RU2237661C2 - N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата - Google Patents
N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2237661C2 RU2237661C2 RU99106782A RU99106782A RU2237661C2 RU 2237661 C2 RU2237661 C2 RU 2237661C2 RU 99106782 A RU99106782 A RU 99106782A RU 99106782 A RU99106782 A RU 99106782A RU 2237661 C2 RU2237661 C2 RU 2237661C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- glyoxylamide
- indol
- pyridin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- -1 N-substituted indole-3-glyoxylamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 230000000043 immunodepressive effect Effects 0.000 title abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 PXZNKAFWRZAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- DDAGVUMNRGHHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=N1 DDAGVUMNRGHHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMVCJHZEGJYLHK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 BMVCJHZEGJYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPBYJWMMQMGOHA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 VPBYJWMMQMGOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQGGQDNGNQYOKG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-methoxyindol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 XQGGQDNGNQYOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOXLPPOHKHFIRE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-(4-phenylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NN2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FOXLPPOHKHFIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOHFTUJMZHPEMS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 GOHFTUJMZHPEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RHFWGKUDQSPYLR-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-pyridin-4-yl-2-[1-(pyridin-2-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1N(CC=2N=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 RHFWGKUDQSPYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCBBWDDNCWSORP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-pyridin-4-yl-2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 LCBBWDDNCWSORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- RNRXDDFEUMRSMF-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)NC(C(=O)C1=CN(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)F)=O Chemical compound N1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)NC(C(=O)C1=CN(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)F)=O RNRXDDFEUMRSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- GUKGDSYLOIXDTL-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[2-oxo-2-(pyridin-4-ylamino)acetyl]indol-6-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 GUKGDSYLOIXDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZVMSHVROJVOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-[2-oxo-2-(pyridin-4-ylamino)acetyl]indol-5-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)C2=CC(CNC(=O)OCC)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DZVMSHVROJVOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- NPAJPMPRTYSVQF-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-[1-(pyridin-2-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=N1 NPAJPMPRTYSVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CN=C1 FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 8
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 8
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 201000001117 malignant triton tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N indol-3-yl-glyoxylic acid Natural products C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIJBNGNOLPJOH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-N-(1-pyridin-3-ylindol-3-yl)acetamide Chemical compound C(C=O)(=O)NC1=CN(C2=CC=CC=C12)C=1C=NC=CC=1 IKIJBNGNOLPJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=O ZNBGBHISQKMEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical class S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDFTTFMOHBNLE-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1C2=CC=NC=C2)C3=C(C4=CC=CC=C4N3CC5=CC=C(C=C5)F)NC(=O)C=O Chemical compound C1CN(CCN1C2=CC=NC=C2)C3=C(C4=CC=CC=C4N3CC5=CC=C(C=C5)F)NC(=O)C=O TZDFTTFMOHBNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000611202 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- ANRVCMTWDNXHBC-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C(C=O)(=O)NC1=CN(C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)F ANRVCMTWDNXHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEXUTGBKLHFPHB-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4-nitrophenyl)indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C(C=O)(=O)NC1=CN(C2=CC=CC=C12)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] NEXUTGBKLHFPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAMRJRZJXQIBGQ-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C(C=O)(=O)NC1=C(N(C2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)F)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 CAMRJRZJXQIBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetrabromo-4,5,6,7-tetrachloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C(Br)=C1OC1=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1 CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием
где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II
где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III
где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами. Соединения с указанной активностью могут быть использованы для получения лекарственного препарата. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием.
Уровень техники.
Индол-3-глиоксиламиды являются фармацевтически динамичными активными соединениями и широко используются в качестве исходных соединений для синтеза в фармацевтической химии.
В патентной заявке NL (Нидерланды) 6502481 описаны соединения, обладающие противовоспалительным и жаропонижающим свойствами и проявляющие обезболивающую активность.
В британской заявке GB-PS 1028812 производные индолил-3-глиоксиловой кислоты и вышеупомянутые амиды рассматриваются в качестве обезболивающих, противосудорожных и β-адренергических соединений.
В статье G. Domschke et al. (Ber., 94, 2353 (1961)) описаны 3-индолилглиоксиламиды, которые не охарактеризованы с точки зрения фармакологии.
