RU2219910C2 - Veterinary implanted preparation of immunostimulating action (variants) - Google Patents
Veterinary implanted preparation of immunostimulating action (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2219910C2 RU2219910C2 RU2002100963/13A RU2002100963A RU2219910C2 RU 2219910 C2 RU2219910 C2 RU 2219910C2 RU 2002100963/13 A RU2002100963/13 A RU 2002100963/13A RU 2002100963 A RU2002100963 A RU 2002100963A RU 2219910 C2 RU2219910 C2 RU 2219910C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melatonin
- xymedon
- veterinary
- animals
- cells
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- JLKVZOMORMUTDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethylpyrimidin-2-one Chemical compound CC=1C=C(C)N(CCO)C(=O)N=1 JLKVZOMORMUTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 43
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 22
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- 238000011161 development Methods 0.000 description 14
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 11
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 11
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 9
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 206010035485 plasmacytosis Diseases 0.000 description 8
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 7
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- -1 methyl hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000025906 Aleutian Mink Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 3
- 101000941289 Homo sapiens Hepatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241001135972 Aleutian mink disease virus Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000754269 Medon Species 0.000 description 1
- XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N Methandrostenolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 XWALNWXLMVGSFR-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002724 Poly(ethyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoacrylate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C#N FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053009 ethyl cyanoacrylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000215 hyperchromic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003377 metandienone Drugs 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 210000004258 portal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к средствам ветеринарной медицины и может быть использовано в пушном звероводстве и животноводстве, в частности свиноводстве. The invention relates to veterinary medicine and can be used in fur farming and animal husbandry, in particular pig farming.
Известно применение синтетического мелатонина для регуляции биологического ритма процессов жизнедеятельности животных [Патент 78305/81 Австралия; Патент 38111/85 Австралия] . Известно также применение для этих целей ветеринарных имплантатов, содержащих мелатонин или родственные химические препараты класса индола, полимерный носитель и покрытие для имплантата из физиологически совместимого полимера [Патент 4882137 США]. Указанные имплантаты имели низкий уровень пролонгации мелатонина (не более 20 суток), многокомпонентный состав, способ изготовления их был технологически сложен. Более привлекательными являются ветеринарные препараты, разработанные в России, содержащие мелатонин и полимерную основу, способствующие ускорению созревания волосяного покрова пушных зверей [А.с. 1579489 СССР, МКИ А 01 К 67/02; Патент RU 2122787, МПК 6 А 01 К 67/02, А 61 К 31/51 // БИ 9, 1999]. Но и они не лишены некоторых существенных недостатков, а именно: содержат частично биодеструктируемую полимерную основу, что приводит к неполному "высвобождению" мелатонина; кроме этого данные препараты эффективны при обязательном включении в рацион переваримого протеина в количестве 6-8 г на 100 ккал корма. The use of synthetic melatonin for regulating the biological rhythm of animal vital processes is known [Patent 78305/81 Australia; Patent 38111/85 Australia]. It is also known to use veterinary implants for this purpose containing melatonin or related indole class chemicals, a polymer carrier and a physiologically compatible polymer implant coating [US Patent 4882137]. These implants had a low level of prolongation of melatonin (no more than 20 days), a multicomponent composition, and their manufacturing method was technologically complicated. More attractive are veterinary preparations developed in Russia, containing melatonin and a polymer base, contributing to the acceleration of hair maturation of fur animals [A.S. 1579489 USSR, MKI A 01 K 67/02; Patent RU 2122787, IPC 6 A 01 K 67/02, A 61 K 31/51 // BI 9, 1999]. But they are not without some significant drawbacks, namely: they contain a partially biodegradable polymer base, which leads to incomplete "release" of melatonin; in addition, these drugs are effective with the mandatory inclusion in the diet of digestible protein in the amount of 6-8 g per 100 kcal of feed.
