. 4: 197~200].

더 나아가, Aranda 등은 단일 치료에는 반응이 없는 중간의 본태고혈압(essential hypertension)을 가진 환자에서 이르베사르탄(Irbesartan) 및 목소니 딘의 조합 치료의 상승적인 고혈압 치료 효과를 공개하였다[Aranda P. 등 (1999) (Conference abstract: 13th Scientific Meeting of the Inter-American Society of Hypertension, USA) Hypertension. 33(4): 1065].

그러나, 특히 최근에 제안된 유럽 및 미국의 가이드라인에 따라 새롭게 확립된 표준 수준에 관한 혈압 수준의 엄격한 조절을 달성하기 위한 새롭고, 효과적인 조합 치료의 접근에 대한 필요성은 명백하다[상기 참조]. 특히, 타입 Ⅱ 당뇨를 가진 환자에게는 그들의 혈압을 제안된 낮은 수준으로 감소시키기 위하여 2 이상의 의약이 요구된다[Zanchetti A. & Ruilope LM (2002) J. Hypertension; 20: 2099~2110]. 이러한 표준 혈압 수준은 하루에 최대 1g의 단백뇨를 가진 당뇨 환자에서는 130/80mmHg이고, 하루에 최대 1g을 초과하는 단백뇨를 가진 당뇨 환자에서는 125/75mmHg이다. (다-약품(poly-pharmacy)에 대한 비용의 악순환과 함께) 몇 가지 드러그 종의 처방과 관련된 순응성 문제(compliance issues)로 인해 고정된 투여 조합물의 연속적인 증가 및 허용이 야기될 것이다. 조합 치료에 사용되는 드러그는 상보적인 작용 메카니즘, 조합에 의한 향상된 효율 및 유지된 (또는 증가된) 관용성(tolerability)을 포함하는 많은 선행조건을 만족하여야만 한다.

발명의 개요

그러므로, 본 발명의 목적은, 특히 (전)-당뇨성((pre)-diabetic) 고혈압 환자의 표준 혈압 수준의 엄격한 조절을 달성하기 위하여 다른 작용 메카니즘을 갖는 드러그들의 조합에 의하여 고혈압을 효과적으로 치료하기 위한 신규한 약학적 조성물을 개발하는 것이다.

이미다졸린 Ⅰ1 수용체 작용제 목소니딘 및 엔지오텐신(AT1) 수용체 차단제(ARB) 에프로사르탄의 조합 투여는 양 드러그의 상보적인 약리학적 특성에 기인하여 이러한 기준을 만족시킨다는 것이 발견되었다. 목소니딘 및 에프로사르탄 조합 치료는 고혈압, 특히 수축기 고혈압 및 대사 및 신장 장애 및 심장병과 관련된 고혈압의 치료에 적합한데, 이는 이러한 드러그의 조합은 2가지의 주요한 압력계인 SNS(교감신경계) 및 RAAS(레닌-엔지오텐신-알도스테론계)를 저해하여, 결과적으로 신경-호르몬 작용을 저해하기 때문이다.

완전히 다른 2가지 작용 방식의 조합은 당뇨 및 신장 장애 환자에 대한 더 큰 방어능을 가질 가능성을 제공할 뿐만 아니라 최근의 하이드로클로로티아자이드(HCTZ) 조합에 대한 강력한 대체 수단을 제공한다.

따라서, 본 발명은 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARB) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제는 목소니딘, 릴메니딘(rilmenidine), LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 및 BU-98008로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특히 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제는 목소니딘 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARB)는 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 프라토사르탄(pratosartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특히, 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제는 에프로사르탄 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.

특히, 본 발명은 목소니딘 및 에프로사르탄 메실레이트의 고정된 조합으로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 약학적 조성물은 0.05~1mg, 바람직하게는 0.2~0.6mg의 목소니딘 및 122.6~1226.3mg, 바람직하게는 245.2~980.8mg, 더욱 바람직하게는 367.9~735.8mg의 에프로사르탄 메실레이트에 상당하는, 100~1,000mg, 바람직하게는 200~800mg, 더욱 바람직하게는 300~600mg의 에프로사르탄을 포함한다. 특히, 본 발명은 목소니딘이 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg 또는 0.6mg의 투여량으로 존재하고, 에프로사르탄이 400mg, 600mg 또는 800mg의 투여량으로 존재하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명은 목소니딘이 0.2mg 또는 0.4mg의 투여량으로 존재하고, 에프로사르탄이 600mg의 투여량으로 존재하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 주로 에프로사르탄으로 구성되고, 에프로사르탄내에 목소니딘이 추가로 균일하게 분포되어 구성되는 정제(tablet)의 형태일 수 있다. 택일적으로, 상기 약학적 조성물은 목소니딘을 함유하는 작은 코어(core)가 에프로사르탄을 함유하는 블렌드로 코팅된 코팅정(coated tablet)일 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 에프로사르탄을 함유하는 정제 코어를 목소니딘을 포함하는 얇은 막으로 코팅한 형태인 약학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 상기 약학적 조성물은 2중 층 정제의 형태 및 3중 층 정제의 형태일 수 있다. 상기 설명된 정제들의 형태는 예를 들어, 맛의 차단 및/또는 특이적인 드러그 방출 프로파일을 부여하기 위하여 추가적인 코팅이 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 구체예에 있어서, 약학적 조성물은 추가적으로 이뇨제, 특히 하이드로클로로티아자이드를 포함한다.

나아가, 본 발명은 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 영향을 받기 쉬운 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로서 치료에 효과적인 양의 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제 및 치료에 효과적인 양의 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제의 신규한 사용에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 치료에 효과적인 양의 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제 및 치료에 효과적인 양의 에프로사르탄이 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 영향을 받기 쉬운 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로 사용된다. 바람직하게, 에프로사르탄은 하루 투여량 100~1,000mg, 바람직하게는 200~800mg, 가장 바람직하게는 300~600mg으로 투여된다.

본 발명의 또 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 치료에 효과적인 양의 목소니딘 및 치료에 효과적인 양의 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제-특히 에프로사르탄-가 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 영향을 받기 쉬운 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로 사용된다. 바람직하게, 목소니딘은 하루 투여량 0.05~1mg, 바람직하게는 0.2~0.6mg으로 투여된다.

추가적으로, 본 발명의 목적은 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 위험이 있는 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로서 하루 투여량으로 400mg, 600mg 또는 800mg의 에프로사르탄 및 하루 투여량으로 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg 또는 0.6mg의 목소니딘을 사용하는 것이다. 바람직하게, 본 발명의 목적은 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 위험이 있는 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로서 하루 투여량으로 600mg의 에프로사르탄 및 하루 투여량으로 0.2mg 또는 0.4mg의 목소니딘을 사용하는 것이다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예는, 대사성 장애와 연관된 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 영향을 받기 쉬운 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로서 상기 개시된 어느 조합을 사용하는 것에 관한 것이다. 특히, 대사성 장애는 인슐린 저항, 고혈당증, 타입 Ⅱ 당뇨병, 및/또는 고지혈증으로 특징된다. 추가적으로, 환자는 타입 Ⅱ 당뇨병과 연관된 고혈압, 특히 수축기 고혈압으로부터 고통받거나, 영향을 받을 수 있다. 나아가, 고혈압은 신장 장애 및/또는 심장 이상과 연관될 수 있다.

또한, 본 발명은 고혈압, 특히 수축기 고혈압 및 상기 정의된 것과 같은 관련된 질병으로부터 고통받거나, 영향을 받기 쉬운 환자의 치료를 위한 의약품 제조용으로서 치료에 효과적인 양의 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제, 치료에 효과적인 양의 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 추가적으로 치료에 효과적인 양의 이뇨제, 특히 하이드로클로로티아자이드의 신규한 사용에 관한 것이다.

Ⅰ. 정의 및 명명법

본 발명을 상세하게 설명하기 이전에, 본 발명은 특이적 투여 형태, 캐리어 등에 한정되는 것이 아니며, 그러한 것은 다양한 것일 수 있음이 이해되어져야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 구체예를 설명하기 위한 목적이며, 그 범위를 한정하기 위한 것이 아님이 이해되어져야 한다.

본원 명세서 및 특허청구범위에 사용된 것으로서, 단수 형태는 명세서에서 특별히 지적하지 않는 한 복수형을 포함하는 것임을 주의하여야 한다. 그러므로, 예를 들어 "활성제" 또는 "약리학적 활성제"는 하나의 활성제뿐만 아니라 2 이상의 조합인 활성제들을 포함하고, "캐리어"는 하나의 캐리어뿐만 아니라 2 이상의 캐리어들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 명세서 및 특허청구범위에 있어서, 다음의 용어는 아래에 정의된 바에 따라 사용된다.

용어 "활성제", "약리학적 활성제" 및 "드러그"는 원하는 약리학적, 생리학적 효과를 유도하는 화학적 화합물을 나타내기 위하여 본원에서 상호 혼용되어 사용된다. 본원에서 제1 활성제는 레닌-엔지오텐신계의 저해제들, 특히 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제이다. 또한, 본원에서 특별히 설명되는 이러한 활성제의 약리학적 활성 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성대사물질, 유사체 등을 포함하는 용어이다. 용어 "활성제", "약리학적 활성제" 및 "드러그"가 사용될 때, 또는 다음으로 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제와 같은 활성제가 특별히 지정되어 졌을 때, 이들은 활성제 그 자체뿐만 아니라 약학적으로 하용가능한 약리학적 활성염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 대사물질, 유사체 등을 포함하는 의도로 이해되어져야 한다.