Е. Walton et al. (J. Med. Chem., 11, 1252 (1968) сообщают о производных индолил-3-глиоксиловой кислоты, которые ингибируют глицерофосфатдегидрогеназу и лактатдегидрогеназу.
В европейской патентной заявке ЕР 0675110 А1 описаны амиды 1Н-индол-3-глиоксиловой кислоты, обладающие ингибирующим действием на SPLA2 и использующиеся при лечении септического шока, панкреатита, аллергического ринита и ревматического артрита.
Сущность изобретения.
Задачей изобретения является выбор новых соединений, обладающих противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, из ряда производных индолил-3-глиоксиловой кислоты.
Кроме того, задачей изобретения является разработка химического способа получения таких соединений, способов переработки новых соединений в галеновые препараты, а также способов получения их лекарственных форм.
Предметом изобретения являются соединения общей формулы I
где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил;
R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II
где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III
R7 обозначает фенил или пиридинил;
R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)-алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу;
Z означает О,
а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
Термины алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногруппа относятся к остаткам R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и означают упорядоченные как "неразветвленные", так и "разветвленные" алкильные группы, например, "неразветвленные группы" означают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, а в качестве "разветвленных" алкильных групп используют, например, изопропил или трет-бутильную группы.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. "Алкоксигруппа" означает, например, метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу.
Соединения согласно изобретению можно использовать в виде солей-аддуктов с кислотами, например солей минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; солей органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, эмбоновая кислота (4,4’-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтеновая кислота)), метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и янтарная кислота.
Соединения формулы I, также, как и их соли, являются биологически активными. Соединения формулы I можно вводить в качестве лекарства как в свободной форме, так и в виде солей с физиологически переносимыми кислотами.
Соединения можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно или через дыхательные пути.
Таким образом, изобретение относится также к лекарственным препаратам, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием и содержащим, по крайней мере, одно соединение формулы I или его соль с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами и в случае необходимости фармацевтически применимые вещества - носитель и/или разбавитель или вспомогательные вещества. Кроме этого, изобретение касается способа получения указанных лекарственных препаратов.
В качестве лекарственных форм используют, например, таблетки, драже, капсулы, растворы или соответственно ампулы, свечи, пластыри, ингаляционные композиции, суспензии, кремы и мази.
Изобретение также относится к способу получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные выше значения, заключающемуся в том, что производное индола формулы IV
где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
смешивают с основанием, суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе, и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, и получают производное 1-индола формулы V
где R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
которое смешивают с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2
где Z является атомом кислорода и Hal обозначает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
затем обрабатывают полученный продукт первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1
где R и R1 имеют вышеуказанные значения,
в апротонном или диполярном апротонном растворителе и выделяют целевое соединение формулы I.
Изобретение также касается способа получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные выше значения, заключающемуся в том, что производное индола формулы IV
где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
смешивают в апротонном или неполярном растворителе с реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2
где Z является атомом кислорода и Hal означает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
обрабатывают полученный продукт в апротонном или диполярном апротонном растворителе первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1
где R и R1 имеют вышеуказанные значения,
затем полученное производное 3-индола формулы VIII
где R, R1, R3, R4 и Z имеют вышеуказанные значения,
смешивают в присутствии суспендированного основания в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.
Соединения согласно изобретению обладают хорошим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, например, при трансплантации и заболеваниях, таких как псориаз, ревматоидные заболевания и хронический полиартрит, которое было исследовано на следующих фармакологических моделях.
Подавление "поздней стадии" эозинофилии с помощью бронхоальвеолярного лаважа (BAL) в течение 24 часов после аллергии, спровоцированной у морских свинок.
