RU2360928C2 - Комплексная матрица для медико-биологического применения - Google Patents
Комплексная матрица для медико-биологического применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2360928C2 RU2360928C2 RU2006102198/04A RU2006102198A RU2360928C2 RU 2360928 C2 RU2360928 C2 RU 2360928C2 RU 2006102198/04 A RU2006102198/04 A RU 2006102198/04A RU 2006102198 A RU2006102198 A RU 2006102198A RU 2360928 C2 RU2360928 C2 RU 2360928C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- matrix according
- matrix
- chains
- moles
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims abstract description 6
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 12
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 10
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 10
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 10
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 7
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 abstract 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 12
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 9
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 9
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBTWQWSFMZPNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(oxiran-2-ylmethyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC2OC2C1CC1CO1 XOBTWQWSFMZPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010008457 Artecoll Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Описана комплексная матрица, которая состоит, по меньшей мере, из одного биологически совместимого полимера природного происхождения, структурированного сшивающим агентом, представляющим собой двух- или многофункциональную молекулу, выбранную из эпоксидов, эпигалогидринов и дивинилсульфона, при этом на названный полимер привиты цепи с молекулярной массой менее 50000 дальтон, выбранные из полимеров природного происхождения малого размера, предпочтительно производных целлюлозы или других производных биологических полимеров, которые по природе отсутствуют в организме человека, и/или неполимеризованных цепей со свойствами ингибиторов окисления или способностью замедлять реакции разложения матрицы, предпочтительно витаминов, ферментов или молекул, состоящих из одного или нескольких циклов, при этом степень прививки, выраженная в виде отношения количества молей привитых молекул и количество молей единиц полимера, составляет от 10 до 40%. Также описаны способ получения такой матрицы и ее применение для разделения, замены, наполнения или дополнения биологической жидкости или тканей. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к комплексной матрице, которая состоит, по меньшей мере, из одного полимера природного происхождения с широкими функциональными возможностями и позволяет осуществлять замену биологических жидкостей, разделение тканей или увеличение тканей. Предложенная в настоящем изобретении матрица отличается высокой живучестью in vivo, которую обеспечивают путем замедления ее химического, биологического и механического разложения.
В настоящем изобретении предложен способ и композиции в виде комплексной, полностью биоразложимой, но отличающейся высокой живучестью in vivo матрицы, которая состоит, по меньшей мере, из одного полимера природного происхождения, для получения медицинских (фармакологически активных) средств, применимых для стимулирования разделения тканей или повышения их вязкости.
Для замены естественной синовиальной жидкости, которая не способна обеспечивать функции защиты хрящей, смазки и амортизации ударов вследствие уменьшения молекулярной массы входящих в ее состав гликозаминогликанов, страдающим артрозам пациентам часто делают инъекции вязкоэластичного раствора. Такие вещества быстро выводятся из синовиальной пазухи.
Увеличение тканей требуется как в лечебных, так и косметических целях.
В лечебных целях требуется увеличивать некоторые ткани, чтобы обеспечить выполнение ими своих функций; это может относиться к голосовым связкам, пищеводу, мочеиспускательному сфинктеру и другим мышцам.
Пациенты прибегают к услугам косметической хирургии, чтобы избавиться от морщин, замаскировать шрамы, увеличить губы. Вместе с тем, помимо высокой стоимости таких операций, они имеют множество недостатков, поскольку являются инвазивными и опасными процедурами. Широко применяется способ введения инъекций веществ, способных увеличивать ткани. В этих целях используют иглы для подкожных инъекций, преимуществом которых является простота и точность их применения и неинвазивность процедуры.
Производимые вещества для инъекций представляют собой стойкие или биоразлагаемые средства.
Нерассасываемые стойкие средства
Существуют два подхода к применению нерассасываемых средств: инъекция силикона или суспензии твердых частиц в векторном растворе.
Инъекции силикона широко распространены. Вместе с тем, принимая во внимание нежелательные отдаленные последствия (узелки, язвы на коже), от данного способа все чаще и чаще отказываются [Edgerton и др., "Indications for and pitfalls of soft tissue augmentation with liquid silicone". Plast.Reconstr.Surg, 58: 157-163 (1976)].
Инъекции твердых микрочастиц также позволяют добиться устойчивого увеличения тканей.
В патенте США 5344452 описано применение твердого порошкообразного вещества, образованного мелкими частицами диаметром от 10 µм до 200 µм с гладкой поверхностью, известны промышленно производимые вещества Artecoll® and Arteplast®, которые состоят из суспензии микросфер полиметакрилата в растворе коллагена.
В Европейском патенте ЕР-А-1091775 предложено использовать раствор фрагментов гидрогеля метакрилата в растворе гиалуроната. Также применяют частицы силикона, керамического порошка, углерода или металлов (патенты США 5451406, 5792478, патентная заявка США 2002-151466), фрагменты политетрафторэтилена, стекла или синтетических полимеров (патентная заявка США 2002-025340) и шарики коллагена, но полученные результаты являются неудовлетворительными с учетом побочных реакций и биологического распада и миграции остаточных продуктов. Так, частицы имеют, по меньшей мере, один их следующих недостатков: слишком большой диаметр или неправильную форму, из-за чего они сцепляются друг с другом, что затрудняет инъекцию с использованием тонкой иглы, слишком хрупкие частицы во время инъекции разрушаются, слишком мелкие частицы быстро расщепляются макрофагами и другими составляющими лимфатической системы, введенные с инъекцией частицы способны перемещаться и не прикрепляются к окружающим клеткам.
Стойкость таких веществ приводит к возникновению серьезных проблем: опасности активизации макрофагов, миграции синтетических фрагментов, входящих в их состав, или появлению гранулем, что может потребовать инъекции стероидов или даже их иссечения. Кроме того, при использовании веществ такого рода невозможно делать исправления, если они потребуются.