본원에서 사용되는 것으로, 용어 "셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제"는 이미다졸린 수용체(Ⅰ1R)에 선택적으로 결합하는 약리학적으로 활성인 약학적으로 허용가능한 제제를 나타낸다. 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제는, 일반적으로 중추성 항고혈압제와 연관되는 진정(sedation) 및 우울증의 부작용 없이 효과적으로 혈압을 조절하기 위하여 개발된 새로운 종류의 중추성 항고혈압제를 나타낸다. 이러한 차세대 중추성 항고혈압제는 이미다졸린 수용체에 특이적일 뿐만 아니라 α(2)-아드레날린 수용체에 낮은 친화력을 가진다.

본원에서 사용되는 용어 "레닌-엔지오텐신계의 저해제"는 엔지오텐신, 특히 엔지오텐신 Ⅱ의 부작용을 직접적으로 또는 간접적으로 저해하는 약리학적으로 활성인 약학적으로 하용가능한 제제이다. 상기 제제는 엔지오텐신 Ⅱ 합성을 저해하거나, 엔지오텐신 Ⅱ가 AT₁ 수용체에 결합하는 것을 저해하거나, 레닌 활성을 저해하는 것을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제" 또는 "엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제"는 다른 호르몬계에 영향을 주지 않고, 엔지오텐신 Ⅱ가 AT₁ 수용체에 결합하는 것을 저해하므로써 엔지오텐신 Ⅱ 타입 1(AT(1))을 차단하는 약리학적으로 활성인 약학적으로 허용가능한 제제를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "이뇨제"는 고혈압의 치료 및 울혈성 심부전의 부종의 관리에 사용될 수 있다.

본원의 "약학적으로 허용가능한 캐리어" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"의 설명에서와 같은 "약학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 다른 측면으로 원하지 않는 것으로 되지 않는 물질, 즉 해당 물질은 어떠한 원하지 않는 생물학적 효과를 유발시키거나, 물질이 함유되는 조성물의 어떠한 다른 요소와 유해한 방식으로 상호작용함이 없이 환자에게 투여되는 약학적 조성물 내로 통합될 수 있는 것을 의미한다. "약리학적으로 활성"인 유도체 또는 대사산물에서와 같이, "약리학적으로 활성" (또는 단순히 "활성")은 모 화합물과 약리학적 활성의 타입이 동일하고, 그 정도에 있어서 그의 동등한 유도체 또는 대사산물을 나타낸다. 활성제의 유도체(예를 들어, 염)를 나타내기 위하여 용어 "약학적으로 허용가능한"이 사용될 때, 화합물은 약학적으로 활성, 즉 상승된 혈압을 감소시키기 위하여 치료적으로 효과적임을 나타내는 것으로 이해되어져야 한다.

본원에서 사용되는 것으로 "캐리어" 또는 "비히클(vehicle)"은 드러그 투여용으로 적합한 기존의 약학적으로 허용가능한 첨가물을 나타내고, 무독성이고, 약학적 조성물 또는 드러그 운반계의 다른 구성 요소와 해로운 방식으로 상호작용하지 않는 당업자에 공지된 물질을 포함한다.

드러그 또는 약리학적 활성제의 "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 무독성이나, 원하는 효과를 얻기에 충분한 양의 드러그 또는 제제를 의미한다. 본 발명의 조합 치료에 있어서, 조합의 한 구성요소의 "효과적인 양"은 조합의 다른 구성요소와 조합으로 사용된 경우 원하는 효과를 제공하는데 효과적인 화합물의 양이다. "효과적인" 양은 나이 및 개인의 일반적인 상태, 특정한 활성제 또는 제제 등에 따라 개인들 간에 다양해질 것이다. 따라서, 정확한 "효과적인 양"을 특정하는 것이 언제나 가능한 것은 아니다. 그러나, 특정 개인의 경우에 있어서, 적절한 "효과적인 양"은 당업자가 통상적인 실험을 통하여 결정할 수 있을 것이다.

본원에서 사용되는 것으로 용어 "치료하는" 및 "치료"는 심각성 및/또는 증상의 감소, 증상 및/또는 잠재적 원인의 제거, 증상 및/또는 그들의 잠재적 원인의 발생의 예방, 및 손상의 개선 또는 치유를 나타낸다. 그러므로, 예를 들어 환자를 "치료하는"은 임상 증상이 있는 환자를 치료하는 것뿐만 아니라 영향을 받기 쉬운 사람의 특별한 이상 또는 생리학적인 반대 현상의 예방과도 관련된다.

Ⅱ. 활성제

셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제

이미다졸린 수용체(Ⅰ1R)의 Ⅰ1 서브타입은 다양한 생리학적 기능에 연관되는 세포막 단백질이다. Ⅰ1 -이미다졸린 수용체는 주로 뇌간, 부신 수질 및 신장에서 발견되는 새로운 신경전달물질 수용체이다. 세포 수준에서의 상기 수용체 기능은 신경세포에서 아라키돈산 및 인지질 신호 전달 캐스캐이드를 통하여 작용하여, 교감 프리모터(premotor) 뉴런을 저해하는 결과를 초래한다. 이미다졸린 수용체는 교감 유출(sympathetic outflow)의 중추신경계 조절과 연관되는 것으로 밝혀졌다.

신규 종의 중추성 항고혈압제인 이미다졸린 수용체 작용제는 일반적으로 중추성 항고혈압제와 연관되는 진정 및 우울증의 부작용 없이 효과적으로 혈압을 조절하기 위하여 개발되었다. 이러한 차세대 중추성 항고혈압제는 이미다졸린 수용체에 대하여는 매우 특이적이지만, α(2)-아드레날린 수용체에 대하여는 낮은 친화성을 가진다.

어떠한 경구 활성(orally active) 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제가 본 발명에 사용될 수 있다. 본원에서 사용되기에 적합한 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제의 몇 가지 예는, 국제출원 WO 01/41764 및 WO 00/02878뿐만 아니라 유럽특허출원 EP 0 710 658 및 EP 0 846 688에 설명되어 있으나, 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제의 군이 이들에 한정되는 것은 아니다. EP 0 710 658에 설명된 신규한 5-(아릴옥시메틸)-옥사졸릴 유도체는 Ⅰ1 이미다졸린 수용체에 대한 선택적인 친화성으로 특징지워진다. EP 0 846 688에는, 이미다졸린 수용체에는 높은 결합 친화성을 가지나, 아드레날린 수용체에는 낮은 친화성을 가지는 신규한 이미다졸린이 설명되어 있다. PCT 출원 WO 01/41764는 이미다졸린 수용체에 대한 선택적인 결합 친화성을 나타내는 신규한 이소키놀린(isochinoline) 및 키놀린(chinoline) 유도체를 개시한다. PCT 출원 WO 00/02878는 이미다졸린 수용체에 대한 강력한 신규의 리간드로서 신규한 β-카르볼린 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물들은 상술된 특허 출원에서 설명된 공지의 과정 또는 이와 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.

바람직하게, 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제는 목소니딘, 릴메니딘, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 및 BU-98008을 포함하며, 아래에 더욱 상세하게 설명된다. 목소니딘이 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물 5-[(2-브로모페녹시)메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민(S-23515)은 EP 0 710 658에 개시된 5-(아릴옥시메틸)-옥사졸린 유도체에 속한다.

또한, 화학식 Ⅱ의 화합물 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-이소키놀린(BU98008)은 특정한 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제로 제안되는데, 이는 상기한 국제출원 WO 01/41764에 개시된 화합물의 종류에 속한다.

특히, 혈압 강하 특성을 가지는 독일특허출원 DE 28 49 537에 개시된 5-[(2-이미다졸린-2-일)-아미노]-피리미딘 유도체는 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제의 군에 속한다. 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물 4-클로로-5-[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노]-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (=목소니딘)의 사용과 관련된다.

목소니딘을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어 상품명 Physiotens^？, Cynt^？, Moxon으로 이용가능하고, 항고혈압제로서 사용된다. 목소니딘이 이미다졸린 수용체(Ⅰ1R)의 Ⅰ1 서브타입의 선택적인 리간드를 나타낸다는 것은 당업자에게 공지된 것이다[Ernsberger (2000) J. Cardiovasc. Pharmacol. 35: S27~41]. 상기 화합물들은 상술된 특허 출원에서 설명된 공지의 과정 또는 이와 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다. 목소니딘의 항-고혈당 특성은 공지되었다[EP　0689837]. 또한, 목소니딘은 식후 플라즈마 인슐린이 아직 증가하지 않은, 손상된 글루코오스 관용을 가진 환자에서 플라즈마 인슐린을 감소시킬 수 있다.

또한, 독일특허출원 DE 23 62 754에서 개시된 평가할 만한 혈압 강하 특성을 가지는 시클로프로필메틸아민 유도체는 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제의 군에 속한다. 특히, 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물 N-(디시클로프로필메틸)-4,5-디하이드로-2-옥사졸아민(=릴메니딘)을 나타낸다.

