RU2350614C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3β-АМИНОНОРТРОПАНОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3β-АМИНОНОРТРОПАНОВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2350614C2 RU2350614C2 RU2006116461/04A RU2006116461A RU2350614C2 RU 2350614 C2 RU2350614 C2 RU 2350614C2 RU 2006116461/04 A RU2006116461/04 A RU 2006116461/04A RU 2006116461 A RU2006116461 A RU 2006116461A RU 2350614 C2 RU2350614 C2 RU 2350614C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- phenyl
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 tropanone oximes Chemical class 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 8
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIPTYACPFJRQB-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(=O)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 XPIPTYACPFJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CC1 ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVUTEQLGLTWJO-UHFFFAOYSA-N potassium;2,2-dimethylpropan-1-olate Chemical compound [K+].CC(C)(C)C[O-] LDVUTEQLGLTWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-ol Chemical compound [K+].CCCCO MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMLGVNRTAQUFQ-UHFFFAOYSA-N sodium;2,2-dimethylpropan-1-olate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C[O-] YQMLGVNRTAQUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения N-замещенных 3β-аминонортропанов формулы I или к одной из их кислотно-аддитивной солей
где R1 представляет собой необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С8циклоалкил и С6-С10арил-С1-С8алкил, отличающийся тем, что либо
а) соответствующий 3-оксонортропан формулы IIА
подвергают взаимодействию с арилметиламином формулы IIIA
в которой Ar обозначает необязательно замещенный фенильный остаток либо необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический остаток с по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S, либо
б) соответствующий 3α-аминонортропан формулы IIB
подвергают взаимодействию с арилальдегидом формулы IIIB
полученный в каждом случае имин формулы IVA или IVB
переводят в термодинамически стабильный таутомер, соответственно изомер формулы V
затем гидролизуют и при необходимости переводят в соответствующую кислотно-аддитивную соль.
Полученные соединения формулы I являются ценными промежуточными продуктами в химическом синтезе различных фармацевтических действующих веществ или же сами они представляют собой фармацевтические действующие вещества, прежде всего в качестве модуляторов NMDA-рецептора. Технический результат - способ позволяет получать 3β-аминонортропаны в промышленном масштабе с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки создания изобретения
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения N-замещенных 3β-аминонортропанов формулы I
в которой R1 имеет указанные в формуле изобретения значения, из соответствующего 3-оксонортропана или соответствующего 3α-аминонортропана, заключающемуся в том, что либо 3-оксонортропан взаимодействием с арилметиламином, либо 3α-аминонортропан взаимодействием с арилальдегидом переводят в соответствующие имины, которые таутомеризуют, соответственно, изомеризуют и затем гидролизуют.
2. Уровень техники
Соединения формулы I являются ценными промежуточными продуктами в химическом синтезе различных фармацевтических действующих веществ (см., например, A.Nuhrich и др., Eur. Journ. Med. Chem. 31, 12, 1996, сс.957-964), или же сами они представляют собой фармацевтические действующие вещества, прежде всего в качестве модуляторов NMDA-рецептора (NMDA означает N-метил-D-аспартат) (см., например, А.Н.Lewin и др., Journ. Med. Chem, 41, 1998, сс.988-995).
Гидрированием оксимов тропанона в присутствии платинового катализатора и разбавителя при повышенном давлении (см., например, S. Archer, Journ. Am. Chem. Soc. 80, 1958, с.4677) получают N-замещенные 3-аминонортропаны преимущественно в α-форме.
Взаимодействие оксимов тропанона с металлическим натрием в спирте (см., например, A. Nuhrich и др., в указанном выше источнике) приводит преимущественно к образованию β-изомеров N-замещенных 3-аминонортропанов.
Следует, однако, отметить, что реализация этого способа в промышленном масштабе по соображениям техники безопасности возможна лишь в ограниченной степени.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения N-замещенных 3β-аминонортропанов формулы I, который позволял бы получать эти соединения в промышленном масштабе с высоким общим выходом при одновременно высоком выходе с единицы объема в единицу времени. Еще одна задача изобретения заключалась в том, чтобы предложить 3β-аминонортропаны формулы I, которые в основном не содержат соответствующих 3α-изомеров.