Среди разложимых биологических материалов можно упомянуть растворы коллагена или сшитой гиалуроновой кислоты.
Известен разработанный Collagen Corporation препарат на основе коллагена, сшитого с гиалуроновой кислотой (патент США 4582640). Данное вещество ферментативным или биохимическим путем расщепляется макрофагами, удаляется лимфатической системой и, таким образом, быстро разлагается. При этом требуются повторные курсы лечения.
В патенте США 5137875 описано применение водных суспензий или растворов коллагена, содержащих гиалуроновую кислоту, но такое вещество не способно находиться в виде раствора в ходе длительного курса лечения.
В европейском патенте ЕР 0466300 предложено вводить инъекции вязкоэластичного геля в виде матрицы, диспергированной в жидкой фазе, при этом обе фазы образованы гиланом, представляющим собой экстракт сшитого высокомолекулярного гиалуроната животного происхождения.
С целью продления периода поглощения данного гликозаминогликана и тем самым времени удержания разработаны эфиры гиалуроновой кислоты и сшитые производные гиалуроновой кислоты. В числе таких веществ, применимых в косметических целях, можно упомянуть Restylane®, двухфазный гель, образованный текучей фазой (несшитый гиалуронат) и высокосшитой фазой. В то время как внутримолекулярные или межмолекулярные связи полисахаридов или эфиров кислых полисахаридов применяют в многочисленных целях, например, для предупреждения послеоперационных сращений (Европейский патент ЕР 0850074, патент США 4851521, Европейский патент ЕР 0341745), данные вещества не способны обеспечивать устойчивый длительный эффект из-за высокого уровня ферментативного расщепления и короткого периода существования сложных эфирных связей, которые в отличие от простых эфирных связей распадаются в физиологической среде (патент США 4963666).
Можно отметить тенденцию применения высокомолекулярных полимеров с целью повышения стойкости матрицы или степени структурирования. Однако при значительном увеличении структурирования значительно сокращается период существования вещества, что требует крайне осторожного обращения с такими высокосшитыми гелями, поскольку остальные участки полимера, не защищенные структурированием, становятся механически и химически хрупкими и более уязвимыми.
Кроме того, значительное повышение степени структурирования может привести к тому, что вещества будет трудно вводить в виде инъекций.
В Европейском патенте США ЕР 0749982 предложена привитая сополимеризация ингибитора окисления и матрицы с малой прививаемостью.
Таким образом, ясно, что существующие материалы не обеспечивают идеального решения и продолжается поиск новых веществ для увеличения тканей, разделения тканей или повышения их вязкости с целью создания материалов с высокой степенью биологической совместимости, легко применимых в клинической практике, с таким периодом существования, когда соответствующее вещество разлагается после того, как отпадает нужда в нем, но достаточным для ограничения медицинского и хирургического вмешательства.
Краткое изложение сущности изобретения
Несмотря на то, что задачи увеличения тканей, разделения тканей и повышения их вязкости известны в течение длительного времени и предложены многочисленные решения для применения в лечебных или косметических целях, в настоящем изобретении предложен способ и новые композиции, обеспечивающие длительную эффективность медицинского средства без побочных эффектов. Такие композиции также могут применяться в качестве векторов для веществ, обладающих фармакологическим действием.
В основу настоящего изобретения положен принцип использования большого числа участков полимерных цепей с целью замедления химического и ферментативного воздействия непосредственно на главную цепь полимера. За счет прививки небольших молекул со структурированием повышают плотность матрицы и тем самым увеличивают время, необходимое для ее разложения, ограничивая при этом ее подвижность, вызванную чрезмерно высокой степенью структурирования. Соединение двух типов функциональных возможностей - структурирования и привитой сополимеризации - также позволяет облегчить применение матрицы для инъекции при помощи матрицы с таким же числом занятых участков главной цепи полимера, но с более высокой степенью структурирования. Высокая стойкость композиции может быть повышена, если привитые молекулы обладают свойствами ингибиторов окисления. Ингибиторы окисления также могут быть диспергированы в матрице. Замедление разложения матрицы также может быть обеспечено за счет применения производных целлюлозы или других полимеров, которые по природе отсутствуют в организме человека, при условии отсутствия их специфических гидролитических ферментов.
Термин «участок», применяемый в контексте настоящего изобретения, означает все точки цепи полимера, которые могут подвергнуться воздействию; это могут быть боковые функциональные группы, такие как гидроксильные или карбоксильные группы или цепь, такая как простые эфирные связи.
За счет высокой стойкости медицинского средства могут быть увеличены интервалы между медицинскими вмешательствами и тем самым повышено качество жизни пациента.
Другой задачей настоящего изобретения является создание такой же композиции, содержащей одну или несколько молекул, обладающих терапевтическим действием.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложена биологически совместимая комплексная однофазная матрица с высокой стойкостью, которая состоит, по меньшей мере, из одного полимера природного происхождения с широкими функциональными возможностями. Под высокой стойкостью подразумевается срок существования in vivo, превышающий срок существования вещества с аналогичными функциональными возможностями, но полученного способом, отличающимся от способа, предложенного в настоящем изобретении, чаще всего методом однократного структурирования.
Вещество, применимое для повышения вязкости или увеличения ткани, состоит, по меньшей мере, из одного полимера с молекулярной массой свыше 100000 дальтон, выбранного из полисахаридов, таких как гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, целлюлоза и ее производные, ксантаны и альгинаты, белки или нуклеиновые кислоты, при этом такому полимеру приданы широкие функциональные возможности путем прививки небольших цепей и структурирования, за счет чего создают матрицу. Под матрицей подразумевается трехмерная структура, образованная полимерами биологического происхождения с функциональными возможностями, удвоенными путем структурирования и прививки.
