[go: up one dir, main page]

RU2237657C2 - Новые лекарственные вещества - Google Patents

Новые лекарственные вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2237657C2
RU2237657C2 RU2001127576A RU2001127576A RU2237657C2 RU 2237657 C2 RU2237657 C2 RU 2237657C2 RU 2001127576 A RU2001127576 A RU 2001127576A RU 2001127576 A RU2001127576 A RU 2001127576A RU 2237657 C2 RU2237657 C2 RU 2237657C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
drugs
formula
precursor
mmol
Prior art date
Application number
RU2001127576A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001127576A (ru
Inventor
СОЛДАТО Пьеро ДЕЛ (IT)
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11382686&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2237657(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU2001127576A publication Critical patent/RU2001127576A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2237657C2 publication Critical patent/RU2237657C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описываются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):
Figure 00000001
где A=R-T1-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества, такой как определено в формуле изобретения, T1=(CO), О, S, N или NR1c, где R1c представляет собой Н или C1-C5 алкил; В=-ТB -Х2-tBI, где ТB и tBI одинаковы или различны и выбраны из (СО), О, S, N или NR1c, где R1c такой, как определено выше, Х2 представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, такой, как определено в формуле изобретения; С представляет собой бивалентный радикал -Tc-Y-, где Тс=(СО), О, S, N или NR1c, где R1c такой, как определено выше, Y имеет значения такие, как представлено в формуле изобретения. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I) для использования в случаях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций. Технический результат - получены новые соединения и их соли, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 4 з.п.ф-лы, 8 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным веществам, предназначенным как для систематического, так и для несистематического применения, а также композициям на их основе для использования в случаях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.
Под окислительным стрессом подразумевается возникновение свободных радикалов или радикальных соединений, которые наносят повреждения как клеткам, так и окружающим их тканям (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether 1998, pp.48-54).
Под эндотелиальными дисфункциями подразумевают дисфункции, относящиеся к сосудистому эндотелию. Известно, что повреждение сосудистого эндотелия является одной из важнейших причин, которые могут вызвать серию патологических процессов, затрагивающих различные органы и системы организма, как описано далее (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether 1998, p.1025).
Известно, что окислительный стресс и/или эндотелиальные дисфункции связаны с различными патологиями, как описано далее. Окислительный стресс также может быть обусловлен токсичностью большого числа различных лекарственных веществ, что значительно сказывается на эффективности их действия.
Указанные патологические явления имеют хронический характер, подрывающий силы организма, и очень часто являются типичными для людей пожилого возраста. Как уже было сказано, при указанных патологических состояниях применяемые лекарственные вещества обладают заметным негативным действием.
Можно привести следующие примеры патологических состояний, обусловленных окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями или характерных для людей пожилого возраста.
- Для сердечно-сосудистой системы: миокардиальная и сосудистая ишемия в целом, гипертония, инсульт, атеросклероз и т.д.
- Для соединительной ткани: ревматоидный артрит и связанные с ним воспалительные заболевания и т.д.
- Для легочной системы: астма и связанные с ней воспалительные заболевания и т.д.
- Для желудочно-кишечной системы: язвенные и неязвенные диспепсии, кишечные воспалительные заболевания и т.д.
- Для центральной нервной системы: болезнь Альцгеймера и т.д.
- Для мочеполовой системы: импотенция, недержание.
- Для кожных покровов: экзема, нейродерматит, угри.
Инфекционные заболевания в целом (см. Schwarz, Brady, "Oxidative stress during viral infection: a review" Free Radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1996).
Кроме того, сам процесс старения может рассматриваться как действительное патологическое состояние (см. Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, pp.71-77).
Известные лекарственные вещества, при введении их пациентам, имеющим патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, проявляют сниженную эффективность и/или повышенную токсичность.
Это происходит, например, в случае таких лекарственных веществ, как противовоспалительные, сердечно-сосудистые лекарственные вещества, лекарственные вещества для дыхательной системы, лекарственные вещества для центральной нервной системы, лекарственные вещества для костной системы, антибиотики, лекарственные вещества для мочеполовой, эндокринной системы и т.д.
Исследования лекарственных веществ направлены на поиск новых молекул, имеющих улучшенный терапевтический индекс (соотношение эффективность/токсичность) или пониженное соотношение риск/полезное действие, в том числе и для указанных выше патологических состояний, при которых терапевтический индекс значительного числа лекарственных веществ оказывается низким. Фактически, при указанных выше состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций многие лекарственные вещества проявляют низкую активность и/или высокую токсичность.
В частности, противовоспалительные лекарственные вещества, такие как NSAIDs и лекарственные вещества против колик, например 5-аминосалициловая кислота и ее производные, имеют следующие недостатки. NSAIDs проявляют токсические свойства, особенно в тех случаях, когда организм ослаблен или находится под влиянием патологических состояний, связанных с окислительным стрессом. К указанным состояниям можно отнести, например, следующие: преклонный возраст, ранее перенесенная язва, ранее перенесенное желудочное кровотечение, хронические заболевания, подрывающие силы организма, в частности, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, почечный аппарат, состояние крови и т.д. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E.Silverstein et al. Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31 a ed. 1996, page 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, pages 431 and 794).
Введение противовоспалительных лекарственных веществ пациентам, находящимся в указанных выше патологических состоящих, можно осуществить, только используя более низкие дозы лекарственного вещества, по сравнению с теми, которые обычно используются для терапии, чтобы избежать заметных токсических проявлений. Поэтому противовоспалительная активность проявляется слабо.
Бета-блокаторы, используемые для лечения стенокардии, гипертонии и сердечной аритмии, оказывают побочное воздействие на дыхательную систему (одышка, бронхостеноз), поэтому из-за них могут возникнуть проблемы у пациентов с патологиями указанных органов (астмой, бронхитом). Таким образом бета-блокаторы еще больше ухудшают состояние при таких заболеваниях дыхательной системы, как астма. Поэтому пациентам, страдающим от астмы, следует назначать уменьшенные дозы указанных лекарственных веществ, чтобы не подвергать еще большей опасности их дыхательную систему. В результате эффективность бета-блокаторов значительно снижается.
Антитромботические средства, такие как, например, дипиридамол, аспирин, и т.д., используемые для профилактики явлений тромбоза, имеют те же недостатки. У пациентов, имеющих патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, терапевтическое действие или переносимость этих лекарственных средств значительно снижены, в частности, в случае аспирина.
Для лечения астмы и бронхита используют бронхолитические средства, например сальбутамол и т.д., а при патологиях типа холинэргического недержания мочи используют лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему. При их введении могут возникнуть аналогичные побочные эффекты, влияющие на сердечнососудистую систему и порождающие проблемы у пациентов, страдающих от сердечной недостаточности и гипертонии. Сердечная недостаточность и гипертония являются патологиями, связанными, как упоминалось выше, с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями. И эти лекарственные вещества также проявляют те же недостатки, как и перечисленные ранее.
Отхаркивающие и муколитические лекарственные вещества, которые применяются для лечения воспалительных заболеваний органов дыхания, проявляют те же недостатки у пациентов в описанных выше состояниях. Их введение может вызвать изжогу и раздражение желудка, особенно у людей пожилого возраста.
Ингибиторы костной ресорбции, такие как дифосфонаты (алендронат и т.д.), являются лекарственными веществами, проявляющими повышенную желудочно-кишечную токсичность. Следовательно, эти лекарственные вещества также могут иметь такие же недостатки, которые описаны выше.
В случае ингибиторов фосфодиэстераз, таких как, например, силденафил, запринаст, используемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, возникают аналогичные проблемы с переносимостью и/или эффективностью при упомянутых выше патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.
Антиаллергические лекарственные вещества, например цетиризин, монтелукаст и т.д., вызывают аналогичные проблемы при упомянутых патологических состояниях, в особенности, в отношении эффективности.
Антиангиотензиновые лекарственные вещества, т.е. ингибиторы АСЕ, например эналаприл, каптоприл и т.д., или ингибиторы рецепторов, например лосартан и т.д., используют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их недостатком является побочное воздействие на органы дыхания (например, возникновение кашля и т.д.) при указанных выше патологических состояниях.
Противодиабетические лекарственные вещества как повышающие чувствительность к инсулину, так и снижающие уровень глюкозы, такие как, например, сульфонилмочевины, толбутамид, глипирид, гликлазид, глибурид, никотинамид и т.д., являются неэффективными для профилактики диабетических осложнений. При их введении могут возникать побочные эффекты, например поражение желудка. Эти явления усиливаются при указанных выше патологических состояниях.
В случае антибиотиков, например ампициллина, кларитромицина и т.д., и противовирусных лекарственных веществ, например ацикловира и др., возникают проблемы, связанные с их переносимостью, в частности они вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта.
Противоопухолевые лекарственные вещества, например доксорубицин, даунорубипин, цисплатин и др., обладают высокой токсичностью по отношению к различным органам, в том числе к желудку и кишечнику. Это токсическое воздействие еще более усиливается при указанных выше патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.
Лекарственные вещества против слабоумия, например никотин и колиномиметики, характеризуются слабой переносимостью, особенно в случае указанных выше патологий.
Таким образом, существует необходимость разработки доступных лекарственных веществ, обладающих улучшенным терапевтическим воздействием, т.е. обеспечивающих и пониженную токсичность и/или повышенную эффективность, чтобы их можно было вводить пациентам при патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, без проявления недостатков, характерных для лекарственных веществ, известных из уровня техники.
Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые проблемы, возникающие при введении лекарственных веществ пациентам, страдающим от окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, или пожилым людям в общем случае, можно решить при помощи нового класса лекарственных веществ, описанных далее.
Объектом изобретения являются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):
Figure 00000002
где A=R-T1-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества, как определено ниже, имеющий формулу A=R-T1-Z или A=R-T1-OZ, где Z представляет собой Н или C1-C5 алкил, выбранный из следующих групп:
противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенаминовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенаминовая кислота, толметин и зомепирак;
болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен и трамадол;
бронходилататоры: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротенерол, пирбутерол, сальметерол и тербуталин;
отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин и гваякол;
антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин и терфенадин;
АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл;
бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол и тимолол;
антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, клопидогрель, далтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифлузал и бенфуродил гемисукцинат;
противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид;
противоопухолевые лекарственные вещества: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин и эпирубицин;
противоязвенные лекарственные вещества: циметидин, омепразол и пантопразол;
антигиперлипидемические лекарственные вещества: ловастатин, правастатина натриевая соль, симвастатин, аторвастатин и флувастатин;
антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин и окситетрациклин;
противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин и зидовудин;
ингибиторы костной ресорбции: алендроновая кислота, этидроновая кислота и памидроновая кислота.
Лекарственные вещества против слабоумия: такрин.
T1=(CO), O, S, N или NR1c, где R1c представляет собой Н или C1-C5 алкил,
В=-ТB-Х2-ТBI,
где ТB и ТBI одинаковы или различны и выбраны из (СО), О, S, N или NR1c, где R1c определен выше;
X2 представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, имеющий формулу
Z’-TB-X2Z’’,
где Z', Z’’ представляют собой независимо Н или ОН, выбраны из следующих соединений:
аминокислоты: L-карнозин (CI), пеницилламин (CV), N-ацетилпеницилламин (CVI), цистеин (CVII), N-ацетилцистеин (CVIII):
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
гидроксикислоты: галловая кислота (DI), феруловая кислота (DII), гентизиновая кислота (DIII), кофеиновая кислота (DV), гидрокофеиновая кислота (DVI), п-кумариновая кислота (DVII), ванилиновая кислота (DVIII), сиреневая кислота (DXI):
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
ароматические многоатомные спирты: гидрохинон (EVIII), метоксигидрохинон (EXI), гидроксигидрохинон (EXII), конифериловый спирт (EXXXII), 4-гидроксифенетиловый спирт (EXXXIII), п-кумариновый спирт (EXXXIV):
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
С представляет собой бивалентный радикал -Tc-Y-,
где Тс=(СО), О, S, N или NR1c, R1c имеет значения, как определено выше;
Y имеет следующие значения:
- линейную или разветвленную C1-C20 алкиленоксигруппу или циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, причем в циклоалкиленовом кольце один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомами, а кольцо может содержать боковые цепи типа R’, причем R’ такой, как определено выше, или
Figure 00000019
где nIX представляет собой целое число от 0 до 3;
nIIX представляет собой целое число от 1 до 3;
RTIX, RTIX’, RTIIX, RTIIX’, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой Н или линейный, или разветвленный C1-C4 алкил;
Y3 представляет собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, причем указанное кольцо состоит из 5 или 6 атомов;
Figure 00000020
где n3 представляет собой целое число от 0 до 3 и n3’ представляет собой целое число от 1 до 3;
Figure 00000021
где n3 и n3’ имеют указанное выше значение;
Figure 00000022
где nf’ представляет собой целое число от 1 до 6;
Figure 00000023
где R1f=H, СН3 и nf представляет собой целое число от 1 до 6.
