RU2342131C2 - Application of citoflavin for treatment of tick-borne neuroinfections - Google Patents
Application of citoflavin for treatment of tick-borne neuroinfections Download PDFInfo
- Publication number
- RU2342131C2 RU2342131C2 RU2007103435/14A RU2007103435A RU2342131C2 RU 2342131 C2 RU2342131 C2 RU 2342131C2 RU 2007103435/14 A RU2007103435/14 A RU 2007103435/14A RU 2007103435 A RU2007103435 A RU 2007103435A RU 2342131 C2 RU2342131 C2 RU 2342131C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tick
- borne
- treatment
- neuroinfections
- nitric oxide
- Prior art date
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 claims description 10
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 5
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 5
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 4
- 206010052057 Neuroborreliosis Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 2
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- -1 NO - Chemical class 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000035056 Tick-Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000002333 serotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, инфекционным болезням и предназначено для патогенетической терапии нейроформ клещевого энцефалита (КЭ) и его микстов с иксодовыми клещевыми боррелиозами.The invention relates to medicine, infectious diseases and is intended for pathogenetic therapy of tick-borne encephalitis (TBE) neuroforms and its mixtures with tick-borne tick-borne borreliosis.
Из исследований последних лет известно, что при патологических процессах в центральной нервной системе экспрессируется оксид азота, который также участвует и в нормальной регуляции некоторых процессов жизнедеятельности. Так, у пациентов с бактериальными менингитами выявлено увеличение концентрации в ликворе нитратов и нитритов. К патогенетическим механизмам развития менингеального синдрома относятся воспаление и отек мозговых оболочек и нередко прилегающей ткани мозга, дисциркуляция в мозговых и оболочечных сосудах, гиперсекреция ликвора и нарушения его циркуляции и оттока, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, общая интоксикация. Установлено также, что в регуляции производства оксида азота большую роль играют цитокины, индуцирующие или подавляющие его гиперпродукцию. Дисрегуляция производства оксида азота может привести к обширному повреждению тканей, в том числе мозга.From studies of recent years, it is known that during pathological processes in the central nervous system, nitric oxide is expressed, which is also involved in the normal regulation of some vital processes. So, in patients with bacterial meningitis, an increase in the concentration of nitrates and nitrites in the cerebrospinal fluid was revealed. Pathogenetic mechanisms of the development of meningeal syndrome include inflammation and swelling of the meninges and often adjacent brain tissue, discirculation in the brain and meninges, hypersecretion of cerebrospinal fluid and impaired circulation and outflow, increased permeability of the blood-brain barrier, general intoxication. It was also established that in the regulation of nitric oxide production, cytokines play an important role, inducing or inhibiting its overproduction. Dysregulation of nitric oxide production can lead to extensive damage to tissues, including the brain.
В базисной терапии менингитов вирусной и бактериологической этиологии используют различные группы фармакологических средств, однако большинство из них не способны ограничивать гиперпродукцию оксида азота (NO), вызванную активацией индуцибельной NO-синтазы под воздействием вирусов, липополисахаридов, тейхоевых кислот, не затрагивая при этом существенные регуляторные и защитные функции NO. На практике было выявлено, что водорастворимые тетрациклины (моноциклин, доксициклин) эффективны при состояниях, обусловленных гиперпродукцией азота, однако их применение ограничено только спектром боррелиозной инфекции и, как правило, не используется при моноинфекции клещевым энцефалитом.In the basic therapy of meningitis of viral and bacteriological etiology, various groups of pharmacological agents are used, but most of them are not able to limit the overproduction of nitric oxide (NO) caused by the activation of inducible NO synthase under the influence of viruses, lipopolysaccharides, teichoic acids, without affecting significant regulatory and protective function NO. In practice, it was found that water-soluble tetracyclines (monocycline, doxycycline) are effective in conditions caused by hyperproduction of nitrogen, but their use is limited only by the spectrum of borreliosis infection and, as a rule, is not used for monoinfection with tick-borne encephalitis.
