RU2348634C2 - Новое имидазопиридиновое соединение i с терапевтическим действием - Google Patents
Новое имидазопиридиновое соединение i с терапевтическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2348634C2 RU2348634C2 RU2005141059/04A RU2005141059A RU2348634C2 RU 2348634 C2 RU2348634 C2 RU 2348634C2 RU 2005141059/04 A RU2005141059/04 A RU 2005141059/04A RU 2005141059 A RU2005141059 A RU 2005141059A RU 2348634 C2 RU2348634 C2 RU 2348634C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- compound according
- gastric
- Prior art date
Links
- -1 imidazopyridine compound Chemical class 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- KEYRWBNJERUNRL-HNNXBMFYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-n-[(2s)-2-hydroxypropyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)NC[C@@H](O)C)C=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C KEYRWBNJERUNRL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCCO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNRBXOHEYKCADU-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C ZNRBXOHEYKCADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DPOXSMFXBOREPO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-2,3-dimethyl-8-propan-2-ylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(C)=C(C)N=C2C(C(C)C)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=C(C)C=CC=C1C DPOXSMFXBOREPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229910000014 Bismuth subcarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HWSISDHAHRVNMT-UHFFFAOYSA-N Bismuth subnitrate Chemical compound O[NH+]([O-])O[Bi](O[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O HWSISDHAHRVNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000826860 Trapezium Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L bismuth subcarbonate Chemical compound O=[Bi]OC(=O)O[Bi]=O MGLUJXPJRXTKJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036358 bismuth subcarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K bismuth subgallate Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C2O[Bi](O)OC2=C1 JAONZGLTYYUPCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000199 bismuth subgallate Drugs 0.000 description 1
- 229960001482 bismuth subnitrate Drugs 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описывается новое производное имидазопиридина формулы I, способ его получения, промежуточные соединения, фармацевтический препарат, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулируемую секрецию желудочной кислоты и таким образом могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с желудочной кислотностью, или воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому соединению и его терапевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулируемую секрецию кислоты желудочного сока и таким образом могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В дополнительных аспектах настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения в терапии, к способам получения такого нового соединения, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и к применению соединения по изобретению для изготовления лекарств для указанного выше медицинского применения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, полезные для лечения пептических язвенных заболеваний, хорошо известны в данной области, например, из ЕР-В-0033094 и US 4450164 (Schering Corporation), из ЕР-В-0204285 и US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.), из WO 99/55706 и WO 99/55705 (AstraZeneca), из WO 03/018582 (AstraZeneca) и из публикаций J.J.Kaminski и др. в Journal of Medical Chemistry (vol.28, 876-892, 1985; vol.30, 2031-2046, 1987; vol.30, 2047-2051, 1987; vol.32, 1686-1700, 1989 и vol.34, 533-541, 1991).
Обзор по фармакологии желудочного кислотного насоса (Н+,К+-АТФаза) смотри в Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенный имидазо[1,2-а]пиридин, пригодный для лечения пептических язвенных болезней, проявляет полезные свойства, например, быстрое начало действия, высокую эффективность и/или большую продолжительность, высокую растворимость и высокую скорость растворения.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы I является очень эффективным ингибитором желудочно-кишечной Н+,К+-АТФазы и, следовательно, ингибитором секреции кислоты желудочного сока.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли.
В зависимости от условий процесса конечный продукт формулы I получают либо в нейтральной форме, либо в форме соли. Как свободное основание, так и соли конечного продукта находятся в рамках настоящего изобретения.
При получении солей присоединения кислот предпочтительно используют такие кислоты, которые образуют терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.
ПОЛУЧЕНИЕ
В настоящем изобретении также предложен следующий способ получения соединения формулы I.
Способ получения соединения формулы I включает в себя следующие стадии:
а) соединение формулы II
где R1 представляет собой C1-С6алкоксигруппу или -NH2, может быть гидролизовано в стандартных условиях в присутствии водной кислоты или основания до соответствующей карбоновой кислоты соединения формулы III
Кислота и основание могут быть выбраны из HCl, H2SO4 и NaOH.
б) соединение формулы III может быть подвергнуто взаимодействию с аминосоединением формулы IV
в присутствии агента сочетания, такого как о-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), с образованием соответствующего амида, т.е. соединения формулы I. Эта реакция может быть осуществлена в стандартных условиях в инертном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), метиленхлорид и ацетонитрил или их смесь.
