RU2361612C1 - Immunoglobulin marker base for immunobiological preparations and way of its reception, suppositories and ointment for prevention and therapy of bacteriemic and virus diseases - Google Patents
Immunoglobulin marker base for immunobiological preparations and way of its reception, suppositories and ointment for prevention and therapy of bacteriemic and virus diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2361612C1 RU2361612C1 RU2007147321/15A RU2007147321A RU2361612C1 RU 2361612 C1 RU2361612 C1 RU 2361612C1 RU 2007147321/15 A RU2007147321/15 A RU 2007147321/15A RU 2007147321 A RU2007147321 A RU 2007147321A RU 2361612 C1 RU2361612 C1 RU 2361612C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- igg
- base
- precipitate
- igm
- Prior art date
Links
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims abstract description 56
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000829 suppository Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 title abstract 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019841 confectionery fat Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и может быть использовано для иммунотерапии и иммунопрофилактики бактериальных и вирусных заболеваний.The invention relates to medicine, in particular to immunology, and can be used for immunotherapy and immunoprophylaxis of bacterial and viral diseases.
Иммуноглобулиновые препараты (в жидком виде в ампулах для инъекций, в лиофилизированном виде для инъекций и для введения per os) более 60 лет применяются в медицине как в качестве самостоятельных средств профилактики и лечения ряда заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии, так и в комплексной терапии.Immunoglobulin preparations (in liquid form in ampoules for injection, in lyophilized form for injection and for per os administration) have been used in medicine for more than 60 years both as independent means of prevention and treatment of a number of diseases of infectious and non-infectious etiology, and in complex therapy.
Эти препараты содержат в основном IgG-иммуноглобулин, а иммуноглобулины классов М и А в процессе производства препарата переходят в балластные осадки, в частности в осадок Б (III фракция Кона при спиртовом фракционировании сыворотки донорской крови), и удаляются.These preparations contain mainly IgG immunoglobulin, and class M and A immunoglobulins during the production of the drug go into ballast sediments, in particular sediment B (Cohn III fraction with alcohol fractionation of donor blood serum), and are removed.
Препараты, содержащие несколько классов иммуноглобулинов, а именно IgA, IgM и IgG, представляют собой концентраты антител, опсонизирующая, нейтрализующая и комплементсвязывающая активность которых является основным фактором их клинической эффективности.Preparations containing several classes of immunoglobulins, namely IgA, IgM and IgG, are antibody concentrates whose opsonizing, neutralizing and complementing activity is the main factor in their clinical effectiveness.
В настоящее время в мире выпускаются и применяются в клинике иммуноглобулиновые препараты, обогащенные IgM и IgA, для профилактики и лечения тяжелых бактериальных инфекций, сепсиса, иммунодефицитных заболеваний. Такие препараты могут вводиться как внутривенно, так и энтерально (per os и ректально).Currently, immunoglobulin preparations enriched with IgM and IgA are produced and used in the clinic in the world for the prevention and treatment of severe bacterial infections, sepsis, and immunodeficiency diseases. Such drugs can be administered both intravenously and enterally (per os and rectally).
В России таким препаратом является комплексный иммуноглобулиновый препарат, КИП, который содержит иммуноглобулины трех основных классов - IgA (15-25%), IgM (15-25%), IgG (50-75%) (RU 2084229). Препарат обладает повышенными титрами антител против ряда энтеробактерий и вирусов. КИП получают из осадка Б (III фракция Кона).In Russia, such a drug is a complex immunoglobulin preparation, CIP, which contains immunoglobulins of the three main classes - IgA (15-25%), IgM (15-25%), IgG (50-75%) (RU 2084229). The drug has elevated titers of antibodies against a number of enterobacteria and viruses. Instrumentation is obtained from sediment B (Cohn III fraction).
Данное техническое решение является наиболее близким техническим решением в отношении иммуноглобулиновой основы для иммунобиологических препаратов.This technical solution is the closest technical solution in relation to the immunoglobulin base for immunobiological preparations.
Однако в настоящее время возникло много объективных причин, не позволяющих производителям КИП получать вовремя и в необходимых количествах основное сырье - осадок Б. Основная причина - резкое сокращение производства иммуноглобулина человека нормального вообще и, в том числе, по традиционной схеме Кона с использованием фракционирования этанолом при минусовых температурах и, как следствие, сокращение объема осадка Б, в который переходят IgM- и IgA-иммуноглобулины.However, at present, many objective reasons have arisen that do not allow instrumentation manufacturers to receive on time and in the required quantities the main raw material - sediment B. The main reason is a sharp decrease in the production of normal human immunoglobulin in general and, in particular, according to the traditional Kohn scheme using ethanol fractionation subzero temperatures and, as a result, a decrease in the volume of sediment B into which IgM and IgA immunoglobulins pass.
