RU2351321C1

RU2351321C1 - Medication increasing brain blood flow

Info

Publication number: RU2351321C1
Application number: RU2007126303/15A
Authority: RU
Inventors: Марк Борисович Плотников (RU); Марк Борисович Плотников; Ефим Авраамович Краснов (RU); Ефим Авраамович Краснов; Вера Ивановна Смольякова (RU); Вера Ивановна Смольякова; Иван Сергеевич Иванов (RU); Иван Сергеевич Иванов; Александр Васильевич Кучин (RU); Александр Васильевич Кучин; Ирина Юрьевна Чукичева (RU); Ирина Юрьевна Чукичева
Original assignee: Институт Коми Научного Центра Уральского отделения Российской Академии наук; Марк Борисович Плотников
Priority date: 2007-07-10
Filing date: 2007-07-10
Publication date: 2009-04-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: claimed is application of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol as mediation increasing brain blood flow.

EFFECT: it is demonstrated that effect of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol in terms of expression does not yield to effect of vinpocetine, but does not cause reduction of systemic arterial pressure.

2 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, влияющих на мозговой кровоток.The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to agents that affect cerebral blood flow.

Известны средства, способные увеличивать мозговой кровоток: винпоцетин, циннаризин, флунаризин, нимодиаин, винкарон, инстенон [1]. Наиболее близким (прототипом) является винпоцетин, представляющий собой этиловый эфир аповинкаминовой кислоты, способный избирательно увеличивать мозговой кровоток в экспериментальных и клинических условиях [2-6]. Так, на крысах показано, что винпоцетин при однократной внутривенной инфузии (в дозе 4 мг/кг) и курсовом внутрижелудочном введении (в дозе 45 мг/кг) увеличивает мозговой кровоток на 22-25% [4, 5]. Вместе с тем, общим недостатком средств, увеличивающих мозговой кровоток и применяемых в качестве корректоров нарушений мозгового кровообращения, является то, что эти препараты проявляют относительную избирательность в отношении влияния на мозговые сосуды и способны понижать системное артериальное давление [1, 4, 5, 7]. Кроме того, имеется большое число противопоказаний к применению препаратов, увеличивающих мозговой кровоток, так как эти препараты обладают широким спектром побочных эффектов [1, 7]. Например, экспериментально показано, что токсичность винпоцетина достаточно высока: значение LD₅₀ у мышей и крыс находится в диапазоне от 42,6 до 534 мг/кг [8].Known drugs that can increase cerebral blood flow: vinpocetine, cinnarizine, flunarizine, nimodiain, vincarone, instenon [1]. The closest (prototype) is vinpocetine, which is apovincamic acid ethyl ester capable of selectively increasing cerebral blood flow in experimental and clinical conditions [2-6]. So, in rats it was shown that vinpocetine with a single intravenous infusion (at a dose of 4 mg / kg) and course intragastric administration (at a dose of 45 mg / kg) increases cerebral blood flow by 22-25% [4, 5]. However, a common drawback of drugs that increase cerebral blood flow and are used as correctors of cerebrovascular accidents is that these drugs exhibit relative selectivity with respect to the effect on cerebral vessels and are able to lower systemic blood pressure [1, 4, 5, 7] . In addition, there are a large number of contraindications to the use of drugs that increase cerebral blood flow, since these drugs have a wide range of side effects [1, 7]. For example, it has been experimentally shown that the toxicity of vinpocetine is quite high: the LD ₅₀ value in mice and rats is in the range from 42.6 to 534 mg / kg [8].

Задачей изобретения является расширение номенклатуры средств, увеличивающих мозговой кровоток.The objective of the invention is to expand the range of products that increase cerebral blood flow.

Поставленная задача решается использованием 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток.The problem is solved using 4-methyl-2,6-diisobornylphenol as a means of increasing cerebral blood flow.

