JP2007523053A

JP2007523053A - Ｎ−置換３β−アミノノルトロパンの製造方法

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Publication number: JP2007523053A
Application number: JP2006534639A
Authority: JP
Inventors: ライナーゾボッタ; ハンスペーターイヒナトウ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2003-10-16
Filing date: 2004-10-05
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2024-10-05
Also published as: AU2004281923B2; MXPA06004177A; ES2313058T3; RU2350614C2; BRPI0415348B1; CA2542110C; KR101175603B1; CA2542110A1; ATE405563T1; WO2005037831A1; JP4545152B2; IL174957A0; AU2004281923A1; BRPI0415348A; EP1675851B1; NZ546916A; RU2006116461A; IL174957A; US20050096346A1; DK1675851T3

Abstract

本発明は、一般式(I)のN-置換3β-アミノノルトロパン(式中、R¹は特許請求の範囲に定義のとおりである)を、対応する3-オキソノルトロパン又は対応する3α-アミノノルトロパンをベースとして製造する方法に関する。本発明の方法により、出発化合物を、アリールメチルアミン又はアリールアルデヒドにより対応するイミンに転化し、前記イミンを互変異性化又は異性化し、その後加水分解する。また、本発明は、一般式(V)の新規化合物に関する(式中、R¹及びArは特許請求の範囲に定義のとおりである)。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
１．技術分野
本発明は、一般式IのN-置換3β-アミノノルトロパンを、対応する3-オキソノルトロパン又は対応する3α-アミノノルトロパンから製造する方法であって、後者を、アリールメチルアミン又はアリールアルデヒドで対応するイミンに転化し、その後、互変異性化又は異性化し、その後加水分解する、上記方法に関する；

（式中、R¹は、特許請求の範囲に示す意味を有する）。

２．従来技術
一般式Iの化合物は、様々な医薬活性物質の化学合成において価値ある中間体生成物(例えば、A. Nuhrichら、Eur. J. Med. Chem. 31、12、1996年、957〜964頁)であるか、又はそれら自体が医薬活性物質、具体的にはNMDAレセプターモジュレーター(例えば、A. H. Lewinら、J. Med. Chem、1998年、41、988〜995頁)である。
白金触媒及び希釈剤の存在下、高圧でトロパノン-オキシムを水素化することにより(例えば、S. Archer、J. Am. Chem. Soc. 80、1958年、4677)、N-置換3-アミノノルトロパンは、α型で主に得られる。

アルコール中、金属ナトリウムとトロパノン-オキシムを反応させることにより(例えば、A. Nuhrichら、loc. cit)、主にN-置換3-アミノノルトロパンのβ異性体が得られる。
しかし、この方法は、安全性の理由から大規模工業生産への使用が残念ながら制限されている。
従って、本発明の目的は、一般式IのN-置換3β-アミノノルトロパンの製造方法であって、高収率及び好ましい時空比の工業規模で行うことが可能な方法を提供することである。また、本発明は、一般式Iの3β-アミノノルトロパンであって、対応する3α-異性体から実質的に遊離されるものを提供しようとするものである。

この目的は、3β-アミノノルトロパンがそれに対応する置換3-オキソノルトロパン又は対応する置換3α-アミノノルトロパンから出発して得られる方法を提供することにより、本発明により達成された。
本発明の方法は、高い収率及び純度において工業規格での3β-アミノノルトロパンの製造を可能にする。

発明の簡単な説明
本発明は、一般式IのN-置換3β-アミノノルトロパン又はそれらの酸付加塩の製造方法であって；

（式中、R¹は、C₁-C₈-アルキル、C₂-C₈-アルケニル、C₃-C₈-シクロアルキル及びC₆-C₁₀-アリール-C₁-C₈-アルキルからなる群より選ばれる所望により置換されていてもよい基を示す）
(a)一般式IIAの対応する3-オキソノルトロパンを

一般式IIIAのアリールメチルアミンと反応させ；
H₂N-CH₂-Ar (IIIA)
（式中、Arは、所望により置換されていてもよいフェニル基又は所望により置換されていてもよい、基N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式芳香族基を示す）；又は
(b)一般式IIBの対応する3α-アミノノルトロパンを