С другой стороны, многие предприятия и СПК по собственным регламентам производства обрабатывают плазму и сыворотку крови доноров нестандартными и оригинальными способами без выделения осадка Б. Остро встает проблема использования для выделения IgM- и IgA-иммуноглобулинов других осадков, в частности осадка А (II+III фракции по Кону). Эта фракция остается в виде пасты после отделения центрифугата при получении альбумина.On the other hand, many enterprises and SECs, according to their own production procedures, process donor plasma and blood serum using non-standard and original methods without precipitating B. There is an acute problem of using other precipitates for the isolation of IgM and IgA immunoglobulins, in particular precipitate A (II + III fractions according to Cohn). This fraction remains in the form of a paste after separation of the centrifugate upon receipt of albumin.
Кроме того, недостатком КИП является наличие в его составе всего двух подклассов IgG - иммуноглобулинов IgG1 и IgG3, что существенно уменьшает биологическую активность препарата. Данный препарат недостаточно эффективен в отношении ряда заболеваний, особенно вирусной этиологии.In addition, the lack of instrumentation is the presence in its composition of only two subclasses of IgG - immunoglobulins IgG1 and IgG3, which significantly reduces the biological activity of the drug. This drug is not effective against a number of diseases, especially viral etiology.
Наиболее близким техническим решением в отношении способа получения иммуноглобулиновой основы является способ получения иммуноглобулинового препарата (патент RU 2084229 С1 20.07.1997). В прототипе иммуноглобулиновый препарат получают из осадка Б (III фракция по Кону) путем экстракции в десятикратном объеме дистиллированной воды, добавления хлороформа и хлорида натрия в конечной концентрации 0,9% по объему и осаждения иммуноглобулиновой фракции в присутствии 12% полиэтиленгликоля.The closest technical solution in relation to a method for producing an immunoglobulin base is a method for producing an immunoglobulin preparation (patent RU 2084229 C1 07.20.1997). In the prototype, an immunoglobulin preparation is obtained from sediment B (Cohn III fraction) by extraction in a ten-fold volume of distilled water, adding chloroform and sodium chloride in a final concentration of 0.9% by volume, and precipitating the immunoglobulin fraction in the presence of 12% polyethylene glycol.
Недостатком способа является то обстоятельство, что он пригоден для получения иммуноглобулинов только из осадка Б (III фракция по Кону) и не годится без введения дополнительных приемов при использовании в качестве источника сырья осадка А (II+III фракция по Кону), отличающегося по содержанию примесных белков, в частности фибриногена.The disadvantage of this method is the fact that it is suitable for the production of immunoglobulins only from sediment B (III Cohn fraction) and is not suitable without the introduction of additional methods when using sediment A (II + III Cohn fraction) as a source of raw material, which differs in the content of impurities proteins, in particular fibrinogen.
Известен также способ обработки осадка А (II+III фракции Кона) (Н.А.Пономарева, С.А.Нечаева. Гаммаглобулин. Изд-во «Медицина», М. 1965 г., с.82).There is also a method of treating sediment A (II + III Kohn fraction) (N. A. Ponomareva, S. A. Nechaev. Gammaglobulin. Publishing House "Medicine", M. 1965, p. 82).
Экстракцию осадка А, полученного после обработки сыворотки крови этанолом в концентрации 8% при pH 7,0 и t° (-3°C) (см. фиг.1), осуществляют следующим образом: на 10 л чистого 50%-ного этанола добавляют 90 л H2O и 850 г NaCl. Таким образом, растворение осадка A проводят с помощью 5% этанола и 0,9% хлорида натрия. Далее, увеличивая концентрацию спирта с 17 до 25%, измеряя pH и ионную силу, получают целевой продукт - пасту B. Паста B подвергается растворению, стерилизующей фильтрации и розливу в ампулы в виде коммерческого препарата иммуноглобулина нормального человека.The extraction of precipitate A obtained after treatment of blood serum with ethanol at a concentration of 8% at pH 7.0 and t ° (-3 ° C) (see figure 1) is carried out as follows: add 10 ml of pure 50% ethanol 90 L of H 2 O and 850 g of NaCl. Thus, the dissolution of precipitate A is carried out using 5% ethanol and 0.9% sodium chloride. Further, increasing the alcohol concentration from 17 to 25%, measuring pH and ionic strength, we obtain the target product - paste B. Paste B is subjected to dissolution, sterilizing filtration and filling into ampoules in the form of a commercial immunoglobulin preparation of a normal person.