В одном из воплощений изобретения реакция согласно вышеупомянутой стадии (а) может быть осуществлена путем гидролиза соединения формулы II до соответствующей кислоты в присутствии NaOH в водном спирте, таком как водный метанол или этанол, при кипячении с обратным холодильником в течение 1-3 ч.
Другой способ получения соединения по изобретению включает в себя следующую стадию:
а) соединение формулы V
где R1 представляет собой С1-С6алкоксигруппу,
может быть подвергнуто взаимодействию с аминосоединением формулы IV
с получением соответствующего амида, т.е. соединения формулы I.
Эта реакция может быть осуществлена путем нагревания реагентов в чистом аминосоединении или растворенном в инертном растворителе в стандартных условиях, например в спирте, таком как метанол, при повышенной температуре, например при температуре от 40 до 60°С, или при кипячении с обратным холодильником. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии основания или цианидной соли.
В одном из воплощений настоящего изобретения эту реакцию осуществляют в присутствии основания, выбранного из 1,8-диазабицикло(4.5.0)андец-7-ена (DBU) или 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ена (DBN).
В другом воплощении настоящего изобретения эту реакцию осуществляют в присутствии алкоксида, такого как метоксид натрия, метоксид калия или этоксид калия.
В одном из воплощений настоящего изобретения соединение формулы V смешивают с соединением формулы IV в таком растворителе, как спирт, например метанол или этанол. К нагретой реакционной смеси добавляют основание и реакцию завершают при повышенной температуре, например при температуре от 40 до 60°С, или при кипячении с обратным холодильником. Основание может быть выбрано в том числе из метоксида калия или метоксида натрия.
ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ
В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы I для применения в терапии. В частности, в изобретении предложено применение соединения формулы I для изготовления лекарства для ингибирования секреции кислоты желудочного сока или для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, соединение согласно изобретению может быть использовано для предупреждения и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и заболеваний, связанных с кислотностью желудка, у млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, рефлюксный эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона и пептическая язвенная болезнь, включая язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Кроме того, данное соединение может быть использовано для лечения других желудочно-кишечных расстройств, когда желателен эффект подавления желудочной секреции, например, у пациентов с гастриномой и у пациентов с острым кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Данное соединение также может быть использовано для эффективного контроля и лечения изжоги и других симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD) (острой и хронической симптоматической GERD, заживления и профилактики эрозивного эзофагита), регургитации, кратковременной и продолжительной терапии кислотного рефлюксного заболевания и тошноты. Они могут быть использованы также у пациентов в ситуациях интенсивной терапии и в период перед и после операции для предупреждения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.
Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широком диапазоне и обычно зависит от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и заболевание. Пероральные и парентеральные дозы обычно находятся в диапазоне от 5 до 1000 мг активного вещества в сутки, предпочтительно в диапазоне от 20 до 60 мг, например 50 мг. В зависимости от индивидуальной потребности и заболевания соединение по изобретению можно вводить пациенту при продолжительном лечении, а также при лечении по необходимости. С помощью соединения по изобретению предложены возможности для улучшения качества жизни индивидуумов, страдающих заболеваниями, связанными с желудочной кислотностью, и/или воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль.
Для клинического применения соединение по изобретению приготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. Указанный фармацевтический препарат содержит соединение по изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Носитель может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или капсулы. Эти фармацевтические препараты представляют собой дополнительный объект изобретения. Обычно количество соединения по изобретению составляет от 0,1 до 95 мас.% препарата, предпочтительно от 0,1 до 20 мас.% в препаратах для парентерального применения и предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в препаратах для перорального введения.
При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по изобретению, в форме стандартных доз для перорального введения выбранное соединение может быть смешано с твердыми, порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхлителями и скользящими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия полиэтиленгликолевые воски. Затем смесь перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки.
Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены в виде капсул, содержащих активное соединение по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий наполнитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения по изобретению. Твердые желатиновые капсулы также могут содержать соединение по изобретению в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Стандартные дозы для ректального введения могут быть приготовлены (1) в форме супозиториев, которые содержат соединение по изобретению, смешанное с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит соединение по изобретению в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовой микроклизмы; или (4) в форме сухого препарата для микроклизмы, который подлежит растворению в подходящем растворителе непосредственно перед введением.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1 до 20 мас.% соединения по изобретению и остаток, состоящий из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. При желании, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены также в форме сухого порошка, подлежащего растворению в подходящем растворителе перед использованием.
Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1 до 10 мас.%. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или буферные ингредиенты и дозируются в стандартных дозах в форме ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения могут быть приготовлены также в виде сухого препарата, подлежащего растворению в подходящем растворителе непосредственно перед использованием.
Соединение по изобретению также можно использовать в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, связанных с инфекцией слизистой оболочки желудка человека бактерией Helicobacter pylori. Такие другие активные ингредиенты могут представлять собой противомикробные агенты, в частности:
- β-лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;
- макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;
- тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин;
- аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;
- хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;
- другие, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол;
или
- препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субсалицилат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.
Соединение по изобретению может быть также использовано вместе или в комбинации с антацидами, такими как гидроксид алюминия, карбонат магния и гидроксид магния или альгиновая кислота, для одновременного, раздельного или последовательного применения, или вместе или в комбинации с фармацевтическими препаратами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как Н2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+,К+-АТФазы (например, омепразол, пантопразол, лансопразол или рабепразол), для одновременного, раздельного или последовательного применения, или вместе или в комбинации с гастрокинетическими средствами (например, цисаприд или мосаприд) для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Соединение по изобретению также может быть использовано вместе или в комбинации с другими активными ингредиентами для одновременного, раздельного или последовательного применения, например, для лечения или профилактики состояний, связанных с язвой желудка, индуцированной лекарствами. Такие другие активные ингредиенты могут представлять собой NSAID (НПВС, нестероидное противовоспалительное средство), NO-высвобождающии NSAID, ингибитор СОХ-2 (циклооксигеназы-2) или бисфосфонат.
Соединение по изобретению также может быть использовано вместе или в комбинации с антагонистом гастрина, таким как антагонист ССК2 (холецистокининового рецептора), для одновременного, раздельного или последовательного применения.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Другой аспект изобретения представляет собой новое промежуточное соединение, которое полезно в синтезе соединения по изобретению.
Таким образом, изобретение включает соединение формулы III
ПРИМЕРЫ
1. ПРИГОТОВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Пример 1
Синтез 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты
8-Изопропил[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат (100 г, 0,274 моль) добавляли к метанолу (900 мл) и воде (100 мл). Добавляли гидроксид натрия (45 г, 1,13 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Приблизительно половину растворителя испаряли и продукт осаждали путем добавления уксусной кислоты (100 мл) и воды (1000 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровывали и промывали водой и ацетоном. Получали 88 г (99%) соединения по изобретению.
1H-ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 2,22 (s, 3H); 2,33 (s, 6H); 2,36 (s, 3H); 4,36 (d, 2Н); 5,03 (t, 1H); 6,64 (s, 1Н); 7,04-7,15 (m, 3H); 8,05 (s, 1H).
Пример 2
8-[(2,6-Диметилбензил)амино]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид
8-[(2,6-Диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (30 г, 0,0928 моль) и 30 г диизопропилэтиламина (30 г, 0,233 моль) добавляли к диметилформамиду (ДМФА) (250 мл). Добавляли о-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) (36 г, 0,112 моль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли (S)-1-амино-2-пропанол (8,4 г, 0,112 моль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (1000 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°С. Продукт осаждали, медленно добавляя еще воду (200 мл). Затем смесь перемешивали в течение 5 ч при 65-70°С. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывали и промывали 40%-ным раствором метанола. Получали 33,7 г соединения по изобретению.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,20 (d, 3Н); 2,29 (s, 3Н); 2,32 (s, 3H); 2,35 (s, 6Н); 3,12-3,21 (m, 1Н); 3,58-3,66 (m, 2H); 3,96-4,06 (m, 1Н); 4,29 (d, 2H); 5,00 (t, 1H); 6,41 (s, 1Н); 6,89 (t, 1H); 7,02-7,15 (m, 3Н); 7,71 (s, 1H).
Пример 3
Мезилатная соль 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида
8-[(2,6-Диметилбензил)амино]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (29,0 г, 0,0762 моль) растворяли в изопропаноле (280 мл), кипящем при температуре дефлегмации. К этому раствору добавляли метансульфоновую кислоту (7,4 г, 0,0770 моль), растворенную в изопропаноле (20 мл). После охлаждения в осадок выпадало кристаллическое вещество. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Продукт отфильтровывали и промывали изопропанолом. Получали 29,9 г соединения по изобретению в виде мезилатной соли.