Указанную задачу удается решить согласно изобретению с помощью предлагаемого в нем способа, обеспечивающего получение 3β-аминонортропана исходя из соответственно замещенного 3-оксонортропана или из соответственно замещенного 3α-аминонортропана.
Предлагаемый в изобретении способ позволяет получать 3β-аминонортропаны в промышленном масштабе с высоким выходом и с высокой степенью чистоты.
Краткое изложение сущности изобретения
Объектом изобретения является способ получения N-замещенных 3β-аминонортропанов формулы I или одной из их кислотно-аддитивных солей
где R1 представляет собой необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С8циклоалкил и С6-С10арил-С1-С8алкил, при этом либо
а) соответствующий 3-оксонортропан формулы IIА
подвергают взаимодействию с арилметиламином формулы IIIA
в которой Ar обозначает необязательно замещенный фенильный остаток либо необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический остаток с по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S, либо
б) соответствующий 3β-аминонортропан формулы IIB
подвергают взаимодействию с арилальдегидом формулы IIIB
полученный в каждом случае имин формулы IVA или IVB
переводят в термодинамически стабильный таутомер, соответственно, изомер формулы V
затем гидролизуют и при необходимости переводят в соответствующую кислотно-аддитивную соль.
Изобретение относится далее к новым соединениям формулы V
в которой R1 и Ar имеют указанные выше значения, а также к их таутомерам, соответственно, изомерам формул IVA и IVB.
Подробное описание изобретения
Под используемым выше и в последующем описании понятием "С1-С8алкил" индивидуально или в составе других групп либо остатков подразумевается прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа с 1-8, предпочтительно 1-6, прежде всего 1-4, атомами углерода. В качестве примеров при этом можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил и н-гексил. Наиболее предпочтительны метил и этил.
Под используемым выше и в последующем описании понятием "С2-С8алкенил" подразумевается прямоцепочечная или разветвленная группа с 2-8, предпочтительно 2-6, прежде всего 2-4, атомами углерода. В качестве примеров при этом можно назвать винил, проп-1-енил, проп-2-енил (аллил), бут-1-енил и пент-1-енил. Наиболее предпочтительны винил и аллил.
Под используемым выше и в последующем описании понятием "С3-С8циклоалкил" подразумевается циклоалкильная группа с 3-8, предпочтительно 3-6, прежде всего 5 или 6, атомами углерода. В качестве примеров при этом можно назвать циклопропил, циклобутил, цеклопентил и циклогексил.
Под используемым выше и в последующем описании понятием "С6-С10арил" индивидуально или в составе других групп либо остатков подразумевается необязательно замещенная C1-С6алкилом, C1-С6алкоксигруппой, аминогруппой, C1-С6алкиламиногруппой, ди(С1-С6алкил)аминогруппой или галогеном фенильная либо нафтильная группа, предпочтительно незамещенный фенил либо фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу и ди(С1-С4алкил)аминогруппу.
Под группой Ar подразумевается арильная группа с ее раскрытыми выше значениями или незамещенный либо замещенный C1-С6алкилом, C1-С6алкоксигруппой, аминогруппой, C1-С6алкиламиногруппой, ди(С1-С6алкил)аминогруппой или галогеном 5- или 6-членный гетероароматический остаток с по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S.
Предпочтительно гетероароматический остаток представляет собой пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, тиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин или пиразин.
Предпочтительным является предлагаемый в изобретении способ, в котором используют соединение формулы I, где R1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил, прежде всего метил или этил, и фенил-С1-С3алкил, прежде всего бензил.