Недостатком способа является обработка этанолом белковых фракций, ведущая к денатурации белка. Спиртовое фракционирование на холоду утяжеляет условия труда персонала.The disadvantage of this method is the processing of protein fractions with ethanol, leading to protein denaturation. Alcohol fractionation in the cold aggravates the working conditions of personnel.
Целевой продукт содержит один класс иммуноглобулинов - IgG - и обладает ограниченной клинической эффективностью.The target product contains one class of immunoglobulins - IgG - and has limited clinical efficacy.
Наиболее близким техническим решением в отношении суппозитория будет суппозиторий на основе иммуноглобулинового препарата, содержащий сырой осадок полуфабриката иммуноглобулинового препарата с повышенным содержанием IgA и IgM в эффективном количестве (5-25 мас.%), эмульгатор (1-10 мас.%), кондитерский жир (50-55 мас.%), парафин (10-15 мас.%) (Патент РФ №2136314, 16.09.98).The closest technical solution for a suppository will be an immunoglobulin-based suppository containing a crude precipitate of a semi-finished immunoglobulin preparation with an increased content of IgA and IgM in an effective amount (5-25 wt.%), Emulsifier (1-10 wt.%), Confectionery fat (50-55 wt.%), Paraffin (10-15 wt.%) (RF Patent No. 2136314, 09.16.98).
Недостатком этого суппозитория является то, что в своей основе он содержит иммуноглобулиновый препарат, как это следует из описания, полученный из осадка Б, и не содержит полного набора подклассов IgG.The disadvantage of this suppository is that it basically contains an immunoglobulin preparation, as follows from the description obtained from precipitate B, and does not contain a complete set of IgG subclasses.
Наиболее близким техническим решением в отношении мази будет мазь на основе иммуноглобулинового препарата, содержащая сырой осадок полуфабриката иммуноглобулинового препарата с повышенным содержанием IgA и IgM в эффективном количестве (5-25 мас.%), кондитерский жир (50-55 мас.%), ланолин (10-15 мас.%), вазелин (10-15 мас.%) (RU 2116083).The closest technical solution for ointment will be an ointment based on an immunoglobulin preparation containing a crude precipitate of a semi-finished product of an immunoglobulin preparation with an increased content of IgA and IgM in an effective amount (5-25 wt.%), Confectionery fat (50-55 wt.%), Lanolin (10-15 wt.%), Petroleum jelly (10-15 wt.%) (RU 2116083).
Недостатком этой мази является то, что в своей основе она содержит иммуноглобулиновый препарат, как это следует из описания, полученный из осадка Б, и не содержит полного набора подклассов IgG.The disadvantage of this ointment is that it basically contains an immunoglobulin preparation, as follows from the description obtained from precipitate B, and does not contain a complete set of IgG subclasses.
Задачей изобретения является повышение биологической активности целевого продукта, повышение клинической эффективности и расширение ассортимента как готовой продукции, так и сырья.The objective of the invention is to increase the biological activity of the target product, increasing clinical efficiency and expanding the range of both finished products and raw materials.
Это достигается путем получения иммуноглобулиновой основы для иммунобиологических препаратов, которая содержит подклассы IgG (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4) при содержании иммуноглобулинов IgG (70-80%), IgM (10-15%) и IgA (10-15%), и способа ее получения путем экстракции осадка A в дистиллированной воде, центрифугирования и дальнейшей последовательной обработки суспензии осадка A хлороформом, а также CaCl2 и NaCl в молярном соотношении 1:20-1:40, для удаления липидов и фибрина, центрифугирования, обработки центрифугата полиэтиленгликолем (ПЭГ) с м.м. 6000 для образования осадка иммуноглобулинов и центрифугирования для отделения целевого продукта - пасты A, которая содержит иммуноглобулины G, M и A в соотношении 70-80%, 10-15% и 10-15%, при этом содержит следующие подклассы IgG: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 (см. фиг.2).This is achieved by obtaining an immunoglobulin base for immunobiological preparations, which contains subclasses of IgG (IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4) with the content of immunoglobulins IgG (70-80%), IgM (10-15%) and IgA (10-15%), and a method for its preparation by extraction of precipitate A in distilled water, centrifugation and subsequent sequential treatment of the suspension of precipitate A with chloroform, as well as CaCl 2 and NaCl in a molar ratio of 1: 20-1: 40, to remove lipids and fibrin, centrifugation, and processing the centrifugate with polyethylene glycol (PEG) with m.m. 6000 for the formation of a precipitate of immunoglobulins and centrifugation to separate the target product - paste A, which contains immunoglobulins G, M and A in the ratio of 70-80%, 10-15% and 10-15%, while it contains the following IgG subclasses: IgG1, IgG2 , IgG3 and IgG4 (see figure 2).