1H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 1,10 (d, 3Н); 2,25 (s, 3H); 2,36 (s, 6H); 2,42 (s, 3Н); 2,48 (s, 3Н); 3,21-3.33 (m, 2H); 3,82-3,85 (m, 1Н); 4,42 (d, 2Н); 6,16 (s, 1H); 7,13-7,21 (m, 3Н); 7,36 (s, 1H); 8,42 (s, 1H) 8,79 (t, 1H) 13,68(bs, 1H).
Пример 4
8-[(2,6-Диметилбензил)амино]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид
Смесь 8-изопропил-[(2,6-диметилбензил)амино]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилата (5 г, 13 ммоль) и (S)-1-амино-2-пропанола (3,8 г, 50 ммоль) в метаноле (10 мл) и толуоле (10 мл) нагревали до 40-45°С. Добавляли метоксид калия (0,57 г, 2,6 ммоль) в виде раствора в метаноле (32%, мас./мас.). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации (67-68°С) и поддерживали при этой температуре до желательного превращения (2-4 ч), контролируемого с помощью ВЭЖХ.
После охлаждения и добавления воды (15 мл) продукт выпадал в осадок. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом. Получали 4,1 г (80%) соединения по изобретению в виде белого твердого вещества.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Биологические анализы соединения по изобретению были осуществлены, как описано ниже. Эти анализы также были осуществлены с 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамидом, в качестве, контрольного соединения. 8-[(2,6-Диметилбензил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, в частности, раскрыт в WO 99/55705.
1. Эксперименты in vitro
Ингибирование секреции кислоты в изолированных желудочных железах кролика
Ингибирующее действие на секрецию кислоты in vitro в изолированных желудочных железах кролика определяли, как описано в Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.
Определили, что коэффициент ингибирования (IC50) для соединения по изобретению составляет 0,26 мкмоль/л. Измеренный IC50 для 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида составлял 0,28 мкмоль/л.
Определение Н+,К+-АТФазной активности
Мембранные везикулы (2,5-5 мкг) инкубировали в течение 15 мин при +37°С в 18 мМ Pipes/Трис-буфере, рН 7,4, содержащем 2 мМ MgCl2, 10 мМ KCl и 2 мМ АТФ. АТФазную активность оценивали по высвобождению неорганического фосфата из АТФ, как описано в LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.
Измеренный коэффициент ингибирования (IC50) для соединения по изобретению составлял 0,69 мкмоль/л. Измеренное значение IC50 для 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида составляло 0,75 мкмоль/л.
2. Эксперименты in vivo
Ингибирующее действие на секрецию кислоты у самок крыс
Используют самок крыс линии Sprague-Dawley. Им вводят канюлированную фистулу в желудок (просвет) и в верхнюю часть двенадцатиперстной кишки соответственно для сбора желудочных секретов и введения тестируемых веществ. Перед началом тестирования дается восстановительный период продолжительностью 14 суток после операции.
Перед секреторными анализами животных на 20 ч лишают корма, но не воды. Желудок многократно промывают через желудочную канюлю водопроводной водой (+37°С) и подкожно вводят 6 мл раствора Рингера с глюкозой. Секрецию кислоты стимулируют инфузией пентагастрина и карбохолина (20 и 110 нмоль/кг·час соответственно) в течение 2,5-4 ч (1,2 мл/час, подкожно), в течение которых желудочные секреты собирают в виде 30-мин фракций. Тестируемое вещество или носитель вводят либо через 60 мин после начала стимуляции (внутривенное и интрадуоденальное дозирование, 1 мл/кг), либо за 2 ч до начала стимуляции (пероральное дозирование, 5 мл/кг, желудочная канюля закрыта). Временной интервал между дозированием и стимуляцией может быть увеличен, для того чтобы проанализировать длительность действия. Образцы желудочного сока титруют до рН 7,0 с помощью 0,1 М NaOH и выход кислоты рассчитывают как произведение объема и концентрации титранта.
Другие расчеты основаны на совокупных средних ответах от 4-6 крыс. В случае введения во время стимуляции выход кислоты в течение периодов после введения тестируемого вещества или носителя выражают в виде относительных ответов, принимая за 1,0 выход кислоты за 30-мин период, предшествующий введению. Процент ингибирования рассчитывают из относительных ответов, вызываемых тестируемым соединением и носителем. В случае введения до стимуляции процент ингибирования рассчитывают непосредственно из выхода кислоты, зарегистрированного после введения тестируемого соединения и носителя.
