KR20060030479A

KR20060030479A - 치료 효과를 갖는 신규 이미다조피리딘 화합물 ｉｉ

Info

Publication number: KR20060030479A
Application number: KR1020057024661A
Authority: KR
Inventors: 피터 노르드버그
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2004-06-23
Publication date: 2006-04-10
Also published as: SE0301904D0; AU2004249655B2; EP1641793B1; HRP20080179T3; EP1641793A1; ZA200510455B; UY28384A1; IS8258A; TW200503702A; DK1641793T3; MXPA05013643A; AR044855A1; ATE386033T1; AU2004249655A1; UA81953C2; WO2004113339A1; ES2300796T3; RU2348634C2; DE602004011773D1; CN101941968A

Abstract

본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산의 분비를 억제하고, 따라서 위장 염증성 질환 또는 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 이미다조 피리딘 유도체에 관한 것이다.

위장 염증성 질환, 위산 관련 질환

Description

치료 효과를 갖는 신규 이미다조피리딘 화합물 ＩＩ{NOVEL IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND II WITH THERAPEUTIC EFFECT}

본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산의 분비를 억제하고, 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 다른 일면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물; 상기 신규 화합물의 제조 방법; 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물; 및 상기 제시한 의약적 용도를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

소화성 궤양 질환 치료에 유용한 치환 이미다조[1,2-a]피리딘이 당업계, 예를 들어 EP-B-0033094호 및 US 4,450,164호 (쉐링 코퍼레이션 (Schering Corporation)); EP-B-0204285호 및 US 4,725,601호 (후지사와 파마슈티칼 캄파니 (Fujisawa Pharmaceutical Co.)); W099/55706호 및 W099/55705호 (아스트라제네카 (AstraZeneca)); WO03/018582호 (아스트라제네카); 및 제이. 제이. 카민스키 (J. J. Kaminski) 등의 문헌[Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; 및 vol. 34, 533-541, 1991)]의 공개문헌에 공지되어 있다.

위산 펌프 (H⁺,K⁺-ATPase)의 약리학 재고를 위해 사체스 (Sachs) 등의 문헌 [(1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305]을 참고하라.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 이로운 특성, 예를 들면 신속한 개시, 고 효능 및(또는) 장기 지속성, 고 용해도 및 고 해리율을 나타내는 소화성 궤양 질환의 치료에 유용한, 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 밝혀냈다.

놀랍게도 하기 화학식 I의 화합물이 위장의 H⁺,K⁺-ATPase의 억제제로서 특히 효과적이며, 이로 인해 위산 분비 억제제로서 효과적이라는 것이 밝혀졌다.

따라서, 한 일면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

제조 조건에 따라 화학식 I의 최종 생성물은, 중성 또는 염 형태로 얻어질 수 있다. 이들 최종 생성물의 유리 염기 및 염 모두가 본 발명의 범주에 속한다.

산 부가염의 제조에서, 제약적으로 허용가능한 염을 형성하는 산을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 산의 예로 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 질산, 지방족, 지방족고리, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 예컨데 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌술폰산이 있다.

제조

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 하기 제조 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법은

a) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하에서 수성 산 또는 염기의 존재하에 화학식 III의 상응하는 카르복실산 화합물로 가수분해하는 단계 (여기서, 산 및 염기는 HCl, H₂SO₄ 및 NaOH로부터 선택됨);

b) 화학식 III의 화합물을 커플링제 예를 들어, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 존재하에서 화학식 IV의 아미노 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물인 상응하는 아미드를 제조하는 단계를 포함한다.

(R¹은 C₁-C₆-알콕시기 또는 -NH₂를 나타냄)

반응은 표준 조건하에서 불활성 용매, 예를 들면 디메틸 포름아미드 (DMF),메틸렌클로라이드 및 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물 중에 수행될 수 있다.