В формуле (III) Y3 предпочтительно следует выбирать из следующих радикалов:
Figure 00000024
Figure 00000025
Наиболее предпочтительным из значений Y3 является Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6. Связи могут также находиться в асимметричных положениях, например Y12 (пиридил) может быть также замещен в положениях 2 и 3; Yl (пиразол) может быть 3,5-дизамещенным.
Соединения настоящего изобретения, имеющие формулу (I), могут быть трансформированы в соответствующие соли. Например, один из способов образования солей таков: если в молекуле один из атомов азота является достаточно основным, чтобы образовывать соль, то в органическом растворителе, например, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, он взаимодействует с эквимолярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты. Для образования соли в формулах соединений по изобретению предпочтительно присутствует радикал Y или Y' формулы (III).
Примеры органических кислот: щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты.
Примеры неорганических кислот: азотная, соляная, серная, фосфорная кислоты.
Производные соединений настоящего изобретения могут быть использованы согласно терапевтическим показаниям, при которых применяются лекарственные вещества-предшественники, что позволяет добиться преимуществ, которые приводятся далее в качестве примера для некоторых групп этих соединений.
- Противовоспалительные лекарственные вещества NSAIDs:
соединения настоящего изобретения отличаются очень хорошей переносимостью и эффективностью, даже в случаях, когда организм ослаблен и находится в состоянии окислительного стресса. Указанные лекарственные вещества могут быть также использованы при патологиях, при которых воспаление играет важную патогенетическую роль, например, таких как рак, астма, инфаркт миокарда, но не ограничиваясь ими.
- Адренэргические блокаторы β-типа: спектр действия соединений, имеющих формулу (I), становится более широким, чем у исходных лекарственных веществ; к непосредственному воздействию на гладкую мускулатуру добавляется ингибирование нервных бета-адренергических сигналов, управляющих сокращением кровеносных сосудов. Уменьшается количество побочных эффектов (затрудненное дыхание, сокращение бронхов), воздействующих на дыхательный аппарат.
- Антитромботические лекарственные вещества: повышается антитромбоцитарная активность и в случае производных аспирина также улучшается желудочная переносимость.
- Бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинергическую систему: снижаются побочные эффекты, воздействующие на сердечно-сосудистый аппарат (тахикардия, гипертония).
- Отхаркивающие лекарственные вещества: улучшается желудочно-кишечная переносимость.
- Дифосфонаты: токсичность по отношению к желудочно-кишечном тракту существенно снижается.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) (бронходилататоры): улучшается терапевтическая эффективность при тех же дозах, следовательно, становится возможным, используя соединения настоящего изобретения, введение пониженных доз лекарственного вещества и снижение побочных эффектов.
- Антилейкотриеновые лекарственные вещества: улучшенная эффективность.
- АСЕ-ингибиторы: улучшенная терапевтическая эффективность и пониженные побочные эффекты (затрудненное дыхание, кашель).
- Противодиабетические лекарственные вещества (повышающие чувствительность к инсулину и гипогликемические), антибиотики, противовирусные, противоопухолевые, противоколитные лекарственные вещества, лекарственные вещества против слабоумия: улучшенная эффективность и/или переносимость.
Из примеров лекарственных веществ-предшественников, которые могут быть использованы, могут быть упомянуты следующие.
Из противовоспалительных/обезболивающих лекарственных веществ могут быть упомянуты следующие:
противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенаминовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенаминовая кислота, толметин, зомепирак;
болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен, трамадол.
Из лекарственных веществ для дыхательной и мочеполовой системы (бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему, отхаркивающие лекарственные вещества, антиастматические/антиаллергические антигистаминные лекарственные вещества) могут быть упомянуты следующие:
бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинергическую систему: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, сальметерол, тербуталин;
отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин, гваякол;
антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин, терфенадин;
из сердечно-сосудистых лекарственных веществ (АСЕ-ингибиторы, бета-блокаторы, антитромботические лекарственные вещества и вазодилататоры, противодиабетические и гипогликемические лекарственные вещества) могут быть упомянуты следующие:
АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;
бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;
антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, бенфуродил гемисукцинат, клопидогрель, далтепарин,
дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифлузал;
противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид;
из противоопухолевых лекарственных веществ: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, эпитиостанол;
из противоязвенных лекарственных веществ могут быть упомянуты следующие: циметидин, омепразол, пантопразол;
среди антигиперлипидемических лекарственных веществ (статинов) могут быть упомянуты следующие: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, привастатина натриевая соль, симвастатин;
среди антибиотиков/противовирусных лекарственных веществ могут быть упомянуты следующие:
антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин, окситетрациклин;
противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин, зидовудин;
среди ингибиторов костной резорбции (дифосфонаты) могут быть упомянуты следующие:
алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота;
среди лекарственных веществ против слабоумия могут быть упомянуты следующие: такрин.
Предпочтительными являются следующие соединения:
среди противовоспалительных веществ: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенамовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олзалазин, пироксикам, салалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин, зомепирак;
болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен, трамадол;
среди лекарственных веществ для дыхательной и мочеполовой систем (бронходилататоры, отхаркивающие лекарственные вещества, антигистаминные лекарственные вещества):
бронходилататоры: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротеренол, пирбутерол, сальметерол, тербуталин;
отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин, гваякол;
антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин, терфенадин;
среди сердечно-сосудистых лекарственных веществ:
АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл;
бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, тимолол;
антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, клопидогрель, далтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифузал;
противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид;
среди противоопухолевых лекарственных веществ: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин;
среди противоязвенных лекарственных веществ; циметидин, омепразол, пантопразол;
среди антигиперлипидемических лекарственных веществ: ловастатин, правастатина натриевая соль, симвастатин;
среди антибиотиков/противовирусных лекарственных веществ:
антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенециллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин, окситетрациклин;
противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин, зидовудин;
среди ингибиторов костной резорбции: алендроновая кислота, этидроновая кислота, памидроновая кислота;
среди лекарственных веществ против слабоумия: такрин.
Вышеупомянутые лекарственные вещества-предшественники получают при помощи методов, известных из уровня техники. Примеры можно найти в "The Merck Index, 12a Ed. (1996)", включенном сюда в качестве ссылки. В случае доступности могут быть использованы соответствующие изомеры, включая оптические изомеры.
Соединения, имеющие формулу (I), получают при помощи синтетических методов, описанных ниже.
Выбор реакции для каждого метода зависит от реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле лекарственного вещества-предшественника, в предшественнике соединения В, который может быть, как указано выше, бивалентным или моновалентным, и в предшественнике соединения С.
Реакции проводят, используя методы, широко известные из уровня техники, которые позволяют образовывать связи между лекарственным веществом-предшественником, предшественником соединения В и предшественником соединения С.
В случае, когда реакционноспособная функциональная группа (например, -СООН, -ОН) лекарственного вещества-предшественника образует ковалентную связь, например сложноэфирную, амидную, простую эфирную, указанная функциональная группа может быть регенерирована при помощи методов, хорошо известных из уровня техники.
Далее приведены некоторые схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения.
А. Синтез соединений, имеющих формулу (I).
1. Синтез соединения, полученного путем реакции между лекарственным веществом-предшественником и предшественником соединения В.
1а. Если лекарственное вещество имеет общую формулу R-COOH, а функциональная группа предшественника соединения В, которая образует связь с карбоксильной функцией лекарственного вещества, имеет формулу XZ, причем Х является таким, как определено выше, a Z=Н, то протекающая реакция зависит от природы второй реакционноспособной группы, присутствующей в предшественнике соединения В.
1a.1. Если вторая реакционноспособная группа, присутствующая в предшественнике соединения В, является карбоксильной группой, то общая схема синтеза предполагает первоначальное образование галогенангидрида кислоты R-COHal (Hal=Cl, Br) и последующую реакцию с НХ группой предшественника соединения В
Figure 00000026
где X2, T1, Тв такие, как указано выше.
Если в двух соединениях, вступающих в реакцию, присутствуют другие функциональные группы СООН и/или НХ, они должны быть защищены перед проведением реакции в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники, например, как описано в публикации Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Галогенангидрид RCOHal получают в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники, например при помощи тионил- или оксалилхлорида, PIII или PV галогенидов, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, хлороформ, DMF и т.д.
В особых случаях, если НХ группой в предшественнике соединения В, является NH2, ОН или SH, то лекарственное вещество-предшественник формулы R-COOH сначала конвертируют в соответствующий галогенангидрид RCOHal, как описано выше, и затем проводят реакцию с НХ группой предшественника соединения В в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и т.д., в инертном растворителе, например, таком как толуол, тетрагидрофуран и т.д. при температуре в интервале от 0 до 25°С.
В качестве альтернативы предыдущему синтезу лекарственное вещество-предшественник, имеющее формулу R-COOH, может быть обработано агентом, активирующим карбоксильную группу, выбранным из N,N’-карбонилдиимидазола (CDI), N-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, в таком растворителе, как, например, DMF, THF, хлороформ и т.д., при температуре в диапазоне от -5 до 50°С, после чего полученное соединение вводят во взаимодействие in situ с реакционноспособной функциональной группой предшественника соединения В для получения соединения, имеющего формулу (IA.1).
1a.2. Если предшественник соединения В содержит две функциональные группы XZ, одинаковые или отличные друг от друга, причем Х такой, как указано выше, и Z=Н, то лекарственное вещество-предшественник, имеющее формулу R-COOH, вначале обрабатывают агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в пункте 1a.1, а затем проводят реакцию с предшественником соединения В, у которого одна из двух реакционноспособных НХ групп блокирована, например, ацетильной или трет-бутилоксикарбонильной защитой; удаление защит в конце синтеза позволяет регенерировать исходные функциональные группы. Схема синтеза следующая:
Figure 00000027
где X, T1, ТB, X2 такие, как указано выше, a G является защитной группой функциональной группы НХ.
2. Синтез нитроксипроизводных.
2а.1. Если соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1а, имеет формулу (IА.1), то кислота может быть превращена в соответствующую натриевую соль, которую используют для получения конечного соединения, следуя известным методам, например в соответствии с одной из следующих схем синтеза:
Figure 00000028
где T1, ТB, X2, ТB1, Тс такие, как указано выше, R4 выбирают из Cl, Вr, Y такой, как указано выше, X1 является радикалом Y1, не содержащим атома кислорода, R3 является Сl, Вr, I, ОН. Если R3=ОН, то соединение формулы (IA.1b) подвергают галогенированию, например, такими агентами как РВr3, PCl5, SOCl2, РРh3+I2, и затем оно взаимодействует с АgNО3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран. Если R3 является Сl, Вr, I, то соединение формулы (1A.1b) напрямую взаимодействует с АgNО3, как указано выше.
Figure 00000029
Figure 00000030
где R5=ОН или NHR1C; R1C, R3 и другие обозначения определены выше.
Вышеуказанные реакции хорошо известны из уровня техники. Примерами могут служить патентные заявки заявителя: WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.
Если X1 является линейным С4алкилом, то соответствующая кислота R-T1-TB-X2-COOH взаимодействует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr4 или N-бромсукцинимид в тетрагидрофуране, что приводит к соединению (IA.1c), где R3=Вr.