Биодоступность в организме крысы
Используют взрослых крыс линии Sprague-Dawley. За один-три дня до экспериментов всех крыс подготавливают путем канюлирования левой сонной артерии под наркозом. Крысам, используемым для внутривенных экспериментов, канюлю вводят также в яремную вену (Popovic (1960) J.Appl. Physiol. 15, 727-728). Канюли выводят на заднюю часть шеи.
После введения дозы из сонной артерии многократно, с интервалами до 5,5 ч, отбирают образцы крови (0,1-0,4 г). Эти образцы замораживают до анализа тестируемого соединения.
Биодоступность определяют путем вычисления отношения между площадью под кривой (AUC) концентрации в крови/плазме после (1) интрадуоденального (и/д) или перорального (п/о) введения и (2) внутривенного (в/в) введения соответственно у крысы или собаки.
Площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC) определяют, используя линейно-логарифмическую формулу трапеций и экстраполируя на бесконечность путем деления последней установленной концентрации в крови на константу скорости элиминации на конечной стадии. Системную биодоступность (F%) после интрадуоденального или перорального введения рассчитывают как
F(%)=(AUC (п/о или и/д) /AUC (в/в))×100.
Ингибирование секреции кислоты желудочного сока и биодоступность у находящейся в сознании собаки
Использовали собак породы Лабрадор или гончая любого пола. Им вводили дуоденальную фистулу для введения тестируемых соединений или носителя и канюлированную желудочную фистулу или мешок Гейденгайна (Heidenhain-pouch) для сбора желудочного секрета.
Перед секреторными тестами животных лишали пищи на примерно 18 ч, но не ограничивали доступ к воде. Секрецию кислоты желудочного сока стимулировали в течение периода времени вплоть до 6,5 ч путем инфузии дигидрохлорида гистамина (12 мл/ч) в дозе, вызывающей примерно 80% индивидуального максимального секреторного ответа, и желудочный сок собирали последовательно в 30-мин фракции. Тестируемое вещество или носитель вводили перорольно, и/д или в/в через 1 или 1,5 ч после начала инфузии гистамина в объеме 0,5 мл/кг массы тела. Следует отметить, что в случае перорольного введения тестируемое соединение вводят в большой желудок, секретирующий кислоту, собаки с мешком Гейденгайна.
Кислотность в образцах желудочного сока определяют титрованием до рН 7,0 и рассчитывают выход кислоты. Выход кислоты в периоды сбора после введения тестируемого соединения или носителя выражают в виде относительных ответов, принимая выход кислоты во фракции, предшествующей введению, за 1,0. Процент ингибирования рассчитывают из относительных ответов, вызываемых тестируемым соединением и носителем.
Для анализа концентрации тестируемого соединения в плазме после дозирования берут образцы крови с интервалами до 4 ч. Плазму отделяют и замораживают в течение 30 мин после сбора и позже анализируют. Системную биодоступность (F%) после перорального или и/д введения рассчитывают, как описано выше в крысиной модели.
Определяли эффект на стимулированную гистамином секрецию кислоты у собаки с мешком Гейденгайна после введения 0,25 мкмоль/л соединения по изобретению, средний процент ингибирования через 1-3 ч (среднее, n=2) составляет 91%.
Бидоступность 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида (0,25 мкмоль/л) составляла 61%.
Растворимость в искусственной кишечной жидкости в состоянии голодания (FaSSIF)
В данной методике описана процедура измерения растворимости твердого вещества в FaSSIF (искусственной кишечной жидкости в состоянии голодания). Раствор FaSSIF представляет собой изотонический фосфатный буфер, рН которого подведено до 6,5 для имитации рН в тощей кишке. Таурохолевую кислоту и лецитин добавляют до концентрации 3 ммоль/л и 0,75 ммоль/л соответственно.
1 мг твердого вещества, т.е. соединения по изобретению, добавляют к 1 мл раствора FaSSIF и уравновешивают при 37°С. Образцы отбирают через 1 и 24 ч. Образцы переносят в пробирки "эппендорф" и центрифугируют при 10000 g и 37°С в течение 10 мин. Отбирают подходящий объем супернатанта и разбавляют его до соответствующей концентрации. Концентрации соединений в образцах анализируют с помощью ЖХ/УФ/МС.