한 실시태양에서, 상기 단계 a)에 따른 반응은 1 내지 3시간의 환류하에 수성 알코올, 예를 들면 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH의 존재하에 화학식 II의 화합물을 상응하는 산으로 가수분해하여 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물의 추가의 제조방법은

a) 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 아미노 화합물과 반응시켜 상응하는 아미드, 즉 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

(R¹은 C₁-C₆-알콕시기를 나타냄)

<화학식 IV>

반응은 반응물을 순수한 아미노 화합물 중에서 가열하거나 표준 조건하에 불활성 용매 중, 예를 들면 메탄올 같은 알코올 중에 승온에서, 예를 들면 40 내지 60℃, 또는 환류하에 용해하여 수행할 수 있다. 반응은 염기 또는 시아나이드 염의 존재하에 수행될 수 있다.

본 발명의 한 실시태양에서, 반응은 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔 (DBN)으로부터 선택된 염기의 존재하에 수행된다.

본 발명의 추가의 실시태양에서, 반응은 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드 또는 포타슘 에톡시드의 존재하에 수행된다.

본 발명의 한 실시태양에서, 화학식 V의 화합물은 용매 중, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올 중의 화학식 IV의 화합물과 혼합된다. 염기는 가열된 반응 혼합물에 첨가되고 반응은 승온에서, 예를 들면 40 내지 60℃, 또는 환류하에 완결된다. 염기는 그 중 포타슘 메톡시드 또는 소듐 메톡시드 중에서 선택될 수 있다.

의약적 용도

다른 일면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 위산 분비 억제용 또는 위장 염증성 질환 치료용 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간을 포함하는 포유동물의 위장 염증성 질환 및 위산 관련 질환, 예를 들어 위염, 역류성 식도염, 졸링거-엘리슨 증후군, 및 위궤양 및 십이지장 궤양을 비롯한 소화성 궤양 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 위장 비분비 효과가 바람직한 다른 위장 장애, 예를 들어 가스트리노마를 앓고 있는 환자 및 급성 상부 위장 출혈을 앓고 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 화합물은 속쓰림 및 기타 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease (GERD)) 증후군 (급성 및 유지 증후성 GERD, 미란성 식도염 치유 및 유지), 역류, 산 역류 질환의 단기 및 장기 관리 및 구역질의 효과적인 제어 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 집중 치료 중에 있는 환자에서 및 위산 흡입 및 스트레스성 위궤양을 예방하기 위한 수술전 및 수술후에 사용될 수 있다.

활성 물질의 통상적인 일일 투여량은 넓은 범위에서 다양하고, 다양한 요소, 예컨대, 각 환자의 개별적인 요구사항, 투여 경로 및 질환에 따라 다를 수 있다. 일반적으로 경구 및 비경구 투여량은 일일 활성 물질 5 내지 1000 mg의 범위, 바람직하게 20 내지 60 mg의 범위, 예를 들면 50 mg일 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별적인 요구사항 및 질환에 따라 지속적 치료 및 온-디멘드(on-demand) 치료로서 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해, 위산 관련 질환 및(또는) 위장관 염증성 질환을 앓고 있는 개인의 삶의 질의 개선 가능성이 있다.

제약 제제

다른 일면에서, 본 발명은 활성 성분으로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

임상적인 사용을 위해 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 다른 투여 방식의 제약 제제로 제제화된다. 제약 제제는 본 발명의 화합물과 함께 1종 이상의 제약상 허용가능한 성분을 함유한다. 담체는 고형물, 반 고형물 또는 액상 희석물, 또는 캡슐의 형태가 될 수 있다. 이러한 제약 제제는 본 발명의 추가 목적이다. 일반적으로 본 발명 화합물의 함량은 제제의 0.1 내지 95중량%이고, 비경구 사용을 위해서는 제제의 0.1 내지 20중량%가 바람직하며, 경구 투여를 위해서는 제제의 0.1 내지 50중량%가 바람직하다.

경구 투여용 투여 단위형의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 제제의 제조에서, 선택된 화합물은 고형물, 분말 성분, 예컨대 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오즈 유도체, 젤라틴 또는 다른 적합한 성분뿐만 아니라 붕해제 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합될 수 있다. 그 다 음, 혼합물을 과립으로 제조하거나 정제로 압축한다.