Сшивающий агент выбирают, в частности, из двух- или многофункциональных эпоксидов, например 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (также называемого 1,4-бис(2,3-эпоксипропокси)бутаном), 1-(2,3-эпоксипропил)2,3-эпоксициклогексана и 1,2-этандиолдиглицидилового эфира, эпигалогидринов и дивинилсульфона.
Степень структурирования, выраженная в виде отношения количества молей образующего структуру вещества, которое обеспечивает сшивание цепей полимера, и количества молей структуры полимера, составляет от 0,5 до 25% применительно к веществам, вводимым в виде инъекций, от 25 до 50% применительно к твердым веществам.
Чтобы увеличить пространственный размер и повысить плотность матрицы и тем самым продлить время, необходимое для химического или биохимического разложения вещества, небольшие цепи прививают на матрицу при помощи ионных или ковалентных связей предпочтительно путем образования простых эфиров. Такие привитые цепи занимают большое число участков на матрице, что позволяет существенно продлить период существования вещества, не изменяя механических или реологических особенностей полимера, образующего матрицу. К механической защите добавляется биологическая и химическая защита, которую обеспечивают «приманки».
Цепи, привитые на функциональные группы гидроксильного или карбоксильного типа, с одной стороны, непосредственно защищают такие прореагировавшие функциональные группы, а, с другой стороны, косвенно защищают остальные участки, обнаруживаемые по стерическому препятствию.
Привитые цепи и полимеры природного происхождения небольших размеров представляют собой более доступные для воздействия участки, чем участки, замаскированные матрицей, или полимеры, не распознанные ферментами организма. В последнем случае именно производные целлюлозы или производные других биополимеров, которые по природе отсутствуют в организме человека, не подвержены разложению ферментами организма, но чувствительны к воздействию свободных и других обладающих реакционной способностью радикалов. Например, таким производным целлюлозы может являться карбоксиметилцеллюлоза.
Кроме того, привитые цепи могут представлять собой неполимеризованные цепи, обладающие свойствами ингибиторов окисления или способностью замедлять реакции разложения полимерной матрицы. Такие цепи могут образовывать, например, витамины, ферменты или циклические молекулы.
Степень прививки, которую выражают в виде отношения количества молей привитых молекул или количества молей привитого полимера и количества молей структуры сшитого полимера или полимеров, составляет от 10 до 40%.
За счет прививки цепей малого размера, иными словами, с молекулярной массой менее 50000 дальтон, предпочтительно порядка 10000 дальтон или менее, на множество точек полимерной матрицы конечный продукт сохраняет способность быть вводимым в виде инъекций, поскольку степень структурирования не повысилась, а наличие таких привитых цепей препятствует воздействию окружающей среды на матрицу и обеспечивает более высокую стойкость продукта после инъекции.
Прививку молекул осуществляют при помощи ковалентных связей непосредственно с главными цепями, например, путем образования сложного эфира или простого эфира гидроксильных или карбоксильных групп или при помощи двух- или многофункциональной молекулы, выбранной из эпоксидов, эпигалогидринов или дивинилсульфона.
Специалисты в данной области техники легко поймут, что такой способ расширения функциональных возможностей обладает важными преимуществами по сравнению с простым структурированием.
Прививка и структурирование могут происходить одновременно либо прививка может предшествовать структурированию или наоборот.
Чтобы замедлить разложение под действием свободных радикалов, в матрице с широкими функциональными возможностями также диспергируют молекулу со свойствами ингибитора окисления.
Например, с целью препятствования окислению органических макромолекул, улавливания свободных радикалов, но также и стимулирования синтеза внеклеточной матрицы, в особенности коллагена в невоспаленных тканях, применяют витамин С, удлиненные водорастворимые молекулы которого обладают свойствами ингибиторов окисления. Данное свойство может иметь особый интерес в случае применения в дерматологических или косметических целях для повышения эластичности кожи.
Витамин А, который обладает множеством преимуществ (противоокислительное действие, влияние на развитие тканей и участие в лечении кожи), также диспергируют в такой подвергнутой значительной модификации матрице, которая в силу своей плотности обеспечивает постепенное высвобождение действующего фармакологического средства.
В матрице также диспергируют высвобождаемый в очень небольшом количестве мелатонин, который является мощным ингибитором окисления и средством восстановления кожи и защиты иммунной системы.
Чтобы замедлить ферментативное разложение, в составе матриц, предложенных в настоящем изобретении, рекомендуется применять полимеры, которые по природе не содержатся в организме человека, такие как производные целлюлозы, в особенности карбоксиметилцеллюлозу, при условии отсутствия специфических гидролитических ферментов таких полимеров.
В результате значительного усиления стерических препятствий, блокирования большого числа восприимчивых к биологическому и химическому воздействию участков без придания хрупкости другим участкам обеспечивают высокую стойкость предложенных в настоящем изобретении веществ за счет прививки коротких цепей и некоторого количества поперечных связей, которое остается довольно небольшим по сравнению с другими известными в настоящее время веществами.
Кроме того, за счет такого расширения функциональных возможностей нескольким идентичным занятым участкам главной цепи полимера, образующего матрицу, придают способность быть введенными в виде инъекций в отличие от гелей, модифицированных только методом структурирования.
На чертеже показано значительно замедленное по времени разложение вводимых в виде инъекций веществ, предложенных в настоящем изобретении, и разложение двух известных веществ Juvéderm® и Restylane® (композиция на основе полисахаридного геля по патенту США 5827937).
Изобретение также относится к комплексной матрице, которая состоит, по меньшей мере, из одного биологически совместимого сшитого полимера природного происхождения, на который привиты цепи с молекулярной массой менее 50000 дальтон при степени прививки от 10 до 40%.