Известно применение для выращивания пушных зверей ветеринарного имплантируемого препарата, содержащего синтетический гормон шишковидной железы, - мелатонин на полимерной основе (прототип) [Патент RU 2096044, МКИ А 61 К 47/30 (А 61 К 47/30, 38:22). // БИ 32, 1997]. Применение указанного препарата в пушном звероводстве позволяет произвести забой зверей на 1,5-2 месяца раньше стандартных сроков забоя и получить пушную продукцию площадью на 10-15% больше стандартной. A known application for the cultivation of fur-bearing animals of a veterinary implantable preparation containing synthetic hormone of the pineal gland is polymer-based melatonin (prototype) [Patent RU 2096044, MKI A 61 K 47/30 (A 61 K 47/30, 38:22). // BI 32, 1997]. The use of this drug in fur farming allows animals to be slaughtered 1.5-2 months earlier than the standard slaughter dates and to get fur products with an area of 10-15% more than the standard.
Однако применение известного имплантата не всегда обеспечивает сохранность пушных зверей (как правило, больных алеутской болезнью) до убойного периода. However, the use of a known implant does not always ensure the safety of fur animals (usually patients with Aleutian disease) until the slaughter period.
Основная проблема, с которой сталкиваются звероводы при разведении норок, - это поиск путей и способов защиты поголовья от заболевания вирусным плазмоцитозом или алеутской болезнью норок. Болезнь приносит огромный экономический ущерб, складывающийся из большого падения взрослых зверей (70-80%) и щенков первых двух недель жизни, значительного количества пустых (не давших приплода), неблагополучно щенящихся и малопометных самок, повышенной стерильности самцов и ухудшения качества меха [Дукур И.И. Болезни пушных зверей. - М. : Колос, 1973, с.83-94]. Источником инфекции служат больные животные, в организме которых вирус живет длительное время. Вирус локализируется в крови, головном мозге, почках, печени, селезенке, слюнных железах, мезентериальных лимфоузлах и кишечнике. The main problem that fur farmers encounter when raising minks is the search for ways and means to protect the livestock from the disease with viral plasmacytosis or Aleutian mink disease. The disease causes enormous economic damage, which consists of a large drop in adult animals (70-80%) and puppies in the first two weeks of life, a significant number of empty (not giving offspring), unsuitable puppies and little litter females, increased sterility of males and deterioration of fur quality [Dukur I .AND. Diseases of fur animals. - M.: Kolos, 1973, p. 83-94]. The source of infection is sick animals in which the virus lives for a long time. The virus is localized in the blood, brain, kidneys, liver, spleen, salivary glands, mesenteric lymph nodes and intestines.
Для болезни характерно медленное, скрытое и длительное течение, вначале сопровождающееся небольшим падежом животных. По мере развития болезни и накопления больных животных происходит большой отход норок с характерной для этой болезни клиникой и патолого-анатомическими изменениями. В механизме развития болезни выделяют две стадии: инфекционную и аутоиммунную. Первая стадия характеризуется размножением вируса, образованием плазматических клеток, вырабатывающих противовирусные антитела, и формированием иммунного комплекса антиген - антитело. Вторая стадия включает в себя повреждающее действие иммунного комплекса на клетки, образование аутоантигенов и аутоантител, которые приводят к развитию иммунопатологичесrих процессов в органах и гибели животных [Karslad L. New Iork, Springer, 1967, v. 40, p. 9-21]. The disease is characterized by a slow, latent and prolonged course, initially accompanied by a small case of animals. With the development of the disease and the accumulation of sick animals, a large departure of minks occurs with a clinic characteristic of this disease and pathological and anatomical changes. In the mechanism of the development of the disease, two stages are distinguished: infectious and autoimmune. The first stage is characterized by the multiplication of the virus, the formation of plasma cells that produce antiviral antibodies, and the formation of the antigen-antibody immune complex. The second stage includes the damaging effect of the immune complex on cells, the formation of autoantigens and autoantibodies, which lead to the development of immunopathological processes in organs and animal death [Karslad L. New Iork, Springer, 1967, v. 40, p. 9-21].
Известно, что использование с лечебной целью иммунoдепрессоров метатрексата и 6-меркаптурина вызывает существенное снижение митотической активности лимфоидной ткани и уменьшение плазмоклеточной инфильтрации органов. Недостатком вышеназванных соединений является их высокая токсичность. Тем не менее иммунодепрессанты, а также иммуномодуляторы (левамизол) и гормоны могут успешно применяться как лечебное средство, позволяющее продлить жизнь норок до убойного периода [Дукур И.И. и др. Болезни пушных зверей. Изд. 3-е. - М.: Колос, 1984, с.78-87]. It is known that the use for therapeutic purposes of the immunosuppressive drugs metatrexate and 6-mercapturine causes a significant decrease in the mitotic activity of lymphoid tissue and a decrease in plasma cell organ infiltration. The disadvantage of the above compounds is their high toxicity. Nevertheless, immunosuppressants, as well as immunomodulators (levamisole) and hormones, can be successfully used as a therapeutic agent that allows you to extend the life of minks to the slaughter period [Dukur I.I. and other diseases of fur animals. Ed. 3rd - M .: Kolos, 1984, p. 78-87].