Ранее 4-метил-2,6-диизоборнилфенол не исследовался в качестве биологически активного вещества. Использование 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, в литературе не описано.Previously, 4-methyl-2,6-diisobornylphenol has not been investigated as a biologically active substance. The use of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol as an agent that increases cerebral blood flow is not described in the literature.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, используются 4-метил-2,6-диизоборнилфенол. Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. 4-метил-2,6-диизоборнилфенол можно использовать для лечения нарушений мозгового кровообращения у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга.Fundamentally new in the present invention is that as a means of increasing cerebral blood flow, 4-methyl-2,6-diisobornylphenol is used. This type of activity of the compound does not explicitly follow from the prior art. 4-methyl-2,6-diisobornylphenol can be used to treat cerebrovascular disorders in patients with vascular diseases of the brain.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".Thus, this technical solution meets the criteria of the invention: "novelty", "inventive step", "industrial applicability".

Эксперименты по изучению влияния однократного парентерального введения винпоцетина и 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на динамику мозгового кровотока и системного артериального давления проводили на 24 крысах-самцах Вистар массой 320-380 г. Животные были разделены на 3 группы: 10 животным подкожно вводили 1 мл миндального масла (контроль I), 6 животным проводили 10-минутную внутривенную инфузию винпоцетина (5 мг/кг) (опыт I); 9 животным подкожно вводили 4-метил-2,6-диизоборнилфенол (100 мг/кг) в виде раствора в 1 мл миндального масла (опыт II).Experiments to study the effect of single parenteral administration of vinpocetine and 4-methyl-2,6-diisobornylphenol on the dynamics of cerebral blood flow and systemic blood pressure were performed on 24 male Wistar rats weighing 320-380 g. Animals were divided into 3 groups: 10 animals were subcutaneously injected 1 ml of almond oil (control I), 6 animals underwent a 10-minute intravenous infusion of vinpocetine (5 mg / kg) (experiment I); In 9 animals, 4-methyl-2,6-diisobornylphenol (100 mg / kg) was injected subcutaneously as a solution in 1 ml of almond oil (experiment II).

Для проведения эксперимента животных наркотизировали (тиопентал натрия в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно) и в отпрепарированную правую бедренную артерию имплантировали катетер для измерения системного артериального давления. Системное артериальное давление регистрировали с помощью датчика полиграфа "Салют", сигнал которого усиливали рН-метром рН-340, с непрерывной записью на самописце КСП-4. Отпрепаровывали левую общую сонную артерию и перевязывали наружную сонную артерию. На общую сонную артерию накладывали манжеточный датчик и регистрировали величину мозгового кровотока с помощью электромагнитного расходомера крови MFV-1100 (Ninon Kohden, Япония).For the experiment, animals were anesthetized (sodium thiopental at a dose of 100 mg / kg intraperitoneally) and a catheter was implanted into the prepared right femoral artery to measure systemic blood pressure. Systemic blood pressure was recorded using a Salyut polygraph sensor, the signal of which was amplified by a pH-meter pH-340, with continuous recording on a KSP-4 recorder. The left common carotid artery was dissected and the external carotid artery was ligated. A cuff sensor was applied to the common carotid artery and cerebral blood flow was recorded using an MFV-1100 electromagnetic blood flow meter (Ninon Kohden, Japan).

Эксперименты по изучению влияния курсового внутрижелудочного введения винпоцетина и 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на мозговой кровоток проводили на 15 крысах-самцах Вистар массой 220-240 г. Животные были разделены на 3 группы: 5 животных получили внутрижелудочно крахмальную слизь (контроль II), 5 животных получили внутрижелудочно винпоцетин (45 мг/кг) (опыт III); 5 животных получили внутрижелудочно 4-метил-2,6-диизоборнилфенол (100 мг/кг) (опыт IV).Experiments to study the effect of course intragastric administration of vinpocetine and 4-methyl-2,6-diisobornylphenol on cerebral blood flow were carried out on 15 Wistar male rats weighing 220-240 g. Animals were divided into 3 groups: 5 animals received intragastric starch mucus (control II ), 5 animals received intragastric vinpocetine (45 mg / kg) (experiment III); 5 animals received intragastrically 4-methyl-2,6-diisobornylphenol (100 mg / kg) (experiment IV).