Биологически совместимый полимер природного происхождения, образующий матрицу, предпочтительно выбирают из полисахаридов, таких как гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепарансульфат, целлюлоза и ее производные, ксантаны и альгинаты, белки или нуклеиновые кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления биологически совместимый полимер природного происхождения представляет собой полимер, который по природе отсутствует в организме человека, такой как производное целлюлозы, ксантан или альгинат, сшитый, по меньшей мере, с одним полимером, который по природе присутствует в организме человека, выбранным из полисахаридов, таких как гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, ксантаны и альгинаты, белки или нуклеиновые кислоты.
Предпочтительно степень структурирования, выраженная в виде отношения количества молей образующего структуру вещества, которое обеспечивает сшивание цепей полимера, и количества молей структуры полимера, составляет от 0,5 до 50%, в частности от 0,5 до 25% применительно к веществам, вводимым в виде инъекций, от 25 до 50% применительно к твердым веществам.
Сшивающий агент, обеспечивающий структурирование цепи, представляет собой двух- или многофункциональную молекулу, выбранную из эпоксидов, эпигалогидринов и дивинилсульфона.
Матрица может содержать ингибиторы окисления, витамины или другие диспергированные вещества, обладающие фармацевтическим действием.
Изобретение также относится к применению описанной выше матрицы для замены, заполнения или дополнения биологической жидкости или тканей.
Изобретение также относится к способу получения биологически совместимой матрицы, которая является частично биологически разложимой и состоит, по меньшей мере, из одного полимера природного происхождения, отличающемуся тем, что осуществляют
- привитую сополимеризацию небольших цепей с молекулярной массой менее 50000 дальтон со степенью прививки от 10 до 40%,
- структурирование главных цепей полимера с целью создания однородной матрицы.
Примеры
Приведенные примеры имеют целью проиллюстрировать изобретение, но никоим образом не ограничить объем изобретения.
Первая группа примеров (примеры 1-3):
Пример 1 (структурирование)
150 мг гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) и 50 мг карбоксиметилцеллюлозы (молекулярная масса = 2×105 дальтон) добавили к 6 мл 0,5% соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем в раствор добавили 10 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и перемешивали полученную смесь в течение 12 часов при температуре 20°С. рН смеси довели до физиологического уровня. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12,000-14,000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 1).
Пример 2 (структурирование)
150 мг гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) и 50 мг карбоксиметилцеллюлозы (молекулярная масса = 2×105 дальтон) добавили к 6 мл 0,5% соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем в раствор добавили 20 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и перемешивали полученную смесь в течение 12 часов при температуре 20°С. рН смеси довели до физиологического уровня. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12,000-14,000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 2).
Пример 3 (структурирование и прививка)
150 мг гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) и 50 мг карбоксиметилцеллюлозы (молекулярная масса = 2×105 дальтон) добавили к 6 мл 0,5% соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем в раствор добавили 20 µл 1,4- бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и перемешивали полученную смесь в течение 8 часов при температуре 20°С. Добавили 40 мг бензилгиалуроната (на 75% превращенного в сложный эфир, молекулярная масса = 104 дальтон) и перемешивали в течение 12 часов при температуре 20°С. Затем добавили 10 мг витамина С и ввели в вязкую матрицу. рН смеси довели до физиологического уровня. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12,000-14,000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 3).
Расчет степени прививки:
Степень прививки=((мвитС/МвитС+(мГАбензил/МГАбензил))/((мГА/МГА)+
(мКМЦ/МКМЦ))=0.246 (то есть 24,6%),
где м: масса в граммах
М: молекулярная масса полимерной единицы в г/моль
Вит С: витамин С
ГА: гиалуронат
ГАбензил: бензилгиалуронат
КМЦ: карбоксиметилцеллюлоза.
Степень прививки, вычисленная из расчета, что все карбоксильные группы находятся в виде соли натрия, а степень замещения карбоксиметилцеллюлозы равна 0,9, составляет 24,6%.
Реологические исследования показали более медленный спад данных свойств у геля из примера 2 (гель 2), чем у геля из примера 1 (гель 1) при температуре 37°С. Несмотря на отсутствие до настоящего времени исследования in vivo, разложение геля 2 вероятно происходит медленнее, чем геля 1, который сам должен разлагаться медленнее, чем гель, синтезированный тем же способом, но содержащий только гиалуронат натрия. Такое предположение можно сделать, исходя из данных, касающихся периода существования in vivo неструктурированной карбоксиметилцеллюлозы по сравнению с неструктурированным гиалуронатом натрия в той же концентрации и со сравнимой молекулярной массой.
Период существования геля 2 превышает период существования геля из первого примера за счет вдвое большей степени структурирования.
Число участков, занятых у геля из примера 3 (гель 3), по меньшей мере, равно числу таких участков у геля 2, а снижение вязкости геля 3 происходит медленнее, чем у геля 2 (когда оба геля находятся при температуре 37°С).
Вторая группа примеров (примеры 4-7):
Пример 4 (структурирование)
1 г гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) поместили в 10 мл 1% раствора соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем добавили 100 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и снова перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при температуре 50°С. рН смеси довели до физиологического уровня, и довели объем смеси до 50 мл, добавив фосфатный буфер. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12.000-14.000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 4).
Пример 5 (структурирование)
1 г гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) поместили в 10 мл 1% раствора соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем добавили 130 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и снова перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при температуре 50°С. рН смеси довели до физиологического уровня, и довели объем смеси до 50 мл, добавив фосфатный буфер. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12,000-14,000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 5).
Пример 6 (структурирование)
0,8 г гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) и 0,2 г карбоксиметилцеллюлозы (молекулярная масса = 3×105 дальтон) поместили в 10 мл 1% раствора соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем добавили 130 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и снова перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при температуре 50°С. рН смеси довели до физиологического уровня, и довели объем смеси до 50 мл, добавив фосфатный буфер. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12,000-14,000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 6).