Цель изобретения - новые имплантируемые ветеринарные препараты, обладающие иммуностимулирующим действием и расширяющие арсенал известных средств для повышения сохранности, неспецифической резистентности и продуктивности пушных зверей при ускоренном их выращивании и других сельскохозяйственных животных. The purpose of the invention is a new implantable veterinary preparations with immunostimulating action and expanding the arsenal of known means to increase the safety, nonspecific resistance and productivity of fur animals during their accelerated growing and other farm animals.
Поставленная цель достигается предлагаемыми ветеринарными композициями и применением их в пушном звероводстве и свиноводстве. Предлагаемые ветеринарные композиции представляют собой имплантат, содержащий мелатонин или мелатонин с ксимедоном, биодеструктируемую полимерную основу и технологические добавки (или пластификатор). The goal is achieved by the proposed veterinary compositions and their use in fur farming and pig farming. The proposed veterinary compositions are an implant containing melatonin or melatonin with xymedon, a biodegradable polymer base and processing aids (or plasticizer).
В качестве полимерной основы используют водорастворимые производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилкарбоксиметилцеллюлозу), предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) со степенью полимеризации 150-200, с применением технологических добавок для придания композиции необходимых физико-механических и пролонгирующих свойств или биодеструктируемые полимеры на основе этилцианакрилата (циакрин-ЭО) с применением пластификаторов. As the polymer base, water-soluble cellulose derivatives are used (for example, microcrystalline cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl carboxymethyl cellulose), preferably microcrystalline cellulose with the use of 150 prolonged properties or biodegradable polymers based on ethyl cyanoacrylate (cyacrin-EO ) using plasticizers.
В качестве технологических добавок используют водорастворимые производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза со степенью полимеризации 150-250, карбоксиметилцеллюлоза со степенью полимеризации 400-700, либо ее натриевая соль, оксипропилцеллюлоза со степенью полимеризации 500-1000. Вышеперечисленные производные целлюлозы являются известными компонентами широко применяющихся лекарственных средств, таких как Солкосерил желе (стимулятор регенерации клеток кожи с использованием Na-соли карбоксиметилцеллюлозы), Рибоксин (для регуляции метаболических процессов, содержит метилцеллюлозу), Финлепсин, Анкир Б, Ламизин (содержат микрокристаллическую целлюлозу) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1993]. As technological additives, water-soluble cellulose derivatives are used, such as methyl cellulose with a degree of polymerization of 150-250, carboxymethyl cellulose with a degree of polymerization of 400-700, or its sodium salt, hydroxypropyl cellulose with a degree of polymerization of 500-1000. The above cellulose derivatives are known components of widely used drugs, such as Solcoseryl jelly (a stimulator of skin cell regeneration using carboxymethyl cellulose Na salt), Riboxin (to regulate metabolic processes, contains methyl cellulose), Finlepsin, Ankir B, Lamisin (contain microcrystalline cellulose) [Mashkovsky M.D. Medicines Vilnius, 1993].
В качестве пластификаторов могут быть использованы эфиры (этиловый, пропиловый, бутиловый, аллиловый, фениловый) фталевой кислоты, алкилцианацетаты, триацетин. [Патент RU 2096044, МКИ А 61 К 47/30 (А 61 К 47/30, 38:22) // БИ 32, 1997]. As plasticizers, esters (ethyl, propyl, butyl, allyl, phenyl) of phthalic acid, alkyl cyanoacetates, triacetin can be used. [Patent RU 2096044, MKI A 61 K 47/30 (A 61 K 47/30, 38:22) // BI 32, 1997].