Большинство из разработанных веществ, обладающих NO-модулирующими свойствами, находится на стадии экспериментальных исследований и доклинических испытаний. В то же время уже сейчас ясно, что применение как экзогенных доноров NO-групп, так и ингибиторов продукции оксида азота, может представлять собой потенциальные фармакотерапевтические стратегии [12]. Большинство современных терапевтических стратегий базисной патогенетической терапии клещевых нейроинфекций не базируется на принципах энергокоррекции, не позволяет активизировать защитные механизмы, повышающие резистентность к оксидативному стрессу за счет активации собственных антиоксидантных систем.Most of the developed substances with NO-modulating properties are at the stage of experimental studies and preclinical trials. At the same time, it is now clear that the use of both exogenous donors of NO-groups and inhibitors of nitric oxide production may represent potential pharmacotherapeutic strategies [12]. Most modern therapeutic strategies for basic pathogenetic treatment of tick-borne neuroinfection are not based on the principles of energy correction, and they cannot activate defense mechanisms that increase resistance to oxidative stress by activating their own antioxidant systems.
Известен способ патогенетического лечения клещевых нейроинфекций, описанный в материалах Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней военно-медицинской академии им. С.М.Кирова («Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины», СПб, Вмед.А, 2006 г., с.27.There is a method of pathogenetic treatment of tick-borne neuroinfections, described in the materials of the Russian scientific and practical conference dedicated to the 110th anniversary of the Department of Infectious Diseases of the Military Medical Academy. S.M. Kirova (“Infectious Diseases: Problems of Health Care and Military Medicine", St. Petersburg, Vmed.A, 2006, p.27.
Известный способ включает базовую терапию с использованием медикаментозных средств и с дополнительным применением цитофлавина в течение 7 дней.The known method includes basic therapy using medicines and with the additional use of cytoflavin for 7 days.
Недостаток известного способа заключается в том, что такое лечение не очень эффективно, поскольку применение медикаментозных средств в комплексной терапии часто ограничено целым рядом факторов (см. ниже).The disadvantage of this method is that such treatment is not very effective, since the use of drugs in complex therapy is often limited by a number of factors (see below).
Задачей заявляемого технического решения является повышение эффективности лечения клещевых нейроинфекций.The objective of the proposed technical solution is to increase the effectiveness of the treatment of tick-borne neuroinfections.
Поставленная задача решается тем, что для лечения клещевых нейроинфекций цитофлавин применяют по новому назначению, а именно в качестве средства, снижающего гиперпродукцию оксида азота при лечении больного в остром периоде клещевых нейроинфекций.The problem is solved in that for the treatment of tick-borne neuroinfection, cytoflavin is used for a new purpose, namely, as a means of reducing the overproduction of nitric oxide in the treatment of a patient in the acute period of tick-borne neuroinfection.
Применение цитофлавина позволяет понизить гиперпродукцию оксида азота при лечении больного в остром периоде клещевых нейроинфекций, что повышает эффективность дальнейшего лечения.The use of cytoflavin can reduce the overproduction of nitric oxide in the treatment of the patient in the acute period of tick-borne neuroinfection, which increases the effectiveness of further treatment.
Применение цитофлавина в качестве средства, снижающего гиперпродукцию оксида азота при лечении больного в остром периоде клещевых нейроинфекций, обусловлено следующим.The use of cytoflavin as a means of reducing the overproduction of nitric oxide in the treatment of a patient in the acute period of tick-borne neuroinfections is due to the following.
Нейроинфекции, как прочие критические состояния в медицине, требуют комплексной этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии в остром периоде инфекционного процесса.Neuroinfections, like other critical conditions in medicine, require complex etiotropic, pathogenetic and symptomatic therapy in the acute period of the infectious process.