Растворимость соединения по изобретению, измеренная через 24 ч, составляла 48 мкмоль/л, а растворимость соединения по изобретению в форме мезилатной соли, измеренная через 24 ч, составляла 218 мкмоль/л.
ПОЛУЧЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ
ПРИМЕР: Получение таблеток
| Ингредиенты | мг/таблетку |
| 1. Активное соединение | 10,0 |
| 2. Микрокристаллическая целлюлоза | 57,0 |
| 3. Гидрофосфат кальция | 15,0 |
| 4. Натрия крахмала гликолат | 5,0 |
| 5. Диоксид кремния, коллоидный | 0,25 |
| 6. Стеарат магния | 0,75 |
Активный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение 10 минут. Затем добавляют стеарат магния, полученную смесь затем перемешивают в течение примерно 5 минут и прессуют в таблет-форме с пленочным покрытием или без него.
Claims (8)
1. Имидазопиридиновое соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, представляющее собой мезилатную соль 8-[(2,6-диметилбензил)амино]-N-[(2S)-2-гидроксипропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида.
3. Способ получения соединения по п.1 или 2, включающий стадии:
а) обработки соединения формулы II
где R1 представляет собой C1-С6-алкоксигруппу или -NH2, в присутствии водной кислоты или основания в стандартных условиях соединением формулы III
б) взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV
в присутствии агента сочетания в инертном растворителе в стандартных условиях с образованием соединения формулы I.
а) обработки соединения формулы II
где R1 представляет собой C1-С6-алкоксигруппу или -NH2, в присутствии водной кислоты или основания в стандартных условиях соединением формулы III
б) взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV
в присутствии агента сочетания в инертном растворителе в стандартных условиях с образованием соединения формулы I.
4. Соединение по п.1 или 2 для применения в качестве ингибитора желудочно-кишечной H+, К+-АТФазы.
5. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, содержащий соединение по п.1 или 2 в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
6. Применение соединения по п.1 или 2 для изготовления лекарства для лечения и ингибирования заболеваний, связанных с желудочной кислотностью, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, симптоматической GERD (гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), эрозивного эзофагита, пептической язвенной болезни, изжоги, регургитации, кислотных рефлюксных заболеваний или тошноты.
7. Способ лечения и/или ингибирования заболеваний, связанных с желудочной кислотностью, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, изжоги, симптоматической GERD, эрозивного эзофагита, пептической язвенной болезни, регургитации, кислотных рефлюксных заболеваний или тошноты у человека или млекопитающего, не являющегося человеком, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или 2 человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком, нуждающемуся в этом.
8. Соединение формулы III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0301904-9 | 2003-06-26 | ||
| SE0301904A SE0301904D0 (sv) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005141059A RU2005141059A (ru) | 2006-08-10 |
| RU2348634C2 true RU2348634C2 (ru) | 2009-03-10 |
Family
ID=27656637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005141059/04A RU2348634C2 (ru) | 2003-06-26 | 2004-06-23 | Новое имидазопиридиновое соединение i с терапевтическим действием |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7691875B2 (ru) |
| EP (1) | EP1641793B1 (ru) |
| JP (1) | JP4701168B2 (ru) |
| KR (1) | KR20060030479A (ru) |
| CN (2) | CN1809567A (ru) |
| AR (1) | AR044855A1 (ru) |
| AT (1) | ATE386033T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004249655B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0411728A (ru) |
| CA (1) | CA2530181A1 (ru) |
| DE (1) | DE602004011773T2 (ru) |
| DK (1) | DK1641793T3 (ru) |
| ES (1) | ES2300796T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20080179T3 (ru) |
| IL (1) | IL172530A0 (ru) |
| IS (1) | IS8258A (ru) |
| MX (1) | MXPA05013643A (ru) |
| MY (1) | MY140718A (ru) |
| NO (1) | NO20060425L (ru) |
| PL (1) | PL1641793T3 (ru) |
| PT (1) | PT1641793E (ru) |
| RU (1) | RU2348634C2 (ru) |
| SE (1) | SE0301904D0 (ru) |
| TW (1) | TW200503702A (ru) |
| UA (1) | UA81953C2 (ru) |
| UY (1) | UY28384A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004113339A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200510455B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10696671B2 (en) | 2016-07-05 | 2020-06-30 | Jeil Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives, methods for preparing the same and use thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010513561A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｉａｐのイミダゾピリジンインヒビター |