2а.2. Если соединение, полученное в конце предыдущей стадии 1а, имеет формулу (IA.2), то соответствующее нитроксипроизводное получают обработкой галогенкарбоновой кислоты, имеющей формулу Hal-X1-COOH (X1 такой, как указано выше), сначала агентом, активирующим карбоксильную группу, как описано выше в параграфе 1а.1, и затем соединением, имеющим формулу (IA.2), что приводит к галогенпроизводному, которое выделяют, растворяют в органическом растворителе (см. параграф 2а.1) и затем обрабатывают нитратом серебра. Общая реакционная схема такова:
Figure 00000031
где T1, ТB, X2, ТB1, Тc, Y такие, как указано выше.
Альтернативным методом является использование галогенида Hal-Xl-COCl, где Hal является предпочтительно Вr, который может взаимодействовать с соединением формулы (IA.2).
1b. Если лекарственное вещество-предшественник имеет реакционноспособную функциональную группу НХ, где Х такой, как указано выше, вместо карбоксильной группы, то две функциональные группы, присутствующие в предшественнике соединения В, могут быть следующими.
1b.1. Карбоксильная группа, которая взаимодействует с функциональной группой НХ лекарственного вещества-предшественника, и НХ группа, причем последняя реакционноспособная группа предшественника соединения В является одинаковой или отличной от функциональной группы лекарственного вещества-предшественника. Формула предшественника соединения В, является формулой следующего типа: Н-Х-Х2-СООН, где Х и Х2 такие, как указано выше. Функциональную группу Н-Х-предшественника соединения В защищают в соответствии с методами, известными из уровня техники, и карбоксильная группа вступает в реакцию, как указано выше, по следующей схеме:
Figure 00000032
По окончании реакции функциональную группу НХ предшественника соединения В регенерируют.
1b.2. Если предшественник соединения В содержит две карбоксильные группы, то его обрабатывают эквимолярным количеством агента, активирующего карбоксильную группу, в условиях, ранее описанных в параграфе 1a.1, и затем проводят реакцию с реакционноспособной группой НХ молекулы лекарственного вещества-предшественника. Другие возможные реакционноспособные функциональные группы НХ-типа, присутствующие в этих двух соединениях, должны быть защищены, как указывалось ранее. В итоге получают соединение, имеющее формулу К-Т1-Тв-Х2-СООН (IB.2).
2b. Синтез нитроксипроизводных.
2b.1. Для получения конечного нитроксипроизводного из исходного соединения, имеющего формулу R-T1-Tв-X2-X-H (IB.1), полученного в конце синтеза, описанного в параграфе 1b.1, соединение (IВ.1) вводят в реакцию с галогенкислотой, имеющей формулу Hal-X1-COOH, которую обрабатывают так, как описано ранее в параграфе 1a.1, или с соответствующим хлорангидридом галогенкислоты. Полученное соединение растворяют в органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, и затем проводят реакцию с нитратом серебра.
2b.2. Для получения конечного нитроксипроизводного из исходного соединения, имеющего формулу R-T1-Tв-X2-COOH (IB.2), полученного в конце синтеза, описанного в параграфе 1b.2, кислоту превращают в соответствующую натриевую соль, которая взаимодействует с соединением формулы R4-X1-R3, ранее определенном в схеме реакции А параграфа 2а.1, получая в соответствии с тем же упомянутым процессом конечное нитроксипроизводное. Альтернативным образом, если X1 является линейным С4 алкилом, то кислота (IВ.2) реагирует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как СВr4 или N-бромсукцинимид в тетрагидрофуране, и полученное в результате соединение, растворенное в органическом растворителе, например ацетонитриле или тетрагидрофуране, взаимодействует с нитратом серебра.
2b.3. В качестве альтернативы синтетическому процессу, описанному в параграфах 1b.1 и 2b.1, на первой стадии возможна реакция НХ-функции предшественника соединения В НХ-Х2-СООН с хлорангидридом галогенкислоты, имеющим формулу Hal-X1-CO-Cl, где Hal предпочтительно является Вr, затем карбоксильная функция полученного таким образом соединения вступает во взаимодействие с лекарственным веществом-предшественником R-X. На третьей и последней стадии Hal-группу замещают группой -ONO2 в соответствии с процессом, описанным в параграфе 2b.1.
Реакционная схема является следующей:
Figure 00000033
где ТС, ТB1, ТB, T1, X2, X1, Y такие, как указано выше.
В предыдущей схеме, в качестве альтернативы, может быть проведено нитрование кислоты формулы (2B.3).
Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
ПРИМЕР 1
Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S,S)-N-ацетил-S-(6-метокси-α-метил-2-нафтилацетил)цистеина (NCX 2101), имеющего формулу
Figure 00000034
Предшественником является напроксен (формула VI), предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000035
а) Синтез (S,S)-N-ацетил-S-(6-метокси-α-метил-2-нафтилацетил)цистеина
К раствору 6-метокси-α-метил-2-нафтилуксусной кислоты (10 г, 34,4 ммоль) в хлороформе (100 мл) и N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляют 1,1’-карбонилдиимидазол (CDI) (7,04 г, 43,4 ммоль). Через 15 мин к полученному раствору добавляют (S)-N-ацетилцистеин (7,08 г, 43,4 ммоль) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Промывают реакционную смесь 5% НСl, водой, а затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Получают 11,66 г целевого продукта в виде белого твердого вещества с т.пл.122-126°С.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,71-7,65 (3Н, м), 7,34 (1Н, дд), 7,16-7,09 (2Н, м), 6,36 (1Н, д), 4,67 (1Н, м), 4,00 (1Н, к), 3,90 (3Н, с), 3,32 (2Н, т), 1,84 (3Н, с), 1,59 (3Н, д).
b) Синтез 4-бромбутилового эфира (S,S)-N-ацетил-S-(6-метокси-α-метил-2-нафтилацетил)цистеина
К раствору (S,S)-N-ацетил-S-(6-метокси-α-метил-2-нафтилацетил)цистеина (11,3 г, 30,1 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют трифенилфосфин (23,7 г, 90,3 ммоль) и тетрабромметан (28,85 г, 90,3 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3. Получают 4 г целевого эфира в виде белого твердого вещества с т.пл.67-71°С.
c) Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S,S)-N-ацетил-S-(6-метокси-α-метил-2-нафтилацетил)цистеина
К раствору эфира, полученного в результате предыдущей стадии (1 г, 1,96 ммоль), в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитрат серебра (0,66 г, 3,92 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 7 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3. Получают 0,47 г 4-нитроксибутилового эфира (S,S)-N-ацетил-S-(6-метокси-α-метил-2-нафтилацетил)цистеина в виде белого твердого вещества с т.пл.56-59°С.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,80-7,68 (3Н, м), 7,37 (1Н, д), 7,20-7,13 (2Н, м), 6,12 (1Н, д), 4,40 (2Н, дд), 4,26 (1Н, м), 4,15-3,87 (3Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,33 (2Н, д), 1,86 (3Н, д), 1,74-1,67 (4Н, м), 1,61 (3Н, д).
Элементный анализ
Рассчитано: С 56,08%; Н 5,73%; N 5,71%; S 6,51%.
Найдено: С 55,99%; Н 5,68%; N 5,60%; S 6,35%.
ПРИМЕР 2
Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-{α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетил}цистеина (NCX 2111), имеющего формулу
Figure 00000036
Предшественником является ибупрофен (формула VII), предшественником В является N-ацетилцистеин (формула CVIII)
Figure 00000037
Figure 00000038
а) Синтез (S)-N-ацетил-S-{α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетил}цистеина
К раствору α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты (10 г, 48,48 ммоль) в хлороформе (100 мл) и N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляют 1,1’-карбонилдиимидазол (7,86 г, 48,48 ммоль). Через 1 час к полученному раствору добавляют (S)-N-ацетилцистеин (7,91 г, 48,47 ммоль) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Промывают реакционную смесь 5% НСl, водой, а затем насыщенным водным NaCl. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Получают 13,3 г целевого продукта в виде масла.
 1H-ЯМР (CDCl3): 10,17 (1H, с), 7,13 (2Н, д), 6,54 (1Н, д), 4,76 (1H, м), 3,93 (1Н, к), 3,42-3,30 (2Н, м), 2,49 (2Н, д), 1,85-1,83 (4Н, м), 1,55 (3Н, д), 0,93 (6Н, д).
b) Синтез 4-бромбутилового эфира (S)-N-ацетил-S-{α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил] ацетил}цистеина
К раствору (S)-N-ацетил-S-{α-метил-[4-(2-метилпропил)бензил]ацетил}цистеина (12,8 г, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют трифенилфосфин (28,65 г, 109,23 ммоль) и тетрабромметан (36,23 г, 109,23 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 1/1. Получают 5,79 г целевого эфира в виде масла.
c) Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-{α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетил}цистеина
К раствору эфира, полученного в результате предыдущей стадии (5,5 г, 11,3 ммоль), в ацетонитриле (100 мл) добавляют нитрат серебра (2,69 г, 15,8 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 24 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 7/3. Получают 1,18 г 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-{α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетил}цистеина в виде масла.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,27-7,09 (4Н, м), 6,19 (1H, д), 4,75 (1H, м), 4,47 (2Н, т), 4,15-4,02 (2Н, м), 3,86 (1H, к), 3,31 (2Н, д), 2,44 (2Н, д), 1,89 (3Н, д), 1,86-1,76 (5Н, м), 1,51 (3Н, д), 0,89 (6Н, д).
Элементный анализ
Рассчитано: С 56,39%; Н 6,88%; N 6,00%; S 6,84%.
Найдено: С 56,22%; Н 6,79%; N 5,88%; S 6,92%.
ПРИМЕР 3
Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3-ацетил]цистеина (NCX 2121), имеющего формулу
Figure 00000039
Предшественником является индометацин (формула VIII), предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000040
Figure 00000041
а) Синтез (S)-N-ацетил-S-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3 -ацетил]цистеина
К раствору 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3-уксусной кислоты (10 г, 28,00 ммоль) в хлороформе (100 мл) и N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют 1,1’-карбонилдиимидазол (4,53 г, 28,00 ммоль). Через 1 час к полученному раствору добавляют (S)-N-ацетилцистеин (4,56 г, 28,00 ммоль) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Промывают реакционную смесь 5% НСl, водой, а затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Получают 7,79 г целевого продукта в виде желтого твердого вещества с т.пл.129°С.
 1H-ЯМР (DMSO-d6): 12,90 (1Н, с), 8,21 (1H, д), 7,69-7,64 (4Н, м), 7,06 (1H, д), 6,96 (1H, д), 6,73 (1H, дд), 4,33 (1H, м), 4,02 (2Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,33-2,96 (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 1,78 (3Н, с).
b) Синтез 4-бромбутилового эфира (S)-N-ацетил-S-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3-ацетил]цистеина
К раствору (S)-N-ацетил-S-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3-ацетил]цистеина (3,09 г, 6,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют этилат натрия (0,42 г, 6,14 ммоль), а затем через 30 минут добавляют 1,4-дибромбутан (2,18 мл, 18,00 ммоль), растворенный в 25 мл N,N-диметилформамида. Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов, затем разбавляют ее этиловым эфиром и промывают водой. После высушивания органической фазы сульфатом натрия растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 1/1. Получают 1,7 г целевого эфира в виде желтого твердого вещества с т.пл.130-134°С.
c) Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3-ацетил]цистеина
К раствору эфира, полученного в результате предыдущей стадии (1,6 г, 2,5 ммоль), в ацетонитриле (30 мл) добавляют нитрат серебра (0,6 г, 3,51 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 8 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат 4/6. Получают 1,2 г 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индолил-3-ацетил]цистеина в виде масла.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,66 (2Н, д), 7,48 (2Н, д), 6,90 (2Н, м), 6,68 (1Н, м), 6,14 (1Н, д), 4,77 (1Н, м), 4,43 (2Н, т), 4,08 (2Н, м), 3,87 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,34 (2Н, д), 2,38 (3Н, с), 1,90 (3Н, с), 1,78-1,70 (4Н, м).
Элементный анализ
Рассчитано: С 54,24%; Н 4,88%; N 6,80%; S 5,17%; Cl 5,72%.
Найдено: С 54,32%; Н 4,93%; N 6,91%; S 5,13%; Cl 5,84%.