В качестве второго лекарственного компонента используют ксимедон - 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2- оксипиримидин. Ксимедон - перспективное лекарственное средство, хорошо зарекомендовавшее себя при лечении гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений, является новым противоожоговым лекарственным средством, эффективным при лечении острых пневмоний, старческих, диабетических и лучевых длительно не заживающих ран [Патент RU 2019176, МКИ А 61 К 31/505 // БИ 6, 1995; Патент RU 2063752, МКИ А 61 К 31/505 // БИ 20, 1996; Патент RU 2082402, МКИ А 61 К 31/505 // БИ 18, 1997]. Приказом Минздрава Российской Федерации от 07.12.93 287 ксимедон разрешен к применению в медицине и внесен в реестр лекарственных средств при комплексной терапии ожоговых больных [Протокол 22 фармкомитета МЗ СССР от 26.12.86; Приказ 287 МЗ РФ от 07.12.93 о внесении ксимедона в Государственный Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в медицинской практике и к производству]. По сравнению с такими препаратами, как ретаболил, метандростенолон, левомизол, ксимедон является препаратом, обладающим комбинированным лечебным эффектом, не имеет побочных действий, не вызывает аллергических реакций, не обладает какой-либо гормональной активностью и не влияет на эндокринный гомеостаз. Xymedon - 1- (β-hydroxyethyl) -4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-hydroxypyrimidine is used as the second drug component. Xymedon - a promising drug that has proven itself in the treatment of purulent-inflammatory postoperative complications, is a new anti-burn drug effective in the treatment of acute pneumonia, senile, diabetic and radiation non-healing wounds [Patent RU 2019176, MKI A 61 K 31/505 // BI 6, 1995; Patent RU 2063752, MKI A 61 K 31/505 // BI 20, 1996; Patent RU 2082402, MKI A 61 K 31/505 //
Предлагаются 3 композиции ветеринарного имплантата следующего состава, мас.%:
1. Мелатонин - 5-25
Ксимедон - 5-25
Циакрин-ЭО (полимер) - 89,95-35
Пластификатор - 0,05-15
2. Мелатонин - 10-50
Производные целлюлозы - 89,95-35
Технологические добавки - 0,05-15
3. Мелатонин - 5-25
Ксимедон - 5-25
Производные целлюлозы - 89,95-35
Технологические добавки - 0,05-15
Предлагаемые композиции и их применение ранее в литературе описаны небыли.3 compositions of a veterinary implant of the following composition are proposed, wt.%:
1. Melatonin - 5-25
Xymedon - 5-25
Tsiakrin-EO (polymer) - 89.95-35
Plasticizer - 0.05-15
2. Melatonin - 10-50
Cellulose derivatives - 89.95-35
Technological additives - 0.05-15
3. Melatonin - 5-25
Xymedon - 5-25
Cellulose derivatives - 89.95-35
Technological additives - 0.05-15
The proposed composition and their use previously in the literature described non-profit.
Введение в состав биодеструктируемого полимера ксимедона наряду с мелатонином привело к неожиданному (неочевидному) результату. При имплантации препарата норкам, больным вирусным плазмоцитозом, развитие болезни приобретало характер вялотекущей субклинической инфекции без активизации аутоиммуяной фазы течения болезни, что способствовало сохранности поголовья норок до убойного периода при сокращении сроков их выращивания на 1,5-2 месяца раньше стандартных сроков и получению пушной продукции площадью на 18-20% больше по сравнению с необработанными зверями, что улучшало ранее достигнутые результаты [Патент RU 2096044, МКИ А 61 К 47/30 (А 61 К 47/30, 38:22) // БИ 32, 1997]; применение заявляемых препаратов в свиноводстве привело к сохранности и существенному увеличению живой массы подсосных поросят (на 48%) и, следовательно, повышению продуктивности животных. The introduction of xymedon along with melatonin into the biodegradable polymer led to an unexpected (non-obvious) result. When the drug was implanted into minks suffering from viral plasmacytosis, the development of the disease acquired the character of a sluggish subclinical infection without activating the autoimmune phase of the disease, which contributed to the preservation of the number of minks until the slaughter period while reducing the time for their cultivation by 1.5–2 months earlier than standard terms and obtaining fur products an area of 18-20% more compared to untreated animals, which improved the previously achieved results [Patent RU 2096044, MKI A 61 K 47/30 (A 61 K 47/30, 38:22) // BI 32, 1997]; the use of the claimed drugs in pig farming has led to the safety and a significant increase in the live weight of suckling piglets (by 48%) and, consequently, an increase in the productivity of animals.