Известен ряд препаратов, влияющих на продукцию оксида азота: антибактериальные препараты из группы тетрациклинов, цефалоспорины третьего поколения, стероидные гормоны [8, 11, 14, 15]. Однако их применение в комплексной терапии клещевых инфекций ограничено:A number of drugs are known that affect the production of nitric oxide: antibacterial drugs from the group of tetracyclines, third-generation cephalosporins, steroid hormones [8, 11, 14, 15]. However, their use in the treatment of tick-borne infections is limited:
1) клиническими показаниями (например, использование минералкортикоидных гормонов при отеке и набухании головного мозга);1) clinical indications (for example, the use of mineralcorticoid hormones for swelling and swelling of the brain);
2) клиническим спектром клещевых нейроинфекций, например использование цефалоспоринов третьего поколения или антибиотиков тетрациклинового ряда как средств этиотропной терапии нейроборрелиоза. Причем тетрациклины в лечении нейроборрелиоза используются только американским врачебным обществом и не рекомендованы отечественными специалистами (Лобзин Ю.В., Усков А.Н., 2000), а по некоторым данным не могут быть использованы при лечении клещевых микст-инфекций, так как, по мнению Алексеева А.Н., происходит активация персистирующего вируса КЭ антибактериальными препаратами [1];2) the clinical spectrum of tick-borne neuroinfection, for example, the use of third-generation cephalosporins or tetracycline antibiotics as a means of etiotropic therapy of neuroborreliosis. Moreover, tetracyclines in the treatment of neuroborreliosis are used only by the American medical community and are not recommended by domestic specialists (Lobzin Yu.V., Uskov AN, 2000), and according to some data they cannot be used in the treatment of tick-borne mixed infections, since, according to the opinion of Alekseev A.N., the persistent TBE virus is activated by antibacterial drugs [1];
3) противоклещевой иммуноглобулин, который используется в качестве средства этиотропной терапии клещевого энцефалита, способствует формированию специфического гуморального иммунного ответа (серотерапия) и не может влиять на продукцию оксида азота.3) anti-mite immunoglobulin, which is used as a means of etiotropic therapy of tick-borne encephalitis, promotes the formation of a specific humoral immune response (serotherapy) and cannot affect the production of nitric oxide.
Патогенетическая терапия неосложненных форм клещевых нейроинфекций - это по существу дезинтоксикационная терапия. Гемодилюция (введение глюкозо-солевых растворов, коллоидных растворов) также не может влиять на продукцию оксида азота.Pathogenetic therapy of uncomplicated forms of tick-borne neuroinfection is essentially a detoxification therapy. Hemodilution (administration of glucose-salt solutions, colloidal solutions) also cannot affect the production of nitric oxide.
В статье Арипова Г.С. и др. «Антиоксидантная терапия в комплексной терапии нейроинфекций» использование цитофлавина обосновывается «уменьшением выраженности ишемических и гипоксических повреждений» и «восстановлением активности фермента антиоксидантной защиты», что «способствует более доброкачественному клиническому течению нейроинфекций и более быстрой нормализации качественного и количественного состава ЦСЖ». Цитофлавин оказывает «выраженное корригирующее влияние на содержание металлопротеидов сыворотки крови и ЦСЖ».In the article by G. Aripov et al. “Antioxidant therapy in the complex treatment of neuroinfections”, the use of cytoflavin is justified by “reducing the severity of ischemic and hypoxic lesions” and “restoring the activity of the antioxidant defense enzyme”, which “contributes to a more benign clinical course of neuroinfections and faster normalization of the qualitative and quantitative composition of CSF." Cytoflavin has a "pronounced corrective effect on the content of serum metalloproteins and CSF."
Техническим результатом изобретения является снижение эндогенной гиперпродукции оксида азота как одного из звеньев в патогенезе клещевых нейроинфекций. Применение цитофлавина позволяет понизить гиперпродукцию оксида азота при лечении больного в остром периоде клещевых нейроинфекций и является новым.The technical result of the invention is the reduction of endogenous hyperproduction of nitric oxide as one of the links in the pathogenesis of tick-borne neuroinfection. The use of cytoflavin can reduce the overproduction of nitric oxide in the treatment of a patient in the acute period of tick-borne neuroinfection and is new.
Заявителю неизвестны технические решения, заключающиеся в применении цитофлавина в качестве средства, снижающего гиперпродукцию оксида азота при лечении больного в периоде ранней реконвалесценции клещевых нейроинфекций, поэтому он считает, что заявляемое техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень».The applicant is not aware of technical solutions consisting in the use of cytoflavin as a means of reducing the overproduction of nitric oxide in the treatment of a patient during the period of early convalescence of tick-borne neuroinfections, therefore, he believes that the claimed technical solution meets the criterion of "inventive step".