Паста А содержит следующие подклассы IgG-иммуноглобулина: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 (паста Б - IgG1 и IgG3). Соотношение иммуноглобулинов составляет: IgG 70-80%, IgM 10-15%, IgA 10-15%. Титр антител к сальмонеллам (в РПГА) в 5%-ном белковом растворе, приготовленном из пасты A, - 1:320-1:640. Титр антител к ротавирусу (в РТНГА) - 1:320-1:640.Paste A contains the following subclasses of IgG immunoglobulin: IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 (paste B - IgG1 and IgG3). The ratio of immunoglobulins is: IgG 70-80%, IgM 10-15%, IgA 10-15%. The titer of antibodies to salmonella (in RPGA) in a 5% protein solution prepared from paste A is 1: 320-1: 640. The titer of antibodies to rotavirus (in RTNGA) - 1: 320-1: 640.
Анализ полученного целевого продукта (паста A) позволяет выявить преимущества заявленного способа перед аналогичным продуктом, получаемым из осадка Б, который и является сырьем для препарата КИП.Analysis of the obtained target product (paste A) allows you to identify the advantages of the claimed method over a similar product obtained from sediment B, which is the raw material for the drug KIP.
Также заявляются суппозитории, которые получают путем добавления к иммуноглобулиновой основе, содержащей стерилизованные иммуноглобулины IgG, IgM и IgA в эффективном количестве, эмульгатора, кондитерского жира, парафина.Suppositories are also claimed which are prepared by adding to an immunoglobulin base containing sterilized immunoglobulins IgG, IgM and IgA in an effective amount of an emulsifier, confectionery fat, paraffin.
Заявляется мазь, которую получают путем добавления к иммуноглобулиновой основе, содержащей стерилизованные иммуноглобулины в эффективном количестве, кондитерского жира, эмульгатора, вазелина и ланолина.The ointment, which is obtained by adding to the immunoglobulin base containing sterilized immunoglobulins in an effective amount of confectionery fat, emulsifier, vaseline and lanolin, is claimed.
Таким образом, заявляется несколько объектов изобретения, которые объединены единым изобретательским замыслом и направлены для достижения одного технического результата.Thus, several objects of the invention are claimed, which are united by a single inventive concept and aimed to achieve one technical result.
Известно, что основной первичной функцией антитела является связывание с антигеном, однако чаще взаимодействие антитела с антигеном остается безрезультатным пока антитела не осуществят свои вторичные эффекторные функции.It is known that the main primary function of an antibody is binding to an antigen, however, more often the interaction of an antibody with an antigen remains inconclusive until the antibodies fulfill their secondary effector functions.
IgG состоит из четырех подклассов, различающихся аффинностью к антигенам, способностью активировать комплемент, длительностью полувыведения из организма и концентрацией в крови (см. таблицу 1).IgG consists of four subclasses that differ in affinity for antigens, ability to activate complement, half-life from the body and concentration in the blood (see table 1).
Один из наиболее важных эффекторных механизмов действия подклассов IgG1 и IgG3 состоит в активации системы комплемента по классическому пути. Связываясь с C1q, субкомпонентом первого компонента системы комплемента, IgG1 и IgG3 способны активировать каскад протеолитических реакций, осуществляемых системой комплемента. Менее эффективен в этом отношении IgG2, a IgG4 не активирует комплемент. К эффекторным функциям иммуноглобулинов относится также их избирательное взаимодействие с различными типами клеток при участии специфических рецепторов клеточной поверхности (см. таблицу 2).One of the most important effector mechanisms of action of the IgG1 and IgG3 subclasses is the activation of the complement system along the classical pathway. By binding to C1q, a subcomponent of the first component of the complement system, IgG1 and IgG3 are able to activate a cascade of proteolytic reactions carried out by the complement system. IgG2 is less effective in this regard, and IgG4 does not activate complement. The effector functions of immunoglobulins also include their selective interaction with various types of cells with the participation of specific cell surface receptors (see table 2).
Из таблицы 2 видно, что наиболее активно связываются с мононуклеарными клетками подклассы IgG1, IgG3 и IgG4, а с нейтрофилами - IgG1 и IgG3.Table 2 shows that subclasses IgG1, IgG3 and IgG4 are most actively associated with mononuclear cells, and IgG1 and IgG3 with neutrophils.
Подклассы IgG1 и IgG3 обладают антительной активностью в отношении белковых антигенов, в том числе фрагментов вирусов и эндотоксинов грамположительных микроорганизмов, а подкласс IgG2 более специфичен в отношении полисахаридных антигенов.The IgG1 and IgG3 subclasses have antibody activity against protein antigens, including fragments of viruses and endotoxins of gram-positive microorganisms, and the IgG2 subclass is more specific for polysaccharide antigens.