연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물, 식물성 기름, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 다른 비히클을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 본 발명 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오즈 유도체 또는 젤라틴과 같은 고형 분말 성분과 함께 본 발명 화합물을 함유할 수 있다.

직장 투여용 투여 단위는

(i) 중성 지방 염기와 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 좌약 형태;

(ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 캡슐에 적합한 다른 비히클과 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐 형태;

(iii) 기성 극소 관장제 형태; 또는

(iv) 투여 직전에 적합한 용매 중에 재조합되는 건식 극소 관장제 형태로 제조될 수 있다.

경구 투여용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액 형태, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1중량% 내지 20중량% 및 당 또는 당 알코올, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성된 잔류물을 포함하는 용액 또는 현탁액 형태로 제조될 수 있다. 이러한 액상 제제는 바람직한 경우 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 다른 증점제를 함유할 수 있다. 또한 경구 투여용 액상 제제는 사용 전에 적합한 용매와 재조합되는 건식 분말 형 태로 제조할 수 있다.

비경구용 투여를 위한 용액은 제약상 허용가능한 용매 중에서 본 발명의 화합물의 용액을 바람직하게는 0.1중량% 내지 10중량%의 농도로 제조할 수 있다. 또한 이러한 용액은 안정화 성분 및(또는) 완충 성분을 함유할 수 있고, 앰플 또는 물약병 형태의 단위 투여량으로 투여될 수도 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 바로 직전에 적합한 용매와 재조합되는 건식 제제로서 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 다른 활성 성분, 예컨대 인간 위점막의 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염을 포함하는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 다른 활성 성분과 함께 제제로 사용될 수 있다. 이러한 다른 활성 성분은 항균제, 특히;

·아목시실린, 암피실린, 세팔로틴, 세파클러 또는 세픽심과 같은 β-락탐 항균제;

·에리트로마이신 또는 클라리트로마이신과 같은 마크롤리드;

·테트라시클린 또는 독시시클린과 같은 테트라시클린;

·젠타마이신, 카나마이신 또는 아미카신과 같은 아미노글리코시드;

·노르플록사신, 시프로플록사신 또는 에녹사신과 같은 퀴놀론;

·메트로니다졸, 니트로푸란토인 또는 클로람페니콜과 같은 그밖의 항균제; 또는

·비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브니트레이트 또는 비스무트 서브갈레이트와 같은 비스무트 염을 함유하는 제제일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 제산제, 예를 들면 알루미늄 하이드록시드, 탄산 마그네슘 및 마그네슘 하이드록시드 또는 알긴산과 함께 또는 동시에, 별도로 또는 연속적으로 조합하여 사용되거나, 산 분비를 억제하는 약제, 예를 들면 H₂-차단제 (예를 들면, 시메티딘, 라니티딘), H⁺,K⁺-ATPase 억제제 (예를 들면, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸)과 함께 또는 동시에, 별도로 또는 연속적으로 조합하여 사용되거나, 위장기능 촉진제(gastroprokinetics (예를 들면, 시사프라이드 또는 모사프라이드)과 함께 또는 동시에, 별도로 또는 연속적으로 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 다른 활성 성분, 예를 들어 의약에 의해 유도된 위궤양을 비롯한 증상을 치료하거나 예방하기 위한 다른 활성 성분과 함께 또는 동시에, 별도로 또는 연속적으로 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 활성 성분으로는 NSAID, NO-방출 NSAID, COX-2 억제제 또는 비스포스포네이트가 될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 가스트린 길항제, 예를 들면 CCK2 길항제와 함께 또는 동시에, 별도로 또는 연속적으로 조합하여 사용될 수 있다.

중간체

본 발명의 또 다른 일면은 본 발명에 따른 화합물의 합성에 있어서 유용한 신규 중간체 화합물이다.

따라서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 포함한다.

<화학식 III>

1. 본 발명의 화합물의 제조

실시예 1

8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성.