Самцов морских свинок (200-250 г, Dunkin Hartley Shoe) активно сенсибилизируют овальбумином подкожно (10 мкг овальбумина + 1 мг Аl(ОН)3) и через 2 недели повторно иммунизируют. Через одну неделю после иммунизации овальбумином у животных вызывают аллергию овальбумином (0,5% раствором) ингаляционным способом в течение 20-30 секунд. Через 24 часа животных убивают сверхдозой уретана, обескровливают и проводят бронхоальвеолярный лаваж (BAL) 2×5 мл 0,9%-ного физиологического раствора. Лаважные смывы объединяют и центрифугируют в течение 10 минут при 400 g, полученный осадок суспендируют в 1 мл 0,9%-ного физиологического раствора. Число эозинофилов подсчитывают в микроскопе после окрашивания набором реактивов (Becton Dickinson Testkit Nr. 5877) с использованием камеры Нейбауэра. В этот набор входит флоксин В, который является реагентом, избирательно окрашивающим эозинофилы. При этом рассчитывают число эозинофилов в BAL для каждого животного и эозинофилию выражают величиной (миллионы/животное). Для каждой группы рассчитывают среднюю величину и стандартное отклонение. Процентное подавление эозинофилии для группы животных, обработанных тестируемым соединением, определяют по следующей формуле:
(А-В)-(В-С)/(А-С)x100 = % подавления,
где А - эозинофилия у группы необработанных животных со спровоцированной аллергией,
В - эозинофилия у группы обработанных животных и
С - эозинофилия у контрольной группы животных без спровоцированной аллергии.
Для предотвращения смерти за 2 часа до провокации аллергии животных обрабатывают Н1-антагонистами гистамина (азеластин, 0,01 мг/кг перорально). Тестируемые соединения или индифферентную основу лекарственного препарата вводят через 4 часа после провокации аллергии. Процентное подавление эозинофилии в BAL рассчитывают для группы из 6-10 животных. Полученные данные суммированы в таблице 1.
Метод определения активности пептидилпролилизомеразы (РРI) и подавления активности.
PPI-активность циклофилина определяли ферментативным методом согласно Fischer с соавт. (1984). Пептидилпролилизомераза (PPI) катализирует изомеризацию субстрата, после чего он становится доступным для химотрипсина и происходит отщепление хромофора (п-нитроанилина). Для определения подавления PPI-активности в присутствии субстанции используют рекомбинантный циклофилин В человека (Сур В). Взаимодействие Сур В с потенциальным ингибитором проводят следующим образом.
Раствор очищенного Сур В определенной концентрации инкубируют в присутствии 1 мкМ субстанции в течение 15 минут. PPI-реакцию инициируют добавлением в реакционную смесь раствора субстрата, HEPES-буфера, химотрипсина и либо тестируемой пробы, либо контрольной пробы. В этих условиях реакция подчиняется закону первого порядка с константой
Kнабл=Kо+Kферм,
где Кo - спонтанная изомеризация, Кферм - скорость изомеризации, катализируемой PPI.
Величины поглощения, соответствующие количеству отщепленного хромофора, измеряют при постоянной температуре реакции, равной 10°С, с использованием спектрофотометра Beckman DU 70.
Наблюдаемую остаточную активность различных субстанций сравнивают с циклофилинами, обработанными только растворителем. Результаты выражают в % остаточной активности. В качестве стандартного соединения используют циклоспорин A (CsA). Кроме того, подавление PPI-активности контролируют методом электрофореза в полиакриамидном геле в присутствии SDS-PAGE.
Колориметрический метод (основанный на использовании МТТ) для нерадиоактивного определения пролиферации клеток и их жизнеспособности.
МТТ используют для количественного определения пролиферации клеток и их активации, например, с помощью ростовых факторов и цитокинов, таких как IL-2 и IL-4, а также для количественной оценки антипролиферативного или токсического действия.
Метод основан на расщеплении желтой соли тетразолия МТТ до образования пурпурно-красных кристаллов формазана в присутствии метаболически активных клеток.
Клетки выращивают в 96-луночном планшете для клеточных культур и инкубируют с желтым раствором МТТ в течение приблизительно 4 часов. После указанного периода образуются пурпурно-красные кристаллы соли формазана, которые не растворяются в водном растворе, но которые можно растворить при добавлении реагента для растворения и после инкубирования в течение ночи. Количество растворенной соли формазана определяют спектрофотометрически с использованием ридера для иммуноферментного анализа (ELISA). Увеличение числа живых клеток приводит к повышению общей метаболической активности в пробе. Это увеличение напрямую коррелирует с количеством образующихся пурпурно-красных кристаллов формазана, которое измеряют по величине поглощения (таблица 2).
Способ получения соединений согласно изобретению описан в нижеследующих схемах 1 и 2, приведены также краткие описания синтеза. Все соединения могут быть получены по приведенным схемам или аналогичным способом.
Соединения общей формулы I синтезируют согласно следующей схеме 1. На схеме представлен синтез соединения согласно примеру 1.