Введение действующих веществ ниже 5 мас.% не обеспечивает ожидаемого эффекта, выше 25 мас.% (композиции 1, 3) и 50 мас.% (композиция 2) - нецелесообразно вследствие удорожания препарата, нарушения стабильности и эффективности лекарственной формы. The introduction of active substances below 5 wt.% Does not provide the expected effect, above 25 wt.% (
Содержание полимерной основы ниже 35 мас.% и выше 89,95 мас.% не обеспечивает необходимых пролонгирующих свойств препарата. Введение пластификаторов и технологических добавок позволяет улучшить физико-механические характеристики препарата и исключить появление фазовой гетерогенности структуры лекарственной формы. The content of the polymer base below 35 wt.% And above 89.95 wt.% Does not provide the necessary prolonging properties of the drug. The introduction of plasticizers and technological additives can improve the physico-mechanical characteristics of the drug and eliminate the appearance of phase heterogeneity of the structure of the dosage form.
Применение пластификатора и технологических добавок выше 15 мас.% приводит к нарушению прочностных характеристик препарата, ниже 0,05 мас.% не обеспечивает необходимой пластичности и физико-механических характеристик композиции. The use of plasticizer and technological additives above 15 wt.% Leads to a violation of the strength characteristics of the drug, below 0.05 wt.% Does not provide the necessary plasticity and physico-mechanical characteristics of the composition.
Лекарственной формой предлагаемых композиций являются таблетки цилиндрической формы массой 0,040±0,010 г диаметром 2,0-2,4 мм коричневого цвета (оттенки не нормируются). Приготовление препарата осуществляли аналогично [Патент RU 2122787, МКИ А 01 К 67/02, А 61 К 31/51 // БИ 9, 1999]. The dosage form of the proposed compositions are cylindrical tablets weighing 0.040 ± 0.010 g with a diameter of 2.0-2.4 mm brown (shades are not standardized). The preparation of the drug was carried out similarly [Patent RU 2122787, MKI A 01 K 67/02, A 61 K 31/51 // BI 9, 1999].
По сравнению с известными ветеринарными средствами на основе мелатонина предлагаемые ветеринарные препараты, содержащие мелатонин или мелатонин с ксимедоном, обладают существенными преимуществами:
1. Применение препарата, содержащего мелатонин, на основе производных целлюлозы (композиция 2) в пушном звероводстве при ускоренном выращивании норок способствует сохранности поголовья норок до убойного периода при улучшении ранее достигнутых показателей: сокращении сроков их выращивания на 1,5-2 месяца и получению пушной продукции площадью, на 18-20% большей по сравнению с необработанными зверями.Compared with the known veterinary drugs based on melatonin, the proposed veterinary preparations containing melatonin or melatonin with xymedon have significant advantages:
1. The use of a preparation containing melatonin based on cellulose derivatives (composition 2) in fur farming with accelerated mink cultivation contributes to the preservation of the mink population until the slaughter period while improving the previously achieved indicators: reducing the time of their cultivation by 1.5-2 months and obtaining fur products with an area of 18-20% more compared to untreated animals.
2. Применение препарата, содержащего мелатонин и ксимедон, на основе биодеструктируемого полимера (композиции 1, 3) в пушном звероводстве при ускоренном выращивании норок способствует сохранности поголовья норок, больных вирусным плазмоцитозом, до убойного периода при улучшении ранее достигнутых результатов: сокращении сроков их выращивания на 1,5-2 месяца и получению пушной продукции площадью, на 18-20% большей ею сравнению с необработанными зверями. В результате действия препарата, содержащего мелатонин и ксимедон, развитие вирусного плазмоцитоза у подопытных норок приобретает характер вялотекущей субклинической инфекции без активизации аутоиммунной фазы течения болезни. 2. The use of a preparation containing melatonin and xymedon based on a biodegradable polymer (
3. Применение препаратов в свиноводстве способствует активизации анаболических процессов, приводящих к существенному увеличению живой массы подсосных поросят (до 48% по сравнению с контрольными). 3. The use of drugs in pig breeding contributes to the activation of anabolic processes, leading to a significant increase in live weight of suckling piglets (up to 48% compared with the control).