Заявляемое техническое решение может использоваться для патогенетической терапии нейроформ клещевого энцефалита и его микстов с иксодовыми клещевыми боррелиозами, а потому соответствует критерию «промышленная применимость».The claimed technical solution can be used for pathogenetic therapy of neuroforms of tick-borne encephalitis and its mixtures with ixodic tick-borne borreliosis, and therefore meets the criterion of "industrial applicability".
Мы располагаем собственными сведениями о самостоятельном применении цитофлавина, вне комплекса лекарственных средств, по снижению гиперпродукции оксида азота у больных клещевыми нейроинфекциями в периоде ранней реконвалесценции, подтверждающими новизну изобретения.We have our own information on the independent use of cytoflavin, outside the range of drugs, to reduce the overproduction of nitric oxide in patients with tick-borne neuroinfection in the period of early convalescence, confirming the novelty of the invention.
Под наблюдением находилось 40 человек с различными клиническими формами клещевых нейроинфекций: 20 больных менингеальными формами КЭ, 5 человек - очаговыми формами КЭ, 10 человек - больные клещевой микст-инфекцией (сочетание безэритемной и эритемной форм ИКБ с менингеальными и очаговыми формами КЭ или сочетание лихорадочной формы КЭ и нейроборрелиоза), 5 больных нейроборрелиозом. Всем больным в периоде реконвалесценции вводился цитофлавин для снижения эндогенной гиперпродукции оксида азота, которая сохранялась у больных на 3-4 неделе заболевания. Цитофлавин вводился 1 раз в сутки утром внутривенно капельно (медленно) по 10,0 мл на 200 мл 5% раствора глюкозы со скоростью не более 90 кап./в мин. в течение 7-10 дней.We observed 40 people with various clinical forms of tick-borne neuroinfection: 20 patients with meningeal forms of TBE, 5 people with focal forms of TBE, 10 people with tick-borne mixed infections (a combination of erythema and erythema forms of IKB with meningeal and focal forms of TBE, or a combination of febrile forms) CE and neuroborreliosis), 5 patients with neuroborreliosis. During the convalescence period, all patients received cytoflavin to reduce endogenous hyperproduction of nitric oxide, which persisted in patients at 3-4 weeks of illness. Cytoflavin was administered once a day in the morning intravenously (slowly) in 10.0 ml per 200 ml of 5% glucose solution at a rate of not more than 90 drops / min. within 7-10 days.
Определение содержания конечных метаболитов оксида азота (нитраты, нитриты, суммарные метаболиты) проводилось фотокалориметрическим способом по реакции Грисса в модификации Емченко Н.Л. Определение содержания провоспалительного цитокина FNO-α в сыворотке крови проводилось методом ИФА с тест-системой производства ЗАО «Вектор-Бест» (г.Новосибирск). Оценку полученных данных проводили с использованием методов статистического анализа. Проверку нормальности распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. В случае отклонения распределения от нормального использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Вилкоксона.The content of the final metabolites of nitric oxide (nitrates, nitrites, total metabolites) was determined by the photocalorimetric method according to the Griss reaction in the modification of N. L. Emchenko. The content of the pro-inflammatory cytokine FNO-α in the blood serum was determined by ELISA using a test system manufactured by Vector-Best CJSC (Novosibirsk). Evaluation of the data was carried out using statistical analysis methods. The normality of the distribution of quantitative indicators was checked using the Kolmogorov-Smirnov criterion. In the case of deviation of the distribution from the normal, nonparametric Mann-Whitney, Wilcoxon criteria were used.