一般式IIIBのアリールアルデヒドと反応させ；
O=CH-Ar (IIIB);
各場合に得られる一般式IVA又はIVBのイミンを

熱力学的に安定な一般式Vの互変異性体又は異性体に転化し、

その後、加水分解し、所望により酸付加塩に転化する、上記方法に関する。

さらに、本発明は、一般式Vの新規化合物、並びに一般式IVA及びIVBの互変異性体又は異性体に関する；

（式中、R¹及びArは明記した意味を有する）。

発明の詳細な説明
用語C₁-C₈-アルキルは、それ自体又は他の基又は遊離基との組み合わせにおいて、前記及び下記において、炭素数1〜8、好ましくは炭素数1〜6、具体的には炭素数1〜4の直鎖又は分岐アルキル基を表す。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。メチル及びエチルが最も好ましい。
前記及び下記において、用語C₂-C₈-アルケニルは、炭素数2〜8、好ましくは炭素数2〜6、具体的には炭素数2〜4の直鎖又は分岐アルケニル基を示す。例としては、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、1-ブテニル及び1-ペンテニルが挙げられる。ビニル及びアリルが最も好ましい。

前記及び下記において、用語C₃-C₈-シクロアルキルは、炭素数3〜8、好ましくは炭素数3〜6、具体的には炭素数5〜6のシクロアルキル基を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
前記及び下記において、用語C₆-C₁₀-アリールは、それ自体または他の基又は遊離基との組み合わせにおいて、所望により、C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシ、アミノ、C₁-C₆-アルキルアミノ、ジ-(C₁-C₆-アルキル)-アミノ又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニル又はナフチル基、好ましくは非置換のフェニル又はC₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルコキシ、アミノ、C₁-C₄-アルキルアミノ及びジ-(C₁-C₄-アルキル)-アミノからなる群より選ばれる1〜3の置換基により置換されたフェニルを示す。

Ar基は、前記定義のようなアリール基、又は非置換又はC₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキ
シ、アミノ、C₁-C₆-アルキルアミノ、ジ-(C₁-C₆-アルキル)-アミノ又はハロゲンにより置換されていてもよい、基N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する5-又は6-員複素環式芳香族基示す。
好ましくは、複素環式芳香族基は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン又はピラジンを示す。
本発明による好ましい方法は、式中、R¹が、C₁-C₆-アルキル、具体的にはメチル又はエチル及びフェニル-C₁-C₃-アルキル、具体的にはベンジルからなる群より選ばれる基を示す方法である。

また、好ましくは、式中、Arが、C₁-C₆-アルコキシ、具体的にはメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ及び/又はジ-(C₁-C₆-アルキル)-アミノ、具体的にはジメチルアミノ又はジエチルアミノにより一置換又は二置換されているフェニル基を示す方法である。最も好ましくは、これらの置換基は、メチルアミノ基（一般式IIIA）又はカルバルデヒド基(一般式IIIB)に対してパラ位に位置する。
好ましくは、本発明による方法の個々の工程は、各場合、所望によりハロゲン化されていてもよい炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン又はジクロロメタン、アミド、例えば、アセトアミド又はジメチルアセトアミド、ニトリル、例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)又はテトラヒドロフラン(THF)及びそれらの混合物からなる群より選ばれる不活性希釈剤において行われる。

本発明による方法の好ましい態様において、一般式IIAの化合物と一般式IIIAの化合物、又は一般式IIBの化合物と一般式IIIBの化合物の反応は、脱水条件下で行われる。
一般的に、一般式IIIA又はIIIBの1当量を基準として、一般式IIA又はIIBの化合物0.5〜2.0当量、好ましくは、0.8〜1.2当量が反応する。好ましくは、一般式IIIA又はIIIBをベースとして、一般式IIA又はIIBの化合物のおおよそ当モル量を使用する。
脱水条件の例としては、水-結合剤、例えば、五酸化リン、四塩化チタン又は分子篩の存在下で反応を行うこと、又は高温で無機酸又は有機酸の存在下で反応させること、共沸蒸留により形成された水を除去することが挙げられる。トルエン中、p-トルエンスルホン酸(p-TsOH)を使用して水を除去することが特に好ましい。
好ましくは、反応において得られた一般式IVA又はIVBのイミンを塩基の存在下、一般式Vの互変異性体に転化する。