Наличие подклассов IgG - IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 - в одном биологическом продукте (осадке А) благодаря синергизму их действия обеспечивает повышенную эффективность биологического действия IgG-содержащих иммуноглобулиновых препаратов.The presence of IgG subclasses - IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 - in one biological product (sediment A) due to the synergy of their action provides increased efficiency of the biological action of IgG-containing immunoglobulin preparations.
Техническим результатом заявляемого изобретения являются разработанные более экономичные и эффективные способы обработки осадка A (II+III по Кону), позволяющие получить высокоэффективную иммуноглобулиновую основу для иммунобиологических препаратов.The technical result of the claimed invention are developed more economical and effective methods for processing sediment A (II + III according to Cohn), allowing to obtain a highly effective immunoglobulin base for immunobiological preparations.
Целевой продукт обладает повышенной антивирусной активностью в отношении ротавирусов по сравнению с КИП.The target product has increased antiviral activity against rotaviruses in comparison with instrumentation.
Пример 1.Example 1
1 кг осадка А экстрагируют в десятикратном объеме охлажденной дистиллированной воды (10 л) при постоянном перемешивании, выдерживают в течение ночи (18 ч) при температуре 4-6°С и рН 5,5±0,3, а затем центрифугируют в течение 1 ч при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением. Осадок удаляют, в полученном экстракте определяют содержание белка, которое равно 2%. Объем полученного экстракта составляет 10600 мл. К экстракту осадка А добавляют 530 мл охлажденного до 4-6°С хлороформа (5% по объему) и смесь энергично встряхивают в течение 2 ч при температуре 4-6°С. К смеси экстракта с хлороформом добавляют CaCl2 (6,2 г) и NaCl (94,6 г) в молярном соотношении 1:30, встряхивают в течение 10 мин и центрифугируют при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением до получения прозрачного центрифугата. Осадок удаляют. Объем центрифугата составляет 8000 мл, содержание белка - 0,4%. К 8000 мл центрифугата для концентрирования иммуноглобулинов добавляют 50%-ный раствор полиэтиленгликоля м.м. 6000 (около 2500 мл) до конечной концентрации 12% при постоянном перемешивании. Осадок иммуноглобулинов отделяют путем декантации и центрифугирования в течение 15-30 мин при 3000 об/мин на центрифуге с охлаждением.1 kg of precipitate A is extracted in a tenfold volume of chilled distilled water (10 L) with constant stirring, kept overnight (18 h) at a temperature of 4-6 ° C and a pH of 5.5 ± 0.3, and then centrifuged for 1 h at 3000 rpm in a centrifuge with cooling. The precipitate is removed, in the obtained extract, the protein content is determined, which is 2%. The volume of extract obtained is 10,600 ml. To the extract of precipitate A, 530 ml of chloroform cooled to 4-6 ° C (5% by volume) was added and the mixture was vigorously shaken for 2 hours at a temperature of 4-6 ° C. CaCl 2 (6.2 g) and NaCl (94.6 g) were added to the mixture of the extract with chloroform in a molar ratio of 1:30, shaken for 10 minutes and centrifuged at 3000 rpm in a centrifuge with cooling until a clear centrifuge was obtained. The precipitate is removed. The volume of the centrifugate is 8000 ml, the protein content is 0.4%. To 8000 ml of a centrifugate for the concentration of immunoglobulins add a 50% solution of polyethylene glycol m.m. 6000 (about 2500 ml) to a final concentration of 12% with constant stirring. The precipitate of immunoglobulins is separated by decantation and centrifugation for 15-30 minutes at 3000 rpm in a centrifuge with cooling.
Вес осадка (паста А) 500 г.Sediment weight (paste A) 500 g.
Соотношение иммуноглобулинов составляет - IgG: 72%, IgM: 14% и IgA: 14%.The ratio of immunoglobulins is - IgG: 72%, IgM: 14% and IgA: 14%.
Титр антител к сальмонеллам (в РПГА) в 5%-ном белковом растворе, полученном из пасты А, - 1:640.The titer of antibodies to salmonella (in RPGA) in a 5% protein solution obtained from paste A is 1: 640.
Титр антител к ротавирусу (в РТНГА) - 1:320.The titer of antibodies to rotavirus (in RTNGA) - 1: 320.