Предпочтительным является далее предлагаемый в изобретении способ, в котором используют соединение формулы I, где Ar обозначает фенильный остаток, одно- или двузамещенный C1-С6алкоксигруппой, прежде всего метокси-, этокси- либо изопропоксигруппой, и/или ди(С1-С6алкил)аминогруппой, прежде всего диметиламино- либо диэтиламиногруппой. Наиболее предпочтительно эти заместители находятся в пара-положении относительно метиламиногруппы (формулы IIIA) или карбальдегидной группы (формула IIIB).
Каждую из отдельных стадий предлагаемого в изобретении способа предпочтительно проводить в инертном разбавителе, выбранном из группы, включающей необязательно галогенированные углеводороды, такие, например, как бензол, толуол, ксилол, метилциклогексан или дихлорметан, амиды, такие, например, как ацетамид или диметилацетамид, нитрилы, такие, например, как ацетонитрил или пропионитрил, сульфоксиды, такие, например, как диметилсульфоксид (ДМСО), простые эфиры, такие, например, как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (ТБМЭ) или тетрагидрофуран (ТГФ), и их смеси.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию между соединением формулы IIА и соединением формулы IIIA, соответственно, между соединением формулы IIB и соединением формулы IIIB проводят в способствующих дегидратации условиях.
Как правило, в этой реакции используют 0,5-2,0 эквивалента, предпочтительно 0,8-1,2 эквивалента, соединения формулы IIА, соответственно, формулы IIB из расчета на один эквивалент соединения формулы IIIA, соответственно, формулы IIIB. При этом целесообразно использовать примерно эквимолярные количества соединений формулы IIА, соответственно, формулы IIB в пересчете на соответствующие количества соединений формулы IIIA, соответственно, формулы IIIB.
В качестве реакций, протекающих в способствующих дегидратации условиях, можно назвать среди прочих таковые, которые проводят в присутствии связывающих воду (так называемых дегидратирующих) агентов, таких, например, как пентаоксид фосфора, тетрахлорид титана и молекулярное сито, или реакцию, которую проводят в присутствии неорганической либо органической кислоты при повышенной температуре и удалении образовавшейся воды путем азеотропной перегонки. Особенно предпочтительно удалять воду с помощью n-толуолсульфоновой кислоты (n-TsOH) в толуоле.
Полученные имины формулы IVA или IVB предпочтительно переводить в таутомер формулы V в присутствии соответствующего основания.
Особенно предпочтительными являются новые имины формулы VI
в которой R1 имеет указанные для формулы I значения, a R2 представляет собой Н, C1-С6алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу, или ди(С1-С6алкил)аминогруппу, прежде всего диметиламиногруппу.
Пригодными для использования в указанных целях основаниями являются сильные основания, прежде всего алкоголяты металлов, такие, например, как метанолят натрия, этанолят натрия, этанолят калия, трет-бутанолят натрия, трет-бутанолят калия, неопентанолят натрия, неопентанолят калия, прежде всего трет-бутанолят калия.
Как правило, изомеризацию осуществляют в присутствии инертного разбавителя. Предпочтительны для применения в этих целях полярные, апротонные растворители, такие, например, как диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, N,N-диметилэтиленмочевина (ДЭМ), N,N- диметилпропиленмочевина (ДПМ) или их смеси. Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов реакцию с трет-бутанолятом калия проводят в присутствии ТГФ и ДМСО.
Как правило, реакцию проводят при температуре в интервале от 0 до 120°С, предпочтительно от 25 до 100°С, прежде всего от 40 до 80°С. При соблюдении указанных условий изомеризация завершается через 1-15 ч.
Гидролиз соединения формулы VI осуществляют, как правило, в присутствии соответствующей кислоты. Предпочтительны для применения в этих целях сильные неорганические или органические кислоты, такие, например, как серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота. Особенно предпочтительно проводить гидролиз в двухфазной системе, состоящей из органического, плохо смешивающегося с водой растворителя, прежде всего толуола или дихлорметана, воды и соответствующей кислоты, прежде всего серной кислоты.
Гидролиз проводят, как правило, при температуре в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 60°С, прежде всего от 15 до 30°С. При соблюдении указанных условий гидролиз завершается через 15-360 мин.
Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов водную фазу полученного таким путем сырого продукта отделяют и с помощью соответствующего основания, предпочтительно гидроксида щелочного металла, прежде всего едкого натра, слегка подщелачивают, устанавливая значение рН на 7,5-9,5, прежде всего на примерно 8,0. Полученную таким путем водную фазу экстрагируют с помощью не смешивающегося с водой растворителя, предпочтительно алифатического либо ароматического углеводорода, прежде всего толуола. Полученная таким путем органическая фаза может использоваться для регенерации исходных материалов.
Водную фазу отделяют и с помощью соответствующего основания, предпочтительно гидроксида щелочного металла, прежде всего едкого натра, сильно подщелачивают, устанавливая значение рН предпочтительно на 10,0-14,0, прежде всего на примерно 12,7. Полученную таким путем водную фазу экстрагируют с помощью не смешивающегося с водой растворителя, предпочтительно необязательно галогенированного, алифатического либо ароматического углеводорода, прежде всего толуола или дихлорметана.
Полученные таким путем объединенные органические фазы концентрируют. В результате получают соединение формулы I в виде свободного основания.
Это основание по известным методам путем обработки неорганической либо органической кислотой можно переводить в соответствующую кислотно-аддитивную соль. С этой целью свободное основание целесообразно сначала растворять в полярном растворителе, предпочтительно в спирте, таком, например, как метанол, этанол или изопропанол, воде либо в смеси таких растворителей, прежде всего в смеси этанола и воды, а затем с помощью соответствующей кислоты, предпочтительно неорганической кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, устанавливать значение рН на слабоосновное.
Выпадающую при этом в осадок соль отделяют, промывают полярным растворителем и сушат. Таким путем получают продукт в чистой кристаллической форме, не требующей последующей очистки.
К другим преимуществам предлагаемого в изобретении способа следует отнести высокий выход продукта с единицы объема в единицу времени, достигаемый при осуществлении данного процесса, а также высокий выход и высокую степень чистоты получаемых в каждом случае промежуточных продуктов, которые можно подвергать дальнейшей переработке без хроматографической очистки.
Ниже способ получения соединений формулы I более подробно поясняется на примерах, которые лишь иллюстрируют некоторые возможные варианты осуществления изобретения, не ограничивая при этом его объем.
Пример 1
Гемисульфат N-метил-3β-аминонортропана
Смесь из 17,0 г N-метил-3α-аминонортропана, 18,7 г 4-диметиламино-бензальдегида, 125 мл толуола и 0,125 г n-TsOH кипятят в течение 5 ч на водоотделителе. Затем реакционную смесь концентрируют. В результате получают 36,2 г N-метил-3α-(4-диметиламинобензилиденамино)тропана, который без последующей очистки подвергают дальнейшей переработке.
Смесь из 36,2 г N-метил-3α-(4-диметиламинобензилиденамино)тропана, 100 мл ДМСО, 13,8 г 24%-ного раствора трет-бутанолята калия в ТГФ нагревают до 65-70°С с выдержкой при этой температуре в течение 10 ч. Затем реакционную смесь примешивают к 500 мл ацетонитрила, фильтруют и промывают ацетонитрилом. Остаток на фильтре растворяют в 300 мл толуола и медленно примешивают к смеси из 200 мл воды и 10 мл концентрированной серной кислоты.
После 45-минутнуго перемешивания при комнатной температуре фазы разделяют, значение рН водной фазы с помощью едкого натра устанавливают на 8,0 и промывают ее 100 мл толуола. Фазы разделяют, водную фазу смешивают со 150 мл дихлорметана и с помощью едкого натра ее значение рН устанавливают на 12,9, после чего фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют 150 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют. В результате получают 8,8 г коричневого масла. Это масло растворяют в 150 мл этанола, с помощью полуконцентрированной серной кислоты значение рН устанавливают на 7,5-6,5 и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Таким путем получают 14,45 г соли с температурой разложения 320°С.