特に好ましくは、一般式VIの新規イミンである；

（式中、R¹は、一般式Iに示した意味を有し、
R²は、H、C₁-C₆-アルコキシ、具体的にはメトキシ又はジ-(C₁-C₆-アルキル)-アミノ、具体的にはジメチルアミノを示す）。
好適な塩基は、強塩基、特に金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムネオペントキシド、カリウムネオペントキシド、具体的にはカリウムtert-ブトキシドである。

一般的に、異性化は、不活性希釈剤の存在下で行われる。極性非プロトン溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルエチレン尿素（DEPU）、N,N-ジメチルプロピレン尿素(DMPU)又はそれらの混合物が好ましい。特に好ましい態様において、反応は、THF及びDMSOの存在下、カリウムtert-ブトキシドで行われる。
反応は、一般的に、0〜120℃、好ましくは25〜100℃、具体的には40〜80℃で行われる。所定の条件下、異性化は1〜15時間で完了する。
一般的に、一般式IVの化合物の加水分解は、酸の存在下で行われる。強い無機酸又は有機酸、例えば、硫酸、塩酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。有機性、僅かに水混和性の溶媒、具体的にはトルエン又はジクロロメタン、水及び対応する酸、具体的には硫酸からなる二相系において加水分解を行うことが特に好ましい。
一般的に、加水分解は、0〜100℃、好ましくは10〜60℃、具体的には15〜30℃で行われる。所定の条件下、加水分解は、15〜360分で完了する。

特に好ましい態様において、このようにして得られた粗生成物の水相を分離し、好適な塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、具体的には水酸化ナトリウム溶液で、好ましくはpH7.5〜9.5、具体的には約8.0に、僅かにアルカリにする。このようにして得られた水相を、水混和性溶媒、好ましくは脂肪族又は芳香族炭化水素、具体的にはトルエンで抽出する。このようにして得られた有機相を使用して、出発物質を回収する。
水相を分離し、好適な塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、具体的には水酸化ナトリウム溶液で、強アルカリ、好ましくはpH10.0〜14.0、具体的には約12.7にする。このようにして得られた水相を、水混和性溶媒、好ましくは所望によりハロゲン化されていてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素、具体的にはトルエン又はジクロロメタンで抽出する。このようにして得られ、合わせた有機相を濃縮する。この方法において、一般式Iの化合物は、遊離塩基の形態で得られる。

これは、公知の方法により、無機酸又は有機酸で処理することにより、対応する酸付加塩に転化してもよい。好ましくは、この目的のため、遊離塩基を極性溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、水又はそれらの混合物、具体的には、エタノールと水の混合物にとり、対応する酸、好ましくは無機酸、例えば塩酸又は硫酸でわずかに塩基性のpHに調整する。
このようにして形成された塩の沈殿物を分離し、極性溶媒で洗い、乾燥させる。この方法において、生成物は、さらに精製することなく、純粋な結晶において得られらる。
本発明による方法の他の好都合な態様は、本方法における高い時空収率及び高い収率及び中間体生成物の純度であり、クロマトグラフィー精製をすることなくさらに処理することができる。

以下の実施例は、例として行われる一般式Iの化合物の製造方法を説明するために使用する。それらは、本発明をそれらの内容に制限することなく、例として記載される可能な方法として単に理解されるべきである。

実施例１
N-メチル-3-β-アミノノルトロパンヘミスルフェート
N-メチル-3-α-アミノノルトロパン17.0g、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド18.7g、トルエン125ml及びp-TsOH 0.125gの混合物を、水分離器を使用して5時間煮沸加熱した。反応混合物を蒸発させた。Nメチル-3-α-(4-ジメチルアミノベンジリデンアミノ)-トロパン36.2gを得、それをさらに精製することなくさらに処理した。
N-メチル-3-α-(4-ジメチルアミノベンジリデンアミノ)-トロパン36.2g、DMSO 100ml、THF中のカリウムtert-ブトキシドの24％溶液13.8gの混合物を、65〜70℃で10時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル500mlに攪拌し、アセトニトリルでフィルター洗浄した。フィルター残渣をトルエン300mlに溶解し、水200ml及び濃硫酸10mlの混合物にゆっくり攪拌した。

周囲温度で45分間攪拌した後、相を分離し、水相を水酸化ナトリウム溶液でpH8.0に調整し、トルエン100mlで洗った。その相を分離し、水相をジクロロメタン150mlと合わせ、水酸化ナトリウム溶液でpH12.9に調整し、相を分離し、水相をジクロロメタン150mlで三回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。茶色油8.8gを得た。この油をエタノール150mlにとり、半濃縮(semi-concentrated)硫酸でpH7.5〜6.5に調整し、周囲温度で1時間攪拌した。分解点320℃の塩14.45gを得た。