8-이소프로필[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6- 카르복실레이트 (100 g, 0.274 mol)을 메탄올 (900 ml) 및 물 (100ml)에 첨가했다. 소듐 하이드록시드(45 g, 1.13 mol)을 첨가하고 혼합물을 2 h 동안 환류했다. 용매의 약 반이 증발되고 생성물을 초산 (100 ml) 및 물 (1000 ml)을 가하여 침전시 켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 생성물을 여과하고 물 및 아세톤으로 세척했다. 88g(99%)의 본 발명의 화합물을 얻었다.

실시예 2

8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드

8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (30 g, 0.0928 mol) 및 30 g 디이소프로필에틸아민 (30 g, 0.233 mol)을 디메틸포름아미드(DMF) (250 ml)에 첨가했다. o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (36 g, 0.112 mol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반했다. (S)-1-아미노-2-프로판올 (8.4 g, 0.112 mol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반을 계속했다. 물 (100 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 가열했다. 생성물을 추가의 물(200 ml)을 천천히 첨가하여 침전시켰다. 반응물을 5 시간 동안 65-70 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각 후, 생성물을 여과 하고 40% 메탄올 용액으로 세척했다. 33.7 g의 본 발명의 화합물을 얻었다.

실시예 3

8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 염

8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2,3-디메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (29.0 g, 0.0762 mol)를 환류하는 이소프로판올(280 ml) 중에 용해했다. 이소프로판올(20 ml) 중에 용해된 메탄술폰산 (7.4 g, 0.0770 mol)을 용액에 첨가했다. 냉각시 결정성 물질이 침전되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치했다. 생성물을 여과하고 이소프로판올로 세척했다. 29.9g의 본 발명의 화합물을 메실레이트 염으로서 얻었다.

실시예 4

메탄올 (10 ml) 및 톨루엔 (10 ml) 중의 8-이소프로필-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (5 g, 13 mmol) 및 (S)-1-아미노-2-프로판올 (3.8 g, 50 mmol)의 혼합물을 40-45℃로 가열했다. 포타슘 메톡시드 (0.57 g, 2.6 mmol)을 메탄올 중 용액(32 %-w/w)으로서 첨가했다. 반응 혼합물을 환류(67-68℃)에서 가열하고 HPLC로 바람직한 전환 (2-4 h)이 검사될 때까지 상기 온도에서 유지했다.

물(15 ml)의 냉각 및 충전 후 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조했다. 4.1 g (80 %)의 본 발명의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

생물학적 시험

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 시험을 하기와 같이 수행했다. 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르 복사미드를 참조 화합물로서 또한 시험했다. 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드는 WO 99/55705에 구체적으로 기술된다.

1. 시험관내 실험

단리된 토끼 위장샘에서의 산 분비 억제

단리된 토끼 위장샘에서 시험관내 산 분비 억제 효과는 베르크린트 (Berglindh) 등의 문헌[(1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414]에서 기술된 바와 같이 측정하였다.

본 발명의 화합물의 억제치 IC₅₀은 0.26μmol/l로 결정되었다. 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 IC₅₀은 0.28 μmol/l로 측정되었다.

H ⁺ ,K ⁺ -ATPase 활성의 측정

막 비히클 (2.5 내지 5 ㎍)을 2 mM MgC1₂, 10 mM KCl 및 2 mM ATP를 함유하는 pH 7.4의 18 mM 피페스/트리스 완충액 중에서 +37 ℃로 15분 동안 인큐베이션하였다. ATPase 활성은 레벨 (LeBel) 등의 문헌[(1978) Anal. Biochem. 85, 86-89]에서 기술된 것과 같이 ATP로부터 방출되는 무기 포스페이트로 측정하였다.

본 발명의 화합물의 억제치 IC₅₀은 0.69μmol/l로 측정되었다. 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복 사미드의 IC₅₀은 0.75μmol/l로 측정되었다.