Пример 2
Гемисульфат N-метил-3β-аминонортропана
Смесь из 17,0 г N-метил-3α-аминонортропан, 17,0 г 4-метоксибензальдегида, 125 мл толуола и 0,125 г n-TsOH кипятят в течение 5 ч на водоотделителе. Затем реакционную смесь концентрируют. В результате получают 33,5 г N-метил-3α-(4-метоксибензилиденамино)тропана, который без последующей очистки подвергают дальнейшей переработке.
Смесь из 33,5 г N-метил-3α-(4-метоксибензилиденамино)тропана, 100 мл ДМСО, 8,5 г 24%-ного раствора трет-бутанолята калия в ТГФ нагревают до 65-70°С с выдержкой при этой температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь примешивают к смеси из 500 мл ацетонитрила и 600 мл воды, трижды экстрагируют 300 мл толуола и концентрируют. Остаток растворяют в 200 мл воды и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 200 мл. Объединенные экстракты концентрируют, растворяют в 200 мл толуола и по каплям добавляют к раствору 10 мл концентрированной серной кислоты в 300 мл воды.
После 45-минутного перемешивания при комнатной температуре фазы разделяют, значение рН водной фазы с помощью едкого натра устанавливают на 8,0 и экстрагируют ее один раз 50 мл толуола и дважды дихлорметаном порциями по 50 мл. Затем водную фазу смешивают со 150 мл дихлорметана и с помощью едкого натра ее значение рН устанавливают на 12,9. Фазы разделяют и водную фазу 6 раз экстрагируют дихлорметаном порциями по 60 мл.
Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате получают 17,1 г масла золотисто-коричневого цвета. Это масло растворяют в 200 мл этанола, с помощью полуконцентрированной серной кислоты значение рН устанавливают на 7,0-6,5 и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Таким путем получают 17,5 г соли с температурой разложения 320°С.
Пример 3
Гемисульфат N-бензил-3β-аминонортропана
Смесь из 75,5 г гидрохлорида N-бензилнортропинона, 60 мл воды, 173 мл толуола и 22,5 мл едкого натра перемешивают при комнатной температуре. Затем фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 87 мл толуола. Смесь толуольных фаз, 41,2 г 4-метоксибензиламина и 0,22 г n-TsOH кипятят в течение 5 ч на водоотделителе. Затем реакционную смесь концентрируют. В результате получают 95 г N-бензил-3-(4-метокси-бензилимино)тропана, который без последующей очистки подвергают дальнейшей переработке. Смесь из 95 г N-бензил-3-(4-метоксибензилимино)тропана, 240 мл ДМСО, 16,8 г 24%-ного раствора трет-бутанолята калия в ТГФ нагревают до 65-70°С с выдержкой при этой температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь распределяют между 300 мл толуола и 900 мл воды и водную фазу дважды экстрагируют толуолом порциями по 300 мл. Объединенные толуольные фазы медленно примешивают к смеси из 960 мл воды и 21,7 мл концентрированной серной кислоты.
После 60-минутного перемешивания при комнатной температуре фазы разделяют, значение рН водной фазы с помощью едкого натра устанавливают на 8,0, промывают ее 300 мл толуола и насыщают поваренной солью. Затем водную фазу смешивают со 150 мл дихлорметана и ее значение рН с помощью едкого натра устанавливают на 12,9. Фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют 150 мл толуола. Объединенные органические фазы концентрируют. В результате получают 54,5 г продукта в виде коричневого масла. Это масло растворяют в смеси из 330 мл этанола и 6,67 мл воды и значение рН с помощью 35 мл 32%-ной серной кислоты устанавливают на 8,6. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают 265 мл этанола. Полученное твердое вещество сушат при 50°С. Таким путем получают 53,8 г соли в виде белых кристаллов с температурой плавления 283,4-289,4°С.