По данным литературы NO является неорганическим соединением со свойствами радикала, синтезируется ферментами из семейства NO-синтаз, которые в присутствии кофакторов окисляют гуанидиновую группу L-аргинина до NO. Конститутивная форма энзима (c-NOS) обычно экспрессируется в клетках нервной и сосудистой систем и регулируется через комплекс Са2+-кальмодулин и посттрансляционными модификаторами, а NO функционирует как внутриклеточный или межклеточный медиатор. NO также синтезируется в макрофагах, полиморфно-ядерных лейкоцитах (ПЯЛ) и гепатоцитах. Секретируемый ими радикал выполняет в основном роль противоопухолевого и антипатогенного агента, вызывая задержку деления и гибель чужеродных клеток [9, 10, 13]. Индуцибельная NO-синтаза в норме практически не обнаруживается в клетках. Однако ее синтез индуцируется под воздействием FNO-α, гамма-интерферона, бактериального липосахарида (ЛПС). Преобладающим типом ответа на инфекцию (что подтверждается многими исследованиями) является экспрессия i-NOS и последующая продукция NO и других высокоактивных соединений азота, таких как NO-, ONOO- в клетках-хозяевах. FNO-α как аутокринный регулятор через TNFR1 индуцирует экспрессию i-NOS. При этом синтезируется большое количество оксида азота и происходит апоптотическая гибель клеток [6, 7].According to the literature, NO is an inorganic compound with the properties of a radical; it is synthesized by enzymes from the NO synthase family, which, in the presence of cofactors, oxidize the guanidine group of L-arginine to NO. The constitutive form of the enzyme (c-NOS) is usually expressed in cells of the nervous and vascular systems and is regulated through a complex of Ca 2+ -calmodulin and post-translational modifiers, and NO functions as an intracellular or intercellular mediator. NO is also synthesized in macrophages, polymorphic nuclear leukocytes (PNS) and hepatocytes. The radical secreted by them mainly plays the role of an antitumor and antipathogenic agent, causing delayed division and death of foreign cells [9, 10, 13]. Inducible NO synthase is normally practically not detected in cells. However, its synthesis is induced under the influence of FNO-α, gamma-interferon, bacterial liposaccharide (LPS). The predominant type of response to infection (as confirmed by many studies) is the expression of i-NOS and the subsequent production of NO and other highly active nitrogen compounds, such as NO - , ONOO - in host cells. FNO-α as an autocrine regulator through TNFR1 induces the expression of i-NOS. In this case, a large amount of nitric oxide is synthesized and apoptotic cell death occurs [6, 7].
В табл.1 показано содержание FNO-α в различные периоды клещевых нейроинфекций. Как следует из этой таблицы, у больных в остром периоде и периоде реконвалесценции наблюдается повышенное содержание FNO-α по сравнению с группой контроля. Полученные показатели по тесту Колмогорова-Смирнова являются статистически достоверными.Table 1 shows the content of FNO-α in various periods of tick-borne neuroinfection. As follows from this table, patients in the acute period and in the period of convalescence have an increased content of FNO-α in comparison with the control group. The obtained indicators by the Kolmogorov-Smirnov test are statistically significant.
QL-QU Me
Q L -Q U
QL-QU Me
Q L -Q U
QL-QU Me
Q L -Q U
0,00-19,5612.27
0.00-19.56
0,00-22,7013.73
0.00-22.70
0,22-0,400.32
0.22-0.40
Как следует из материалов табл.2, в периоде реконвалесценции не происходит полной нормализации показателей нитроксидергических процессов по сравнению с контрольной группой. При сравнении получены достоверные статистические различия по тестам Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни в отношении содержания нитратов (NO3) и суммарных метаболитов нитроксид-молекулы (NOx).As follows from the materials of Table 2, in the period of convalescence there is no complete normalization of nitroxidergic processes compared with the control group. When comparing reliable statistical differences were obtained according to the Kolmogorov-Smirnov and Mann-Whitney tests with respect to the content of nitrates (NO 3 ) and total metabolites of the nitroxide molecule (NO x ).
реконвалесценцииPatients, period
convalescence
контрольConvalescence period
the control
Ql-Qu Me
Q l -Q u
Ql-Qu Me
Q l -Q u
Ql-Qu Me
Q l -Q u
4,15-7,255.14
4.15-7.25
2,30-5,703.35
2.30-5.70
3,20-4,043.70
3.20-4.04
24,60-33,9728.40
24.60-33.97
17,30-22,7020.10
17.30-22.70
11,34-14,4013.40
11.34-14.40
18,44-28,2022.55
18.44-28.20
14,00-18,5015.45
14.00-18.50
8,30-10,509.30
8.30-10.50
Нитрокиднегативная модификация патогенетически ориентированной терапии цитофлавином привела к нормализации содержания метаболитов нитроксид-молекулы (табл 3). Показатели статистически достоверны в парном тесте Вилконсона.Nitrokidenegative modification of pathogenetically oriented cytoflavin therapy led to the normalization of the metabolites of the nitroxide molecule (Table 3). The indicators are statistically significant in the Wilconson paired test.