Пример 7 (структурирование и прививка)
0,8 г гиалуроната натрия (молекулярная масса = 2×106 дальтон) и 0,2 г карбоксиметилцеллюлозы (молекулярная масса = 3×105 дальтон) поместили в 10 мл 1% раствора соды. Смесь гомогенизировали в смесителе до получения прозрачного раствора. Затем добавили 130 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (БДДЭ) и снова перемешивали полученную смесь в течение 1 часа и 20 минут при температуре 50°С. Затем к гелю в процессе формирования добавили 0,2 г гепарина (молекулярная масса = 3×103 дальтон), разведенного в 4 мл 0,5% раствора соды, и снова перемешали смесь. рН смеси довели до физиологического уровня, и довели объем смеси до 50 мл, добавив фосфатный буфер. Затем полученную матрицу в течение 24 часов подвергали диализу (регенерированная целлюлоза, предел выделения, молекулярная масса = 12,000-14,000) с использованием раствора фосфатного буфера при рН=7 (гель 7).
Расчет степени прививки:
Степень прививки=(мгепарин/Мгепарин)/((мГА/МГА)+(мКМЦ/МКМЦ)=10,3%,
где м: масса в граммах
М: молекулярная масса полимерной единицы в г/моль
ГА: гиалуронат
КМЦ: карбоксиметилцеллюлоза.
Степень прививки, вычисленная из расчета, что половина ионизируемых групп находится в виде соли натрия, а степень замещения карбоксиметилцеллюлозы равна 0,9, составляет 10,3%.
Кроме того, был разработан способ количественной оценки применимости в виде инъекций различных гелей, полученных в примерах 1-7. Такой способ основан на измерении усилия, необходимого для выталкивания различных полученных гелей через иглу типа 27G. В шприц, на конце которого находилась игла типа 27G, набирали 1 мл каждого полученного геля. Шприц держали вертикально за держатель и затем воздействовали на поршень шприца усилием с постоянной скоростью, заданной пользователем. Датчиком измеряли усилие, необходимое для выталкивания вещества. Для гелей из первой группы примеров скорость выталкивания составляла 75 мм/мин, а для гелей из второй группы - 15 мм/мин.
Ниже в таблицах 1 и 2 приведены величины усилия, измеренные для гелей из примеров 1-7.
| Таблица 1 | |
| Гели | Усилие выталкивания. Скорость = 75 мм/мин |
| 1 (структурирование) | 20Н+/-4Н |
| 2 (структурирование) | 32Н+/-4Н |
| 3 (структурирование и прививка) | 25Н+/-4Н |
Как следует из результатов, приведенных в таблице, при одинаковой степени структурирования для выталкивания сшитых и привитых гелей согласно настоящему изобретению необходимо меньшее усилие (и, следовательно, они более применимы в виде инъекций), чем для выталкивания сшитых гелей (сравнение гелей по примеру 2 и примеру 3).
| Таблица 2 | |
| Гели | Усилие выталкивания. Скорость = 15 мм/мин |
| 4 (структурирование) | 14Н+/-4Н |
| 5 (структурирование) | 23 Н+/-4Н |
| 6 (структурирование) | 26Н+/-4Н |
| 7 (структурирование и прививка) | 24Н+/-4Н |
Как следует из Таблицы, повышение степени структурирования влечет увеличение усилия, необходимого для выталкивания вещества (сравнение гелей 4-6). При одинаковой степени структурирования сшитые гели на основе ГА/КМЦ менее применимы в виде инъекций. Вместе с тем, при большей применимости стойкость таких гелей также должна быть выше. Последний пример (сравнение гелей 6 и 7) подчеркивает тот факт, что прививка небольших цепей гепарина позволяет снизить усилие, необходимое для выталкивания, с одновременной защитой сшитой матрицы за счет стерического препятствия и биологических свойств такого полимера.
Claims (20)
1. Комплексная матрица, которая состоит, по меньшей мере, из одного биологически совместимого полимера природного происхождения, структурированного сшивающим агентом, представляющим собой двух- или многофункциональную молекулу, выбранную из эпоксидов, эпигалогидринов и дивинилсульфона, при этом на названный полимер привиты цепи с молекулярной массой менее 50,000 Да, выбранные из полимеров природного происхождения малого размера, предпочтительно, производных целлюлозы или других производных биологических полимеров, которые по природе отсутствуют в организме человека, и/или неполимеризованных цепей со свойствами ингибиторов окисления или способностью замедлять реакции разложения матрицы, предпочтительно, витаминов, ферментов или молекул, состоящих из одного или нескольких циклов, при этом степень прививки, выраженная в виде отношения количества молей привитых молекул и количество молей единиц полимера, составляет от 10 до 40%.
2. Матрица по п.1, в которой биологически совместимый полимер природного происхождения выбирают из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератана, кератансульфата, гепарина, гепаринсульфата, целлюлозы и ее производных, ксантанов и альгинатов, белков или нуклеиновой кислоты.
3. Матрица по п.1, в которой биологически совместимый полимер природного происхождения представляет собой полимер, который по природе отсутствует в организме человека, такой как производное целлюлозы, ксантан или альгинат, сшитый, по меньшей мере, с одним полимером, по природе содержащимся в организме человека, выбранным из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератана, кератансульфата, гепарина, гепарансульфата, ксантанов и альгинатов, белков или нуклеиновой кислоты.
4. Матрица по п.1, в которой степень структурирования, выраженная в виде отношения количества молей сшивающего агента, обеспечивающего сшивание цепей полимера, и количества молей единиц полимера, составляет от 0,5 до 50%, в частности, от 0,5 до 25% применительно к веществам, вводимым в виде инъекций, от 25 до 50% применительно к твердым веществам.