| CN106279151A (zh) * | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 | 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999055705A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Astrazeneca Ab | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |
| RU2193036C2 (ru) * | 1997-02-25 | 2002-11-20 | Астра Актиеболаг | Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| SE9802794D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| ATE324871T1 (de) | 2001-02-13 | 2006-06-15 | Astrazeneca Ab | Neue formulierung mit modifizierter freisetzung |
| SE0102808D0 (sv) | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
-
2003
- 2003-06-26 SE SE0301904A patent/SE0301904D0/xx unknown
-
2004
- 2004-06-21 TW TW093117866A patent/TW200503702A/zh unknown
- 2004-06-22 AR ARP040102166A patent/AR044855A1/es unknown
- 2004-06-23 CN CNA2004800175782A patent/CN1809567A/zh active Pending
- 2004-06-23 DE DE602004011773T patent/DE602004011773T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 AT AT04749051T patent/ATE386033T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 JP JP2006517052A patent/JP4701168B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-23 CA CA002530181A patent/CA2530181A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-23 UA UAA200511721A patent/UA81953C2/ru unknown
- 2004-06-23 HR HR20080179T patent/HRP20080179T3/xx unknown
- 2004-06-23 DK DK04749051T patent/DK1641793T3/da active
- 2004-06-23 WO PCT/SE2004/001013 patent/WO2004113339A1/en not_active Ceased
- 2004-06-23 KR KR1020057024661A patent/KR20060030479A/ko not_active Ceased
- 2004-06-23 MX MXPA05013643A patent/MXPA05013643A/es active IP Right Grant
- 2004-06-23 EP EP04749051A patent/EP1641793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-23 AU AU2004249655A patent/AU2004249655B2/en not_active Ceased
- 2004-06-23 PL PL04749051T patent/PL1641793T3/pl unknown
- 2004-06-23 RU RU2005141059/04A patent/RU2348634C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 CN CN2010102568618A patent/CN101941968A/zh active Pending
- 2004-06-23 US US10/561,199 patent/US7691875B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-23 PT PT04749051T patent/PT1641793E/pt unknown
- 2004-06-23 BR BRPI0411728-0A patent/BRPI0411728A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-23 ES ES04749051T patent/ES2300796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-24 UY UY28384A patent/UY28384A1/es unknown
- 2004-06-24 MY MYPI20042466A patent/MY140718A/en unknown
-
2005
- 2005-12-12 IL IL172530A patent/IL172530A0/en unknown
- 2005-12-22 ZA ZA200510455A patent/ZA200510455B/en unknown
-
2006
- 2006-01-23 IS IS8258A patent/IS8258A/is unknown
- 2006-01-26 NO NO20060425A patent/NO20060425L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2193036C2 (ru) * | 1997-02-25 | 2002-11-20 | Астра Актиеболаг | Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori |
| WO1999055705A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Astrazeneca Ab | Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10696671B2 (en) | 2016-07-05 | 2020-06-30 | Jeil Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives, methods for preparing the same and use thereof |
| RU2725147C1 (ru) * | 2016-07-05 | 2020-06-30 | Дзеил Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные имидазо[1,2-a]пиридина, способы их получения и применение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2509771C2 (ru) | Производные имидазопиридина, ингибирующие секрецию кислоты желудочного сока | |
| RU2235725C2 (ru) | Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori | |
| RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
| RU2294935C2 (ru) | Имидазопиридиновые производные для применения в терапии в качестве лекарственного средства, ингибирующего протонный насос, и промежуточные соединения для их получения | |
| RU2348634C2 (ru) | Новое имидазопиридиновое соединение i с терапевтическим действием | |
| WO2004113338A1 (en) | Novel imidazopyridine compound i with therapeutic effect | |
| WO2004113340A1 (en) | Novel imidazopyridine compound iii with therapeutic effect | |
| HK1088315B (en) | Novel imidazopyridine compound ii with therapeutic effect | |
| AU2014201644B2 (en) | Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid | |
| CN1964971A (zh) | 作为质子泵抑制剂的氨基－卤素－咪唑并吡啶 | |
| HK1164277B (en) | Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid | |
| CZ159597A3 (cs) | Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100624 |