릴메니딜이 이미다졸린 수용체(Ⅰ1R)의 Ⅰ1 서브타입의 선택적인 리간드를 나타낸다는 것은 당업자에게 공지된 것이다[Bock 등 (1999) Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 359: 262~71]. 상기 화합물들은 상술된 특허 출원에서 설명된 공지의 과정 또는 이와 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.

또한, 고혈압과 같은 심혈관 질병의 치료용인 유럽특허출원 EP 1 101 756에 개시된 신규한 아미노피롤린 유도체는 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제의 군에 속한다. 특히, 본 발명은 화학식 Ⅴ의 화합물 시스-/트랜스-디시클로프로필메틸-(4,5-디메틸-4,5-디하이드로-3H-피롤-2-일)-아민(=LNP-509)의 사용에 관련된다.

화합물 LNP-509는 이미다졸린 수용체의 Ⅰ1 서브타입에 대한 선택적인 리간드이며, 고혈압 특성을 나타낸다[Schann 등 (2001) J. Med. Chem. 44: 1588~93]. 상기 화합물들은 상술된 특허 출원에서 설명된 공지의 과정 또는 이와 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.

추가적으로, 유럽특허출원 EP 0 638 568에 개시된 인슐린 비-의존성 당뇨병의 치료용으로 적합한 신규의 치환된 피페라진 유도체는 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제의 군에 속한다. 특히, 본 발명은 화학식 Ⅵ의 화합물 1-(2,4-디클로로벤질)-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸피페라진(=PMS-812, 또는 S-21663로 알려짐)

또는 화합물 1-메틸-4-(2,4-디클로로벤질)-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피페라진과 관련될 뿐만 아니라 화학식 Ⅶ의 화합물 1,2-디이소프로필-2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피페라진(PMS-847, 또는 S-22068로 알려짐)과도 관련된다.

PMS-847(S-22068)뿐만 아니라 PMS-812(S-21663)는 이미다졸린 수용체에 선택적으로 결합하는 이미다졸린 유도체를 나타낸다[Rondu 등 (1997) J. Med. Chem. 40: 3793~803; Le Bihan 등 (1999) J. Med. Chem. 42: 1587~603]. 상기 화합물들은 상술된 특허 출원에서 설명된 공지의 과정 또는 이와 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.

엔지오텐신 수용체 차단제

엔지오텐신 Ⅱ(AⅡ)는 강력한 혈관수축제이다. 레닌-엔지오텐신 캐스캐이드에서 엔지오텐신 Ⅱ의 생성은, 엔지오텐시노겐인 혈장 α2-글로불린에 대한 레닌의 효소적 작용에 의한 엔지오텐신 Ⅰ(AⅠ)의 생성으로부터 초래된다. 다음으로, AⅠ은 엔지오텐신 전환 효소(ACE)에 의하여 옥타펩타이드 호르몬 AⅡ로 전환된다. 엔지오텐신 Ⅱ는 엔지오텐신 서브타입 1(AT₁) 및 서브타입 2(AT₂) 수용체에 결합할 뿐만 아니라 몇몇 다른 수용체에도 결합한다. 엔지오텐신 Ⅱ의 공지된 생리학적 효과는, 엔지오텐신 Ⅱ에 의하여 영향을 받는 조직에서 풍부하게 발현되는 AT₁ 수용체로의 결합 및 활성화에 기인하는 것이 명백하다. 엔지오텐신 Ⅱ는 고혈압의 유발원으로서 관련된다. 엔지오텐신-전환 효소(ACE)의 저해를 통하여 AⅡ의 생성을 저해하는 엔지오텐신-전환 효소 저해제의 사용을 통하여 레닌-엔지오텐신-알도스테론계(RAAS)를 저해하는 것이 고혈압, 울혈성 심부전(CHF) 및 진행성 신부전에 매우 유용함이 증명되었다. 최근에는, 엔지오텐신 Ⅱ 타입 1(AT(1)) 수용체-"엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 차단제(AⅡRAs 또는 ARBs)"로 명명됨)-를 직접적으로 차단하는 제제가 개발되었다. 대부분의 이러한 비펩타이드 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 AT₁ 수용체에 직접적으로 작용한다. 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 일반적으로 매우 특이적이며, ACE 저해제가 작용하는 것처럼 다른 호르몬 수용체 상 또는 이온 채널 상에 거의 영향이 없다. 그러한 특이성이 다른 작용기작의 결과인지는 아직 확인되지 않았다. 그러나, 이러한 드러그는 매우 관용적이고, 매우 안전하다. ARBs는 수축기 및 이완기 혈압 양자를 감소시키는데 효과가 있고, 다른 종류의 제제와 비교하여도 우수하다. ARBs는 타입 Ⅱ 당뇨병을 가진 환자의 신부전의 진행을 보이는 경우에 효과적이고, 다른 단백뇨 상태에 효과적일 수 있다. 결론적으로, ARBs는 심혈관 치료의 약품에 우수한 안전성을 가진 중요한 추가물이며, 복합적인 심혈관 상태에서 유용성이 부각되는 프로파일을 나타낸다[Shusterman N. (2002) Expert Opin Drug Saf. 1(2): 137~52].

AT₁ 엔지오텐신 Ⅱ 수용체의 어떠한 경구 활성 길항제가 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명의 용도에 적합한 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 예는, 사랄라신(saralasin)(사랄라신 아세테이트를 포함), 칸데사르탄(칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil)을 포함), CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LRB/081, 발사르탄, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, CV11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, 로사르탄(로사르탄 포타슘을 포함), E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, 이르베사르탄, L-159282, ME-3221, 프라토사르탄, SL-91.0102, 타소사르탄, 텔미사르탄, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, isoteoline, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, 사프리사르탄, 사르메신(sarmesin), WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L163017, LY-301875, XH-148, XR-510, 졸라사르탄 및 PD-123319이다.

바람직한 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 로사르탄(표준형이며, 가장 잘 알려진 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제이다), 이르베사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄을 포함하며, 이들은 이하에 상세히 설명된다. 보다 바람직하게는 에프로사르탄이다.

로사르탄 포타슘(로사르탄)은 수용체 길항제의 모든 종류에 있어서 첫번째 항고혈압제를 나타내며, 참고문헌으로 본원에 통합된 미국특허번호 5,138,069 및 유럽특허 EP 0 253 310 A1에 개시되어 있다. 화학식 Ⅷ의 화합물인 로사르탄은 강력한 경구 활성 AⅡ 길항제이며, AT1 수용체 서브타입에 선택적으로 결합하는 것으로 알려졌다. 로사르탄은 고혈압의 치료에 유용하다.

칸데사르탄실렉세틸(칸데사르탄, TCV-116)은 활성이 장기간 지속되는 강력한 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서, 참고문헌으로 본원에 통합된 미국특허번호　5,196,444 및 유럽특허 EP 0 459 136 B1에 개시되어 있다. 칸데사르탄은 화학식 Ⅸ의 화합물이며, 고혈압의 치료에 유용하다.

에프로사르탄 메실레이트(에프로사르탄)는 참고문헌으로 본원에 통합된 유럽특허 EP　0　403　159　B1 및 미국특허번호 5,185,351에 개시되어 있는 신규한 이미다졸릴-알케노익산이다. 화학식 Ⅹ의 화합물인 에프로사르탄은 공지된 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제이며, 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전의 치료에 적합하다.

이르베사르탄(2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[(2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일)-메틸]-2-이미다졸린-5-온)은 참고문헌으로 본원에 통합된 미국특허번호 5,270,317 및 유럽특허 EP　0　454　511　B1에 개시된 엔지오텐신 Ⅱ(AT-Ⅱ) 길항제로서 활성이 있는 비페닐 부분에 연결된 신규한 종류의 이미다졸린계 화합물에 속한다. 이르베사르탄은 강력하고, 장기간 작용하는 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제이고, 특히 고혈압 및 심부전과 같은 심혈관 질환의 치료에 유용하며, 다음의 화학식 ⅩⅠ을 가진다.

올메사르탄(CS-866)은 엔지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항제인 일련의 신규한 1-(비페닐메틸)이미다졸 화합물이다. 이러한 화합물은 혈압강하의 우수한 활성이 있으므로, 심장 및 순환계의 질병을 포함한 고혈압의 치료 및 예방에 유용하다. 올메사르탄은 다음의 화학식 ⅩⅡ의 화합물이고, 참고문헌으로 본원에 통합된 유럽특허번호　EP 0　503　785　B1 및 미국특허번호　5,616,599에 개시되어 있다.

프라토사르탄은 참고문헌으로 본원에 통합된 미국특허번호 5,409,947에 개시된 신규한 종류의 시클로헵토이미다졸 유도체에 속한다. 다음의 화학식 ⅩⅢ을 가지는 프라토사르탄은 공지된 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제이고, 고혈압 및 울혈성 심부전의 치료에 적합하다.

텔미사르탄(4'-[[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일]-메틸]-비페닐-2-카르복실산)은 엔지오텐신 Ⅱ 길항제이고, 고혈압 및 심장 부전(cardiac insufficiency)의 치료 및 허혈성 말초 순환 이상, 심근 허혈(앙기나(angina))을 포함하는 다른 심혈관 장애의 치료에 유용하다. 다음의 화학식 ⅩⅣ로 표시되는 텔미사르탄은 참고문헌으로 본원에 통합된 유럽특허번호 0　502　314　B1 및 미국특허번호 5,591,762에 개시된 엔지오텐신 Ⅱ 길항제 활성을 가지는 신규한 벤즈이미다졸 화합물이다.