5. Матрица по п.1, содержащая ингибиторы окисления, витамины и другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
6. Матрица по п.1, содержащая витамины или другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
7. Применение матрицы по п.1 для разделения, замены, наполнения или дополнения биологической жидкости или тканей.
8. Способ получения частично биологически разложимой, биологически совместимой матрицы, которая состоит, по меньшей мере, из одного полимера природного происхождения, отличающийся тем, что осуществляют привитую сополимеризацию небольших цепей с молекулярной массой менее 50,000 Да со степенью прививки от 10 до 40%, при этом такие цепи выбирают из полимеров природного происхождения небольшого размера, предпочтительно, производных целлюлозы или производных других биологических полимеров, которые по природе отсутствуют в организме человека и/или неполимеризованных цепей со свойствами ингибиторов окисления или способностью замедлять реакции разложения матрицы, предпочтительно, витаминов, ферментов или молекул, состоящих из одного или нескольких циклов, - структурирование главных цепей полимера с целью создания однородной матрицы при помощи сшивающего агента, представляющего собой двух- или многофункциональную молекулу, выбранную из эпоксидов, эпигалогидринов и дивинилсульфона.
9. Матрица по п.2, в которой биологически совместимый полимер природного происхождения представляет собой полимер, который по природе отсутствует в организме человека, такой как производное целлюлозы, ксантан или альгинат, сшитый, по меньшей мере, с одним полимером, по природе содержащимся в организме человека, выбранным из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератана, кератансульфата, гепарина, гепарансульфата, ксантанов и альгинатов, белков или нуклеиновой кислоты.
10. Матрица по п.2, в которой степень структурирования, выраженная в виде отношения количества молей сшивающего агента, обеспечивающего сшивание цепей полимера, и количества молей единиц полимера, составляет от 0,5 до 50%, в частности, от 0,5 до 25% применительно к веществам, вводимым в виде инъекций, от 25 до 50% применительно к твердым веществам.
11. Матрица по п.3, в которой степень структурирования, выраженная в виде отношения количества молей сшивающего агента, обеспечивающего сшивание цепей полимера, и количества молей единиц полимера, составляет от 0,5 до 50%, в частности, от 0,5 до 25% применительно к веществам, вводимым в виде инъекций, от 25 до 50% применительно к твердым веществам.
12. Матрица по п.2, содержащая ингибиторы окисления, витамины и другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
13. Матрица по п.3, содержащая ингибиторы окисления, витамины и другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
14. Матрица по п.4, содержащая ингибиторы окисления, витамины и другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
15. Матрица по п.2, содержащая витамины или другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
16. Матрица по п.3, содержащая витамины или другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
17. Матрица по п.4, содержащая витамины или другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
18. Матрица по п.5, содержащая витамины или другие диспергированные вещества, обладающие фармакологическим действием.
19. Применение матрицы по п.2 для разделения, замены, наполнения или дополнения биологической жидкости или тканей.
20. Применение матрицы по п.3 для разделения, замены, наполнения или дополнения биологической жидкости или тканей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0309401 | 2003-07-30 | ||
| FR0309401 | 2003-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006102198A RU2006102198A (ru) | 2007-08-20 |
| RU2360928C2 true RU2360928C2 (ru) | 2009-07-10 |
Family
ID=34112706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006102198/04A RU2360928C2 (ru) | 2003-07-30 | 2004-07-30 | Комплексная матрица для медико-биологического применения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060246137A1 (ru) |
| EP (1) | EP1648942A2 (ru) |
| JP (1) | JP2007500027A (ru) |
| KR (1) | KR20070012306A (ru) |
| CN (1) | CN1829743B (ru) |
| AU (1) | AU2004261752B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0413086A (ru) |
| CA (1) | CA2534033A1 (ru) |
| RU (1) | RU2360928C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005012364A2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2679649C2 (ru) * | 2013-10-25 | 2019-02-12 | Контипро Биотэк С.Р.О. | Косметическая композиция на основе гиалуроновой кислоты, способ ее получения и ее применение |
| RU2740191C2 (ru) * | 2016-09-06 | 2021-01-12 | БиЭмАй КОРЕЯ КО., ЛТД | Гемостатическая композиция, включающая матрицу на основе сшитого производного гиалуроновой кислоты |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7338433B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-03-04 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding method |
| MXPA05002361A (es) | 2002-08-28 | 2005-09-30 | Inamed Medical Products Corp | Dispositivo de banda gastrica resistente a la fatiga. |
| FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
| ATE526887T1 (de) | 2004-01-23 | 2011-10-15 | Allergan Inc | Lösbar befestigbares, einteiliges, verstellbares magenband |
| CA2559056A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-22 | Endoart S.A. | Closure system for tubular organs |
| CA2569043C (en) | 2004-03-18 | 2010-08-17 | Allergan, Inc. | Apparatus and method for volume adjustment of intragastric balloons |
| US8251888B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Mitchell Steven Roslin | Artificial gastric valve |
| US8043206B2 (en) | 2006-01-04 | 2011-10-25 | Allergan, Inc. | Self-regulating gastric band with pressure data processing |
| US7798954B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hydraulic gastric band with collapsible reservoir |
| ES2399134T3 (es) | 2006-03-08 | 2013-03-26 | Purac Biochem Bv | Método para preparar un complejo de una amina orgánica y ácido láctico |
| FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
| BRPI0811784A2 (pt) | 2007-05-23 | 2011-05-10 | Allergan Inc | colÁgeno reticulado e uso do mesmo |