Пример 2.Example 2
Иммуноглобулиновую основу, полученную по примеру, в полиэтиленовых пакетах помещают в пластмассовые банки и подвергают гамма-стерилизации на гамма-установке РЦ-1000М при мощности поглощенной дозы 5 кГр/ч в течение 4 ч (суммарная доза 20 кГр) (RU 2255766).The immunoglobulin base obtained according to the example in plastic bags is placed in plastic jars and subjected to gamma sterilization on an RC-1000M gamma unit at an absorbed dose rate of 5 kGy / h for 4 hours (total dose of 20 kGy) (RU 2255766).
Контроль стерильности: после облучения Иммуноглобулиновую основу высевают на среды Эндо, Сабуро, среду с мочевиной, кровяной агар, а также смотрят количество колониеобразующих микробов-сапрофитов на мясопептонном агаре (МПА). На всех использованных средах рост микроорганизмов и грибов отсутствует.Sterility control: after irradiation, the Immunoglobulin base is plated on Endo, Saburo, urea, blood agar, and the number of colony forming microbial saprophytes on meat peptone agar (MPA) is also monitored. On all used media, the growth of microorganisms and fungi is absent.
Контроль сохранения биологической активности: до облучения титр антител в РПГА в 5%-ном белковом растворе, полученном из пасты, в отношении сальмонелл составлял 1:640, после облучения титр не изменился. Титр антител к ротавирусу также не изменился после облучения (1:320) в РТНГА.Control of preservation of biological activity: before irradiation, the titer of antibodies in RPHA in a 5% protein solution obtained from paste in relation to salmonella was 1: 640; after irradiation, the titer did not change. The titer of antibodies to rotavirus also did not change after irradiation (1: 320) in RTNGA.
Пример 3.Example 3
К стерильной иммуноглобулиновой основе, полученной, как описано в примере 1, добавляют эмульгатор, кондитерский жир, парафин для получения суппозиториев. Примерный состав суппозитория: иммуноглобулиновая основа в виде влажной пасты - 25 мас.%, эмульгатор - 10 мас.%, кондитерский жир - 55 мас.%, парафин - 10 мас.%.To a sterile immunoglobulin base prepared as described in Example 1, an emulsifier, confectionery fat, and paraffin are added to form suppositories. The approximate composition of the suppository: immunoglobulin base in the form of a wet paste - 25 wt.%, Emulsifier - 10 wt.%, Confectionery fat - 55 wt.%, Paraffin - 10 wt.%.
Пример 4.Example 4
К стерильной иммуноглобулиновой основе, полученной, как описано в примере 1, добавляют кондитерский жир, эмульгатор, ланолин, вазелин для получения мази. Примерный состав: иммуноглобулиновая основа в виде влажной пасты - 15 мас.%, кондитерский жир - 55 мас.%, ланолин - 10 мас.%, вазелин - 10 мас.%, эмульгатор - 10 мас.%.To a sterile immunoglobulin base prepared as described in Example 1, confectionery fat, emulsifier, lanolin, petrolatum are added to form an ointment. Approximate composition: immunoglobulin base in the form of a wet paste - 15 wt.%, Confectionery fat - 55 wt.%, Lanolin - 10 wt.%, Petrolatum - 10 wt.%, Emulsifier - 10 wt.%.
Пример 5.Example 5
Ротавирусные антигены были обнаружены у 13 из 19 детей раннего возраста в детском стационаре. При лечении с целью достижения санирующего эффекта дети получали КИП и бифидумбактерин (в возрастных дозировках). Повторное обследование свидетельствовало об упорных выделениях ротавируса у 10 детей. Длительное и упорное выделение ротавируса послужило основанием для проведения лечения с использованием суппозиториев с КИПфероном 1 (КИП получен из осадка Б) и КИПфероном 2 (КИП получен из осадка А). Были взяты 2 группы по 5 детей. Свечи назначались ректально по 1 свече 1 раз в день в течение 10 дней. Контрольное вирусологическое обследование, проведенное после окончания курса, выявило полную элиминацию вируса у 5 детей, получавших КИП из осадка А, и лишь у 3-х детей, получавших КИП из осадка Б.Rotavirus antigens were found in 13 out of 19 young children in a children's hospital. During treatment, in order to achieve a sanitizing effect, children received instrumentation and bifidumbacterin (in age dosages). Repeated examination showed persistent secretions of rotavirus in 10 children. Prolonged and persistent isolation of rotavirus served as the basis for treatment using suppositories with KIPferon 1 (KIP was obtained from sediment B) and KIPferon 2 (KIP was obtained from sediment A). 2 groups of 5 children were taken. Suppositories were administered rectally, 1 suppository 1 time per day for 10 days. A control virological examination conducted after the end of the course revealed complete elimination of the virus in 5 children receiving CIP from sediment A, and only 3 children receiving CIP from sediment B.