ПРИМЕР 4
Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-[2-фтор-α-метил-(1,1’-бифенил)-4-ацетил]цистеина (NCX 2131), имеющего формулу
Figure 00000042
Предшественником явлется флурбипрофен (формула IX), предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000043
Figure 00000044
Соединение NCX 2131 синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Соединение получают в виде масла. Выход 26%.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,41-7,38 (6Н, м), 7,10 (2Н, м), 6,22 (1Н, д), 4,78 (1H, м), 4,46 (2Н, т), 4,13 (2Н, т), 3,92 (1Н, к), 3,36 (2Н, д), 1,93 (3Н, д), 1,76 (4Н, д), 1,55 (3Н, д).
Элементный анализ
Рассчитано: С 56,91%; Н 5,37%; N 5,55%; S 6,33%; F 3,75%.
Найдено: С 56,99%; Н 5,41%; N 5,66%; S 6,41%; F 3,83%.
ПРИМЕР 5
Получение 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты (NCX 2210), имеющего формулу
Figure 00000045
Предшественником является ибупрофен (формула VII), предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000046
a) Синтез транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]уксусной кислоты (5,03 г, 24,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют 1,1’-карбонилдиимидазол (4,25 г, 24,8 ммоль). Через 1 час к полученному раствору добавляют феруловую кислоту (4,90 г, 25 ммоль) и этилат натрия (89 мг) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Промывают реакционную смесь 5% НСl, водой, а затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан 7/3. Получают 5,1 г транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты в виде белого твердого вещества с т.пл.131-137°С.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,72 (1Н, д), 7,32 (2Н, дд), 7,26 (1Н, м), 7,16-7,07 (4Н, м), 6,98 (1Н, д), 6,37 (1H, д), 3,99 (1Н, к), 3,73 (3Н, с), 2,47 (2Н, д), 1,88 (1Н, м), 1,63 (3Н, д), 0,92 (6Н, д).
b) Синтез 4-бромбутилового эфира транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)бензил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты (5,33 г, 14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (130 мл) добавляют при перемешивании этилат натрия (1,2 г, 16 ммоль). Через 1 час к полученной смеси добавляют 1,4-дибромбутан (10 г, 46 ммоль) и выдерживают смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. Промывают реакционную смесь 5% НСl, водой, а затем насыщенным водным раствором NaCl, высушивают органическую фазу сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 8/2. Получают 4,46 г 4-бромбутилового эфира транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты.
с) Синтез 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)фенил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты (4 г, 7,72 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют нитрат серебра (2,58 г, 15 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 2 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 8/2. Получают 2,4 г 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-[α-метил-[4-(2-метилпропил)бензил]ацетилокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты в виде масла.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,62 (1Н, д), 7,32 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 7,16-7,05 (2Н, м), 6,96 (1Н, д), 6,35 (1Н, д), 4,51 (2Н, т), 4,24 (2Н, т), 3,99 (1Н, к), 3,74 (3Н, с), 2,48 (2Н, д), 1,89-1,83 (5Н, м), 1,62 (3Н, д), 0,92 (6Н, д).
Элементный анализ
Рассчитано: С 64,91%; Н 6,66%; N 2,82%.
Найдено: С 64,83%; Н 6,52%; N 2,69%.
ПРИМЕР 6
Синтез 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-[2-фтор-α-метил-(1,1’-бифенил)-4-ацетокси]-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты (NCX 2216), имеющего формулу
Figure 00000047
Предшественником является флурбипрофен (формула IX), предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000048
Figure 00000049
Соединение NCX 2216 синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 5. Суммарный выход 32%. Соединение имеет вид твердого аморфного вещества.
 1H-ЯМР (CDCl3): 7,40-7,25 (9Н, м), 7,07-7,01 (2Н, д), 6,98 (1Н, м), 6,38 (1Н, д), 4,44 (2Н, т), 4,21 (2Н, т), 4,04 (1Н, к), 3,73 (3Н, с), 1,72 (4Н, м), 1,65 (3Н, д).
Элементный анализ
Рассчитано: С 64,79%; Н 5,25%; N 2,62%; F 3,53%.
Найдено: С 64,85%; Н 5,31%; N 2,74%; F 3,48%.
ПРИМЕР 7
Получение 4-ацетамидофенилового эфира N-(4-нитроксибутирил)-β-аланил-(L)-гистидина (NCX 2160), имеющего формулу
Figure 00000050
где предшественником является ацетаминофен (парацетамол), имеющий формулу (X), а предшественником В является (L)-карнозин (NCX 2053), имеющий формулу (CI)
Figure 00000051
а) Синтез N-(4-бромбутирил)-β-аланил-(L)-гистидина
К раствору карнозина (5 г, 22,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляют триэтиламин (4,62 мл, 33,1 ммоль) и 4-бромбутирилхлорид (хлорангидрид 4-бромбутановой кислоты, 83,85 мл, 33,1 ммоль). Перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 24 часов, затем разбавляют его этилацетатом и промывают органическую фазу водой. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, что дает в результате конечный продукт.
b) Синтез 4-ацетамидофенилового эфира N-(4-бромбутирил)-β-аланил-(L)-гистидина
К раствору N-(4-бромбутирил)-β-аланил-(L)-гистидина (3 г, 8 ммоль) в хлороформе (50 мл) и N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют при перемешивании парацетамол (1,21 г, 8 ммоль), N,N-дициклогексилкарбодиимид (1,65 г, 8 ммоль) и диметиламинопиридин (0,04 г, 0,36 ммоль). Выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Далее смесь фильтруют, разбавляют хлороформом и промывают водой. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан 7/3. Получают 4-ацетамидофениловый эфир N-(4-бромбутирил)-β-аланил-(L)-гистидина.
c) Синтез 4-ацетамидофенилового эфира N-(4-нитроксибутирил)-β-аланил-(L)-гистидина
К раствору 4-ацетамидофенилового эфира N-(4-бромбутирил)-β-аланил-(L)-гистидина (4 г, 7,87 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют при перемешивании нитрат серебра (1,87 г, 11 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 5 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 3/7. Получают целевой продукт с выходом 17%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 51,39%; Н 5,34%; N 17,19%.
Найдено: С 51,28%; Н 5,28%; N 17,06%.
ПРИМЕР 8
Получение 4-нитроксибутилового эфира N-ацетил-S-[(S)-α-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)ацетил]-(S)-цистеина (NCX 2136)
Figure 00000052
где предшественником является клопидогрель, имеющий формулу (XI), а предшественником В является N-ацетилцистеин, имеющий формулу (СVIII)
Figure 00000053
Figure 00000054
Соединение синтезируют по методу, описанному в примере 1. Выход 23%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 50,55%; Н 4,95%; N 7,40%; S 11,24%; Cl 6,22%.
Найдено: С 50,70%; Н 4,99%; N 7,60%; S 11,20%; Cl 6,15%.
ПРИМЕР 9
Получение 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты (NCX 2161)
Figure 00000055
где предшественником является амброксол, имеющий формулу (ХII), а предшественник В представлен феруловой кислотой, имеющей формулу (DII)
Figure 00000056
Figure 00000057
а) Синтез 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]-транс-циклогексанола
К раствору 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексанола (5 г, 13,22 ммоль) в смеси диоксана (35 мл) и воды (50 мл) добавляют при перемешивании триэтиламин (3,31 мл, 23,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,46 г, 15,86 ммоль). Через 24 часа раствор концентрируют в вакууме, добавляют 1% раствор НСl до достижения нейтрального рН (рН 7), затем экстрагируют органическую фазу этилацетатом. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]-транс-циклогексанол, который используют без дальнейшей очистки.
b) Синтез 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-гидроксифенил]-2-транс-пропеновой кислоты
К раствору феруловой кислоты (4 г, 20,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С добавляют 1,1’-карбонилдиимидазол (3,34 г, 20,5 ммоль). Через 10 минут к раствору добавляют 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексанол (9,8 г, 20,5 ммоль) и выдерживают реакционную массу при комнатной температуре в течение 4 часов. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, добавляют дихлорметан, после чего промывают ее 1% раствором НСl, а затем водой. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1. Получают 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексиловый эфир [3-метокси-4-гидроксифенил]-2-транс-пропеновой кислоты.
c) Синтез 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-(4-бромбутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты
К раствору 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-гидроксифенил]-2-транс-пропеноеой кислоты (4 г, 6,11 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют при перемешивании триэтиламин (0,85 мл, 6,11 ммоль) и бромбутирилхлорид (0,7 мл, 6,11 ммоль). Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 8 часов, после чего упаривают органический растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт обрабатывают этилацетатом и органическую фазу промывают водой. Затем органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3. Получают 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексиловый эфир [3-метокси-4-(4-бромбутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты.
d) Синтез 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты
К раствору 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-(4-бромбутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты (4 г, 4,98 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют при перемешивании нитрат серебра (0,87 г, 4,98 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 7 часов без доступа света, после чего образующуюся соль удаляют фильтрацией. Раствор упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3. Получают 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексиловый эфир [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты.
e) Синтез 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты
К раствору 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил) метиламино]циклогексилового эфира [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты (2 г, 2,54 ммоль) в этилацетате (50 мл), охлажденному до 0°С, при перемешивании добавляют 5 н. раствор НСl в этилацетате (3,17 мл). Перемешивают раствор при 0°С в течение 4 часов, после чего отфильтровывают выпавший осадок. К полученному неочищенному продукту приливают этилацетат, к которому добавлен 5% раствор бикарбоната натрия. Смесь встряхивают, затем заменяют раствор бикарбоната равным объемом воды, после чего встряхивают снова. Отделяют органическую фазу, высушивают ее сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексиловый эфир [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты. Выход 36%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 47,30%; Н 4,56%; N 6,15%; Br 23,31%.
Найдено: С 47,26%; Н 4,53%; N 6,00%; Вr 23,42%.
ПРИМЕР 10
Получение [4-амино-[[3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеноил]-1-гидроксибутилиден]бисфосфоновой кислоты (NCX 2211)
Figure 00000058
где предшественником является алендроновая кислота, имеющая формулу (ХIII), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000059
Figure 00000060
a) Синтез [3-метокси-4-(4-бромбутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты
К раствору феруловой кислоты (1,2 г, 6,11 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при перемешивании добавляют триэтиламин (0,85 мл, 6,11 ммоль) и 4-бромбутирилхлорид (0,7 мл, 6,11 ммоль). Ведут реакцию при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем упаривают при пониженном давлении. К полученному неочищенному продукту добавляют этилацетат и промывают органическую фазу водой. Затем высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол 8/2. В итоге выделяют [3-метокси-4-(4-бромбутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновую кислоту.
b) Синтез [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты
К раствору [3-метокси-4-(4-бромбутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты (1,5 г, 4,5 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют при перемешивании нитрат серебра (0,87 г, 4,98 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 3 часов без доступа света и при перемешивании. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и упаривают органическую фазу при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ/метанол 8/2. Получают [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновую кислоту.
с) Синтез [4-амино-[[3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеноил]-1-гидроксибутилиден]бисфосфоновой кислоты
К раствору [3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеновой кислоты (2 г, 6,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл), охлажденному до 0°С, добавляют при перемешивании N,N’-дициклогексилкарбодиимид (1,3 г, 6,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (1,04 г, 7,68 ммоль). Через 30 минут добавляют алендроновую кислоту (1,6 г, 6,4 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 7 часов. После этого подкисляют ее 5% раствором НСl и экстрагируют органическую фазу этилацетатом. Промывают органическую фазу насыщенным водным раствором NaCl, высушивают сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол 8/2. Получают [4-амино-[[3-метокси-4-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-транс-пропеноил]-1-гидроксибутилиден]бисфосфоновую кислоту. Выход 11%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 19,71%; Н 4,36%; N 5,07%; Р 11,17%.
Найдено: С 19,56%; Н 4,28%; N 5,04%; Р 11,25%.
ПРИМЕР 11
Получение 4-нитроксибутилового эфира S-[[2-[4-(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил]этокси]ацетил]пеницилламина (NCX 2060), имеющего формулу
Figure 00000061
где предшественником является цетиризин, имеющий формулу XIV, а предшественником В является пеницилламин (формула CV)
Figure 00000062
a) Синтез 4-нитроксибутилового эфира S-[[2-[4-(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил]этокси]ацетил]-N-трет-бутилоксикарбонилпеницилламина
Соединение получают в соответствии с методом, изложенным в примере 1, используя N-трет-бутилоксикарбонилпеницилламин вместо N-ацетилцистеина.
b) Синтез 4-нитроксибутилового эфира S-[[2-[4-(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил]этокси]ацетил]пеницилламина
Соединение получают из предыдущего соединения по методу, описанному в примере 9 (стадия е), удаляя N-трет-бутилоксикарбонильную защиту и деблокируя таким образом аминогруппу. Выход 26%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 55,78%; Н 6,49%; N 8,43%; S 4,80%; Cl 5,31%.