Соединения и эквиобъемное количество крахмальной слизи (1 мл) вводили внутрижелудочно через зонд ежедневно однократно в течение трех суток. На третьи сутки эксперимента через 1 час после последнего введения животных наркотизировали (тиопентал натрия в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно), выделяли левую общую сонную артерию и перевязывали наружную сонную артерию. На общую сонную артерию накладывали манжеточный датчик и регистрировали величину мозгового кровотока с помощью электромагнитного расходомера крови MFV-1100 (Nihon Kohden, Япония).The compounds and the equivolume amount of starch mucus (1 ml) were administered intragastrically through a tube once daily for three days. On the third day of the experiment, 1 hour after the last injection, the animals were anesthetized (sodium thiopental at a dose of 100 mg / kg ip), the left common carotid artery was isolated, and the external carotid artery was ligated. A cuff sensor was applied to the common carotid artery and cerebral blood flow was recorded using an MFV-1100 electromagnetic blood flow meter (Nihon Kohden, Japan).

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программного обеспечения "Statistica 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, для выявления межгрупповых различий использовали t-критерий Стьюдента.Statistical processing was performed using the software package "Statistica 6.0". The mean value, standard error were calculated, and Student's t-test was used to identify intergroup differences.

Результаты исследований влияния винпоцетина и 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на мозговой кровоток представлены в примерах 1-6 и таблицах 1 и 2.The results of studies of the effect of vinpocetine and 4-methyl-2,6-diisobornylphenol on cerebral blood flow are presented in examples 1-6 and tables 1 and 2.

Пример 1. В группе контроль I величина мозгового кровотока в течение 1 часа была стабильной; в последующие 30 мин наблюдения отмечена незначительная тенденция к снижению мозгового кровотока. Со стороны системного артериального давления наблюдалась тенденция к снижению в течение опыта, что, очевидно, отражает условия эксперимента (наличие операционной травмы и использование наркоза) (табл.1, контроль I).Example 1. In the control group I, the value of cerebral blood flow for 1 hour was stable; in the next 30 minutes of observation, there was a slight tendency to a decrease in cerebral blood flow. On the part of systemic blood pressure, there was a tendency to decrease during the experiment, which, obviously, reflects the experimental conditions (the presence of surgical trauma and the use of anesthesia) (Table 1, control I).

Пример 2. Исходное значение мозгового кровотока у крыс в группе опыт I составило 7,4±0,2 мл/мин. К 5-10 мин внутривенной инфузии винпоцетина мозговой кровоток слабо возрастал (на 4-5%) и через 5 мин после окончания инфузии (15 мин) значительно увеличивался и сохранялся на повышенном уровне (на 16-34%) до конца эксперимента. Данные изменения носили статистически достоверный характер как по сравнению с исходным значением, так и по отношению к показателю контрольной группы (табл.1, опыт I).Example 2. The initial value of cerebral blood flow in rats in group experiment I was 7.4 ± 0.2 ml / min. By 5–10 min of intravenous infusion of vinpocetine, cerebral blood flow increased slightly (by 4–5%) and 5 minutes after the end of the infusion (15 min), it increased significantly and remained at an elevated level (by 16–34%) until the end of the experiment. These changes were statistically significant both in comparison with the initial value, and in relation to the indicator of the control group (table 1, experiment I).