| US8318695B2 (en) | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
| US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
| BRPI0819075A2 (pt) | 2007-11-16 | 2014-10-07 | Vicept Therapeutics Inc | Método para tratar púrpura em um indivíduo e método para diminuir a púrpura em um indivíduo antes de um procedimento cirúrgico |
| US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
| US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
| US8574629B2 (en) * | 2008-08-01 | 2013-11-05 | Anteis S.A. | Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| AU2015252122A1 (en) * | 2008-08-04 | 2015-11-26 | Allergan Industrie Sas | Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents |
| WO2010028025A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Gurtner Geoffrey C | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
| US20100305397A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-12-02 | Allergan Medical Sarl | Hydraulic-mechanical gastric band |
| WO2010042493A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Allergan, Inc. | Mechanical gastric band with cushions |
| US20100185049A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-07-22 | Allergan, Inc. | Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems |
| FR2938187B1 (fr) | 2008-11-07 | 2012-08-17 | Anteis Sa | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur |
| NO2236523T3 (ru) * | 2009-03-30 | 2018-07-21 | ||
| US9371402B2 (en) | 2009-04-09 | 2016-06-21 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| US8390326B2 (en) * | 2009-05-05 | 2013-03-05 | William Marsh Rice University | Method for fabrication of a semiconductor element and structure thereof |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
| US8758221B2 (en) | 2010-02-24 | 2014-06-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Source reservoir with potential energy for remotely adjustable gastric banding system |
| US8840541B2 (en) * | 2010-02-25 | 2014-09-23 | Apollo Endosurgery, Inc. | Pressure sensing gastric banding system |
| CA2792729C (en) | 2010-03-12 | 2016-06-28 | Allergan Industrie, Sas | Fluid compositions for improving skin conditions |
| DK2550027T4 (da) | 2010-03-22 | 2019-05-13 | Allergan Inc | Tværbundne polysaccharid- og protein-polysaccharid-hydrogeler til blødvævsforøgelse |
| US20110270024A1 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Self-adjusting gastric band having various compliant components |
| US9044298B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-02 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting gastric band |
| US9028394B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-05-12 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-adjusting mechanical gastric band |
| US20110270025A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Allergan, Inc. | Remotely powered remotely adjustable gastric band system |
| US8517915B2 (en) | 2010-06-10 | 2013-08-27 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
| US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
| US20120059216A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-08 | Allergan, Inc. | Remotely adjustable gastric banding system |
| US8961393B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Gastric band devices and drive systems |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US9149422B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
| US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
| TWI466675B (zh) * | 2011-09-16 | 2015-01-01 | Univ China Medical | 用於抑制發炎之醫藥組合物 |
| FR2983483B1 (fr) | 2011-12-02 | 2014-11-14 | Vivacy Lab | Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles |
| US8876694B2 (en) | 2011-12-07 | 2014-11-04 | Apollo Endosurgery, Inc. | Tube connector with a guiding tip |
| US8961394B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-02-24 | Apollo Endosurgery, Inc. | Self-sealing fluid joint for use with a gastric band |
| CN102863631B (zh) * | 2012-09-29 | 2013-11-13 | 杭州嘉伟生物制品有限公司 | 外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 |
| BR112016006684B1 (pt) | 2013-09-27 | 2022-11-29 | Anteis S.A | Método para a obtenção de um hidrogel injetável com base no ácido hialurônico reticulado ou em um de seus sais, e lidocaína |
| KR20170026377A (ko) * | 2014-05-29 | 2017-03-08 | 갈데르마 소시에떼아노님 | 덱스트란과 그래프트된 가교된 히알루론산 |
| EP3620184A1 (en) | 2014-09-30 | 2020-03-11 | Allergan Industrie, SAS | Stable hydrogel compositions including additives |
| EP3040348A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Galderma S.A. | Graft copolymer |
| WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
| EP3653232A1 (en) | 2015-02-13 | 2020-05-20 | Allergan Industrie, SAS | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as the chin |
| CZ306662B6 (cs) * | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
| WO2023080853A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi | Rheologically synovial fluid-like hydrogel formulations for using in intra-articular applications |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| WO1987007898A1 (en) * | 1986-06-18 | 1987-12-30 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
| EP0265116A2 (en) * | 1986-10-13 | 1988-04-27 | FIDIA S.p.A. | Cross-linked esters of hyaluronic acid |
| EP0341745A1 (en) * | 1988-05-13 | 1989-11-15 | FIDIA S.p.A. | Crosslinked carboxy polysaccharides |
| EP0749982A1 (en) * | 1995-06-22 | 1996-12-27 | Hercules Incorporated | Antioxidant grafted polysaccharides and their uses |
| EP0939086A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-01 | Stichting Hippomedics | Process for producing crosslinked hyaluronic acid |
| WO2000046252A1 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Vitrolife Uk Limited | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers |
| CA2416504A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Laboratoires D'esthetique Appliquee | Crosslinking of polysaccharide(s), preparation of hydrogel(s), polysaccharide(s) and hydrogels(s) obtained and their uses |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582640A (en) * | 1982-03-08 | 1986-04-15 | Collagen Corporation | Injectable cross-linked collagen implant material |