Краткое описание получения соединений общей формулы I согласно схеме 1.
Стадия 1
Для синтеза можно использовать производное индола либо без заместителей, либо с заместителем в положении С-2, либо с одним или несколькими заместителями в фенильном цикле. Производное индола растворяют в протонном, диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе, например изопропаноле, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диоксане, толуоле или хлористом метилене, и раствор медленно прикапывают в атмосфере азота к стехиометрическому количеству или к избытку от стехиометрического количества основания в виде суспензии, загруженного в трехгорлую колбу, например к гидриду натрия, порошкообразному гидроксиду калия, трет-бутилату калия, диметиламинопиридину или амиду натрия в подходящем растворителе. Затем к реакционной смеси добавляют, например, алкил-, аралкил- или гетероаралкилгалогенид, а также в подходящем случае добавляют катализатор, например медь, и реакционную смесь выдерживают, например, от 30 минут до 12 часов при температуре реакционной смеси от 0 до 120°С, предпочтительно от 30 до 80°С, более предпочтительно от 50 до 65°С. После завершения реакции реакционную смесь добавляют в воду. Раствор экстрагируют, например, диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром или тетрагидрофураном и в каждом случае органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрируют в вакууме, остаток кристаллизуют затиранием или маслообразный остаток очищают перекристаллизацией, дистилляцией или колоночной хроматографией или тонкослойной хроматографией на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметана и диэтилового эфира в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь дихлорэтана и этанола в соотношении 9:1 (об./об.).
Стадия 2
N-замещенный индол, полученный по указанной выше стадии 1, растворяют в апротонном или неполярном органическом растворителе, например диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, ксилоле, хлористом метилене или хлороформе, в атмосфере азота и реакционную смесь прибавляют к раствору, приготовленному в атмосфере азота и содержащему стехиометрическое количество или 60% избыток оксалилхлорида в апротонном или неполярном растворителе, например в диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, ксилоле, хлористом метилене или хлороформе, причем температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне от -5 до 20°С. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 30 минут до 5 часов при температуре от 10 до 130°С, предпочтительно от 20 до 80°С, лучше всего от 30 до 50°С. После завершения реакции растворитель отгоняют. Остаток "хлорида индолил-3-глиоксиловой кислоты", полученный по этому методу, растворяют в апротонном растворителе, например в тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане, диэтиловом эфире, толуоле, или также в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, охлаждают до температуры от 10 до -15°С, предпочтительно от -5 до 0°С, и к реакционной смеси добавляют раствор первичного или вторичного амина в разбавителе в присутствии акцептора кислоты. В качестве разбавителя используют растворители, применяемые для растворения хлорида индолил-3-глиоксиловой кислоты. В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основной ионообменник, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также в реакционную смесь добавляют избыток первичного или вторичного амина. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 40 до 60°С. Реакционную смесь выдерживают в течение 1-3 часов, 24 часа при комнатной температуре, затем гидрохлорид акцептора кислоты удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из органического растворителя или очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь, состоящую из дихлорметана и этанола (95:5, об./об.).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Пояснения к примерам.
Следующие соединения были получены с использованием указанных общих принципов для стадий 1 и 2, которые являются основой схемы синтеза 1, соответствующие химические названия приведены ниже. В таблице 3 представлена структура заместителей R1-R4 и Z для соединений общей формулы I, а также температура плавления этих соединений.
Пример 1. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)индол.
Раствор 11,72 г (0,1 моль) индола в 50 мл диметилсульфоксида прибавляют к смеси 2,64 г гидрида натрия (0,11 моль, суспензия в минеральном масле) в 100 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч при 60°С, затем ее охлаждают и прикапывают 15,9 г (0,11 моль) 4-фторбензилхлорида. Раствор нагревают до 60°С, оставляют на ночь и затем при перемешивании вливают в 400 мл воды. Полученную смесь многократно экстрагируют хлористым метиленом (конечный объем 150 мл), органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме.
Выход 21,0 г (96% от теории). Т.кип. (0,5 мм) 140°С.