발사르탄((S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민)은 강력한 엔지오텐신 Ⅱ 길항적 활성을 가지는 신규한 아실 유도체에 속하고, 항고혈압제로서 매우 유용하다. 이러한 화합물은 참고문헌으로 본원에 통합된 유럽특허 EP 0 443　983 B1 및 미국특허번호 5,399,578에 개시되어 있다. 발사르탄은 다음의 화학식 ⅩⅤ을 가진다.

이뇨제

본 발명의 조성물에 적용되는 "이뇨제"는 아세트아졸라마이드(acetazolamide), 아밀로라이드(amiloride), 아조세마이드(azosemide), 벤드로 플루메티아자이드(bendroflumethiazide), 벤조티아자이드(benzothiazide), 부메타나이드(bumetanide), 클로로티아자이드(chlorothiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 클로파마이드(clopamide), 시클로펜티아자이드(cyclopenthiazide), 시클로티아자이드(cyclothiazide), 디클로르펜아미드(dichlorphenamide), 도르졸라마이드(dorzolamide), 에타크리네이트 소듐(ethacrynate sodium), 에타크린산(ethacrynic acid), 에톡스졸라마이드(ethoxzolamide), 푸로세마이드(furosemide), 하이드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide), 하이드로플루메티아자이드(hydroflumethiazide), 인다파마이드(indapamide), 메프루사이드(mefruside), 메타졸아미드(methazolamide), 메틸클로티아자이드(methylclothiazide), 메톨라존(metolazone), 메토잘론(metozalone), 무조리마이드(muzolimide), 피레타나이드(piretanide), 폴리티아자이드(polythiazide), 퀴네타존(quinethazone), 스피로노락톤(spironolactone), 트리클로르메티아자이드(trichlormethiazide), 토르세마이드(torsemide), 트리암테렌(triamterene), 트리클로르메티아자이드(trichlormethiazide), 트리파마이드(tripamide), 지파마이드(xipamide)와 같은 적합한 이뇨제 또는 2 이상의 이뇨제의 조합일 수 있다. 바람직하게, 이뇨제는 하이드로 클로로티아자이드(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드-1,1-디옥사이드)이다.

유도체

어떠한 활성제라도 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성 대사산물, 유사체 등의 형태로 투여될 수 있고, 본 발명에서는 약학적으로 허용가능하고, 약리학적으로 활성인 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성 대사산물 또는 유사체가 제공된다. 활성제의 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그, 활성 대사산물, 유사체, 및 다른 유도체는 유기합성 분야에서 공지된 표준 과정 및 예를 들어, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 제4판(New York: Wiley-Interscience, 1992)에서 설명된 표준 과정을 사용하여 제조될 수 있다.

예를 들어, 산 부가염은 산과 자유 염기와의 반응에 관련된 종래 기술을 사용하여 자유 염기의 형태인 드러그로부터 제조된다. 산 부가염을 제조하기 위한 적절한 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 유기산뿐만 아니라 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산을 포함한다. 산 부가염은 적절한 염기로 처리하므로써 자유 염기로 재전환될 수 있다. 역으로, 활성제에 존재할 수 있는 산 부분의 염기성염의 제조는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 트리메틸아민 등과 같은 약학적으로 허용가능한 염기를 사용하여 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 에스테르의 제조는 카르보닐 탄소에서 RO^- 부분의 친핵성 공격에 관련된 종래의 에스테르화 반응을 통한 카르복실산기의 전환과 관련된다. 또한, 에스테르화는 하이드록시기와 산 클로라이드와 같은 에스테르화제의 반응으로 수행될 수 있다. 에스테르는, 원하는 경우에는 종래의 수소분해반응 또는 가수분해반응을 사용하여 자유 산으로 전환될 수 있다. 아미드는 적절한 아민 반응제를 사용하여 에스테르로부터 제조될 수 있거나, 암모니아 또는 저급 알킬 아민과 반응하므로써 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조될 수 있다. 또한, 프로드러그 및 활성 대사산물은 당업자에 공지된 기술 또는 적절한 문헌에서 설명된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 프로드러그는 전형적으로 대사계에 의하여 수식될 때까지 치료적으로 불활성인 화합물로 존재하게 하는 어떤 부분에 공유적으로 부착되어 제조된다.

활성제의 다른 유도체 및 유사체는 유기합성 분야에서 당업자에 공지된 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있거나, 적절한 문헌의 참고에 의하여 도출될 수 있다. 추가적으로, 키랄 활성제는 이성질적으로 순수한 형태이거나, 이성질체의 라세미 혼합물로서 투여될 수 있다.

Ⅲ. 약학적 조성물 및 투여 형태

경구 투여 형태가 활성제 조합을 투여하기 위하여 사용되며, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 용액, 현탁액, 및/또는 시럽을 포함하고, 또한 그래뉼, 비드, 파우더, 또는 캡슐화되거나, 캡슐화되지 않은 펠릿을 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학적 제형 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 종래 기술 및 적절한 서적, 예를 들어 Gennaro, A. R. (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제20판(Lippincott, Williams and Wilkins, 2000)에서 설명된 종래 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 정제 및 캡슐은 가장 편리한 경구 투여 방식을 대표하며, 이러한 경우에 고체 약학적 캐리어가 적용된다.

정제는 표준 정제 가공 공정 및 장비를 사용하여 제조될 수 있다. 정제를 제조하기 위한 하나의 방법은 활성제(들)를 함유하는 파우더, 결정, 또는 그래뉼 조성물 단독 또는 하나 이상의 캐리어, 첨가제 등과의 조합물을 직접 압축하는 것이다. 직접적인 압축에 대한 대안으로, 정제는 습식-그래뉼화 또는 건식-그래뉼화 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 압축 이외에, 정제는 습하거나 다루기 쉬운 물질로부터 성형(mold)될 수 있다. 그러나, 압축 및 그래뉼화 기술이 바람직하다.

활성제(들)에 추가하여, 다음으로, 본 발명의 방법을 사용하여 경구투여용으로 제조된 정제는 바인더, 희석제, 윤활제, 붕괴제, 충전제, 안정제, 계면활성제, 착색제 등과 같은 다른 물질을 함유할 수 있다. 바인더는 정제에 접착성을 부여하는데 사용되며, 따라서 정제가 압축 후에 원형을 유지할 수 있다. 적합한 바인더 물질은 전분(옥수수전분 및 호화전분을 포함), 젤라틴, 당(수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 락토오스를 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀루로오스 중합체(하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등을 포함), 및 비검(veegum)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 희석제는 전형적으로 용량을 증가시켜, 정제의 실제 크기를 최종적으로 제공하기 위하여 필요하다. 적합한 희석제는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 및 파우더 당을 포함한다. 윤활제는 정제 제조를 촉진하기 위하여 사용되며, 적절한 윤활제는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 붕괴제는 정제의 붕괴를 촉진하기 위하여 사용되며, 일반적으로 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검, 또는 가교 중합체이다. 충전제는, 예를 들어 실리콘 디옥사이드, 티타늄 디옥사이드, 알루미나, 탈크, 카올린, 파우더 셀룰로오스, 및 미소결정 셀룰로오스와 같은 물질뿐만 아니라 만니톨, 우레아, 수크로오스, 락토오스, 덱스트로오스, 소듐 클로라이드, 및 솔비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 안정화제는 예를 들어, 산화반응을 포함하는 드러그 분해 반응을 저해하거나 지연하기 위하여 사용된다. 계면활성제는 음이온, 양이온, 양쪽이온성(amphoteric), 또는 비이온성 표면 활성제이다.

투여 형태는 또한 캡슐일 수 있는데, 이러한 경우에 활성제 함유 조성물은 액체 또는 고체(그래뉼, 비드, 파우더, 또는 펠릿과 같은 입자 포함)의 형태로 캡슐화될 수 있다. 적합한 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있고, 일반적으로 젤라틴, 전분, 또는 셀룰로오스 물질로부터 제조되며, 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 두 조각의 경질 젤라틴 캡슐은 젤라틴 밴드 등과 같은 것으로 봉해지는 것이 바람직하다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(앞서 인용됨)는 캡슐화된 약물을 제조하기 위한 물질 및 방법을 설명한다. 만약, 활성제 함유 조성물이 액체 형태로 캡슐에 존재한다면, 액체 캐리어가 활성제(들)를 용해시키기 위하여 필수적이다. 캐리어는 캡슐 물질 및 약학적 조성물의 모든 구성요소와 양립할 수 있으며, 복용이 용이해야만 한다.