Содержание метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных клещевыми нейроинфекциями до и после лечения цитофлавиномTable 3
The content of nitric oxide metabolites in the blood serum of patients with tick-borne neuroinfection before and after treatment with cytoflavin
QL-QU Me
Q L -Q U
QL-QU Me
Q L -Q U
3,30-4,603.35
3.30-4.60
1,90-2,952.70
1.90-2.95
20,40-28,4024.50
20.40-28.40
18,00-22,6018.00
18.00-22.60
15,20-18,8015.45
15.20-18.80
15,70-20,3013.29
15,70-20,30
Таким образом, в сравнении с прототипом использование цитофлавина с целью коррекции гиперпродукции оксида азота в периоде рековалесценции у больных клещевыми нейроинфекциями является патогенетически обоснованным и способствует повышению эффективности дальнейшего лечения.Thus, in comparison with the prototype, the use of cytoflavin to correct overproduction of nitric oxide in the period of revalescence in patients with tick-borne neuroinfection is pathogenetically substantiated and helps to increase the effectiveness of further treatment.
ЛитератураLiterature
1. Алексеев А.Н., Дубинина А.В. Журнал инфекционной патологии. - 1996. - Т3., №4. С.5-9.1. Alekseev A.N., Dubinina A.V. Journal of Infectious Pathology. - 1996. - T3., No. 4. S.5-9.
2. Башкатова В.Г., Раевский К.Е. «Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата». Биохимия. - 1998. - №63(7). - С.1020-1027.2. Bashkatova V.G., Raevsky K.E. "Nitric oxide in the mechanisms of brain damage due to the neurotoxic effect of glutamate." Biochemistry. - 1998. - No. 63 (7). - S.1020-1027.
3. Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В. «Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма». Клин. лаборат. диагностика. - 1994. - №6. - С.19-20.3. Emchenko N.L., Tsyganenko O.I., Kovalevskaya T.V. "A universal method for the determination of nitrates in the biological environment of the body." Wedge. laboratory diagnostics. - 1994. - No. 6. - S.19-20.
4. Исаева М.П., Леонова Г.М., Кожемяко В.Б. и др. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса клещевого энцефалита. Вопросы вирусологии, 1997; 4: 182-186.4. Isaeva M.P., Leonova G.M., Kozhemyako V.B. and others. Apoptosis as a mechanism of the cytopathic effect of tick-borne encephalitis virus. Questions of Virology, 1997; 4: 182-186.
5. Лобзин Ю.В., Усков А.Н. «Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). Санкт-Петербург. «Изд-во Фолиант», 2000. - 156 с.5. Lobzin Yu.V., Uskov A.N. "Lyme borreliosis (ixodic tick-borne borreliosis). St. Petersburg. "Publishing house Foliant", 2000. - 156 p.
6. Brady T.S., Chang L.Y., Day B.J. et al. Extracelluar superoxide dismutase is upregulated with inducible nitric oxide synthase after NF-kappa В activation. J Physiol 1997; 273(5): 1002-1006.6. Brady T.S., Chang L.Y., Day B.J. et al. Extracelluar superoxide dismutase is upregulated with inducible nitric oxide synthase after NF-kappa B activation. J Physiol 1997; 273 (5): 1002-1006.
7. Downen M., Amaral T.D., Hua L.L. et al. Neuronal death in cytokine-activated primary human brain cell culture:role of tumor necrosis factor-alpha. J Glia 2003; 28(2): 114-27.7. Downen M., Amaral T. D., Hua L. L. et al. Neuronal death in cytokine-activated primary human brain cell culture: role of tumor necrosis factor-alpha. J Glia 2003; 28 (2): 114-27.
8. Komatsu, Т., Ireland, D.D.C, Chen, N. et al. Neuronal expression of NOS-1 is required for host recovery from viral encephalitis. J Virology 1999; 5: 87-89.8. Komatsu, T., Ireland, D. D. C., Chen, N. et al. Neuronal expression of NOS-1 is required for host recovery from viral encephalitis. J Virology 1999; 5: 87-89.