Исходное значение системного артериального давления у крыс группы опыт I составило 115±3 мм рт.ст. К 5 и 10 минуте инфузии отмечена выраженная гипотензивная реакция системного артериального давления, через 5 мин после окончания инфузии (на 15 мин опыта) показатель оставался сниженным на 13%. Эти изменения носили статистически значимый характер по сравнению с контролем. В течение последующего периода наблюдения (с 30 по 90 мин эксперимента) системное артериальное давление находилось на уровне значений этого показателя в группе контроль I (табл.1, опыт I).The initial value of systemic blood pressure in rats of group experiment I was 115 ± 3 mm Hg. By the 5th and 10th minute of the infusion, a marked hypotensive reaction of systemic blood pressure was noted, 5 minutes after the end of the infusion (for 15 minutes of the experiment), the indicator remained reduced by 13%. These changes were statistically significant compared with the control. During the subsequent observation period (from 30 to 90 min of the experiment), the systemic blood pressure was at the level of this indicator in control group I (Table 1, experiment I).

Таким образом, внутривенная инфузия винпоцетина в дозе 4 мг/кг вызывает значимое повышение мозгового кровотока и выраженное транзиторное снижение САД во время инфузии и временно сохраняется после ее завершения.Thus, intravenous infusion of vinpocetine at a dose of 4 mg / kg causes a significant increase in cerebral blood flow and a pronounced transient decrease in SBP during the infusion and temporarily persists after its completion.

Пример 3. Исходное значение мозгового кровотока у крыс в группе опыт II составило 7,6±0,5 мл/мин. Начиная с 5 мин после введения 4-метил-2,6-диизоборнилфенол и до конца наблюдения отмечен рост мозгового кровотока со стабилизацией на повышенном по сравнению с исходным уровне в период с 45 до 90 мин опыта. В период с 60 по 90 мин значения мозгового кровотока у крыс группы опыт II достоверно превосходили значения этого показателя в группе контроль I (табл.1, опыт II).Example 3. The initial value of cerebral blood flow in rats in the group of experiment II was 7.6 ± 0.5 ml / min. Starting from 5 min after administration of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol and until the end of the observation, an increase in cerebral blood flow was noted with stabilization at an increased compared with the initial level in the period from 45 to 90 min of the experiment. In the period from 60 to 90 min, the values of cerebral blood flow in rats of group experiment II significantly exceeded the values of this indicator in group I (table 1, experiment II).

Исходное значение системного артериального давления у крыс в группе опыт II составило 113±3 мм рт.ст. В течение всего периода наблюдения достоверных изменений показателя не выявлено (табл.1, опыт II).The initial value of the systemic blood pressure in rats in the group of experiment II was 113 ± 3 mm Hg. During the entire observation period, no significant changes in the indicator were revealed (Table 1, experiment II).

Таким образом, подкожное введение масляного раствора 4-метил-2,6-диизоборнилфенол в дозе 100 мг/кг повышает мозговой кровоток, не вызывая снижение системного артериального давления.Thus, subcutaneous administration of an oil solution of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol at a dose of 100 mg / kg increases cerebral blood flow without causing a decrease in systemic blood pressure.

Пример 4. У крыс в группе контроль II после курсового внутрижелудочного введения крахмальной слизи значение мозгового кровотока составляло 5,1±0,5 мл/мин (табл.2, контроль II).Example 4. In rats in group control II, after course intragastric administration of starch mucus, the value of cerebral blood flow was 5.1 ± 0.5 ml / min (Table 2, control II).

Пример 5. У крыс в группе опыт III после курсового внутрижелудочного введения винпоцетина в дозе 45 мг/кг значение мозгового кровотока составляли 7,2 мл/мин, что достоверно на 41% превосходило показатель контрольной группы (табл.2, опыт III).Example 5. In rats in group experiment III, after a course of intragastric administration of vinpocetine at a dose of 45 mg / kg, the value of cerebral blood flow was 7.2 ml / min, which was significantly 41% higher than the control group (Table 2, experiment III).

Таким образом, трехкратное внутрижелудочное введение винпоцетин в дозе 45 мг/кг вызывает значимое увеличение мозгового кровотока.Thus, triple intragastric administration of vinpocetine at a dose of 45 mg / kg causes a significant increase in cerebral blood flow.