Найдено: С 55,61%; Н 6,31%; N 8,29%; S 4,93%; Cl 5,43%.
ПРИМЕР 12
Получение 4-нитроксибутилового эфира N-ацетил-S-[(S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин]цистеина (NCX 2134)
Figure 00000063
где предшественником является эналаприл, имеющий формулу XV, а предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000064
Figure 00000065
Соединение синтезируют по методу, изложенному в примере 1, Выход 27%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 55,18%; Н 6,79%; N 8,62%; S 4,91%.
Найдено: С 55,30%; Н 6,85%; N 8,71%; S 4,85%.
ПРИМЕР 13
Получение 4-нитроксибутилового эфира 3-[4-[D-α-аминобензилпеницилламиноилокси]-3-метоксифенил]-2-транс-пропеновой кислоты (NCX 2080), имеющего формулу
Figure 00000066
где предшественник представлен ампициллином (формула XVI), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000067
Figure 00000068
Соединение синтезируют по методу, изложенному в примере 5. Выход 11%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 56,04%; Н 5,33%; N 8,75%; S 4,99%.
Найдено: С 56,15%; Н 5,48%; N 8,65%; S 4,83%.
ПРИМЕР 14
Получение 9-[[2-[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинил]этокси]метил]гуанина (NCX 2135)
Figure 00000069
где предшественником является ацикловир (формула XVII), а предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000070
Figure 00000071
а) Синтез N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеина
Готовят раствор, содержащий 4-бромбутановую кислоту (5,1 г, 30,6 ммоль) и 1,1’-карбонилдиимидазол (5,61 г, 34,6 ммоль) в хлороформе (50 мл), и перемешивают его при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют к реакционной смеси раствор N-ацетилцистеина (5 г, 30,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), содержащий этилат натрия (50 мг). Перемешивают раствор в течение 24 часов, после чего промывают его 1% НСl, а затем насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/хлороформ 7/3. В итоге получают N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеин.
b) Синтез N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеина
К раствору N-ацетил-S-(4-бромбутироил)цистеина (3 г, 9,6 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют нитрат серебра (1,7 г, 10 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 2 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и упаривают раствор при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/хлороформ 7/3. Получают в итоге N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеин.
c) Синтез 9-[[2-[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинил]этокси]метил]гуанина
Готовят раствор N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеина (2,8 г, 9,6 ммоль) и 1,1’-карбонилдиимидазола (1,55 г, 9,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивают его при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют к реакционной смеси ацикловир (2,16 г, 9,6 ммоль). Ведут реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов, растворитель упаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором NaCl. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают 9-[[2-[N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеинил]этокси]метил]гуанин. Выход 9%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 35,25%; Н 3,95%; N 13,76%; S 47,05%.
Найдено: С 35,38%; Н 3,99%; N 13,84%; S 47,20%.
ПРИМЕР 15
Получение 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-(5-амино-2-гидроксибензоил)-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты (NCX 2212)
Figure 00000072
где предшественником является мезаламин (XVIII), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000073
Figure 00000074
а) Синтез 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-(5-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксибензоил)-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, изложенной в примере 5, предварительно защитив первичную аминогруппу мезаламина, как описано в примере 9, стадия а).
b) Получение 4-нитроксибутилового эфира транс-3-[4-(5-амино-2-гидроксибензоил)-3-метоксифенил]-2-пропеновой кислоты
Конечное соединение получают путем гидролитического расщепления связи между аминогруппой и N-трет-бутилоксикарбонильной защитной группой, как описано в примере 9, стадия е). Выход 28%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 56,49%; Н 4,96%; N 6,30%.
Найдено: С 56,55%; Н 4,82%; N 6,45%.
ПРИМЕР 16
Получение 6-метилен-5-гидрокси-10-[2-гидрокси-5-(4-нитроксибутирилокси)бензоил]тетрациклина (NCX 2163)
Figure 00000075
где предшественником является метациклин (XIX), а предшественником В является гентизиновая кислота (DIII)
Figure 00000076
Figure 00000077
a) Синтез 5-(4-бромбутирилокси)-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 4-бромбутирилхлорида (3 г, 16,17 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляют триэтиламин (4,5 мл, 32,34 ммоль), а затем гентизиновую кислоту (2,4 г, 16,16 ммоль). Ведут реакцию при 0°С и при перемешивании в течение 4 часов, затем упаривают реакционную смесь при пониженном давлении. К полученному неочищенному продукту добавляют этилацетат, промывают органическую фазу 1% НСl, затем насыщенным водным раствором NaCl. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол 95/5. Получают 5-(4-бромбутирилокси)-2-гидроксибензойную кислоту.
b) Синтез 5-(4-нитроксибутирилокси)-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-(4-бромбутирилокси)-2-гидроксибензойной кислоты (3 г, 9,6 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляют нитрат серебра (1,7 г, 10 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 7 часов без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и упаривают раствор при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/метанол 95/5. В результате описанных операций выделяют чистую 5-(4-нитроксибутирилокси)-2-гидроксибензойную кислоту.
с) Синтез 6-метилен-5-гидрокси-10-[2-гидрокси-5-(4-нитроксибутирилокси)бензоил]тетрациклина
Готовят раствор 5-(4-нитроксибутирилокси)-2-гидроксибензойной кислоты (5 г, 16,4 ммоль) и 1,1’-карбонилдиимидазола (2,67 г, 16,4 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) и перемешивают его при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют адриамицин (7,2 г, 16,4 ммоль). Ведут реакцию при комнатной температуре и при перемешивании в течение 12 часов. Затем органический раствор упаривают при пониженном давлении, к полученному остатку приливают этилацетат и промывают смесь насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают 6-метилен-5-гидрокси-10-[2-гидрокси-5-(4-нитроксибутирилокси)бензоил]тетрациклин. Выход 19%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 55,84%; Н 4,40%; N 5,95%.
Найдено: С 55,95%; Н 4,55%; N 5,98%.
ПРИМЕР 17
Получение 5-[[3-[3-метокси-4-(4-нитрокси)бутирилокси]фенил-2-транс-пропеноил]амино]-1,2,3,4-тетрагидроакридина (NCX 2214)
Figure 00000078
где предшественником является такрин (XX), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000079
Figure 00000080
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, изложенной в примере 10. Выход 7%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 64,13%; Н 5,38%; N 8,34%.
Найдено: С 64,28%; Н 5,46%; N 8,47%.
ПРИМЕР 18
Получение 1,2,3,7,8,8-гексагидро-3,7-диметил-8-[тетрагидро-4-[2-гидрокси-5-(4-нитроксибутирилокси)]бензоилокси[6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтилового эфира [1S-[1α,3α,7β,8β,(2S*,4S*)]]-2,2-диметилбутановой кислоты (NCX 2164)
Figure 00000081
где предшественником является симвастатин (формула XXI), а предшественником В является гентизиновая кислота (формула DIII)
Figure 00000082
Соединение синтезируют по методу, описанному в примере 16. Выход 13%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 63,15%; Н 7,06%; N 2,01%.
Найдено: С 63,68%; Н 7,21%; N 2,19%.
ПРИМЕР 19
Получение 5-метокси-2-[[[4-[N-[4-нитроксибутил-β-аланил]-(L)-гистидинилокси]-3,5-диметил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (NCX 2062)
Figure 00000083
где предшественником является 4-гидроксиомепразол (формула ХХП), полученный из омепразола, как описано в Acta Chem. Scand. 43, 6, 1989, стр.549-568, а предшественником В является карнозин (формула СI)
Figure 00000084
Соединение синтезировано в соответствии с методикой, описанной в примере 7. Выход 25%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 51,97%; Н 4,96%; N 16,79%; S 4,78%.
Найдено: С 51,81%; Н 4,80%; N 16,68%; S 4,92%.
ПРИМЕР 20
Получение 4-нитроксибутилового эфира N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина (NCX 2073)
Figure 00000085
где предшественником является никотинамид (формула ХХIII), а предшественником В является карнозин (формула CI)
Figure 00000086
Figure 00000087
а) Синтез N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина
К раствору никотиновой кислоты (2,5 г, 20,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до 0°С, добавляют при перемешивании 1,1’-карбонилдиимидазол (3,34 г, 20,5 ммоль). Через 10 мин к этому раствору добавляют (L)-карнозин (4,6 г, 20,5 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Концентрируют реакционную смесь в вакууме, разбавляют дихлорметаном, промывают 1% НСl, а затем водой. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выделяют N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидин.
b) Синтез 4-бромбутилового эфира N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина
К раствору N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина (9,9 г, 30,1 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют при перемешивании трифенилфосфин (23,7 г, 90,3 ммоль) и тетрабромметан (28,85 г, 90,3 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1. Получают 4-бромбутиловый эфир N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина.
c) Синтез 4-нитроксибутилового эфира N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина
К раствору 4-бромбутилового эфира N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина (0,91 г, 1,96 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют при перемешивании нитрат серебра (0,66 г, 3,92 ммоль). Кипятят реакционную смесь в течение 4 часов при перемешивании и без доступа света. Образующуюся соль удаляют фильтрацией и упаривают раствор при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1. Получают 4-нитроксибутиловый эфир N-никотиноил-β-аланил-(L)-гистидина. Выход 32%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 49,50%; Н 5,54%; N 19,32%.
Найдено: С 49,35%; Н 5,28%; N 19,17%.
ПРИМЕР 21
Получение 1-[(1-метилэтил)амино]-3-(1-нафталинилокси)-2-пропилового эфира N-ацетил-S-(4-нитроксибутироил)цистеина (NCX 2132)
Figure 00000088
где предшественником является пропранолол (формула XXIV), а предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000089
Figure 00000090
Соединение синтезируют по методу, описанному в примере 14. Выход 7%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 56,04%; Н 6,21%; N 7,88%; S 5,98%.
Найдено: С 56,13%; Н 6,35%; N 7,91%; S 6,04%.
ПРИМЕР 22
Получение 2-(трет-бутиламино)-1-[4-гидрокси-3-[N-ацетил-S-(4-нитрокси-бутирил)пеницилламиноил]оксифенил]этанола (NCX 2133)
Figure 00000091
где предшественником является сальбутамол (албутерол) (формула XXV), а предшественником В является N-ацетилпеницилламин (формула CV)
Figure 00000092
Figure 00000093
Соединение синтезируют по методу, изложенному в примере 14, используя N-ацетилпеницилламин вместо N-ацетилцистеина. Выход 43%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 53,01%; Н 6,86%; N 7,76%; S 5,89%.
Найдено: С 53,19%; Н 6,80%; N 7,66%; S 5,72%.
ПРИМЕР 23
Получение 7-[2-гидрокси-3-[3-метокси-5-(4-нитроксибутирилокси)бензоил]-транс-2-пропеноил]теофиллина (NCX 2213)
Figure 00000094
где предшественником является дифиллин (формула XXVI), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000095
Figure 00000096
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 9. Выход 22%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 51,31%; Н 4,84%; N 12,52%.
Найдено: С 51,50%; Н 4,91%; N 12,68%.
ПРИМЕР 24
Получение 4-нитроксибутилового эфира N-ацетил-S-(2-ацетилбензоил)цистеина (NCX 2138), имеющего формулу
Figure 00000097
где предшественником является ацетилсалициловая кислота (формула XXVII), а предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000098
Figure 00000099
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Выход 36%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 48,85%; Н 5,01%; N 6,36%; S 7,24%.
Найдено: С 48,75%; Н 5,02%; N 6,28%; S 7,12%.
ПРИМЕР 25
Получение 4-[3-[3-метокси-5-(4-нитроксибутирилокси)фенил]-2-пропеноилокси]-2-метил-N-2-пиридинил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид (NCX 2215)
Figure 00000100
где предшественником является пироксикам (формула ХХVIII), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000101
Figure 00000102
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, изложенной в примере 9. Выход 18%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 55,11%; Н 4,47%; N 8,60%; S 4,90%.