2 이상의 활성제가 단일한 약학적 투여의 형태로 결합되었을 때, 활성제들 간 및 활성제들 및 첨가제 간의 가능한 상호작용이 고려되어져야 한다. 그러한 고려는 제약 분야의 당업자가 예측할 수 있는 것이다. 예를 들어, 에프로사르탄 메실레이트는 산성이고, 염기성 화합물 또는 알칼리 에스테르와 반응할 수 있으므로, 다른 화합물, 예를 들어 목소니딘의 가수분해 및/또는 파괴를 일으킨다. 그러므로 본 조성물은 2 이상의 활성제가 약학적 투여 형태 내에서 서로로부터, 예를 들어 약학적 투여 형태 내에서 서로로부터 강력히 상호작용하는 화합물을 정제의 분리된 평평한 층(예를 들어, 이중층 또는 삼중층), 동심 또는 다른 코팅 형태 층, 코팅된 비드 또는 그래뉼(압축된 정제 또는 캡슐 내로 통합될 수 있음)로 분리함에 의하여 및/또는 완충제(예를 들어, 미국특허번호 6,235,311 참고)를 사용함에 의하여 분리되는 약학적 조성물을 포함한다. 2 이상의 활성제가 다른 활성제로부터 물리적으로 분리된 이러한 투여 형태가 제조될 수 있으므로, 다른 활성제는 다른 방출 프로파일(예를 들어 하나의 활성제가 장코팅으로 제조된다면, 다른 활성제는 지속 방출 매트릭스 등으로 제조된다)을 가질 것이라는 것은 당업자라면 이해할 수 있을 것이다. 택일적으로, 강력하게 상호작용하는 하나 이상의 화합물의 비-반응성 약학적 활성 유도체가 사용될 수 있다.

정제, 캡슐, 캐플릿, 또는 입자의 어느 것이든 고체 투여 형태는 원한다면 맛 차단 및/또는 지연된 방출을 제공하기 위하여 코팅될 수 있다. 지연된 방출 코팅의 투여 형태는 표준 코팅 과정 및 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 과정은 당업자에게 공지이고, 적절한 문헌, 예를 들어 상기 설명한 Remington에 설명된다. 일반적으로, 고체 투여 형태의 제조 후, 지연된 방출 코팅 조성물이 코팅 팬(coating pan), 진공 스프레이 기술, 유동 배드 코팅 장치(fluidized bed coating equipment) 등을 사용하여 적용될 수 있다. 지연된 방출 코팅 조성물은, 예를 들어 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 하이드로젠 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트, 디옥시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 같은 중합체 물질, 아크릴산, 메트아크릴산, 및/또는 이들의 에스테르로부터 형성되는 중합체 및 공중합체를 포함한다.

지속 방출 투여 형태는 장기간 동안의 드러그 방출을 위하여 제공되고, 지연 방출이거나, 지연 방출이 아닐 수 있다. 일반적으로, 당업자에 의하여 이해되는 것처럼, 지속 방출 투여 형태는 불용성 플라스틱, 침수성 중합체, 또는 지방 화합물과 같은 점진적인 생분해성(가수분해성) 물질의 매트릭스 내에 드러그를 분산시키거나, 또는 이러한 물질을 가진 고체의 드러그-함유 투여 형태를 코팅하여 제조된다. 불용성 플라스틱 매트릭스는, 예를 들어 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리에틸렌을 포함할 수 있다. 지속 방출 코팅 또는 매트릭스 셀룰로오스 중합체를 제공하는데 유용한 친수성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐과 같은 셀룰로오스 중합체; 바람직하게는 아크릴산, 메트아크릴산, 아크릴산 알킬 에스테르, 메트아크릴산 알킬 에스테르 등으로부터 형성된 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들어 아크릴산, 메트아크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메트아크릴레이트 및/또는 에틸 메트아크릴레이트의 공중합체, 바람직하게는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메트아크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메트아크릴레이트 클로라이드의 3 중합체(상표명 Eudragit RS로 시판됨); 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐락테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 비닐 중합체 및 공중합체; 및 쉘락(shellac), 암모니아화 쉘락, 쉘락-아세틸 알코올, 및 쉘락 n-부틸 스테아레이트를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

지속 방출 매트릭스로서 사용하기 위한 지방 화합물은 일반적인 왁스(예를 들어, 카나우바 왁스(carnauba wax)) 및 글리세릴 트리스테아레이트를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

Ⅳ. 이용 및 투여

본 발명의 방법 및 조성물은 고혈압, 특히 수축기 고혈압, 또는 대사성 손상(인슐린 저항, 고혈당증, 타입 Ⅱ 당뇨병, 및/또는 고지혈증)과 연관된 고혈압 및/또는 신장 손상 및/또는 심부전으로 고통받거나 영향을 받기 쉬운 사람을 대상으로 한다. 특히, 본 발명의 방법과 조성물은 타입 Ⅱ 당뇨병과 연관된 고혈압으로 고통받는 사람 및/또는 혈압 수준의 엄격한 통제가 요구되는 (전)-당뇨성 고혈압 환자를 대상으로 한다.

평균적으로, 당뇨병 환자는 당뇨병이 없는 사람보다 고혈압일 가능성이 2배이다. 최근의 추천은 UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)에 따라 고혈압성 당뇨병에 있어서 엄격한 혈압 조절을 제시한다. 타입 Ⅱ 당뇨병 환자에서의 엄격한 혈압 조절은 당뇨와 관련된 사망, 당뇨와 관련된 합병증, 당뇨망막증의 진행 및 시력 악화의 위험을 임상적으로 현저하게 감소시키는 결과를 가져온다. 타입 Ⅱ 당뇨병은 30세 이후의 체중 과다 및 비만인 성인에서 가장 빈번하게 발생하며, 인슐린 저항 및/또는 고혈당증이 먼저 나타나게 되며, 심장병과도 관련된다. 인슐린 저항 및 타입 Ⅱ 당뇨병에 관여하는 인자는 유전, 비만, 운동 부족, 연령의 증가를 포함하며, 이러한 모든 인자들은 또한 고혈압 및 심혈관 질환의 위험을 예고하는 주된 것이다. 그러므로, 당뇨병, 고혈압 및 미세혈관 및 거대혈관 문제 사이의 관계는 복잡하다.

이전에 존재하던 표준 수준 아래로 혈압 수준의 엄격한 조절을 달성하기 위하여 조합 치료의 새롭고 효과적인 접근에 대한 명백한 필요성이 있다. 특히, 타입 Ⅱ 당뇨병을 가진 환자는 제안된 낮은 수준으로 그들의 혈압을 감소시키기 위하여 2 이상의 의약품을 요구한다. 이러한 표준 혈압 수준은 하루에 최대 1g의 단백뇨를 가진 당뇨병 환자에서 130/80mmHg이고, 하루에 1g을 초과하는 단백뇨를 가진 당뇨병 환자에서 125/75mmHg이다. 혈압의 엄격한 조절이 명백히 요구되는 많은 (전)-당뇨성 고혈압 환자는 이러한 최적의 상태로 치료되지 않는데, 일반적으로 효율, 안정성, 및 편리한 치료의 어려움에 기인한다. 치료는 (전)-당뇨성 고혈압 환자에게 만성적(대개 환자의 일생 동안)일 수 있으므로, 치료는 환자에게 간단하면서 편리하여야만 한다. 드러그가 하루에 한번 경구적으로 투여되었을 때, 만성 치료에 대한 높은 순응율이 발견되었다.

본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제 및 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 선택적으로 이뇨제의 조합은 하루 한번 투여를 위한 단일 유닛-투여 정제 또는 캡슐로 구성된다. 그러므로 본 발명은 고혈압 환자, 특히 (전)-당뇨성 환자의 혈압 수준을 낮추기 위하여 효과적이고, 안전하고, 간단하며, 편리한 방법을 제공하므로써 주된 의학적 요구를 만족시키며, 환자 순응에 높은 가능성을 가진다.

상기 강조된 바와 같이, 단일 투여량 형태로 활성제를 투여하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 어떤 경우에 환자는 분리된 투여 형태로 각 활성제가 주어질 수 있거나, 또는 2 이상의 본 활성제를 함유하는 개별적인 "조합" 투여 형태의 조합으로 주어질 수 있다. 분리 투여 형태가 사용될 때, 셀렉티브 이미다졸린 수용체 길항제 및 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 및 선택적으로 이뇨제가 필수적으로 동일한 시간(동시)에 투여되거나, 또는 분리되어 지연된 시간(순차적으로)에 투여될 수 있다. 가장 유익한 효과는 각 활성제의 혈중 농도가 순차적으로 동일한 시간에서 유지될 때 발휘되므로, 드러그의 동시 투여가 일반적으로 바람직하다. 그러나, 모든 활성제를 포하하는 단일 경구 투여 형태가 더욱 바람직하다. 그러한 투여 형태는 환자에게 편리성 및 간편성을 제공하여, 환자, 특히 심장병 또는 다른 질병의 존재로 기인한 여러가지 의약품을 이미 복용하고 있는 환자의 순응의 기회를 증가시킨다.

2가지 또는 심지어 3가지 활성제가 조합 치료에 함께 사용될 수 있기 때문에, 그들을 함께 조합하므로써 달성되는 각 활성제의 효능 및 상호작용의 효과가 또한 고려되어져야 한다. 치료에 효과적이거나, 예방에 효과적인 투여량을 결정하려는 목적을 위한 이러한 인자들의 고려는 당업자에게는 용이할 것이다.