Пример 4
Гемисульфат N-бензил-3β-аминонортропана
Смесь из 89,5 г полугидрата дигидрохлорида N-бензил-3α-аминонортропана, 100 мл воды и 172 мл толуола смешивают с 45 мл 45%-ного едкого натра и полученную смесь перемешивают. Затем фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 86 мл толуола. Объединенные толуольные фазы смешивают с 44,8 г 4-диметиламинобензальдегида и 0,22 г n-TsOH и в течение 4 ч кипятят на водоотделителе. После этого реакционную смесь концентрируют. В результате получают 104,2 г N-бензил-3α-(4-диметиламинобензилиден-амино)тропана, который без последующей очистки подвергают дальнейшей переработке.
Смесь из 104,2 г N-бензил-3α-(4-диметиламинобензилиденамино)тропана, 239 мл ДМСО, 24 г 24%-ного раствора трет-бутанолята калия в ТГФ нагревают до 65-70°С с выдержкой при этой температуре в течение 4 ч 15 мин. Затем реакционную смесь распределяют между 300 мл толуола и 900 мл воды, в которой растворен 21 г поваренной соли, после чего водную фазу дважды экстрагируют толуолом порциями по 300 мл. Объединенные толуольные фазы промывают 300 мл воды, в которой растворены 7 г поваренной соли. Полученную таким путем органическую фазу медленно примешивают к смеси из 875 мл воды и 21,8 мл концентрированной серной кислоты.
После 60-минутного перемешивания при комнатной температуре фазы разделяют, значение рН водной фазы с помощью едкого натра устанавливают на 8,0 и промывают ее 300 мл толуола. Далее фазы разделяют, водную фазу смешивают с 300 мл толуола и ее значение рН с помощью едкого натра устанавливают на 12,7. Органическую фазу отделяют, а водную фазу дважды экстрагируют 300 мл толуола. Объединенные органические фазы после экстракции при рН 12,7 концентрируют. В результате получают 58,77 г (90,6% от теории) продукта в виде масла желтоватого цвета. Это масло растворяют в смеси из 330 мл этанола и 6,67 мл воды и значение рН с помощью 35 мл 32%- ной серной кислоты устанавливают на 8,6. Образовавшийся остаток фильтруют и промывают 265 мл этанола. Полученное твердое вещество сушат при 50°С. Таким путем получают 66,65 г (83,7% от теории) соли в виде белых кристаллов с температурой плавления 283,4-284,9°С.
Claims (9)
1. Способ получения N-замещенных 3β-аминонортропанов формулы I или одной из их кислотно-аддитивных солей
где R1 представляет собой необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С8циклоалкил и С6-С10арил-С1-С8алкил, отличающийся тем, что либо
а) соответствующий 3-оксонортропан формулы IIA
,
подвергают взаимодействию с арилметиламином формулы IIIA
,
в которой Ar обозначает необязательно замещенный фенильный остаток либо необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический остаток с по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S, либо
б) соответствующий 3α-аминонортропан формулы IIB
подвергают взаимодействию с арилальдегидом формулы IIIB
полученный в каждом случае имин формулы IVA или IVB
переводят в термодинамически стабильный таутомер, соответственно изомер, формулы V
затем гидролизуют и при необходимости переводят в соответствующую кислотно-аддитивную соль.
где R1 представляет собой необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С3-С8циклоалкил и С6-С10арил-С1-С8алкил, отличающийся тем, что либо
а) соответствующий 3-оксонортропан формулы IIA
подвергают взаимодействию с арилметиламином формулы IIIA
в которой Ar обозначает необязательно замещенный фенильный остаток либо необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический остаток с по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S, либо
б) соответствующий 3α-аминонортропан формулы IIB
подвергают взаимодействию с арилальдегидом формулы IIIB
полученный в каждом случае имин формулы IVA или IVB
переводят в термодинамически стабильный таутомер, соответственно изомер, формулы V
затем гидролизуют и при необходимости переводят в соответствующую кислотно-аддитивную соль.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил-С1-С3алкил.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar обозначает фенильный остаток, одно- либо двузамещенный C1-С6алкоксигруппой и/или ди(С1-С6алкил)аминогрупой.