Найдено: С 55,18%; Н 4,52%; N 8,71%; S 4,98%.
ПРИМЕР 26
Получение 4-нитроксибутилового эфира S-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилацетилокси]пенипилламина (NCX 2061), имеющего формулу
Figure 00000103
где предшественником является диклофенак (формула XXIX), а предшественником В является пеницилламин (формула CV)
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 11. Выход 21%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 50,72%; Н 5,00%; N 7,75%; S 5,89%; Cl 13,02%.
Найдено: С 50,61%; Н 4,89%; N 7,81%; S 6,01%; Cl 13,21%.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Острая токсичность
Острую токсичность оценивали, вводя группе из 10 крыс весом 20 г однократную дозу каждого из тестируемых соединений в ротовое отверстие, через трубочку, в составе водной суспензии 2 (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы.
За животными вели наблюдение в течение 14 дней. Ни у одного из животных в тестируемой группе не появлялись токсические симптомы, даже после введения дозы 100 мг/кг.
ПРИМЕР F1
Тест 1 - экспериментальная модель in vivo с N-этилмалеимидом (NEM): исследование желудочной переносимости некоторых лекарственных веществ, анализированных в качестве предшественников соединений настоящего изобретения.
Животные (крысы, вес примерно 200 г) были распределены по следующием группам (по 10 животных в каждой группе).
A. Контрольные группы.
Группа 1°. Обработка: только носитель (водная суспензия 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы, доза 5 мл/кг, если лекарственное вещество вводили через рот, физиологический раствор в случае парентерального способа введения).
Группа 2°. Обработка: носитель + NEM.
B. Группы, которым вводили каждое лекарственное вещество.
Группа I. Обработка: носитель + лекарственное вещество.
Группа II. Обработка: носитель + лекарственное вещество + NEM.
Следующие соединения были исследованы в этом эксперименте (таблица I): индометацин, амброксол, мезаламин, алендронат натрия, такрин, омепразол, мизопростол.
Индометапин, амброксол и алендронат вводили через рот, мезаламин вводили в прямую кишку (ректально), а такрин, омепразол и мизопростол -подкожно.
Максимальная переносимая доза, определяемая путем введения каждого вещества указанными способами животным, которым не вводили NEM, указана в таблице I. При превышении указанных доз у животных появлялись энтеропатия, понос, депрессия, дрожь и заторможенные реакции.
В этой экспериментальной модели животным сначала вводили дозу NEM (25 мг/кг) в физиологическом растворе путем подкожной инъекции. Лекарственное вещество вводили спустя 1 час в суспензии носителя. Спустя 24 часа животных умерщвляли и оценивали повреждения, нанесенные слизистым оболочкам желудочно-кишечного тракта, путем подсчета числа крыс в каждой группе, имеющих видимые патологические изменения желудка. Суммарное число таких крыс затем разделяли на суммарное число крыс в группе и умножали на 100%. Полученные таким образом величины в % представлены в таблице I. Эта таблица показывает, что в группах крыс, которым вводили указанные лекарственные вещества без NEM, не было обнаружено желудочных повреждений.
У всех крыс из группы II (которым вводили NEM) были обнаружены повреждения желудка после введения следующих лекарственных веществ: индометацин, амброксол, мезаламин, алендронат натрия, такрин. Следовательно, указанные лекарственные вещества могут быть использованы в синтезе продуктов настоящего изобретения.
По результатам теста 1 омепразол и мизопростол, напротив, не могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
ПРИМЕР F2
Тест 2 (in vitro) - ингибирование апоптоза (фрагментация ДНК), вызываемое в эндотелиальных клетках соединением CIP, в присутствии некоторых лекарственных веществ, анализированных в качестве предшественников соединений настоящего изобретения.
Были протестированы следующие лекарственные вещества-предшественники: индометацин, парацетамол, клопидогрель, сальбутамол, амброксол, алендронат натрия, дифиллин, цетиризин, эналаприл, никотинамид, ампициллин, ацикловир, мезаламин, такрин, симвастатин, омепразол.
Эндотелиальные клетки человека из пупочной вены получают в соответствии со стандартной процедурой. Свежие пупочные вены заполняют 0,1 мас.% раствором коллагеназы и инкубируют при 37°С в течение 5 минут.
После этого вены заливают средой М 199 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, содержащей 0,1% (мас./об.) коллагеназы с добавлением 10% феталыюй сыворотки крупного рогатого скота (10 мкг/мл), натриевой соли гепарина (50 мкг/мл), тимидина (2,4 мкг/мл), глутамина (230 мкг/мл), пенициллина (100 м.е./мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и стрептомицина В (0,125 мкг/мл). Собирают клетки из перфузата при помощи центрифугирования (800 об/мин) и выращивают в культуральных колбах Т-75, предварительно обработанных фибронектином человека. Затем выращивают клетки в той же самой среде, к которой добавлен фактор роста гипоталамуса крупного рогатого скота (100 нг/мл). Когда клетки первичной клеточной культуры (то есть полученные напрямую ex vivo из пупочной вены) образуют слитный клеточный монослой (примерно 8000000 клеток на одну колбу), рост культуры останавливают, слои промывают и обрабатывают трипсином. Переносят клеточные суспензии в лунки 24-луночного планшета для клеточных культур, к половине из которых добавляют ту же самую культуральную среду, содержащую лекарственное вещество в концентрации 10-4 М, после чего выращивают клетки в термостате при 37°С, постоянной влажности (90%) и 5% концентрации СO2. Если соединение нерастворимо в культуральной среде, его сначала растворяют в небольшом количестве диметилсульфоксида. Максимальное количество диметилсульфоксида, которое может быть добавлено к культуральной среде, составляет 0,5%. Только клетки, произошедшие из указанных первых субкультур, используют для экспериментов с гидропероксидом кумола (СIР). Клетки идентифицируют как эндотелиальные клетки путем морфологического анализа, а также по их специфической иммунологической реакции на фактор VIII; в указанных культурах не обнаруживаются каких-либо загрязнения, происходящие из миоцитов или фибробластов.
Перед началом теста клеточную культуральную среду удаляют и клеточные слои осторожно промывают стандартным физиологическим раствором, содержащим 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,0), при температуре 37°С. Содержимое каждой лунки затем инкубируют в течение 1 часа с суспенизией CIP в культуральной среде в концентрации 5 мМ. Оценку клеточных повреждений (апоптоз) проводят путем определения процентного изменения фрагментации ДНК в культурах, содержащих лекарственное вещество и CIP, относительно контрольных групп, которые обрабатывали только CIP. Указанное процентное изменение фрагментации ДНК определяют путем оценки изменения флуоресценции при длинах волн 405-450 нм, при помощи микроскопа ВХ60 Olympus (Olympus Co, Рим), сравнивая оптические плотности опытных и контрольных образцов. Для каждого образца проводят 5 повторных измерений флуоресценции. Статистическую оценку результатов проводят при помощи t теста Стьюдента (р<0,01).
Результаты, приведенные в таблице II, показывают, что индометацин, парацетамол, клопидогрель, сальбутамол, алендронат натрия, дифиллин, цетиризин, эналаприл, никотинамид, ампициллин, ацикловир, такрин и омепразол практически не ингибируют апоптоз. Следовательно, эти лекарственные вещества могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
В противоположность этому амброксол, мезаламин и симвастатин ингибируют апоптоз. Следовательно, по результатам теста 2, эти соединения не могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
ПРИМЕР F3
Тест 3 - экспериментальная in vivo модель, использующая метиловый эфир Nw-нитро-L-аргинина (L-NAME): анализ желудочной переносимости (возникновение повреждений желудочно-кишечного тракта), переносимости для печени (доза GPT, глутамат-пируват трансаминазы) и сердечно-сосудистой системы (кровяное давление) некоторых лекарственных веществ, использованных в качестве предшественников соединений настоящего изобретения.
Экспериментальная модель является адаптированной моделью, описанной в J.Clin. Investigation 90, 278-281,1992.
Эндотелиальные дисфункции оценивают путем определения повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, повреждений печени (увеличение уровня GPT), а также повреждений сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистой системы (увеличение кровяного давления), вызванных введением L-NAME.
Животных (крысы, средний вес 200 г) делят на группы в соответствии с приведенной ниже схемой. Группе, получающей L-NAME, вводят в течение 4 недель указанное соединение, растворенное в питьевой воде, в концентрации 400 мг/л. Выделены следующие группы (по 10 животных в каждой):
A. Контрольные группы.
Группа 1°. Обработка: только носитель (водная суспензия 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы, доза 5 мл/кг, если лекарственное вещество вводится через рот, физиологический раствор, если вводится парентерально).
Группа 2°. Обработка: носитель + L-NAME.
B. Группы, которым вводили лекарственное вещество.
Группа 3°. Обработка: носитель + лекарственное вещество.
Группа 4°. Обработка: носитель + лекарственное вещество + L-NAME.
Были протестированы следующие лекарственные вещества: парацетамол, доксорубицин, симвастатин, омепразол и мизопростол. Каждое соединение вводили один раз в день в течение 4 недель.
Максимальную переносимую дозу лекарственного вещества, вводимого животным, определяли в ходе экспериментов с масштабированием отдельной дозы путем оценки появления у животных симптомов энтеропатии, поноса, депрессии, дрожи и заторможенных реакций.
В конце четвертой недели животным перестают давать воду и по истечении 24 часов их умерщвляют.
За один час до умерщвления определяют кровяное давление и его повышение принимают в качестве показателя повреждения сосудистого эндотелия.
Повреждения слизистой оболочки желудка оценивают так, как проиллюстрировано в тесте 1 (см. пример F1). Повреждения печени определяют путем оценки содержания глутамат-пируват трансаминазы (увеличение уровня GPT) после умерщвления.
Лекарственное вещество отвечает условиям теста 3, то есть может быть использовано для получения соединений настоящего изобретения, если в группах крыс, которых обрабатывали системой L-NAME + лекарственное вещество + носитель, обнаружены более существенные повреждения печени (более высокий уровень GPT) и/или более существенные повреждения желудка и/или сердечно-сосудистые повреждения (повышенное кровяное давление) по сравнению с группой, которую обрабатывали только носителем, или группой, которую обрабатывали носителем и лекарственным веществом, или группой, которую обрабатывали носителем и L-NAME.
Результаты теста представлены в таблице IV. Частоту появления (в %) желудочных повреждений определяли так же, как в тесте 1. Величины (в %) уровня GPT и кровяного давления отнесены к соответствующим величинам, найденным у животных 1-й из контрольных групп. Среднее значение кровяного давления в этой группе составило 105±8 мм рт.ст.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что действие парацетамола, доксорубицина и симвастатина приводит к повреждению печени и гастроэнтеропатии (величины уровня GPT и частоты появления повреждений желудка (в %) превышают аналогичные величины у соответствующих групп, которым вводили лекарственное вещество без L-NAME, и контрольных групп, которым вводили L-NAME).
Следовательно, эти лекарственные вещества могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
По результатам этого теста омепразол и мизопростол, напротив, не могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
ПРИМЕР F4
Тест 4 - ингибирование образования радикалов из DPPH некоторыми веществами, предназначенными для использования в качестве предшественников В или B1 (см. формулы I и II настоящего изобретения).
Метод основан на колориметрическом тесте, в котором DPPH (2,2-дифенил-1-пикрилгидразил) используется в качестве соединения, образующего радикалы (M.S.Nenseter et al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Сначала готовят метанольные растворы тестируемых соединений в конечных концентрациях 100 мкМ. 0,1 мл каждого их этих растворов добавляют к аликвотам метанольного раствора 0,1 М DPPH объемом 1 мл, а затем объем доводят до 1,5 мл. После выдерживания раствора при комнатной температуре без доступа света в течение 30 мин измеряют поглощение при длине волны 517 нм. Определяют понижение поглощения по отношению к поглощению раствора, содержащего такую же концентрацию DPPH.
Эффективность тестируемого соединения в отношении ингибирования образования радикалов, или антирадикальная активность, выражается следующей формулой:
(1-As/Ac)х·100, где As и Ас являются соответственно величинами поглощений раствора, содержащего тестируемое вещество и DPPH, и раствора, содержащего только DPPH.