Пример 6. У крыс в группе опыт IV после курсового внутрижелудочного введения 4-метил-2,6-диизоборнилфенол в дозе 100 мг/кг значение мозгового кровотока составляло 7,0±0,6 мл/мин, что было на 37% выше, чем показатель контрольной группы (табл.2, опыт IV).Example 6. In rats in group IV, after a course of intragastric administration of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol at a dose of 100 mg / kg, the value of cerebral blood flow was 7.0 ± 0.6 ml / min, which was 37% higher than the indicator of the control group (table 2, experiment IV).

Таким образом, трехкратное внутрижелудочное введение 4-метил-2,6-диизоборнилфенол в дозе 100 мг/кг вызывает значимое увеличение мозгового кровотока; эффект 4-метил-2,6-диизоборнилфенола по выраженности не уступает эффекту винпоцетину.Thus, a triple intragastric administration of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol at a dose of 100 mg / kg causes a significant increase in cerebral blood flow; the effect of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol in severity is not inferior to the effect of vinpocetine.

Предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, способных увеличивать мозговой кровоток.The present invention expands the arsenal of tools that can increase cerebral blood flow.

Таблица 1Table 1 Влияние внутривенной 10-минутной инфузии винпоцетина (4 мг/кг, опыт I) и подкожного введения масленого раствора 4-метил-2,6-диизоборнилфенола (100 мг/кг, опыт II) на динамику мозгового кровотока (МК, мл/мин) и системного артериального давления (САД, мм рт.ст.)The effect of intravenous 10-minute infusion of vinpocetine (4 mg / kg, experiment I) and subcutaneous administration of an oil solution of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol (100 mg / kg, experiment II) on the dynamics of cerebral blood flow (MK, ml / min) and systemic blood pressure (SBP, mmHg) ПоказателиIndicators Время от начала опыта, минTime from the beginning of the experiment, min 00 55 1010 15fifteen 30thirty 4545 6060 7575 9090 КонтрольThe control МКMK 7,1±0,57.1 ± 0.5 7,0±0,57.0 ± 0.5 7,1±0,67.1 ± 0.6 7,1±0,57.1 ± 0.5 7,2±0,67.2 ± 0.6 7,2±0,67.2 ± 0.6 7,1±0,67.1 ± 0.6 6,9±0,56.9 ± 0.5 6,6±0,56.6 ± 0.5 САДGARDEN 119±4119 ± 4 119±4119 ± 4 119±4119 ± 4 118±4118 ± 4 116±4116 ± 4 114±4114 ± 4 111±4111 ± 4 109±4109 ± 4 107±3107 ± 3 Группа IIIGroup III МКMK 7,4±0,27.4 ± 0.2 7,7±0,27.7 ± 0.2 7,8±0,37.8 ± 0.3 9,2±0,4*9.2 ± 0.4 * 9,2±0,5*9.2 ± 0.5 * 9,5±0,8*9.5 ± 0.8 * 9,9±0,9*9.9 ± 0.9 * 9,4±0,9*9.4 ± 0.9 * 8,6±0,7*8.6 ± 0.7 * САДGARDEN 115±3115 ± 3 72±9^⊗*72 ± 9 ^⊗ * 85±8^⊗*85 ± 8 ^⊗ * 101±7*101 ± 7 * 108±6108 ± 6 108±6108 ± 6 106±5106 ± 5 107±5107 ± 5 110±6110 ± 6 Группа IVGroup IV МКMK 7,6±0,57.6 ± 0.5 7,8±0,67.8 ± 0.6 8,0±0,68.0 ± 0.6 8,4±0,78.4 ± 0.7 8,9±0,88.9 ± 0.8 9,3±0,89.3 ± 0.8 9,3±0,9*9.3 ± 0.9 * 9,2±0,8*9.2 ± 0.8 * 9,1±0,9*9.1 ± 0.9 * САДGARDEN 113±3113 ± 3 109±4109 ± 4 109±4109 ± 4 108±5108 ± 5 110±4110 ± 4 108±4108 ± 4 109±4109 ± 4 109±4109 ± 4 108±4108 ± 4 Примечание:^⊗ - р<0,05 по сравнению с исходными значениями;Note: ^⊗ - p <0.05 compared with the initial values; * - р<0,05 по сравнению с группой контроля.* - p <0.05 compared with the control group.