実施例２
N-メチル-3-β-アミノノルトロパンヘミスルフェート
N-メチル-3-α-アミノノルトロパン17.0g、4-メトキシベンズアルデヒド17.0g、トルエン125ml及びp-TsOH 0.125gの混合物を、水分離機を使用して5時間煮沸加熱した。反応混合物を蒸発させた。N-メチル-3-α-(4-メトキシベンジリデンアミノ)-トロパン33.5gを得、それをさらに精製することなくさらに処理した。

N-メチル-3-α-(4-メトキシベンジリデンアミノ)-トロパン33.5g、DMSO 100ml、THF中カリウムtert-ブトキシドの24％溶液8.5gの混合物を65〜70℃で5時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル500ml及び水500mlの混合物中に攪拌し、トルエン300mlで3回抽出し、濃縮した。残渣を水200mlにとり、水相をジクロロメタン200mlで3回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、トルエン200mlにとり、水300ml中の濃硫酸10mlの溶液に滴下して加えた。

周囲温度で45分間攪拌した後、相を分離し、水相を水酸化ナトリウム溶液でpH8.0に調整し、トルエン50mlで、及びジクロロメタン50mlで2回抽出した。水相をジクロロメタン150mlと合わせ、水酸化ナトリウム溶液でpH12.9に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタン60mlで6回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。黄金色油17.1gを得た。この油をエタノール200mlにとり、半濃縮硫酸でpH7.0〜6.5に調整し、周囲温度で30分間攪拌した。分解点320℃の塩17.5gを得た。

実施例３
N-ベンジル-3-β-アミノノルトロパンヘミスルフェート
N-ベンジル-ノルトロピノン-塩酸塩75.5g、水60ml、トルエン173ml及び水酸化ナトリウム溶液22.5mlの混合物を周囲温度で攪拌した。相を分離し、水相をトルエン87mlで抽出した。合わせたトルエン相、4-メトキシベンジルアミン41.2g及びp-TsOH 0.22gの混合物を、水分離機を使用して5時間煮沸加熱した。反応混合物を蒸発させた。N-ベンジル-3-(4-メトキシベンジルイミノ)-トロパン95gを得、それをさらに精製することなしに、さらに処理した。

N-ベンジル-3-(4-メトキシベンジルイミノ)-トロパン95g、DMSO 240ml、THF中のカリウムtert-ブトキシドの24％溶液16.8gの混合物を、65〜70℃で5時間加熱した。反応混合物はトルエン300mlから水900mlの間で分布させ、水相を各場合トルエン300mlで2回抽出した。合わせたトルエン相を、水960ml及び濃硫酸21.7mlの混合物にゆっくりと攪拌した。
周囲温度で60分間攪拌した後、相を分離し、水相を水酸化ナトリウム溶液でpH8.0に調整し、トルエン300mlで洗い、塩で飽和させた。水相をジクロロメタン150mlと合わせ、水酸化ナトリウム溶液でpH12.9に調整し、相を分離し、水相をトルエン150mlで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。生成物54.5gが、茶色油の形態で得られた。
これを、エタノール330ml及び水6.67mlの混合物にとり、32％硫酸35mlでpH8.6に調整した。形成した沈殿物をろ過し、エタノール265mlで洗った。得られた固形物を50℃で乾燥した。塩53.8gが、融点283.4〜284.9℃の白色結晶の形態において得られた。

実施例４
N-ベンジル-3-β-アミノノルトロパンヘミスルフェート
N-ベンジル-3-α-アミノノルトロパンジヒドロクロライド-ヘミヒドレート89.5g、水100ml及びトルエン172mlの混合物を、45％水酸化ナトリウム溶液45mlと合わせ、攪拌した。相を分離し、水相をトルエン86mlで抽出した。合わせたトルエン相を4-ジメチルアミノベンズアルデヒド44.8g及びp-TsOH 0.22gと合わせ、水分離器を使用して4時間煮沸加熱した。反応混合物を蒸発させた。N-ベンジル-3-α-(4-ジメチルアミノベンジリデンアミノ)-トロパン104.2gを得、それをさらに精製することなしに、さらに処理した。