Соединение отвечает условиям теста 4, если подавляет образование радикалов с эффективностью, равной или превышающей 50%.
В таблице V представлены результаты, полученные для следующих соединений: N-ацетилцистеин, цистеин, феруловая кислота, (L)-карнозин, гентизиновая кислота.
Таблица V демонстрирует, что N-ацетилцистеин, цистеин, феруловая кислота, (L)-карнозин, гентизиновая кислота отвечают условиям теста 4, так как они ингибируют образование радикалов из DPPH с эффективностью, превышающей 50%.
ПРИМЕР F5
Противовоспалительная активность и желудочная переносимость соединений настоящего изобретения по сравнению с соответствующими лекарственными веществами-предшественниками в условиях эндотелиальных дисфункций, вызванных действием L-NAME (метиловый эфир Nw-нитро-L-аргинина)
Была использована экспериментальная модель, описанная в Edwards et al, J.Patfaol. 134, 147-156, 1981.
Были образованы группы, содержащие по 10 крыс со средним весом 200 г. Животным в этих группах, за исключением одной контрольной группы, в течение двух недель вводили L-NAME, растворенный в питьевой воде (400 мг/л).
Лекарственные вещества вводили через ротовое отверстие, в дозе 10 мг/кг, используя в качестве носителя 1% карбоксиметилцеллюлозу в воде, 5 мл/кг.
Таким образом, животным из всех групп, за исключением описанных ниже контрольных групп, вводили лекарственное вещество, L-NAME и носитель.
Были образованы следующие контрольные группы.
Контрольная группа 1°. Обработка: носитель.
Контрольная группа 2°. Обработка: носитель + L-NAME.
В эксперименте использовались следующие лекарственные вещества: диклофенак и его соответствующий тиоэфир с остатком 4-нитроксибутирилпеницилламина (Пр.26), пироксикам и соответствующий эфир n-(4-нитрокси)бутирилоксиферуловой кислоты (Пр.25), ацетилсалициловая кислота и соответствующий тиоэфир с остатком N-ацетил-4-нитроксибутирилцистеина (Пр.24).
Спустя две недели после начала эксперимента животным последовательно вводили три инъекции воздуха (подкожно) в область спины в соответствии со следующей процедурой:
первая инъекция 20 мл,
спустя 3 дня после первой инъекции 10 мл,
спустя 6 дней после первой инъекции - ту же самую дозу, 10 мл.
Затем животным перестали давать пищу до утра следующего дня. За один час до подкожной инъекции каррагенина (2 мл 1% водного раствора каррагенина) в воспалительный эксудат животным вводили через ротовое отверстие носитель или одно из тестируемых соединений, растворенных или суспендированных в носителе. Спустя 6 часов после инъекции раствора каррагенина животные были умерщвлены. Воспалительный эксудат был собран и измерен для оценки инфильтрации лейкоцитов.
В таблице VI противовоспалительная активность выражена как ингибирование (в %) инфильтрации лейкоцитов по сравнению с величиной инфильтрации лейкоцитов у животных, которым вводили носитель и предварительно L-NAME, ингибирование (в %) повреждений желудочно-кишечного тракта оценивали так же, как ранее описано для теста 1 (Пр.1), и кровяное давление (в %) оценивали за один час до умерщвления и сравнивали с кровяным давлением в первой контрольной группе (обработка: носитель). В этой группе животных средняя величина давления крови составила 108±10 мм рт.ст.
Таблица VI демонстрирует, что соединения настоящего изобретения обладают такой же активностью, что и соответствующие предшественники в тесте противовоспалительной активности, но, в отличие от последних, они снижают повреждение сердечно-сосудистого эндотелия (менее значительное повышение кровяного давления (в %) по сравнению с таковым для соответствующего предшественника), а кроме того, лишь незначительно повреждают желудок, или совсем не повреждают.
ПРИМЕР F6
Во втором эксперименте по исследованию апоптоза проводили сравнение индометацина и тиоэфира индометацина, содержащего остаток N-ацетил-(4-нитрокси)бутирилцистеина (Пр.3), приготовленного в соответствии с настоящим изобретением. Результаты, представленные в таблице 3, свидетельствуют о том, что соединение настоящего изобретения ингибирует, в отличие от предшественника, апоптоз, вызванный гидропероксидом кумола (СIР).
ПРИМЕР F7
Желудочная переносимость некоторых лекарственных веществ, использованных в качестве предшественников, и соответствующих соединений настоящего изобретения.
Был повторен тест на повреждение желудочно-кишечного тракта (пример F5), за исключением того, что исключено предварительное введение животным L-NAME. Протестированные лекарства, введенные дозы, а также результаты теста представлены в таблице VII. Из таблицы видно, что уровень гастропатии значительно ниже в группах, которым вводили соединения настоящего изобретения, по сравнению с группами, которым вводили соответствующие предшественники.
ПРИМЕР 27
Синтез 4-нитроксибутилового эфира (S)-N-ацетил-S-[[1-[5-(2,5-дигидро-5-оксо-3-фуранил)-3-метил-2-бензофуранил]этилокси]-4-оксобутаноил]цистеина, имеющего формулу
Figure 00000107
где предшественником является бенфуродил гемисукцинат (формула XXXI), а предшественником В является N-ацетилцистеин (формула СVIII)
Figure 00000108
Figure 00000109
Соединение синтезируют в соответствии с методом, описанным в примере 4. Выход 25%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 54,19%; Н 5,20%; N 4,51%; S 5,17%.
Найдено: С 54,25%; Н 5,22%; N 4,47%; S 5,15%.
ПРИМЕР 28
Синтез (8S-цис)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсо-экзопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-[[[3-метокси-4-(4-нитроксибутаноил)фенил]-2-транс-пропеноилокси]метилоксо]-1-метокси-5,12-нафтацендиона, имеющего формулу
Figure 00000110
где предшественником является доксорубицин (формула ХХХII), а предшественником В является феруловая кислота (формула DII)
Figure 00000111
Figure 00000112
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в примере 9. Выход 11%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 57,88%; Н 4,98%; N 3,29%.
Найдено С: 57,91%; Н 5,02%; N 3,27%.
ПРИМЕР F8
Пример F1 был повторен с четырьмя группами крыс (в каждой группе по 10 животных), каждая из которых получала NEM, а также следующие вещества, вводимые орально:
а) контрольная группа: носитель, образованный водной суспензией 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы;
b) одна группа (группа сравнения b), животным из которой в то же самое время вводили 5 мг/кг (0,014 ммоль/кг) индометацина, а также 2,3 мг/кг (0,014 ммоль/кг) N-ацетилцистеина в вышеупомянутом носителе;
с) одна группа (группа сравнения с), животным из которой в то же самое время вводили 6,6 мг/кг (0,014 ммоль/кг) 4-нитроксибутилового эфира индометацина, синтезированного в соответствии с методикой, опубликованной в WO 95/09831, а также 2,3 мг/кг (0,014 ммоль/кг) N-ацетилцистеина в вышеупомянутом носителе;
d) одна группа (группа d), животным из которой вводили 8,7 мг/кг (0,014 ммоль/кг) тиоэфира индометацина, содержащего остаток N-ацетил-(4-нитрокси)бутилцистеина (см. Пр.3), в вышеупомянутом носителе.
Результаты, представленные в таблице VIII, показывают, что смеси, вводимые соответственно животным групп b и с (группы сравнения), в отличие от соединений настоящего изобретения, вводимых животным группы d, были практически неэффективны (группа b) или значительно менее эффективны (группа с) в отношении уменьшения повреждений желудка.
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120

Claims (6)

1. Соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):
Figure 00000121
где A = R-T1-,
где R представляет собой радикал лекарственного вещества, как определено ниже, имеющий формулу A=R-T1-Z или A=R-T1-OZ, где Z представляет собой Н или C1-C5 алкил, выбранный из следующих групп: противовоспалительные лекарственные вещества: ацетилсалициловая кислота, 5-аминоацетилсалициловая кислота, карпрофен, диклофенака натриевая соль, дифлунизал, этодолак, флуфенаминовая кислота, флуниксин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, мезаламин, напроксен, нифлуминовая кислота, олсалазин, пироксикам, салсалат, сулиндак, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толфенаминовая кислота, толметин и зомепирак; болеутоляющие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетилсалицилсалициловая кислота, беноксапрофен и трамадол; бронходилататоры: албутерол, карбутерол, кленбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, метапротенерол, пирбутерол, сальметерол и тербуталин; отхаркивающие лекарственные вещества: амброксол, бромгексин и гваякол; антигистаминные лекарственные вещества: цетиризин, левокабастин и терфенадин; АСЕ-ингибиторы: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл; бета-блокаторы: алпренолол, атенолол, бупранолол, лабеталол, метипранолол, метопролол, пиндолол, пропранолол и тимолол; антитромботические и вазоактивные лекарственные вещества: аргатробан, клопидогрель, далтепарин, дипиридамол, эноксапарин, илопрост, озагрель, трифлузал и бенфуродил гемисукцинат; противодиабетические лекарственные вещества: никотинамид; противоопухолевые лекарственные вещества: антрамицин, даунорубицин, доксорубицин и эпирубицин; противоязвенные лекарственные вещества: циметидин, омепразол и пантопразол; антигиперлипидемические лекарственные вещества: ловастатин, правастатина натриевая соль, симвастатин, аторвастатин и флувастатин; антибиотики: амоксициллин, ампициллин, азтреонам, биапенем, карбенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефокситин, диклоксациллин, имипенем, меклоциклин, метациклин, моксалактам, панипенем, бакампициллин, апициклин, кломоциклин и окситетрациклин; противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир, видарабин и зидовудин; ингибиторы костной ресорбции: алендроновая кислота, этидроновая кислота и памидроновая кислота; лекарственные вещества против слабоумия: такрин;
T1=(CO), О, S, N или NR1c, где R1c представляет собой Н или C1-C5 алкил;
В - -Тв-Х2-ТвI, где Тв и tbi, одинаковые или различные, выбраны из (СО), О, S, N или NR1c, где R1c определен выше;
Х2 представляет собой бивалентную мостиковую группу, такую как соответствующий предшественник В, имеющий формулу
Z’-Tв-X2Z’’,
где Z’, Z’’ представляют собой независимо Н или ОН, выбраны из следующих соединений: аминокислоты: L-карнозин (CI), пеницилламин (CV), N-ацетилпеницилламин (CVI), цистеин (CVII), N-ацетилцистеин (CVIII):
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
гидроксикислоты: галловая кислота (DI), феруловая кислота (DII), гентизиновая кислота (DIII), кофеиновая кислота (DV), гидрокофеиновая кислота (DVI), п-кумариновая кислота (DVII), ванилиновая кислота (DVIII), сиреневая кислота (DXI):
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
ароматические многоатомные спирты; гидрохинон (EVIII), метоксигидрохинон (EXI), гидроксигидрохинон (EXII), конифериловый спирт (EXXXII), 4-гидроксифенетиловый спирт (EXXXIII), п-кумариновый спирт (EXXXIV);
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
С представляет собой бивалентный радикал -Tc-Y-, где Тс - (СО), О, S, N или NR1c, R1c, который определен выше; Y имеет следующие значения: линейную или разветвленную C1-C20 алкиленоксигруппу или циклоалкилен, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, причем в циклоалкиленовом кольце один или более атомов углерода могут быть замещены гетероатомами, а кольцо может содержать боковые цепи типа R’, причем R’ такой, как определено выше; или
Figure 00000141
где nIX представляет собой целое число от 0 до 3;
nIIX представляет собой целое число от 1 до 3;
rtix, rtix', rtiix, Rtiix', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой Н или линейный или разветвленный C1-C4 алкил;
Y3 представляет собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, причем указанное кольцо состоит из 5 или 6 атомов.
Figure 00000142
где n3 представляет собой целое число от 0 до 3;
n3’ представляет собой целое число от 1 до 3;
Figure 00000143
где n3 и n3’ имеют указанное выше значение;
Figure 00000144
где nf’ представляет собой целое число от 1 до 6;
Figure 00000145
где R1f - H, СН3 и nf представляет собой целое число от 1 до 6.
2. Соединения по п.1, где Y3 в формуле (III) выбран из следующих соединений:
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
3. Соединения по п.1, где Y представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкиленоксигруппу.