4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы IIA и соединением формулы IIIA, соответственно между соединением формулы IIB и соединением формулы IIIB, проводят в способствующих дегидратации условиях.
5. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что полученные имины формулы IVA или IVB переводят в присутствии соответствующего основания в таутомер, соответственно изомер формулы V.
6. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что гидролиз соединения формулы V проводят в присутствии соответствующей кислоты.
7. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что каждую из отдельных его стадий проводят в инертном разбавителе, выбранном из группы, включающей необязательно галогенированные углеводороды, амиды, нитрилы, сульфоксиды, простые эфиры и смеси этих соединений.
8. N-замещенный 3β-(арилметилиден)аминонортропан формулы V
в которой R1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил и С6-С10арил-С1-С8алкил, а Ar обозначает незамещенный фенил, либо фенильный остаток одно- или двузамещенный C1-С6алкоксигруппой, или его таутомер, соответственно изомер формулы IVA или IVB.
в которой R1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил и С6-С10арил-С1-С8алкил, а Ar обозначает незамещенный фенил, либо фенильный остаток одно- или двузамещенный C1-С6алкоксигруппой, или его таутомер, соответственно изомер формулы IVA или IVB.
9. 3β-(арилметилиден)аминонортропан формулы V по п.8, в которой R1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей C1-С6алкил и фенил-С1-С3алкил, а Ar обозначает незамещенный фенил либо фенильный остаток, одно- или двузамещенный С1-С6алкоксигруппой.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10348112 | 2003-10-16 | ||
| DE10348112.5 | 2003-10-16 | ||
| DE102004013227.3 | 2004-03-18 | ||
| DE200410013227 DE102004013227A1 (de) | 2004-03-18 | 2004-03-18 | Verfahren zur Herstellung von N-Substituierten 3-Beta-Aminonortropanen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006116461A RU2006116461A (ru) | 2007-11-27 |
| RU2350614C2 true RU2350614C2 (ru) | 2009-03-27 |
Family
ID=34466020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006116461/04A RU2350614C2 (ru) | 2003-10-16 | 2004-10-05 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3β-АМИНОНОРТРОПАНОВ |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7321042B2 (ru) |
| EP (1) | EP1675851B1 (ru) |
| JP (1) | JP4545152B2 (ru) |
| KR (1) | KR101175603B1 (ru) |
| AT (1) | ATE405563T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004281923B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0415348B1 (ru) |
| CA (1) | CA2542110C (ru) |
| DE (1) | DE502004007915D1 (ru) |
| DK (1) | DK1675851T3 (ru) |
| ES (1) | ES2313058T3 (ru) |
| IL (1) | IL174957A (ru) |
| MX (1) | MXPA06004177A (ru) |
| NZ (1) | NZ546916A (ru) |
| RU (1) | RU2350614C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005037831A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU99123933A (ru) * | 1997-04-18 | 2001-08-10 | Санофи-Синтелябо | Производные 5-арил-3(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3h)-она в качестве лигандов рецепторов 5-ht4 |
| WO2001066521A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01129571A (ja) * | 1987-11-13 | 1989-05-22 | Nec Corp | ファクシミリ装置 |
| GB9504060D0 (en) * | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| FR2762316B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-12-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2004
- 2004-10-04 US US10/958,047 patent/US7321042B2/en active Active