Стадия 2. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Раствор 4,75 г (21,1 ммоль) 1-(4-фторбензил)индола в 25 мл эфира прикапывают к раствору 2,25 мл оксалилхлорида в 25 мл эфира при 0°С в атмосфере азота. Нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником и отгоняют растворитель. Затем к остатку прибавляют 50 мл ТГФ, раствор охлаждают до -5°С и прикапывают раствор 4,66 г (49,5 ммоль) 4-аминопиридина в 200 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре. 4-Аминопиридина гидрохлорид отфильтровывают, осадок на фильтре промывают ТГФ, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход 7,09 г (90% от теории). Т.пл. 225-226°С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 70,77; Н 4,32; N 11,25.
Найдено, %: С 71,09; Н 4,36; N 11,26.
Пример 2. N-(Пиридин-4-ил)-(1-метилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 3. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 4. N-(Пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 5. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 6. N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 7. N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 8. N-(2-Хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 9. N-(Пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 10. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 11. N-(4-Фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 12. N-(4-Фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 13. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 14. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 15. N-(Пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 16. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 17. (4-Фенилпиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 18. N-(Пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 19. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 20. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 21. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 22. [4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 23. N-(3,4,5-Триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 24. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метоксииндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 25. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 26. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометилиндол-3-ил]глиоксиламид.
Предварительные стадии синтеза соединений общей формулы I, полученных согласно схеме 1 (см. таблицу 3).
Все исходные соединения, используемые на конечных стадиях синтеза соединений согласно примерам 1-22 и 24-26, являются коммерческими препаратами.
Далее соединения общей формулы I были также получены по схеме 2, на которой представлен синтез соединения согласно примеру 27.
Краткое описание получения соединений формулы I согласно схеме 2.
Стадия 1. Раствор производного индола, содержащего замещенное или незамещенное в положении С-2 фенильное кольцо, медленно прикапывают к раствору оксалилхлорида в апротонном или неполярном растворителе, например в диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, ТГФ, диоксане или также дихлорметане в атмосфере азота при температуре от -5 до +5°С, причем раствор содержит оксалилхлорид в соотношении от эквимолярного до 60% избытка от стехиометрического количества. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 1 до 5 часов при температуре от 10 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 30 до 60°С, и растворитель отгоняют. Остаток, содержащий хлорид (индолил-3-ил)глиоксиловой кислоты, растворяют или суспендируют в апротонном растворителе, например ТГФ, диоксане, диэтиловом эфире, толуоле, или также в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, охлаждают до температуры от -10 до +10°С, предпочтительно от -5 до 0°С и прибавляют раствор первичного или вторичного амина в разбавителе в присутствии акцептора кислоты. В качестве разбавителя используют общепринятые для растворения "хлоридов индолил-3-глиоксиловой кислоты" растворители. В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основной ионообменник, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также добавляют первичные и вторичные амины в избытке. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 40 до 60°С. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 1-4 часов, затем при комнатной температуре в течение 24 часов и фильтруют. Осадок многократно промывают водой и отфильтровывают.
Твердый остаток сушат в вакууме и проводят очистку соединения перекристаллизацией из органического растворителя или с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметана и этанола (10:1, об./об.).
Стадия 2. "Индол-3-ил-глиоксиламид", полученный по указанному выше способу на стадии 1, растворяют в протонном, диполярном апротонном или органическом растворителе, например в изопропаноле, ТГФ, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диоксане, толуоле или дихлорметане, и медленно прикапывают к суспензии основания, например гидрида натрия, порошкообразного гидроксида калия, трет-бутилата калия, диметиламинопиридина или амида натрия, в соответствующем растворителе. Суспензию загружают в трехгорлую колбу в стехиометрическом соотношении или в избытке от стехиометрического соотношения. Все реакции проводят в атмосфере азота. Затем добавляют требуемый алкил-, аралкил- или соответственно гетероаралкилгалогенид без растворителя или в разбавителе, который, например, используют для растворения "индол-3-ил-глиоксиламида", в случае необходимости добавляют катализатор, например медь, реакционную смесь выдерживают в течение некоторого времени, например от 30 минут до 12 часов, и поддерживают температуру от 0 до 120°С, предпочтительно от 30 до 80°С, особенно предпочтительно от 50 до 70°С. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, раствор экстрагируют, например, диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром, ТГФ или н-бутанолом и органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия.
Органическую фазу концентрируют в вакууме, полученный остаток кристаллизуют затиранием или маслообразный остаток очищают с помощью дистилляции, или колоночной, или тонкослойной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9:1 (об./об.).