4. Соединения, или их соли, или их композиции по пп.1-3 для применения в качестве лекарственных веществ.
5. Соединения или их соли по пп.1-3 для получения лекарственных веществ для терапевтического применения в состоянии окислительного стресса.
6. Фармацевтическая композиция для использования в случаях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, содержащая в качестве активного начала соединения или их соли по пп.1-3.
RU2001127576A 1999-04-13 2000-04-11 Новые лекарственные вещества RU2237657C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000753A IT1311924B1 (it) 1999-04-13 1999-04-13 Composti farmaceutici.
ITMI99A000753 1999-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001127576A RU2001127576A (ru) 2003-07-20
RU2237657C2 true RU2237657C2 (ru) 2004-10-10

Family

ID=11382686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001127576A RU2237657C2 (ru) 1999-04-13 2000-04-11 Новые лекарственные вещества

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6869974B1 (ru)
EP (1) EP1169294B1 (ru)
JP (1) JP2002541233A (ru)
KR (2) KR20060122986A (ru)
CN (1) CN1230416C (ru)
AT (1) ATE380170T1 (ru)
AU (1) AU778989B2 (ru)
BR (1) BR0009702A (ru)
CA (1) CA2370412C (ru)
DE (1) DE60037313T2 (ru)
ES (1) ES2296616T3 (ru)
HU (1) HUP0203378A3 (ru)
IL (2) IL145601A0 (ru)
IT (1) IT1311924B1 (ru)
MX (1) MXPA01010210A (ru)
NO (1) NO20014927L (ru)
NZ (1) NZ514267A (ru)
PL (1) PL350777A1 (ru)
RU (1) RU2237657C2 (ru)
WO (1) WO2000061537A2 (ru)
ZA (1) ZA200108127B (ru)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
CA2393724A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
CA2410632A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 David S. Garvey Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
IT1319201B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per il diabete.
EP1406609B1 (en) 2000-12-21 2006-09-06 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
PL206138B1 (pl) 2000-12-25 2010-07-30 Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
CA2446064A1 (en) 2001-05-02 2002-11-07 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
SE0101702D0 (sv) * 2001-05-15 2001-05-15 Ardenia Investments Ltd Novel potentiating compounds
ITMI20010985A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Nicox Sa Farmaci per il morbo di alzheimer
DE10125883A1 (de) 2001-05-28 2002-12-12 Serumwerk Bernburg Ag Arzneimittel enthaltend einen Effektor des Glutathionmetabolismus zusammen mit alpha-Liponsäure im Rahmen der Nierenersatztherapie
ITMI20011240A1 (it) * 2001-06-13 2002-12-13 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
EP2042181A1 (en) 2002-02-04 2009-04-01 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
WO2003086282A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
JP2005530819A (ja) * 2002-05-02 2005-10-13 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 一酸化窒素を放出するビスホスホネート結合体（ｎｏ−ビスホスホネート）を使用して骨増殖を刺激するための、方法および組成物
US7220749B2 (en) 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021399A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
ITMI20021392A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita'
CA2492066A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004004648A2 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
EP1542972A4 (en) 2002-07-29 2008-01-23 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE
WO2004012659A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
US7166638B2 (en) 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
US7169805B2 (en) 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
PL379197A1 (pl) 2003-06-19 2006-07-24 Nicox S.A. Nitroksylowe pochodne enalaprilu i pokrewne związki jako inhibitory ACE do leczenia chorób sercowo-naczyniowych
KR20060056352A (ko) * 2003-07-31 2006-05-24 니콕스 에스. 에이. 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
ATE358478T1 (de) * 2003-12-02 2007-04-15 Nicox Sa Nitrooxy-derivate von carvedilol und anderen betablockern als antihypertensiva
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7067659B2 (en) * 2004-04-23 2006-06-27 Duke University Reactive oxygen generating enzyme inhibitor with nitric oxide bioactivity and uses thereof
EP2266622A3 (en) 2004-08-26 2012-06-20 Piramal Life Sciences Limited Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
US20070122509A1 (en) * 2004-12-02 2007-05-31 Molecular Research Center, Inc. Antioxidant dietary supplement compositions and methods for maintaining healthy skin
US9579298B2 (en) * 2004-12-02 2017-02-28 Piotr Chomczynski Antioxidant dietary supplement compositions and methods for maintaining healthy skin
EP1836160A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-26 CTG Pharma S.r.l. Compounds for treating metabolic syndrome
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
ES2385875T3 (es) 2006-05-19 2012-08-02 Mary Kay, Inc. Composiciones que comprenden compuestos de salicilato de glicerilo
SI2057139T1 (sl) * 2006-07-18 2014-01-31 Antibe Holdings Inc. Derivati vodikovega sulfida nesteroidnih protivnetnih zdravil
BRPI0714330A2 (pt) 2006-07-18 2013-05-07 Antibe Therapeutics Inc derivados 4-hidroxitiobenzamida de fÁrmacos
TW200831079A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
MD4009C2 (ru) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Использование 1-метил-4-(N-метиламинобутил-4)-β-карболина в качестве противотуберкулезного средства
CA2775370A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use
US7807716B2 (en) * 2008-09-24 2010-10-05 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide amino acid ester compound, compositions for increasing nitric oxide levels and method of use
US9085508B2 (en) 2008-09-24 2015-07-21 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use
EP2194048A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Dirk Sartor Nitrate esters for the treatment of vascular and metabolic diseases
CN102421424A (zh) * 2009-03-16 2012-04-18 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的组合疗法
CA2755069A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
CN102498088A (zh) * 2009-09-15 2012-06-13 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 硝基氧基酯及其制备和用途
US8771693B2 (en) 2009-10-27 2014-07-08 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
WO2011057386A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Oral Delivery Technology Ltd. Composition and prophylactic device for enhancing sexual performance or pleasure
IT1397212B1 (it) * 2009-12-29 2013-01-04 Flamma Spa Derivati di amminoalcoli e loro attivita' terapeutica
TW201204355A (en) 2010-06-02 2012-02-01 Cardiolynx Ag Nitrate derivatives of pioglitazone
CN102442908A (zh) * 2010-10-14 2012-05-09 天津药物研究院 制备萘普西诺的中间体及方法
GB201020811D0 (en) 2010-12-08 2011-01-19 Solvotrin Innovations Ltd Compounds
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
US9163044B2 (en) 2011-04-19 2015-10-20 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
WO2012149334A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
EP2734235B1 (en) 2011-07-21 2017-03-22 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
EP2967045B1 (en) 2013-03-12 2019-06-26 Mary Kay, Inc. Preservative system
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10758552B2 (en) * 2013-12-13 2020-09-01 Conaris Research Institute Ag Pharmaceutical composition containing combinations of nicotinamide and 5-aminosalicylic acid for beneficially influencing the intestinal microbiota and/or treating gastrointestinal inflammation
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015100225A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 Novus International Inc. Ethoxylated surfactants
WO2016010771A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
ES2632808T3 (es) 2014-09-04 2017-09-15 Nicox Science Ireland Compuestos de carnosina donadores de óxido nítrico
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN104478727A (zh) * 2014-12-22 2015-04-01 江西本草天工科技有限责任公司 一种阿魏酸释放一氧化氮的衍生物及其用途
CN105061286B (zh) * 2015-09-08 2017-11-24 上海蓝木化工有限公司 一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions
KR102273881B1 (ko) 2017-08-14 2021-07-06 주식회사 엘지에너지솔루션 온도 조절 성능이 개선된 배터리 팩
US11564970B2 (en) * 2017-10-09 2023-01-31 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for combinatorial drug discovery in nanoliter droplets
CN109942455A (zh) * 2019-03-10 2019-06-28 陕西科技大学 具有抗肿瘤活性的棉酚-依氟鸟氨酸席夫碱化合物及其合成方法
CN111087301B (zh) * 2019-12-23 2022-05-20 河南中医药大学 布洛芬咖啡酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用
CN111087302B (zh) * 2019-12-23 2022-05-20 河南中医药大学 布洛芬阿魏酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用
EP4268825A4 (en) * 2020-12-24 2024-12-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION CONTAINING EPINASTIN OR SALT THEREOF WITH SULPHUR-BASED ANTIOXIDANT
CN115500355B (zh) * 2022-09-09 2024-02-09 广东省农业科学院果树研究所 利用Podophyllotoxin和Gentisic acid防治荔枝霜疫霉病
CN116375698B (zh) * 2023-06-05 2023-08-01 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 具有靶向抗肿瘤活性的漆酚基异羟肟酸型hdac抑制剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2109009C1 (ru) * 1992-08-20 1998-04-20 Корлай С.Л. Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0012866B1 (en) 1978-12-21 1983-01-19 Gruppo Lepetit S.P.A. New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
IT1134458B (it) * 1980-11-26 1986-08-13 Real Sas Di Alberto Reiner Derivato della n-acetil-cisteina ad attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
IT1190987B (it) * 1982-09-07 1988-02-24 Pharma Edmond Srl Tioesteri dell'acido acetilsalicilico,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li conttengono
ES8609231A1 (es) * 1985-12-03 1986-09-01 Farmhispania Procedimiento de obtencion del n-acetil-3(2-(acetiloxi)ben- zoilmercapto)alanina
JPS6316177A (ja) * 1986-07-08 1988-01-23 Sanden Corp 容量可変型圧縮機
IT1213301B (it) * 1986-07-14 1989-12-20 Zambon Spa Composizioni per il trattamento del le sindromi da ischemia e riperfusione
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SI0722434T1 (en) * 1993-10-06 1998-12-31 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
CA2190087C (en) 1994-05-10 2005-08-02 Piero Del Soldato Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
EP0971743B1 (de) * 1997-04-18 2006-07-12 Fritz Stanislaus Stabilisiertes arzneimittel enthaltend cysteinylderivate
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311921B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2109009C1 (ru) * 1992-08-20 1998-04-20 Корлай С.Л. Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200108127B (en) 2003-03-26
EP1169294A2 (en) 2002-01-09
US20050261242A1 (en) 2005-11-24
IL185264A0 (en) 2008-02-09
NO20014927D0 (no) 2001-10-10
AU4400100A (en) 2000-11-14
BR0009702A (pt) 2002-01-08
NO20014927L (no) 2001-12-13
JP2002541233A (ja) 2002-12-03
WO2000061537A2 (en) 2000-10-19
CN1230416C (zh) 2005-12-07
WO2000061537A3 (en) 2001-09-27
DE60037313D1 (de) 2008-01-17
MXPA01010210A (es) 2002-09-18
KR20020005667A (ko) 2002-01-17
NZ514267A (en) 2004-06-25
US7378412B2 (en) 2008-05-27
EP1169294B1 (en) 2007-12-05
HUP0203378A3 (en) 2004-07-28
AU778989B2 (en) 2004-12-23
KR20060122986A (ko) 2006-11-30
PL350777A1 (en) 2003-02-10
HUP0203378A2 (hu) 2003-01-28
ES2296616T3 (es) 2008-05-01
US6869974B1 (en) 2005-03-22
DE60037313T2 (de) 2008-11-27
CN1354740A (zh) 2002-06-19
IT1311924B1 (it) 2002-03-20
CA2370412C (en) 2010-08-17
IL145601A0 (en) 2002-06-30
ATE380170T1 (de) 2007-12-15
CA2370412A1 (en) 2000-10-19
ITMI990753A1 (it) 2000-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237657C2 (ru) Новые лекарственные вещества
RU2237057C2 (ru) Новые лекарственные средства
RU2264383C2 (ru) Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса
JP5529534B2 (ja) ４−ヒドロキシチオベンズアミド薬剤誘導体
ITMI20011308A1 (it) Farmaci per il dolore cronico
WO2002092072A2 (en) Drugs for the treatment of the alzheimer disease
JP2002541242A (ja) 医薬化合物
CN101490029B (zh) 药物的4-羟基硫代苯甲酰胺衍生物
US6620813B1 (en) Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US20040077691A1 (en) Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
CN120923343A (zh) 芳族化合物及其医药用途
CN115583890B (zh) 一种治疗血脂异常的药物及其用途
HU211203A9 (en) Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases
PT103385A (pt) Ácido 2,3,4,5-tetrahidróxi-6-sulfooxi-hexanoico, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formas de equilíbrio, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e seu uso em medicina

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080412