바람직한 경구 투여 형태는 각 활성제의 치료에 효과적인 단위 투여량을 포함하며, 단위 투여량은 하루에 한번 경구 투여에 적합한 것이다. 어떠한 특별한 활성제의 치료에 효과적인 단위 투여량은 활성제, 환자의 필요성, 및 의사들에게 알려진 다른 인자들에 의존함은 물론이다. 제약 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 여러가지 활성제에 대한 적합한 단위 투여량을 도출할 수 있다. 그러나, 일반적으로 각 활성제에 대한 치료에 효과적인 단위 투여량은 다음과 같다:

엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제: 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약 1~1,000mg의 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제. 바람직하게는 100~1,000mg, 더욱 바람직하게는 200~800mg, 가장 바람직하게는 300~600mg의 에프로사르탄.

셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제: 목소니딘, 릴메니딘, LNP-509, S-23515, PMS-812, PMS-847 및 BU-98008으로 구성되는 군으로부터 선택된 약 0.05~20mg의 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제. 바람직하게는 0.1~0.6mg, 더욱 바람직하게는 0.2~0.4mg의 목소니딘.

이뇨제: 약 1~500mg의 이뇨제. 바람직하게는 5~50mg의 하이드로클로로티아자이드.

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

600mg의 에프로사르탄

0.2mg의 목소니딘

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

600mg의 에프로사르탄

0.3mg의 목소니딘

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

600mg의 에프로사르탄

0.4mg의 목소니딘

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

400mg의 에프로사르탄

0.2mg의 목소니딘

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

400mg의 에프로사르탄

0.3mg의 목소니딘

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

400mg의 에프로사르탄

0.4mg의 목소니딘

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

600mg의 에프로사르탄

0.4mg의 목소니딘

12.5mg의 하이드로클로로티아자이드

특히 바람직한 구체예에 있어서, 활성 성분은 다음과 같다:

600mg의 에프로사르탄

0.4mg의 목소니딘

25mg의 하이드로클로로티아자이드

본 발명의 제제는 고혈압, 특히 수축기 고혈압, 또는 대상 이상(인슐린 저항, 고혈당증, 타입 Ⅱ 당뇨병, 및/또는 고지혈증) 및/또는 신장 이상 및/또는 심부전으로 고통받거나 영향을 받기 쉬운 환자에 대하여 투여될 수 있을 것이다. 이것은 아마도 장기간 동안 및 환자의 일생 동안 투여될 수도 있을 것이다. 최소한의 효과를 얻기 위해서는 적어도 1 내지 2주의 투여가 요구된다. 매일 투여를 위하여 설계된 바람직한 제제에 더하여, 그러한 제제의 지속 방출 형태가 적용될 수 있으며, 보름 마다, 매주, 매달 등의 투여 주기로 제공될 수 있다.

Ⅴ. 포장 키트

다른 구체예에 있어서, 포장 키트는 자가 투여를 위한 다수의 경구 투여 형태; 보관 및 사용 이전에 투여 형태를 관리하기 위하여 바람직하게는 밀봉된 컨테이너 수단; 및 드러그 투여를 수행하기 위한 환자용 지시서가 제공된다. 전형적으로 포장 내용물, 레이블, 및/또는 키트의 다른 구성 요소에 지시들이 쓰여지고, 경구 투여 형태는 본원에서 설명된 바와 같다. 각 투여량 형태는 금속 호일-플라스틱 라미네이트지로 개별적인 공간 또는 기포 내에서 다른 것으로부터 분리된 각각의 투여 형태를 가진 것으로 개별적으로 관리될 수 있거나, 또는 투여 형태는 플라스틱 병과 같은 하나의 컨테이너에서 관리될 수 있다. 또한, 본 키트는 전형적으로 개별적인 키트 구성요소, 즉 투여 형태, 컨테이너 수단, 및 사용을 위한 지시서를 포장하기 위한 수단을 제공한다. 이러한 포장 수단은 카드보드(cardboard) 또는 종이 박스, 플라스틱 또는 호일 파우치 등의 형태를 가질 수 있다.

본 발명이 특별한 그들의 바람직한 구체예와 연결되어 설명되는 과정에서, 상기 설명뿐만 아니라 다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아님은 당연하다. 다른 측면에서, 본 발명의 범위 내의 이점 및 변형은 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 명백할 것이다.

본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물들은 참고문헌으로 그 전체가 본원에 통합된다.

도 1: 우측 신동맥의 협착 후 6주 경과된 신장 고혈압이 있는 쥐의 수축기 혈압에 대한 목소니딘(Mox, 1mg/kg), 에프로사르탄(Epro, 3mg/kg) 또는 이들의 조합에 의한 경구 치료의 효과

도 2: 우측 신동맥의 협착 후 6주 경과된 신장 고혈압이 있는 쥐의 이완기 혈압에 대한 목소니딘(Mox, 1mg/kg), 에프로사르탄(Epro, 3mg/kg) 또는 이들의 조합에 의한 경구 치료의 효과

본 발명의 실시예들은 특별한 지시가 없는 한, 종래 기술의 범위 내에서 종래의 제약 기술 등을 적용한다. 이러한 기술들은 문헌에 완전히 설명되어 있다. 다음의 실시예에 있어서, 사용된 수치들(예를 들어, 양, 온도 등)의 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었으나, 약간의 실험적인 에러 및 오차는 고려되어져야만 한다. 다른 지시가 없다면, 온도는 섭씨이고, 압력은 해수면의 대기압 또는 그 부근이다. 모든 시약은 다른 지시가 없는 한 상업적으로 구입된 것이다.

실시예 1

하이 쉐어 필더 그래뉼레이션(high shear fielder granulation)에 의하여 정 제를 제조하였다. 그래뉼화 동안 증류수를 첨가하여, 에프로사르탄염의 디하이드레이트를 형성하였다. 필름 코팅을 코어 중량의 약 2.5~4%의 수준으로 적용하였다.

성분 양(w/w)

내부그래뉼
에프로사르탄 메실레이트(쯔비터이온으로서 400mg) 61.32
락토오스, 모노하이드레이트(미세분말) NF 3.59
미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) NF 3.59
호화전분(Starch 1551) USP 3.59
증류수 USP 4.36

외부그래뉼
크로스카멜로오스 소듐(Ac-Di-Sol) 4.00
미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) NF 18.74
목소니딘(0.4mg) 0.06
마그네슘 스테아레이트 0.75

정제 코어 중량 100
필름 코팅: Opadry Blue OY-S-20900

실시예 2-고혈압에 대한 약학적 검정

1. 서 론

셀렉티브 이미다졸린 Ⅰ1-수용체 작용제에 대한 하나의 실시예로서 목소니딘 및 엔지오텐신 Ⅱ AT₁ 수용체 길항제에 대한 하나의 실시예로서 에프로사르탄의 조합 투여의 효과는 2K1C(two-kidney one-clip) 고혈압 쥐의 혈압 및 심박수에 대한 영향의 측정에 의하여 분석되었다. "two-kidney one-clip" 기술은 신장 허혈 및 고혈압의 진행을 일으킨다. 쥐에서, 이 기술은 한쪽의 신동맥 협착을 가진 사람에서의 변화와 유사한 만성적인 변화가 일어난다. 2K1C 쥐는 레닌-엔지오텐신 알도스테론계(RAAS)의 활성에 의하여 특징되는 고혈압의 과도한 압력 모델 및 혈관 수축을 나타낸다. 이 모델은 엔지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 및 엔지오텐신 수용체 길항제(ARBs)의 평가를 위한 고혈압의 높은 레닌 모델로서 널리 사용된다.

2. 방 법

동물: 수컷 Sprague-Dawley CFY 쥐가 사용되었다. 동물은 시판되는 실험실 쥐 음식 펠릿을 먹었고, 실험 동안 자유롭게 물을 먹게 두었다.

Two - kidney one - clip 고혈압: 에테르 마취로 등늑골각(dorsalvertebrocostal angle)의 우측을 절개하였다. 우측 신장이 노출된 후, 은클립이 대동맥으로부터 기원에 가까운 신동맥에 장착되었다. 좌측 신장은 조작이 없었다.

혈압 및 심박수의 측정: 혈압 및 심박수는 신동맥을 크리핑한 후 1주부터 6주 동안 주당 1회 tail cuff 방법(Model 229, IITC Inc., CA, USA)으로 측정되었다. 혈압 측정 후, 동물은 항온 챔버에서 29℃의 실온으로 최소한 보온되었다.

실험 프로토콜: 6주 시험 기간 동안 안정되게 고혈압으로 발전한 동물이 드러그 치료에 사용되었다. 고혈압이 확립된 12마리의 동물이 다음과 같은 각 치료군으로 사용되었다:

? 비히클(vehicle)

? 목소니딘 1mg/kg

? 에프로사르탄 3mg/kg

? 목소니딘 1mg/kg + 에프로사르탄 3mg/kg

동물은 경구적으로 투여되고, 투여 후 30분, 1시간, 2시간 및 4시간에 혈압을 측정하였다. 당일에는 다른 치료는 적용되지 않았다.

통계 분석: 측정치는 평균±표준편차(SE)로 표현되었고, 차이의 분석 후에 Wallenstein 등의 수식된 't'-통계 방법에 의하여 비교되었다[Wallenstein S 등 (1980) Circ. Res. 47:1~9].

3. 결 과

혈압에 대한 목소니딘(1mg/kg), 에프로사르탄(3mg/kg) 및 이들의 조합의 효과는 표 1 및 도 1 및 도 2에 나타내었다.