Препараты хорошо переносились больными. Токсических побочных эффектов при клиническом наблюдении не зарегистрировано. Обследование в динамике состава периферической крови и мочи не выявило каких-либо отрицательных влияний ректального введения препарата. Прибавка массы тела за период наблюдения соответствовала средним возрастным показателям.The drugs were well tolerated by patients. Toxic side effects during clinical observation have not been reported. Examination of the dynamics of the composition of peripheral blood and urine did not reveal any negative effects of rectal administration of the drug. The weight gain during the observation period corresponded to the average age indices.
Источники информацииInformation sources
1. RU (11) 2051054 (13) C1.1. RU (11) 2051054 (13) C1.
2. RU (11) 2110279 (13) С1.2. RU (11) 2110279 (13) C1.
3. RU (11) 2060034 (13) C1.3. RU (11) 2060034 (13) C1.
4. RU (11) 93032577 (13) A.4. RU (11) 93032577 (13) A.
5. RU (11) 2073525 (13) C1.5. RU (11) 2073525 (13) C1.
6. RU (11) 2084229 (13) C1.6. RU (11) 2084229 (13) C1.
7. RU (11) 94025645 (11) A1.7. RU (11) 94025645 (11) A1.
8. RU (11) 95119174 (13) A.8. RU (11) 95119174 (13) A.
9. RU (11) 2255766 (13) C2.9. RU (11) 2255766 (13) C2.
10. H.A.Пономарева, С.А.Нечаева. Гаммаглобулин. Изд-во «Медицина», М., 1965, с.82.10. H.A. Ponomareva, S. A. Nechaev. Gammaglobulin. Publishing House "Medicine", M., 1965, p. 82.
11. А.Ройт, Дж.Бростофф, Д.Мейл. Иммунология. Изд-во «Мир», М., 2000, с.99-107.11. A.Royt, J. Brostoff, D. Mail. Immunology. Publishing house "Mir", M., 2000, pp. 99-107.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007147321/15A RU2361612C1 (en) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | Immunoglobulin marker base for immunobiological preparations and way of its reception, suppositories and ointment for prevention and therapy of bacteriemic and virus diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007147321/15A RU2361612C1 (en) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | Immunoglobulin marker base for immunobiological preparations and way of its reception, suppositories and ointment for prevention and therapy of bacteriemic and virus diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2361612C1 true RU2361612C1 (en) | 2009-07-20 |
Family
ID=41047008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007147321/15A RU2361612C1 (en) | 2007-12-21 | 2007-12-21 | Immunoglobulin marker base for immunobiological preparations and way of its reception, suppositories and ointment for prevention and therapy of bacteriemic and virus diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2361612C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2504401C2 (en) * | 2012-04-10 | 2014-01-20 | Константин Владимирович Былов | Drug preparation possessing immunoregulatory property for treating immune diseases |
| RU2614119C2 (en) * | 2012-02-22 | 2017-03-22 | Чэнду Жуншэн Фармасьютикалс Ко., Лтд | Method of producing human immunoglobulin |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1499078A (en) * | 1975-05-29 | 1978-01-25 | Green Cross Corp | Medicinal preparations containing ypsilon-globulin |
| RU2084229C1 (en) * | 1994-07-08 | 1997-07-20 | Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского | Method of preparing immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral diseases |
| RU2116083C1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-07-27 | Владимир Андрианович Алешкин | Method of preparing immunoglobulin preparation containing recombinant alpha-2-interferon |
| RU2136314C1 (en) * | 1998-09-16 | 1999-09-10 | Алешкин Владимир Андрианович | Suppositorium based on immunoglobulin preparation |
| RU2003137064A (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-10 | Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Министерства здравоохранени Российской Федерации" (RU) | Vaccines for immunoprophylaxis and immunotherapy of human and animal diseases caused by pathogenic and opportunistic gram-negative microorganisms coliform AND exotoxin AND PROCESS FOR ITS PREPARATION, immunoglobulin preparations and process for its preparation, immuno-biological preparations, multicomponent vaccine, |
| RU2255766C2 (en) * | 2003-03-05 | 2005-07-10 | Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габрического Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Method for preparing immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral infection, immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral infection (variants) and suppository based on immunoglobulin preparation |
| RU2261112C1 (en) * | 2004-07-06 | 2005-09-27 | Ромео Антонян | Method for preparing immunoglobulin preparation |
-
2007
- 2007-12-21 RU RU2007147321/15A patent/RU2361612C1/en active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1499078A (en) * | 1975-05-29 | 1978-01-25 | Green Cross Corp | Medicinal preparations containing ypsilon-globulin |
| RU2084229C1 (en) * | 1994-07-08 | 1997-07-20 | Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского | Method of preparing immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral diseases |