4. Заявляемые препараты обладают адаптогенным и стимулирующим действием, повышают неспецифическую резистентаость организма поросят в постнатальный период развития. 4. The claimed drugs have an adaptogenic and stimulating effect, increase the nonspecific resistance of the organism of piglets in the postnatal period of development.
Как показали клинические испытания, предлагаемые имплантируемые препараты по своему воздействию на организм животных не являются суммой терапевтических действий компонентов, а представляют собой новые лекарственные средства с неожиданно более высоким лечебным и иммуностимулирующим эффектом. As clinical trials have shown, the proposed implantable drugs by their effect on the animal organism are not the sum of the therapeutic actions of the components, but are new drugs with an unexpectedly higher therapeutic and immunostimulating effect.
Эксперимент показал, что имплантация модельных ветеринарных композиций, содержащих в качестве активнодействующего вещества только ксимедон и биодеструктируемую полимерную основу (производные целлюлозы с технологическими добавками или полиэтилцианакрилат с пластификатором) норкам не обеспечивает ускоренного созревания волосяного покрова пушных зверей, привес живой массы и увеличение площади шкурок. Созревание меха у опытных зверей и их убой в данном случае происходили в те же сроки, что и у не обработанных препаратами норок (табл. 2). The experiment showed that the implantation of model veterinary compositions containing only xymedon and a biodegradable polymer base (cellulose derivatives with technological additives or polyethyl cyanoacrylate with a plasticizer) as minks does not provide accelerated maturation of the hairline of fur animals, weight gain and increase in the area of skins. Fur ripening in experimental animals and their slaughter in this case occurred at the same time as in minks not treated with preparations (Table 2).
При имплантации модельных ветеринарных композиций, содержащих только ксимедон и биодеструктируемую полимерную основу с технологическими добавками (или пластификаторами), подсосным поросятам не было отмечено существенных различий в привесе живой массы опытных животных по сравнению с контрольными. When implanting model veterinary compositions containing only xymedon and a biodegradable polymer base with technological additives (or plasticizers), there were no significant differences in the gain in live weight of the experimental animals compared to the control animals.
Высокую эффективность предлагаемых ветеринарных имплантируемых препаратов подтверждают следующие примеры. The high efficiency of the proposed veterinary implantable drugs is confirmed by the following examples.
Пример 1. Оценка эффективности ветеринарного препарата, содержащего мелатонин. Example 1. Evaluation of the effectiveness of a veterinary drug containing melatonin.
Для оценки эффективности заявленных ветеринарных препаратов была изучена кинетика выделения ("высвобождения") действующих веществ из имплантата в среде кровезаменяющего раствора (жидкости ЛИПК) аналогично [Патент RU 2096044, МКИ А 61 К 47/30 (А 61 К 47/30, 38:22) // БИ 32, 1997]. Исследуемый образец - Мелапол (прототип) - ветеринарный препарат по патенту [Патент RU 2096044, МКИ А 61 К 47/30 (А 61 К 47/30, 38:22) // БИ 32, 1997] состава, мас.%: мелатонин - 10-40; циакрин-ЭО (полимер) - 89,95-55,5; пластификатор - 0,05-4,5 в количестве 10 мг помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, добавляли 50 мл жидкости ЛИПК с консервантом, закрывали колбу пробкой и помещали в термостат при температуре 37oС. Пробы по 5 мл отбирали на 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60 сутки эксперимента. После отбора каждой пробы в мерную колбу добавляли по 5 мл жидкости ЛИПК с консервантом. Содержание действующего вещества в пробах определяли методом газожидкостной хроматографии на хроматографе фирмы "Waters" (LC/GPC-244) или любой другой модели, снабженной УФ-спектрофотометрическим детектором (длина волны 254 нм; сорбент - селикагель С18 зернистостью 5-18 мкм; элюент - ацетонитрил-вода; температура 25oС).To assess the effectiveness of the claimed veterinary drugs, the kinetics of the release ("release") of active substances from the implant in the medium of a blood substitute solution (LIPC fluid) was studied similarly [Patent RU 2096044, MKI A 61 K 47/30 (A 61 K 47/30, 38: 22) // BI 32, 1997]. The test sample is Melapol (prototype) - a veterinary preparation according to the patent [Patent RU 2096044, MKI A 61 K 47/30 (A 61 K 47/30, 38:22) // BI 32, 1997] composition, wt.%: Melatonin - 10-40; cyacrine-EO (polymer) - 89.95-55.5; plasticizer - 0.05-4.5 in an amount of 10 mg was placed in a 50 ml volumetric flask, 50 ml of LIPC liquid with a preservative was added, the flask was closed with a stopper and placed in a thermostat at a temperature of 37 o С. 5 ml samples were taken in 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60 days of the experiment. After sampling each sample, 5 ml of LIPC liquid with a preservative was added to a volumetric flask. The active substance content in the samples was determined by gas-liquid chromatography on a Waters chromatograph (LC / GPC-244) or any other model equipped with a UV spectrophotometric detector (wavelength 254 nm; sorbent - silica gel C 18 with a grain size of 5-18 μm; eluent - acetonitrile-water; temperature 25 o C).