Таблица 2table 2 Влияние трехкратного внутрижелудочного введения винпоцетина (45 мг/кг, опыт III) и 4-метил-2,6-дигооборнилфенола (100 мг/кг, опыт IV) на мозговой кровотокThe effect of triple intragastric administration of vinpocetine (45 mg / kg, experiment III) and 4-methyl-2,6-digobornylphenol (100 mg / kg, experiment IV) on the cerebral blood flow ПрепаратA drug Мозговой кровоток, мл/минCerebral blood flow, ml / min Контроль IIControl II 5,1±0,45.1 ± 0.4 Опыт IIIExperience III 7,2±0,5*7.2 ± 0.5 * Опыт IVExperience IV 7,0±0,6*7.0 ± 0.6 * Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой контроля.Note: * - p <0.05 compared with the control group.

Источники информацииInformation sources

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1998. - С.396-401.1. Mashkovsky M.D. Medicines - Kharkov: Torsing, 1998 .-- S.396-401.

2. Mchedlishvili G.L, Ormotsadze L.G. The effect of ethyle apovincaminate on vasospasm of the circulatory isolated internal carotid artery in dogs // Arzneim. - Forsch. - 1981. - Vol.31. - P. 414-418.2. Mchedlishvili G.L., Ormotsadze L.G. The effect of ethyle apovincaminate on vasospasm of the circulatory isolated internal carotid artery in dogs // Arzneim. - Forsch. - 1981. - Vol. 31. - P. 414-418.

3. Плотников М.Б. Фармакологическая коррекция нарушений кровоснабжения и метаболизма мозга при внутримозговом кровоизлиянии: Дис… д-ра биол. наук. - Томск, 1984. - 436 с.3. Plotnikov M.B. Pharmacological correction of circulatory disorders and brain metabolism with intracerebral hemorrhage: Dis ... Dr. biol. sciences. - Tomsk, 1984.- 436 p.

4. Debreczeni L., Nakacs L. Effect of oral pretreatment with ethyl apovincaminate on the cardiac output and nutritive blood flow of various organs in rats // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol.26, №10а. - P.1912-1914.4. Debreczeni L., Nakacs L. Effect of oral pretreatment with ethyl apovincaminate on the cardiac output and nutritive blood flow of various organs in rats // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol. 26, No. 10a. - P. 1912-1914.

5. Karpati E., Szporny L. General and cerebral haemodynamic activity of ethyl apovincaminate // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol.26, №10а. - P.1908-1912.5. Karpati E., Szporny L. General and cerebral haemodynamic activity of ethyl apovincaminate // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol. 26, No. 10a. - P.1908-1912.

6. Скоромец А.А., Баранцевич Е.Р. и др. Кавинтон в лечении сосудистых заболеваний головного и спинного мозга // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - Т.7, №3. - С.75-81.6. Skoromets A.A., Barantsevich E.R. and others. Cavinton in the treatment of vascular diseases of the brain and spinal cord // Clinical Pharmacology and Therapy. - 1998. - T. 7, No. 3. - S. 75-81.

7. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС-2007,7. Encyclopedia of drugs. M .: radar-2007,

8. Cholnoky В., Domok L.I. Summary of safety of ethyl apovinkaminate // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol.26, №10а. - P.1938-1944.8. Cholnoky B., Domok L.I. Summary of safety of ethyl apovinkaminate // Arzneim. - Forsch. - 1976. - Vol. 26, No. 10a. - P. 1938-1944.

Claims

The use of 4-methyl-2,6-diisobornylphenol as an agent that increases cerebral blood flow.