- 2004-10-05 JP JP2006534639A patent/JP4545152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-05 EP EP04765813A patent/EP1675851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-05 DE DE502004007915T patent/DE502004007915D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-05 BR BRPI0415348-0A patent/BRPI0415348B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-05 NZ NZ546916A patent/NZ546916A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-05 RU RU2006116461/04A patent/RU2350614C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-05 CA CA2542110A patent/CA2542110C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-05 WO PCT/EP2004/011094 patent/WO2005037831A1/de not_active Ceased
- 2004-10-05 ES ES04765813T patent/ES2313058T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-05 AT AT04765813T patent/ATE405563T1/de active
- 2004-10-05 MX MXPA06004177A patent/MXPA06004177A/es active IP Right Grant
- 2004-10-05 AU AU2004281923A patent/AU2004281923B2/en not_active Ceased
- 2004-10-05 DK DK04765813T patent/DK1675851T3/da active
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174957A patent/IL174957A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-15 KR KR1020067009434A patent/KR101175603B1/ko not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU99123933A (ru) * | 1997-04-18 | 2001-08-10 | Санофи-Синтелябо | Производные 5-арил-3(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3h)-она в качестве лигандов рецепторов 5-ht4 |
| WO2001066521A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Burks E. John et al. Organic process research & development, 1(3), 198-210, 1997. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007523053A (ja) | 2007-08-16 |
| US20050096346A1 (en) | 2005-05-05 |
| WO2005037831A1 (de) | 2005-04-28 |
| DK1675851T3 (da) | 2008-11-24 |
| MXPA06004177A (es) | 2006-06-28 |
| CA2542110A1 (en) | 2005-04-28 |
| AU2004281923A1 (en) | 2005-04-28 |
| ES2313058T3 (es) | 2009-03-01 |
| AU2004281923B2 (en) | 2011-01-20 |
| EP1675851B1 (de) | 2008-08-20 |
| RU2006116461A (ru) | 2007-11-27 |
| IL174957A0 (en) | 2006-08-20 |
| CA2542110C (en) | 2012-07-10 |
| DE502004007915D1 (de) | 2008-10-02 |
| US7321042B2 (en) | 2008-01-22 |
| EP1675851A1 (de) | 2006-07-05 |
| JP4545152B2 (ja) | 2010-09-15 |
| NZ546916A (en) | 2010-01-29 |
| ATE405563T1 (de) | 2008-09-15 |
| KR20060100413A (ko) | 2006-09-20 |
| BRPI0415348A (pt) | 2006-12-05 |
| KR101175603B1 (ko) | 2012-08-22 |
| IL174957A (en) | 2011-04-28 |
| BRPI0415348B1 (pt) | 2014-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2101640C (en) | Pharmaceuticals | |
| RU2350614C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3β-АМИНОНОРТРОПАНОВ | |
| HK1007312B (en) | Process for the preparation of 2-amino-6-chloropurine and derivatives | |
| CA1068701A (en) | Process for the preparation of 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisoquinoline derivatives | |
| JP2774170B2 (ja) | ２―アミノ―４―フルオルピリミジン誘導体の製造方法 | |
| CN100443484C (zh) | 制备N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷的方法 | |
| JP2010516616A (ja) | ヘキサフルオロリン酸アンモニウムの製造方法 | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| JPH029854A (ja) | ３‐アミノ‐アクリロニトリルの製法 | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| JP3303050B2 (ja) | アゾニアアダマンタン化合物およびこのものからのアザアダマンタン化合物の製造方法並びに該アゾニアアダマンタン化合物の製造方法 | |
| JPH06102656B2 (ja) | ラニチジンの製法 | |
| US4156735A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| JP2022515696A (ja) | エフィナコナゾールの調製方法 | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| KR20030078086A (ko) | 미르타자핀 중간체의 제조방법 | |
| DE102004013227A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Substituierten 3-Beta-Aminonortropanen | |
| Ali et al. | Reactions with 2-Acylbenzimidazole Preparation of 2-Cinnamoylbenzimidazoles, their Reactions towards Grignard Reagents and Thiourea | |
| HU189946B (en) | Process for preparing substituted 2-imino-3,4,6,7-tetrahydro-/4h/-pyrimido/6,1-a/isoquinolin4-one derivatives | |
| JPH0341466B2 (ru) | ||
| EP1599486A1 (en) | Preparation of k-252a | |
| CS216172B2 (cs) | Způsob výroby N-substituovaných N-2-(2-furylethyl)-aminů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151006 |