| RU2116083C1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-07-27 | Владимир Андрианович Алешкин | Method of preparing immunoglobulin preparation containing recombinant alpha-2-interferon |
| RU2136314C1 (en) * | 1998-09-16 | 1999-09-10 | Алешкин Владимир Андрианович | Suppositorium based on immunoglobulin preparation |
| RU2255766C2 (en) * | 2003-03-05 | 2005-07-10 | Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габрического Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Method for preparing immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral infection, immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral infection (variants) and suppository based on immunoglobulin preparation |
| RU2003137064A (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-10 | Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Министерства здравоохранени Российской Федерации" (RU) | Vaccines for immunoprophylaxis and immunotherapy of human and animal diseases caused by pathogenic and opportunistic gram-negative microorganisms coliform AND exotoxin AND PROCESS FOR ITS PREPARATION, immunoglobulin preparations and process for its preparation, immuno-biological preparations, multicomponent vaccine, |
| RU2261112C1 (en) * | 2004-07-06 | 2005-09-27 | Ромео Антонян | Method for preparing immunoglobulin preparation |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2614119C2 (en) * | 2012-02-22 | 2017-03-22 | Чэнду Жуншэн Фармасьютикалс Ко., Лтд | Method of producing human immunoglobulin |
| RU2614119C9 (en) * | 2012-02-22 | 2017-08-15 | Чэнду Жуншэн Фармасьютикалс Ко., Лтд | Method of producing human immunoglobulin |
| RU2504401C2 (en) * | 2012-04-10 | 2014-01-20 | Константин Владимирович Былов | Drug preparation possessing immunoregulatory property for treating immune diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2340492T3 (en) | IMMUNE MODULATION METHODS IN ANIMALS. | |
| US20080213263A1 (en) | Methods and compositions for treatment of immune dysfunction disorders | |
| WO1995022350A1 (en) | Composition and method for preventing and treating inflammation with immunoglobulin a | |
| US20020044942A1 (en) | Transfer factor composition and process for producing same | |
| Dwyer | Thirty years of supplying the missing link: History of gamma globulin therapy for immunodeficient states | |
| US20220267419A1 (en) | Human Immunoglobulin Against Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus, Preparation Method Therefor, And Use Thereof | |
| US9724422B2 (en) | Human lactoferrin derived peptide for use as an antigen masking agent | |
| RU2361612C1 (en) | Immunoglobulin marker base for immunobiological preparations and way of its reception, suppositories and ointment for prevention and therapy of bacteriemic and virus diseases | |
| WO1999036077A1 (en) | Composition and method for treatment and prevention of arthritis and/or autoimmune diseases | |
| WO1999002188A1 (en) | Hen egg yolk antibodies to clostridium difficile antigens and use in therapy for pseudomembranous colitis | |
| JPH0570370A (en) | Medicinal preparation based on plasma protein | |
| WO2016114677A1 (en) | Manufacture and use of hyperimmune egg pc2 | |
| JPH0669962B2 (en) | Oral immunoglobulin | |
| KR20060038387A (en) | How to Treat Cancer Patients on Chemotherapy | |
| RU2470664C2 (en) | Method for producing immunoglobulin for intravenous introduction of immunoglobulin m enriched preparation, and preparation prepared by such method | |
| CN101314032B (en) | Preparation technique for specified transfer factor oral preparation for typhoid fever, paratyphoid fever | |
| RU2262350C2 (en) | Vaccine for prophylaxis and immunotherapy of human and animal diseases caused by pathogenic and opportunistic gram-negative microorganisms of intestine group and their exotoxins and method for its preparing (variants), immunoglobulin preparation (variant) and method for its preparing, immunobiological preparation polycomponent vaccine | |
| RU2255766C2 (en) | Method for preparing immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral infection, immunoglobulin preparation for prophylaxis and therapy of bacterial and viral infection (variants) and suppository based on immunoglobulin preparation | |
| CN114073766A (en) | Helicobacter pylori epitope peptide and application thereof | |
| RU2129017C1 (en) | Method of an antirotaviral immunoglobulin preparing | |
| WO2002007760A2 (en) | Therapeutic agent against aids comprising anti hiv goat antibody | |
| RU2661028C2 (en) | Pharmaceutical composition for passive rabies immunization, pharmaceutical kit, pharmaceutical kit application method | |
| RU2141341C1 (en) | Method of preparing human antistaphylococcus immunoglobulin for intravenous administration | |
| EP1044690B1 (en) | Applications of gamma globulin-rich plasma protein mixtures of animal origin and process for the preparation thereof | |
| RU2150960C1 (en) | Method of human antidiphtheritic immunoglobulin preparing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180605 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190403 Effective date: 20190403 |