목소니딘 치료는 신장 고혈압 쥐의 혈압을 크게 감소시켰는데, 드러그 투여 후 2시간에 최대 효과를 나타내었다(표 1; 수축기 및 이완기 혈압에 있어서 각각 16% 및 19% 감소). 투여 후 4시간에 혈압의 완만한 회복이 있었다.

또한 에프로사르탄의 투여는 투여 후 2시간에 (수축기 및 이완기 혈압이 각각) 19% 및 21%의 최대 효과로서 혈압의 큰 감소가 있었다(표 1).

2가지 드러그의 동시 투여는 목소니딘 및 에프로사르탄 단독 투여에 대한 효과와 비교하여 수축기 및 이완기 혈압 양쪽에서 매우 큰 감소를 보였는데(표 1, 도 1 및 도 2), 투여 후 4시간에 최대치에 도달하였다(수축기 및 이완기 혈압 각각에 있어서 26% 및 33%).

심박수는 비히클로 처리된 동물에서 실험 동안 큰 변화가 없었다. 조사 동안 심박수에 있어서의 중대한 변화가 있는 처리군은 없었다(표 2).

표 1 :

우측 신동맥의 협착 후 6주째 신장 고혈압 쥐('two kidney-one clip 고혈압)의 혈압에 대한 목소니딘(Mox), 에프로사르탄(Epro) 또는 이들의 조합의 효과.

군	BW(g)	혈압	시술 전	시술 후
				6주	드러그 투여 후
				6주	30 분	1시간	2시간	4시간
대조군	351±8.6	SBP	121±4.0	145±2.7	142±5.4	143±4.2	140±4.5	143±4.7
		MBP	97±1.4	133±2.4	126±5.2	129±3.3	123±3.9	130±4.9
		DBP	84±1.0	127±2.5	118±5.0	122±2.9	114±4.2	123±5.1
Mox 1mg/kg	346±4.4	SBP	121±3.7	145±1.8	136±3.6	130±2.1*	122±3.5*	129±3.1
		MBP	96±1.0	130±1.3	124±3.2	117±2.6*	107±4.2*	116±3.5
		DBP	84±1.2	124±1.6	118±3.1	110±3.3*	100±4.8	109±3.8
Epro 3mg/kg	347±8.6	SBP	125±3.3	147±1.9	131±2.8	131±3.1*	119±4.5*	125±6.1*
		MBP	98±1.0	131±1.6	117±2.8	116±2.5*	105±4.6*	112±6.6*
		DBP	84±1.0	124±2.0	111±2.8	109±2.3*	98±4.8*	106±6.6*
Mox 1mg/kg + Epro 3mg/kg	345±5.3	SBP	124±3.6	146±2.1	130±3.8	122±3.5*	110±3.1*	108±4.7*§#
		MBP	97±1.3	134±1.9	116±3.8	106±2.8*§#	98±3.6*	94±4.8*§#
		DBP	84±0.9	129±2.0	109±3.9	98±3.1*§#	92±4.4*	87±4.9*§#

BW=동물의 체중; SBP=수축기 혈압(mmHg); MBP=평균 혈압(mmHg); DBP=이완기 혈압(mmHg).

결과는 12마리 동물의 평균±표준편차이다.

별표는 * 대조군(비히클 처리), § 목소니딘 또는 # 에프로사르탄 처리된 동물에 비하여 통계적으로 중요한 차이(P<0.05)를 나타낸다.

표 2 :

우측 신동맥의 협착 후 6주째 신장 고혈압 쥐('two kidney-one clip 고혈압)의 심박수(비트/분)에 대한 목소니딘(Mox), 에프로사르탄(Epro) 또는 이들의 조합의 효과(상세내용은 표 1 참고).

군	개체수	시술 전	시술 후
			6주	드러그 투여 후
			6주	30분	1시간	2시간	4시간
대조군	12	378±6.2	358±7.1	361±5.3	361±6.8	367±5.4	374±4.7
Mox 1mg/kg	12	386±8.1	371±7.6	383±5.3	376±6.7	368±5.9	384±6.0
Epro 3mg/kg	12	385±7.7	373±6.4	370±6.9	375±7.4	378±4.3	376±5.2
Mox 1mg/kg + Epro 3mg/kg	12	368±7.0	361±7.4	374±5.3	363±12.4	374±4.6	377±6.3

4. 결 론

목소니딘 및 에프로사르탄 양자는 신장 고혈압(2K1C) 쥐의 혈압을 크게 감소시켰다. 2가지 드러그의 조합은 우수한 상승 효과를 보여준다. 조합은 단일 화합물과 비교하여 매우 강한 혈압 강하 효과를 유발하였다. 조합 투여의 현저한 항고혈압 효과는 부작용이 없이 동일한 항고혈압 효과를 달성하기 위한 개별적인 화합물의 투여량보다 더 적은 투여량을 사용하는 것이 가능하다는 것을 암시한다.

이러한 결과는 독립적으로 나중에 발표된 고혈압성 만성 신부전으로 고통받는 환자 10명의 임상 연구에 의하여 확인되었다[Neumann J 등 (2003) "Eprosartan combined with moxonidine normalizes sympathetic hyperactivity in hypertensive chronic renal failure patients" J. Am. Soc. Nephrol.; 14:20A]. 목소니딘과 함께 에프로사르탄의 조합 치료는 교감 활성을 정상적인 수준으로 감소시킨다는 것을 보여준다.

실시예 3-글루코오스 관용에 대한 약리학적 검정

1. 서 론

셀렉티브 이미다졸린 Ⅰ1-수용체 작용제에 대한 하나의 실시예로서 목소니딘 및 엔지오텐신 Ⅱ AT₁ 수용체 길항제에 대한 하나의 실시예로서 에프로사르탄의 조 합 투여의 효과는 "Zucker 쥐"에서 플라즈마 글루코오스 수준에 대한 이들의 영향의 측정에 의하여 분석되었다.

"Zucker 쥐"는 손상된 글루코오스 관용 모델이고, 글루코오스 관용에 대한 화합물의 효과를 분석하기 위하여 널리 사용된다.

2. 방 법

동물: Harlan으로부터 제공받은 수컷 Zucker 쥐(HsdOla fa/fa)가 실험에 사용되었다. 동물에게 시판되는 실험실 먹이(chow)를 먹였으며, 실험 동안 제한 없이 물에 접근하게 두었다.

실험 프로토콜: 동물은 비히클 또는 활성 화합물로 3주 동안 처리되었다. 목소니딘이 음용수를 통하여 공급되었다. 에프로사르탄은 캐뉼러로 위로 매일 투여되었다. 다음의 처리군 각각에 대하여 10마리의 동물이 사용되었다:

? 비히클(vehicle)

? 목소니딘 1mg/kg

? 목소니딘 1mg/kg + 에프로사르탄 3mg/kg

? 목소니딘 1mg/kg + 에프로사르탄 30mg/kg

? 목소니딘 1mg/kg + 에프로사르탄 100mg/kg

드러그 투여 기간이 종료된 후, 동물들은 경구 글루코오스 관용 테스트에 적용되었다. 동물들에게 캐뉼러를 통하여 위로 글루코오스 2g을 함유하는 용액이 주어졌다. 혈액 샘플이 정맥 캐뉼레이션에 의한 글루코오스 주입 전 및 주입 후 30분, 60분, 90분 및 120분에 채취되어, 플라즈마 글루코오스 수준이 분석되었다.

통계 분석: 측정치는 평균±표준편차(SE)로 표현되었고, 차이의 분석 후에 T-테스트에 의하여 비교되었다.

3. 결 과

목소니딘(1mg/kg) 단독 및 에프로사르탄의 증가하는 투여량(3mg/kg; 30mg/kg; 100mg/kg)과의 조합의 효과는 표 3에 나타내었다.

목소니딘 치료는 경구 글루코오스 투여 후 60분 및 90분에서 플라즈마 글루코오스 수준의 급격한 감소를 가져왔다.

목소니딘(1mg/kg) 및 에프로사르탄의 조합 투여는 플라즈마 글루코오스 수준의 투여량 의존적 감소를 일으켰다. 이러한 감소는 에프로사르탄 30mg으로 투여된 군에서 90분 및 120분에서 현저하였고, 목소니딘에 추가하여 에프로사르탄 100mg/kg이 투여된 군에서는 30분, 90분 및 120분에서 현저하였다.

4. 결 론

상기 나타낸 실험들은 목소니딘의 공지된 항고혈당 효과에 더하여, 에프로사르탄과 목소니딘의 조합으로 플라즈마 글루코오스 수준의 투여량 의존적인 감소를 보여주며, 상승 효과를 보여준다. 드러그 조합은 단일 화합물과 비교되었을 때 손상된 글루코오스 관용에 대한 모델에 있어서 매우 우수한 플라즈마 글루코오스 저하 효과를 가진다. 드러그 조합의 현저한 항고혈압 효과 다음으로 이러한 추가적인 효과는 대사 이상, 즉 인슐린 저항, 고혈당증, 및/또는 당뇨병으로부터 고통받는 고혈압성 환자의 치료에 이상적으로 적합하게 된다.

표 3 :

글루코오스 투여 후 30분, 60분, 90분 및 120분 후에 Zucker 쥐의 플라즈마 글루코오스 수준에 대한 목소니딘(Mox)의 치료 또는 목소니딘(Mox) 및 에프로사르탄(Epro)의 조합 치료의 효과.