2. 생체내 실험

암컷 래트에서 산분비 억제 효과

스프라구-덜리 (Sprague-Dawly) 종의 암컷 래트를 사용하였다. 위장 분비물의 수집 및 시험 물질의 투여를 위해 이들 래트의 위(루멘) 및 십이지장 상부에 각각 캐눌레이션 관을 장치하였다. 시술 후 시험을 착수하기까지 14일 동안의 회복기간을 두었다.

분비 시험 전, 20시간 동안 동물들에게 물을 제외한 먹이를 제한하였다. 위장 캐눌라를 통해 수돗물 (+37 ℃)로 위를 반복하여 세척하고, 포도당 링거 6 ml를 피하 주사하였다. 2.5 내지 4시간(1.2 ml/h 피하 주사) 동안 펜타가스트린 및 카르바콜 (각각 20 및 110 nmol/kg·h)을 주입하여 산 분비를 자극하고, 이 시간 동안 30분 간격으로 위 분비액을 수집하였다. 시험 물질 또는 비히클을 자극 시작 60분 후 (정맥 및 십이지장내 투여, 1 ml/kg) 또는 자극 시작 2시간 전 (경구 투여, 5 ml/kg, 위장 캐눌라 폐쇄)에 주었다. 투여와 자극 사이의 시간 간격은 활성 지속 시간을 연구하기 위해 증가될 수 있다. 위액 쥬스 샘플을 0.1 M의 NaOH를 사용하여 pH 7.0로 적정하고, 산 생성물을 적정된 결과물 부피 및 농도로 계산하였다.

또 다른 계산은 4 내지 6마리 래트의 집단 평균 반응에 기초하였다. 자극하는 동안 투여한 경우에 있어서, 시험 물질 또는 비히클을 투여한 후 자극 기간 동 안의 산 배출량을, 투여 30분 전의 산 배출량을 1.0로 설정하여 부분 반응으로 표현하였다. 억제율은 시험 물질 및 비히클로 유도되어진 부분 반응으로부터 계산하였다. 자극 전에 투여한 경우에 있어서, 억제율은 시험 물질 및 비히클 후에 기록된 산 생성물로부터 직접 계산하였다.

래트에서의 생체이용률

스프라구-덜리 종의 성숙한 래트를 사용하였다. 실험이 있기 하루 내지는 사흘전에 모든 래트를 마취하에 좌측 목동맥에 캐눌레이션하여 준비하였다. 정맥 주사 실험을 위해 사용된 래트들 또한 목정맥에 캐눌레이션하였다 (포포빅(Popovic)의 문헌[(1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728] 참고). 캐눌라를 목덜미에서 몸밖으로 내었다.

투여한 후 최대 5.5 시간의 간격으로 혈액 샘플 (0.1 내지 0.4 g)을 목동맥으로부터 반복 채취하였다. 샘플을 시험 화합물의 분석 때까지 냉동하였다.

생체이용률을 래트 또는 개로부터 각각 (i) 십이지장내 (i.d.) 또는 경구 (p.o.) 투여 및 (ii) 정맥내 (i.v.) 투여에 따르는 혈중(혈장)농도곡선하 면적 (AUC) 사이의 지수를 계산하여 평가하였다.

시간대 혈중농도곡선하 면적 (AUC)는 지수/선형 사다리꼴 법칙 (log/linear trapezoidal rule)에 의해 결정되었으며, 마지막으로 측정한 혈중 농도를 말기에서 소실 속도 상수로 나누어 무한대까지 외삽하였다. 십이지장내 투여 또는 경구 투여에 따르는 전신 생체이용률 (F%)은 하기 식에 의해 계산된다.

F (%) = (AUC (경구 또는 십이지장내)/AUC (정맥내)) x 100.

의식이 있는 개에서의 위산 분비 억제 및 생체이용률

라브래도 리트리버 (Labrador retriever) 또는 해리어 (Harrier) 개의 암수를 모두 사용하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 투여하기 위한 십이지장 관 및 위 분비물의 수집을 위한 캐눌레이션된 위장 관 또는 하이덴하인-파우치를 개에게 설치하였다.