| US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| JPH01265970A (ja) * | 1988-04-19 | 1989-10-24 | Shiseido Co Ltd | ヒアルロン酸を含有させたコラーゲン水溶液又は水分散液 |
| DE3841401A1 (de) * | 1988-12-08 | 1990-06-13 | Martin Lemperle | Alloplastisches implantat |
| US7060287B1 (en) * | 1992-02-11 | 2006-06-13 | Bioform Inc. | Tissue augmentation material and method |
| US5451406A (en) * | 1994-07-14 | 1995-09-19 | Advanced Uroscience, Inc. | Tissue injectable composition and method of use |
| US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| US5792478A (en) * | 1996-07-08 | 1998-08-11 | Advanced Uro Science | Tissue injectable composition and method of use |
| US20020025340A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-02-28 | Dyer Wallace K. | Methods and compositions for tissue augmentation |
| JP2005524657A (ja) * | 2002-02-27 | 2005-08-18 | ファーメイン， エルティーディー． | 治療剤及び他の物質を送達するための組成物、及び、前記組成物を作製し使用する方法 |
-
2004
- 2004-07-30 EP EP04786014A patent/EP1648942A2/fr not_active Withdrawn
- 2004-07-30 CN CN2004800216528A patent/CN1829743B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-30 BR BRPI0413086-3A patent/BRPI0413086A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-30 RU RU2006102198/04A patent/RU2360928C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-30 AU AU2004261752A patent/AU2004261752B2/en not_active Ceased
- 2004-07-30 CA CA002534033A patent/CA2534033A1/fr not_active Abandoned
- 2004-07-30 JP JP2006521630A patent/JP2007500027A/ja active Pending
- 2004-07-30 KR KR1020067002010A patent/KR20070012306A/ko not_active Ceased
- 2004-07-30 WO PCT/FR2004/002052 patent/WO2005012364A2/fr not_active Ceased
- 2004-07-30 US US10/565,442 patent/US20060246137A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| WO1987007898A1 (en) * | 1986-06-18 | 1987-12-30 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
| US4963666A (en) * | 1986-06-18 | 1990-10-16 | Pharmacia Ab | Material of polysaccharides containing carboxyl groups, and a process for producing such polysaccharides |
| EP0265116A2 (en) * | 1986-10-13 | 1988-04-27 | FIDIA S.p.A. | Cross-linked esters of hyaluronic acid |
| EP0341745A1 (en) * | 1988-05-13 | 1989-11-15 | FIDIA S.p.A. | Crosslinked carboxy polysaccharides |
| EP0749982A1 (en) * | 1995-06-22 | 1996-12-27 | Hercules Incorporated | Antioxidant grafted polysaccharides and their uses |
| RU2174985C2 (ru) * | 1995-06-22 | 2001-10-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Полисахарид с привитым антиоксидантом и способ его получения |
| EP0939086A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-01 | Stichting Hippomedics | Process for producing crosslinked hyaluronic acid |
| WO2000046252A1 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Vitrolife Uk Limited | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers |
| CA2416504A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | Laboratoires D'esthetique Appliquee | Crosslinking of polysaccharide(s), preparation of hydrogel(s), polysaccharide(s) and hydrogels(s) obtained and their uses |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2679649C2 (ru) * | 2013-10-25 | 2019-02-12 | Контипро Биотэк С.Р.О. | Косметическая композиция на основе гиалуроновой кислоты, способ ее получения и ее применение |
| RU2740191C2 (ru) * | 2016-09-06 | 2021-01-12 | БиЭмАй КОРЕЯ КО., ЛТД | Гемостатическая композиция, включающая матрицу на основе сшитого производного гиалуроновой кислоты |
| US11602539B2 (en) | 2016-09-06 | 2023-03-14 | Bmi Korea Co., Ltd | Hemostatic composition comprising cross-linked hyaluronic acid derivative matrix |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060246137A1 (en) | 2006-11-02 |
| WO2005012364A2 (fr) | 2005-02-10 |
| EP1648942A2 (fr) | 2006-04-26 |
| AU2004261752A1 (en) | 2005-02-10 |
| CN1829743B (zh) | 2010-06-30 |
| CA2534033A1 (fr) | 2005-02-10 |
| KR20070012306A (ko) | 2007-01-25 |
| JP2007500027A (ja) | 2007-01-11 |
| WO2005012364A3 (fr) | 2005-06-02 |
| AU2004261752B2 (en) | 2010-10-28 |
| BRPI0413086A (pt) | 2006-10-03 |
| CN1829743A (zh) | 2006-09-06 |
| RU2006102198A (ru) | 2007-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2360928C2 (ru) | Комплексная матрица для медико-биологического применения | |
| Lin et al. | Injectable natural polymer hydrogels for treatment of knee osteoarthritis | |
| US11065365B2 (en) | Preparation and/or formulation of proteins cross-linked with polysaccharides | |
| Liu et al. | Injectable smart stimuli-responsive hydrogels: pioneering advancements in biomedical applications | |
| TWI789338B (zh) | 原位可交聯的多醣組合物之用途、關聯於其之多筒注射系統、用於形成原位可交聯的多醣組合物之衍生物之組合及用於形成原位可交聯的多醣組合物之套組 | |
| CN101903408B (zh) | 壳聚糖组合物 | |
| ES2349924T3 (es) | Composición de polisacáridos reticulados. | |
| ES2743196T3 (es) | Rellenos de tejidos blandos de polisacárido con persistencia mejorada | |
| EP4063433B1 (en) | Hydrogel of mercapto-modified macromolecular compound, and preparation method therefor and use thereof | |
| AU2003227050A1 (en) | Ester derivatives of hyaluronic acid for the preparation of hydrogel materials by photocuring | |
| RU2582702C1 (ru) | Способ получения композиции на основе модифицированного гиалуроната натрия, композиция на основе модифицированного гиалуроната натрия и ее применение | |
| CN115066443A (zh) | 基于壳聚糖的珠粒及其制备方法、组合物和应用 | |
| Kim et al. | Hydrogels as filler materials | |
| Vora et al. | Injectable depot-forming hydrogels for long-acting drug delivery | |
| US20190247421A1 (en) | Composition comprising polyglucosamine-glyoxylate solutions mixed with hyaluronan | |
| RU2750000C1 (ru) | Способ получения модифицированного гиалуронана и его применение в медицине, в том числе при эндопротезировании | |
| MXPA06001060A (en) | Complex matrix for biomedical use | |
| HK40078732A (en) | Preparation and/or formulation of proteins cross-linked with polysaccharides | |
| HK40009300B (en) | Preparation and/or formulation of proteins cross-linked with polysaccharides | |
| HK40009300A (en) | Preparation and/or formulation of proteins cross-linked with polysaccharides | |
| AU2004229592B2 (en) | Cross-linked polysaccharide composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110731 |