Пояснения к примеру.
Следующие соединения были получены с использованием указанных общих принципов для стадий 1 и 2, которые являются основой схемы синтеза 2. Эти соединения были также синтезированы согласно схеме 1 и представлены в таблице 3. Исходные соединения для получения указанных соединений следуют из таблицы 4.
Пример 27. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-(фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (конечная стадия аналогично примеру 1).
Стадия 1. N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Раствор 10 г (85,3ммоль) индола в 100 мл эфира медленно прикапывают к раствору 9 мл оксалилхлорида в 100 мл безводного эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси прикапывают при -5°С суспензию 12 г (127,9 ммоль) 4-аминопиридина в 500 мл ТГФ, реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, осадок обрабатывают водой и высушенное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Кизельгель 60, выпускаемый фирмой Fa. Merck AG, Darmstadt). В качестве подвижной фазы используют смесь хлористого метилена и этанола (10:1, об./об.).
Выход 9,8 г (43,3% от теории). Т.пл. от 250°С.
Стадия 2. N-(Пиридин-4-ил)-1-[4-(фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Полученный на стадии 1 N-(пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид обрабатывают согласно "стадии бензилирования" (стр. 8, стадия 1) 4-фторбензилхлоридом и выделяют полученное соединение.
Выход 41% от теории.
Т.пл. 224-225°С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 70,77; Н 4,32; N 11,25.
Найдено, %: С 70,98; Н 4,40; N 11,49.
Пример 28. N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 7).
Пример 29. N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 6).
Пример 30. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 3).
Следующие исходные соединения были получены по вышеприведенной схеме 2 (стадия 1 схемы 2, таблица 4).
Пример 31. N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 32. N-(4-Нитрофенил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 33. N-(4-Фторфенил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 34. N-(Пиридин-3-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Данные исследования острой токсичности на моделях животных.
Исследование проводилось с использованием соединения D-24851, представляющего собой N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид, полученный в примере 13, согласно изобретению.
Согласно протоколу изучения острой токсичности на мышах и крысах животным вводят перорально (п/о) единичную дозу соединения D-24851. Интервал дозы для мышей составляет от 100 до 2150 мг/кг п/о. Крысам мужского и женского пола вводят 100 мг/кг, 464 мг/кг, 681 мг/кг и 1000 мг/кг. Самцам дополнительно вводят 215 и 31,6 мг/кг. Соединение D-24851 для успешного введения суспендируют с тилозой (R).
Мыши. Доза 215 мг/кг п/о у самцов и 464 мг/кг п/о у самок не вызывала каких-либо проявлений системной токсичности. Летальные дозы LD10 и LD50, а также коэффициенты снижения приведены в таблице 5.
Крысы. Доза 215 мг/кг п/о у самцов и 31,6 мг/кг у самок не вызывала каких-либо проявлений системной токсичности. Летальные дозы LD10 и LD50, а также коэффициенты снижения приведены в таблице 5.
Claims (7)
1. N-замещенные индол-3-глиоксиламиды общей формулы I, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием:
где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил;
R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II
где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген; или
R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метил-проп-1-ильной группой; или
R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III
где R7 обозначает фенил или пиридинил;
R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)-алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу;
Z означает О,
причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие, как изопропил или трет. бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-(1-метил-индол-3-ил)-глиоксиламид,
N-(пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид,
N-(пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-фторфенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
(4-фенил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид,
[4-(пиридин-4-ил)-пиперазин-1-ил]-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(3,4,5-триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метокси-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-индол-3-ил]-глиоксиламид или
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометил-индол-3-ил]-глиоксиламид.
3. Лекарственный препарат, обладающий противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, содержащий в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение по п.1, носитель и/или разбавитель и вспомогательные вещества.
4. Лекарственный препарат по п.3, выполненный в форме таблеток, драже, капсул, растворов, ампул, свечей, пластырей, ингаляционных композиций, суспензий, кремов или мазей.
5. Способ получения лекарственного препарата, охарактеризованного в п.3, включающий совместную обработку активного вещества с носителями и/или разбавителями и вспомогательными веществами.
6. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по п.1 или 2, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что производное индола формулы IV
где R3 и R4 имеют указанные значения,
смешивают с основанием, суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе, и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет указанные значения, и получают производное 1-индола формулы V
где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,
которое смешивают с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2,
где Z является атомом кислорода;
Hal обозначает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
затем обрабатывают полученный продукт первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1,
где R и R1 имеют указанные значения,
в апротонном или диполярном апротонном растворителе и выделяют целевое соединение формулы I.
7. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по п.1 или 2, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что производное индола формулы IV
где R3 и R4 имеют указанные значения,
смешивают в апротонном или неполярном растворителе с реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2,
где Z является атомом кислорода;
Hal означает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
обрабатывают полученный продукт в апротонном или диполярном апротонном растворителе первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1,
где R и R1 имеют указанные значения,
затем полученное производное 3-индола формулы VIII
где R, R1, R3, R4 и Z имеют указанные значения,
смешивают в присутствии суспендированного основания в протонном диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет указанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19636150A DE19636150A1 (de) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| DE19636150.8 | 1996-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99106782A RU99106782A (ru) | 2001-01-27 |
| RU2237661C2 true RU2237661C2 (ru) | 2004-10-10 |
Family
ID=7804772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99106782A RU2237661C2 (ru) | 1996-09-06 | 1997-08-16 | N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6008231A (ru) |
| EP (1) | EP0931063B3 (ru) |
| JP (1) | JP3296437B2 (ru) |
| KR (1) | KR100516321B1 (ru) |
| CN (3) | CN101219985B (ru) |
| AR (1) | AR008630A1 (ru) |
| AT (1) | ATE342889T1 (ru) |
| AU (1) | AU726521B2 (ru) |
| BR (1) | BR9712808B1 (ru) |
| CA (1) | CA2215013C (ru) |
| CZ (1) | CZ302301B6 (ru) |
| DE (2) | DE19636150A1 (ru) |
| DK (1) | DK0931063T5 (ru) |
| ES (1) | ES2276433T7 (ru) |
| HU (1) | HU227797B1 (ru) |
| IL (1) | IL127798A (ru) |
| NO (2) | NO314725B3 (ru) |
| NZ (1) | NZ334476A (ru) |
| PT (1) | PT931063E (ru) |
| RU (1) | RU2237661C2 (ru) |
| SK (1) | SK285618B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900469T2 (ru) |
| TW (1) | TW550256B (ru) |
| UA (1) | UA60312C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998009946A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA977475B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497507C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| CA2383983C (en) * | 1998-03-31 | 2009-09-29 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted indolealkanoic acids |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| CZ302588B6 (cs) * | 1998-04-02 | 2011-07-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva |
| DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| DE19917504A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| DE19818964A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Dresden Arzneimittel | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| TR200003130T2 (tr) * | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE10022925A1 (de) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
| DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2002323474B2 (en) * | 2001-09-13 | 2006-10-05 | Synta Pharmaceuticals Corp | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| RU2337906C2 (ru) * | 2001-12-03 | 2008-11-10 | Уайт | Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2 |
| US6903104B2 (en) * | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
| MXPA05001011A (es) * | 2002-07-26 | 2005-06-08 | Inst For Pharm Discovery Inc | Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas. |
| HRP20050201A2 (en) * | 2002-08-01 | 2005-04-30 | Elbion Ag | Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amideslyoxylic acid amides |
| DE10253426B4 (de) * | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| DE10318610A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318611A1 (de) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
| DE10334040A1 (de) * | 2003-07-25 | 2005-03-10 | Zentaris Gmbh | Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO2005023761A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Kemia, Inc. | Cytokine inhibitors |
| EP2583678A3 (en) | 2004-06-24 | 2013-11-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
| WO2006052712A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Baxter International Inc. | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor |
| US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| US9040558B2 (en) | 2004-12-31 | 2015-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| JP2006247963A (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Oji Paper Co Ltd | インクジェット記録用シート |
| US8242149B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-08-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US7328672B2 (en) | 2005-04-29 | 2008-02-12 | Tendik Development, Llc | Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| RS53084B (sr) | 2006-07-05 | 2014-06-30 | Takeda Gmbh | Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4, kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za lečenje inflamatornih plućnih obolenja |