분비 시험 전 동물들을 약 18시간 동안 단식시키고 물만 자유롭게 허용하였다. 히스타민 디히드로클로라이드 (12 ml/h)를 각 최대 분비 반응의 약 80%를 일으키는 투여량으로 최대 6.5 시간 동안 주사하여 위산 분비를 자극하고, 30분 간격으로 연속하여 위 쥬스를 수집하였다. 히스타민을 주사한지 1 또는 1.5시간 후에 시험 물질 또는 비히클을 0.5 ml/체중kg 부피로 경구, 십이지장내 또는 정맥 주사로 투여하였다. 경구 투여의 경우, 시험 화합물이 하이덴하인-파우치 개의 산 분비 주요 위에 투여된다는 것이 지적되어야 한다.

위 쥬스 샘플의 산도는 pH 7.0으로 적정하여 측정하고 산 배출량을 계산하였다. 시험 물질 또는 비히클의 투여 후 수집 기간 내 산 배출량을, 투여전 분획에서의 산 배출량을 1.0으로 설정하고, 부분 반응으로 표현하였다. 억제율을 시험 물질 및 비히클에 의해 유도되는 부분 반응으로부터 계산하였다.

혈장내 시험 화합물의 농도를 분석하기 위해, 혈액 샘플을 투여 후 최대 4시간까지의 간격에서 채취하였다. 혈장을 수집 후 30분 안에 분리하고 냉동시켜 이후에 분석하였다. 경구 또는 십이지장내 투여 후의 전신 생체이용률(F%)을 상기 래트 모델에서 기술된 것과 같이 계산하였다.

본 발명의 화합물 0.25μmol/l가 투여된 하이덴하인-파우치 개의 히스타민-자극성 산 분비의 효과인 1-3 시간 후의 평균 억제율 (평균, n=2)은 91 %로 결정되었다. 8-[2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (0.25 μmol/1)의 생체이용률은 61 %이었다.

단식 상태 모의 장액( FaSSIF )의 용해도

본 방법은 FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid) 중의 고형 물질의 용해도를 측정하는 방법을 기술한다. FaSSIF 용액은 공장의 pH를 반영하는, pH가 6.5로 조정된 등장성 인산 완충액이다. 타우로콜린산 및 레시틴을 각각 3 mmol/1 및 0.75 mmol/1의 농도로 첨가했다.

본 발명의 화합물인 1 mg의 고형 물질을 1 ml FaSSIF 용액에 첨가하고 37 ℃에서 평형화했다. 샘플을 1 및 24 시간 후에 수거했다. 샘플을 에펜도르프 튜브로 옮기고 10000G로 37 ℃에서 10분간 회전시켰다. 상층액의 적절한 부피를 회수하고 적절한 농도로 희석했다. 샘플 중 화합물의 농도를 LC/UV/MS로 분석했다.

24 시간 후에 측정된 본 발명의 화합물의 용해도는 48μmol/l이고 24 시간 후에 측정된 메실레이트 염으로서의 본 발명의 화합물의 용해도는 218μmol/l이었다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 I>
제1항에 있어서, 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-[(2S)-2-히드록시프로필]-2, 3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 염인 화합물.
a) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하에서 수성 산 또는 염기의 존재하에 처리하여 화학식 III의 화합물을 얻는 단계;

b) 화학식 III의 화합물을 불활성 용매 중의 커플링제의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

(R¹은 C₁-C₆-알콕시기 또는 -NH₂를 나타냄)

<화학식 III>

<화학식 IV>
치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 제제.
위산 관련 질환, 위장 염증성 질환, 증후성 GERD, 미란성 식도염, 소화성 궤양 질환, 속쓰림, 역류, 산 역류 질환 또는 구역질의 치료 및 억제용 의약의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 유효량을 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물에 투여함을 포함하는, 인간 또는 비인간 포유동물의 위산 관련 질환, 위장 염증성 질환, 속쓰림, 증후성 GERD, 미란성 식도염, 소화성 궤양 질환, 역류, 산 역류 질환 또는 구역질의 치료 및(또는) 억제 방법.
화학식 III의 화합물.

<화학식 III>