군	개체수	글루코오스 투여 후 시간(분)					AUC(mg/dl^*분)
군	개체수	0	30	60	90	120	AUC(mg/dl^*분)
대조군	10	93±4	269±8	260±17	288±26	283±26	30161±1712
1mg/kg Mox	10	97±6	240±15	211±15*	221±11*	224±14	24960±1268*
1mg/kg Mox +3mg/kg Epro	10	75±3*§	226±25	192±17*	224±21	222±17	23729±2097*
1mg/kg Mox +30mg/kg Epro	10	90±12	225±9*	205±13*	182±11*§	181±12*§	22415±911*
1mg/kg Mox +100mg/kg Epro	10	87±3	159±12*§	177±10*	181±14*§	156±10*§	19172±1160*§

글루코오스 수준은 mg/dl로 주어진다.

본 결과는 10마리 동물의 평균±SE를 나타낸다.

AUC="곡선 아래의 면적"

별표는 비히클 처리된 대조군* 또는 목소니딘 처리된 동물§에 비하여 통계적으로 중요한 차이(P<0.05)를 나타낸다(T-테스트).

앞서 언급한 약리학적 테스트로부터 에프로사르탄과 같은 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 함께 목소니딘과 같은 셀렉티브 이미다졸린 수용체 작용제의 조합은 이전에 존재하던 표준 수준 아래로 그들의 혈압 수준의 엄격한 조절을 요구하는 고혈압 환자를 위한 강력한 신규 치료 방법을 제공한다.

또한, ARBs의 사용은 고혈압 환자에서 당뇨병의 발생을 예방할 수 있고, 당뇨병에서 심혈관 문제를 감소시킬 수 있다는 것이 입증되었다. ARBs는 ARB를 포함하지 않는 치료 요법과 비교될 때, 당뇨병 환자에서 신장병의 진행을 느리게 하고, 말기 신장병의 발생을 예방한다. 한편, 목소니딘은 당뇨 환자의 대사를 유익하게 한다고 알려져 있다. 목소니딘은 식후 플라즈마 글루코오스가 풍부해지지 않은, 손상된 글루코오스 관용을 가진 환자에서 플라즈마 인슐린을 감소시킬 수 있다.

또한, 목소니딘/에프로사르탄 조합의 상보적인 약리 작용은 특히 낮은 레닌 고혈압 및 수축기 고혈압에서 기대된다. 낮은 레닌 고혈압에 대한 모델인 자발적인 고혈압 쥐(SHR)에서 에프로사르탄의 낮은 반응 속도는 SHR에서의 현저한 작용을 나타내는 목소니딘과의 조합에 의하여 증가될 수 있을 것이다.

ARBs는 전시냅스 AT₁ 수용체의 차단에 의하여 교감신경말단으로부터 카테콜아민 방출을 저해하는 것으로 알려져 있다. 이러한 효과는 특히 에프로사르탄에 대하여 알려져 있다[Ohlstein EH 등 (1997) Pharmacology 55:244~251]. 목소니딘의 교감신경차단 특성과 동반되는 이러한 표명된 에프로사르탄의 말초 교감신경차단 작용은 특히 수축기 고혈압 및 심부전에서 추가 및/또는 상승 효과를 나타내는 것으로 여겨진다.

또한, 고혈압은 흔히 대사 손상(인슐린 저항, 고혈당증, 타입 Ⅱ 당뇨병, 및/또는 고지혈증)과 연관되며, 양자는 교감신경계의 과대 작용에 의하여 연결된다. 그러므로, 본 발명의 추가적인 관점에 있어서, 목소니딘/에프로사르탄 조합의 2중 말초/중추교감신경차단 효과는 인슐린 저항, 고혈당증 및/또는 당뇨병과 연관된 고혈압의 치료용으로 이상적인 드러그 조합임을 나타낸다. 이것은 플라즈마 글루코오스 수준의 추가적인 상승 효과를 보여주는 에프로사르탄과 목소니딘의 조합된 투여에 의하여 증명된다.

SNS 및 RAAS 양자의 자극은 신경호르몬 활성(카테콜아민, 레닌, 엔지오텐신 Ⅱ 및 알도스테론 플라즈마 수준의 증가)을 나타내고, 결과적으로 만성 심부전 및 신장병에서 나타나는 혈관, 심장 및 신장 조직의 구조적인 리모델링을 촉진시킨다. 그러므로, 말단 조직 질병에 대한 이상적인 드러그 치료는 SNS 및 RAAS 양자를 약화시킬 것이다. 항고혈압 투여량 이하의 투여량에서 목소니딘은 뇌간 및 신장 양자에서 이미다졸린 Ⅰ1 수용체의 활성을 통하여 교감신경의 과-작용을 약화시키고, 결과적으로 쥐에서 사구체경화증, 단백뇨 및 신장 리모델링을 악회사키는 반면에, 에프로사르탄과 같은 엔지오텐신 수용체 차단제는 AT1 수용체의 차단에 의하여 심장, 신장 및 혈관 구조 및 작용의 손상을 감소시키는 것으로 알려진다.

결론적으로, 본 발명은 하나의 약학적 제제로 목소니딘 및 에프로사르탄을 조합하여 투여하므로써, 고혈압, 특히 수축기 고혈압 및 대사 및 신장 손상 및 심부전과 연관된 고혈압의 새롭고, 매우 효과적인 치료방법을 제공하는데, 이러한 조합이 두 가지 주된 압력계 SNS 및 RAAS를 저해하여, 결과적으로 신경호르몬 작용을 저해하기 때문이다. 이러한 작용의 프로파일은 이상적인 조합 치료, 즉, 작용의 상보적인 기작 및 증가된 효능을 구성하기 위한 요구를 충족시킨다. 목소니딘 및 에프로사르탄 양자의 우수한 관용성은 양 드러그가 우수한 안전성 프로파일을 가지는 한 유지될 것으로 기대된다.

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Claims

셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제로서 목소니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로서 에프로사르탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 고혈압으로부터 고통받는 환자 치료용의 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 목소니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에프로사르탄 메실레이트의 고정된 조합 및 약학적으로 허용가능한 캐리어로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 목소니딘은 0.05~1mg의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 목소니딘은 0.2~0.6mg의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 에프로사르탄 메실레이트는 100~1,000mg의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 에프로사르탄 메실레이트는 300~600mg의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 목소니딘은 0.2mg의 투여량으로 존재하고, 상기 에프로사르탄 메실레이트는 600mg의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 목소니딘은 0.4mg의 투여량으로 존재하고, 상기 에프로사르탄 메실레이트는 600mg의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 에프로사르탄 메실레이트를 주로 하고, 상기 에프로사르탄 메실레이트에 균일하게 분산된 목소니딘이 추가되어 구성되는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 작은 목소니딘 함유 코어가 에프로사르탄 메실레이트 함유 블렌드로 코팅된 코팅 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 목소니딘을 포함하는 박막으로 코팅된 에프로사르탄 메실레이트 함유 정제 코어의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2층 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 3층 정제 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 이뇨제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제14항에 있어서, 상기 이뇨제는 하이드로클로로티아자이드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
치료적으로 효과적인 양의 셀렉티브 Ⅰ1 이미다졸린 수용체 작용제로서 목소니딘과 치료적으로 효과적인 양의 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로서 에프로사르탄을 포함하는, 고혈압으로부터 고통받는 환자의 치료용인 의약.
제16항에 있어서, 상기 환자는 수축기 고혈압으로부터 고통받는 환자인 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 에프로사르탄은 100~1,000mg의 1일 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약.
제18항에 있어서, 상기 에프로사르탄은 300~600mg의 1일 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 목소니딘은 0.05~1mg의 1일 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약.
제20항에 있어서, 상기 목소니딘은 0.2~0.6mg의 1일 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 에프로사르탄은 600mg의 1일 투여량으로 존재하고, 목소니딘은 0.2mg 또는 0.4mg의 1일 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 환자는 대사 손상과 연관된 고혈압으로 고통받고 있는 것을 특징으로 하는 의약.
제17항에 있어서, 상기 환자는 대사 손상과 연관된 수축기 고혈압으로 고통받고 있는 것을 특징으로 하는 의약.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 대사 손상은 인슐린 저항, 고혈당증 또는 고지혈증으로 특징되는 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 환자는 타입 Ⅱ 당뇨병과 연관된 고혈압으로 고통받고 있는 것을 특징으로 하는 의약.
제17항에 있어서, 상기 환자는 타입 Ⅱ 당뇨병과 연관된 수축기 고혈압으로 고통받고 있는 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 고혈압은 추가로 신장 손상과 연관된 것을 특징으로 하는 의약.
제17항에 있어서, 상기 수축기 고혈압은 추가로 신장 손상과 연관된 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 고혈압은 추가로 심부전과 연관된 것을 특징으로 하는 의약.
제17항에 있어서, 상기 수축기 고혈압은 추가로 심부전과 연관된 것을 특징으로 하는 의약.
제16항에 있어서, 상기 의약은 추가로 치료에 효과적인 양의 이뇨제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
제32항에 있어서, 상기 이뇨제는 하이드로클로로티아자이드인 것을 특징으로 하는 의약.