| WO2008019357A2 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| EP2066619A2 (en) * | 2006-11-02 | 2009-06-10 | Arete Therapeutics, INC. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| CA2670778A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
| MX2011011517A (es) | 2009-04-29 | 2012-06-19 | Amarin Corp Plc | Composiciones farmaceuticas que comprenden epa y un agente cardiovascular y metodos para utilizar el mismo. |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US9199967B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| IN2014CN02290A (ru) | 2011-09-27 | 2015-06-19 | Reddys Lab Ltd Dr | |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| CN109000634B (zh) * | 2018-06-04 | 2022-06-03 | 上海智蕙林医疗科技有限公司 | 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU457698A1 (ru) * | 1972-10-20 | 1975-01-25 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе | Способ получени производных индолил-2-уксусной кислоты |
| FR2689888A1 (fr) * | 1992-04-10 | 1993-10-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de pérhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0675110A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-04 | Eli Lilly And Company | 1H-Indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB797258A (en) * | 1955-04-11 | 1958-06-25 | Upjohn Co | 3-substituted indoles |
| GB944443A (ru) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
| GB1028812A (en) * | 1962-08-28 | 1966-05-11 | Ici Ltd | Indole derivatives |
| GB1089071A (en) * | 1964-02-28 | 1967-11-01 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
| US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
-
1996
- 1996-09-06 DE DE19636150A patent/DE19636150A1/de not_active Ceased
-
1997
- 1997-08-16 IL IL12779897A patent/IL127798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 TR TR1999/00469T patent/TR199900469T2/xx unknown
- 1997-08-16 DE DE59712752T patent/DE59712752D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-16 RU RU99106782A patent/RU2237661C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 DK DK97937586T patent/DK0931063T5/da active
- 1997-08-16 AU AU40158/97A patent/AU726521B2/en not_active Ceased
- 1997-08-16 CN CN2008100087226A patent/CN101219985B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 CN CNB021320616A patent/CN100488948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 NZ NZ334476A patent/NZ334476A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 CN CNB971971285A patent/CN100376554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 CZ CZ0061699A patent/CZ302301B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 PT PT97937586T patent/PT931063E/pt unknown
- 1997-08-16 SK SK271-99A patent/SK285618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 UA UA99041907A patent/UA60312C2/ru unknown
- 1997-08-16 KR KR10-1999-7001909A patent/KR100516321B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 JP JP51216798A patent/JP3296437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 EP EP97937586A patent/EP0931063B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-16 HU HU9903741A patent/HU227797B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 BR BRPI9712808-2A patent/BR9712808B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 WO PCT/EP1997/004474 patent/WO1998009946A1/de not_active Ceased
- 1997-08-16 AT AT97937586T patent/ATE342889T1/de active
- 1997-08-16 ES ES97937586T patent/ES2276433T7/es active Active
- 1997-08-20 ZA ZA9707475A patent/ZA977475B/xx unknown
- 1997-09-04 CA CA002215013A patent/CA2215013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-05 AR ARP970104064A patent/AR008630A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-08 US US08/925,326 patent/US6008231A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-30 TW TW086112985A patent/TW550256B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-04 NO NO19991071A patent/NO314725B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 US US09/409,263 patent/US6344467B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-30 US US10/058,836 patent/US20020161025A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 NO NO20030481A patent/NO20030481D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-01 US US10/402,931 patent/US6919344B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU457698A1 (ru) * | 1972-10-20 | 1975-01-25 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе | Способ получени производных индолил-2-уксусной кислоты |
| FR2689888A1 (fr) * | 1992-04-10 | 1993-10-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de pérhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0675110A1 (en) * | 1994-04-01 | 1995-10-04 | Eli Lilly And Company | 1H-Indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2497507C2 (ru) * | 2005-10-21 | 2013-11-10 | Эратек С.Р.Л. | Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2237661C2 (ru) | N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата | |
| US6638964B2 (en) | Sulfonamide-containing indole compounds | |
| JP2001512118A (ja) | オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物 | |
| RU2266280C2 (ru) | Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма | |
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| US6251932B1 (en) | Immunophilin ligands | |
| AP424A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy. | |
| EP2917204B1 (fr) | Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 | |
| UA82227C2 (ru) | 7-азаиндолы и их применение в качестве терапевтических средств, способ их получения, лекарственное средство на их основе | |
| MXPA99002195A (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| HK1021641B (en) | N-substituted indole-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| HK1123280B (en) | N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
| HK1064379B (en) | N-substituted indole-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090313 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140817 |