9. Knowles R.S., Moncada S. // Nat. med. - 1994. - Vol.298, Pt. 2. - P.249-258.9. Knowles R. S., Moncada S. // Nat. med. - 1994 .-- Vol. 298, Pt. 2. - P.249-258.
10. Moller K. Comparative in vitro activity of penicillin, ceftriakson and ciprofloxacin against pneumococci isolated from meningitis. Neuroreport. - 1998. - №2. - P269-272.10. Moller K. Comparative in vitro activity of penicillin, ceftriakson and ciprofloxacin against pneumococci isolated from meningitis. Neuroreport. - 1998. - No. 2. - P269-272.
11. Muscara M.N. et al. Theurapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors. Am. J. Physiol. - 1999. - №276. - P. 1313-1316.11. Muscara M.N. et al. Theurapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors. Am. J. Physiol. - 1999. - No. 276. - P. 1313-1316.
12. Pape H.C., Mager R. et al. Neuronal NO-synthase as a factor of neuron activity. J Neuron 1999; 9: 441-448.12. Pape H.C., Mager R. et al. Neuronal NO-synthase as a factor of neuron activity. J Neuron 1999; 9: 441-448.
13. Shapira L., Barak V. et al. Effect of tetracyclines on the patologic activity of endotoxin: in vitro and vivo studes. Adv. Dent. Res. - 1998. - Vol.12. - №2.- P.78-82.13. Shapira L., Barak V. et al. Effect of tetracyclines on the patologic activity of endotoxin: in vitro and vivo studes. Adv. Dent. Res. - 1998 .-- Vol.12. - No. 2.- P.78-82.
14. Yrjanheikki J., Keinanen R. et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotectivy in global brain ischemia. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95, №26.-P.15769-15774.14. Yrjanheikki J., Keinanen R. et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotectivy in global brain ischemia. Proc. Nat. Acad. Sci. USA - 1998. - Vol. 95, No. 26.-P. 15769-15774.
15. Yrjanheikki J., Keinanen R. et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotectivy in global brain ischemia. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95, №26. - P.15769-15774.15. Yrjanheikki J., Keinanen R. et al. Tetracyclines inhibit microglial activation and are neuroprotectivy in global brain ischemia. Proc. Nat. Acad. Sci. USA - 1998. - Vol. 95, No. 26. - P.15769-15774.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007103435/14A RU2342131C2 (en) | 2007-01-29 | 2007-01-29 | Application of citoflavin for treatment of tick-borne neuroinfections |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007103435/14A RU2342131C2 (en) | 2007-01-29 | 2007-01-29 | Application of citoflavin for treatment of tick-borne neuroinfections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007103435A RU2007103435A (en) | 2008-08-10 |
| RU2342131C2 true RU2342131C2 (en) | 2008-12-27 |
Family
ID=39745823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007103435/14A RU2342131C2 (en) | 2007-01-29 | 2007-01-29 | Application of citoflavin for treatment of tick-borne neuroinfections |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2342131C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2430721C1 (en) * | 2010-04-05 | 2011-10-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" | Method of treating patients suffering eczema |
| RU2436574C2 (en) * | 2010-02-26 | 2011-12-20 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения") | Method of treating ecomodified atopic dermatitis in children being residents of technogenic chemical environments |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5852052A (en) * | 1987-10-20 | 1998-12-22 | Ruth Korth | Treatment of lyso paf-mediated mental or neuronal disorders with lyso paf or paf antagonists and procedure for determining their efficacy |
| RU2167671C2 (en) * | 1999-07-02 | 2001-05-27 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Method of treatment of patients with tick-borne encephalitis |
| RU2242206C2 (en) * | 2003-01-08 | 2004-12-20 | Сибирский государственный медицинский университет | Method for treating patients for tick-transferred infections |
| WO2006096285A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-09-14 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
-
2007
- 2007-01-29 RU RU2007103435/14A patent/RU2342131C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5852052A (en) * | 1987-10-20 | 1998-12-22 | Ruth Korth | Treatment of lyso paf-mediated mental or neuronal disorders with lyso paf or paf antagonists and procedure for determining their efficacy |
| RU2167671C2 (en) * | 1999-07-02 | 2001-05-27 | Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей | Method of treatment of patients with tick-borne encephalitis |