N-ベンジル-3-α-(4-ジメチルアミノベンジリデンアミノ)-トロパン104.2g、DMSO 239ml、THF中のカリウムtert-ブトキシドの24％溶液24gの混合物を、4時間15分、65〜70℃で加熱した。反応混合物をトルエン300ml及び塩21gを溶解した水900mlに分布させ、水相を、各場合トルエン300mlで2回抽出した。合わせたトルエン相を、塩7gを溶解した水300mlで洗った。このようにして得られた有機相を、水875ml及び濃硫酸21.8mlの混合物にゆっくり攪拌した。
周囲温度で60分間攪拌した後、相を分離し、水相を水酸化ナトリウム溶液でpH8.0に調整し、トルエン300mlで洗った。相を分離し、水相を、トルエン300mlと合わせ、水酸化ナトリウム溶液でpH12.7に調整した。有機相を分離し、水相をトルエン300mlで2回抽出した。pH12.7での抽出由来の合わせた有機相を濃縮した。生成物58.77g(理論値の90.6％)を、黄色様油の形態において得た。

これをエタノール330ml及び水6.67mlの混合物にとり、32％硫酸35mlでpH8.6に調整した。形成した沈殿物をろ過し、エタノール265mlで洗った。得られた固形物を50℃で乾燥した。塩66.65g(理論値の83.7％)を、融点283.4〜284.9℃の白色結晶の形態において得た。

Claims

一般式IのN-置換3β-アミノノルトロパン又はそれらの酸付加塩の製造方法であって；

（式中、R¹は、C₁-C₈-アルキル、C₂-C₈-アルケニル、C₃-C₈-シクロアルキル及びC₆-C₁₀-アリール-C₁-C₈-アルキルからなる群より選ばれる所望により置換されていてもよい基を示す）
(a)一般式IIAの対応する3-オキソノルトロパンを

一般式IIIAのアリールメチルアミンと反応させ；
H₂N-CH₂-Ar (IIIA)
（式中、Arは、所望により置換されていてもよいフェニル基又は所望により置換されていてもよい、基N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する5又は6員の複素環式芳香族基を示す）；又は
(b)一般式IIBの対応する3α-アミノノルトロパンを

一般式IIIBのアリールアルデヒドと反応させ；
O=CH-Ar (IIIB);
各場合に得られる一般式IAA又はIVBのイミンを

熱力学的に安定な一般式Vの互変異性体又は異性体に転化し、

その後、加水分解し、所望により酸付加塩に転化する上記方法。
R¹が、C₁-C₆-アルキル及びフェニル-C₁-C₃-アルキルからなる群より選ばれる基を示す、請求項１に記載の方法。
Arが、C₁-C₆-アルコキシ及び/又はジ-(C₁-C₆-アルキル)-アミノにより一置換又は二置換されているフェニル基を示す、請求項１又は２に記載の方法。
一般式IIAの化合物と一般式IIIAの化合物、又は一般式IIBの化合物と一般式IIIBの化合物の反応が、脱水条件下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
得られた一般式IVA又はIVBのイミンを塩基の存在下、一般式Vの互変異性体又は異性体に転化する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
一般式Vの化合物の加水分解を、酸の存在下で行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
個々の工程が、各場合、所望によりハロゲン化されていてもよい炭化水素、アミド、ニトリル、スルホキシド、エーテル及びそれらの混合物からなる群より選ばれる不活性希釈剤において行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
一般式VのN-置換3-β-(アリールメチリデン)-アミノノルトロパン又は一般式IVA又はIVBのそれらの互変異性体又は異性体：

(式中、R¹は、C₁-C₈-アルキル、C₂-C₈-アルケニル、C₃-C₈-シクロアルキル及びC₆-C₁₀-アリール-C₁-C₈-アルキルからなる群より選ばれる所望により置換されていてもよい基を示し；また
Arは、所望により置換されていてもよいフェニル基、又は基N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を有する所望により置換されていてもよい5-又は6-員複素環式芳香族基を示す）。
R¹が、C₁-C₆-アルキル及びフェニル-C₁-C₃-アルキルからなる群より選ばれる基を示し；また
Arが、非置換フェニル又はC₁-C₆-アルコキシ及び/又はジ-(C₁-C₆-アルキル)-アミノにより一置換又は二置換されたフェニル基を示す、請求項８に記載の一般式Vの3-β-(アリールメチリデン)-アミノノルトロパン。