| RU2242206C2 (en) * | 2003-01-08 | 2004-12-20 | Сибирский государственный медицинский университет | Method for treating patients for tick-transferred infections |
| WO2006096285A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-09-14 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины / Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. - СПб.: ВмедА, 2006, с.27. * |
| КОНЬКОВА А.Б. и др. Медикобиологические эффекты нитроксид-молекулы в патогенезе клещевого менингоэцефалита // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2004, №3, с.25. СОРОКИНА М.Н. и др. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004, с.92-125. PANCEWICZ SA et al. Decreased antioxidant-defence mechanisms in cerebrospinal fluid (CSF) in patients with tick-borne encephalitis (TBE) // Neurol Neurochir Pol. 2002 Jul-Aug; 36(4):767-76. реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 20.10.2007], PMID: 12418140 [PubMed - indexed for MEDLINE]. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2436574C2 (en) * | 2010-02-26 | 2011-12-20 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения") | Method of treating ecomodified atopic dermatitis in children being residents of technogenic chemical environments |
| RU2430721C1 (en) * | 2010-04-05 | 2011-10-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" | Method of treating patients suffering eczema |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007103435A (en) | 2008-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2321631T3 (en) | METHODS FOR THE DETECTION OF MICROBIAL POLLUTANTS IN PERITONEAL DIALYSIS SOLUTIONS. | |
| WAISBREN et al. | A clinical appraisal of neomycin | |
| RU2571281C2 (en) | Composition, containing honeysuckle extract, and antibiotic, pharmaceutical set and application of honeysuckle extract for obtaining medications | |
| WO2021109549A1 (en) | Joint application of quercetin and antibacterial medicament | |
| Quezado et al. | New strategies for combatting sepsis: the magic bullets missed the mark… but the search continues | |
| Samie et al. | The antifungal and Cryptococcus neoformans virulence attenuating activity of Pelargonium sidoides extracts | |
| Murata et al. | Salvianolic acid B improves the survival rate, acute kidney dysfunction, inflammation and NETosis-mediated antibacterial action in a crush syndrome rat model | |
| WO2004024070A2 (en) | Factors that bind intestinal toxins | |
| Carey et al. | Cutaneous protothecosis in a patient with AIDS and a severe functional neutrophil defect: successful therapy with amphotericin B | |
| RU2342131C2 (en) | Application of citoflavin for treatment of tick-borne neuroinfections | |
| CN110859950A (en) | A kind of pharmaceutical composition for candida albicans echinocandin drug-resistant bacteria and application thereof | |
| KR101399621B1 (en) | Treatment of Clostridium difficile associated diarrhea | |
| WO2024187962A1 (en) | Use of su3327 in preparation of drug for reducing cytotoxicity and renal toxicity of polymyxin | |
| Li et al. | Triple combination of SPR741, clarithromycin, and erythromycin against Acinetobacter baumannii and its tolerant phenotype | |
| CN117138024A (en) | Vancomycin-antibacterial peptide conjugate and application thereof | |
| IL146032A (en) | Use of n-acetylcysteine for the | |
| WO2002022147A1 (en) | Antibacterial combination comprising neem plant extract | |
| Hazlett | Effects of glycyrrhizin on a drug resistant isolate of Pseudomonas aeruginosa | |
| Saha et al. | Inhibitory activities of Typhonium trilobatum (L.) Schott on virulence potential of multi-drug resistant toxigenic Vibrio cholerae | |
| JP2017535607A (en) | Apoaequorin-containing compositions and methods of using apoaequorin to treat neuronal inflammation | |
| CN116350613B (en) | Application of BMS-303141 in preparation of medicine for resisting gram-positive bacterial infection | |
| CN117100837B (en) | Pharmaceutical composition for resisting drug-resistant enterococcus and application thereof | |
| US9387186B2 (en) | Thiourea derivatives | |
| Ward et al. | Combination amdinocillin and cefoxitin therapy of multiply-resistant Serratia marcescens urinary tract infections | |
| CN110464729A (en) | Application of the natural acidic glycolipid molecule in and in C.perfringens Epsilon toxin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090130 |