Пример 2. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 10
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) - 89,95
Технологические добавки - 0,05
Пример 3. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 10
Оксипропилцеллюлоза - 89,95
Технологические добавки - 0,05
Пример 4. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 50
МКЦ - 35
Технологические добавки - 15
Пример 5. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 50
Оксипропилцеллюлоза - 35
Технологические добавки - 15
Пример 6. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 5
Ксимедон - 5
Циакрин-ЭО (полимер) - 89,95
Пластификатор - 0,05
Пример 7. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 25
Ксимедон - 25
Циакрин-ЭО (полимер) - 35
Пластификатор - 15
Пример 8. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 5
Ксимедон - 5
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) - 89,95
Метилцеллюлоза (МЦ) - 0,05
Пример 9. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 25
Ксимедон - 25
МКЦ - 35
МЦ - 15
Пример 10. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 5
Ксимедон - 5
МКЦ - 89,95
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (NaKMЦ) - 0,05
Пример 11. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали заявляемый ветеринарный препарат состава, мас.%:
Мелатонин - 25
Ксимедон - 25
МКЦ - 35
NaKMЦ - 15
Пример 12. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали образец модельной композиции состава, мас.%:
Ксимедон - 10
Циакрин-ЭО (полимер) - 89,95
Пластификатор - 0,05
Пример 13. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали образец модельной композиции состава, мас.%:
Ксимедон - 10
МКЦ - 89,95
МЦ - 0,05
Пример 14. Аналогично примеру 1 испытаниям подвергали образец модельной композиции состава, мас.%:
Ксимедон - 50
МКЦ - 35
МЦ - 15
Таким образом, были изучены образец ветеринарного препарата - прототипа, изготовленного по [Патент RU 2096044, МКИ А 61 К 47/30 (А 61 К 47/30, 38:22) // БИ 32, 1997] и образцы заявляемых ветеринарных препаратов (примеры 2-14). Все образцы помещались в кровезаменяющий раствор одновременно. Время испытаний составило 60 дней. Результаты представлены в табл. 1.Example 2. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 10
Microcrystalline cellulose (MCC) - 89.95
Technological additives - 0.05
Example 3. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 10
Oxypropyl cellulose - 89.95
Technological additives - 0.05
Example 4. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 50
MCC - 35
Technological additives - 15
Example 5. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 50
Oxypropyl cellulose - 35
Technological additives - 15
Example 6. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 5
Xymedon - 5
Tsiakrin-EO (polymer) - 89.95
Plasticizer - 0.05
Example 7. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 25
Xymedon - 25
Tsiakrin-EO (polymer) - 35
Softener - 15
Example 8. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 5
Xymedon - 5
Microcrystalline cellulose (MCC) - 89.95
Methyl cellulose (MC) - 0.05
Example 9. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 25
Xymedon - 25
MCC - 35
MC - 15
Example 10. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 5
Xymedon - 5
MCC - 89.95
Carboxymethyl cellulose sodium salt (NaKMC) - 0.05
Example 11. Analogously to example 1, the tests were subjected to the claimed veterinary preparation of the composition, wt.%:
Melatonin - 25
Xymedon - 25
MCC - 35
NaKMTs - 15
Example 12. Analogously to example 1, the test was subjected to a sample of the model composition composition, wt.%:
Xymedon - 10
Tsiakrin-EO (polymer) - 89.95
Plasticizer - 0.05
Example 13. Analogously to example 1, the test was subjected to a sample of the model composition composition, wt.%:
Xymedon - 10
MCC - 89.95
MC - 0.05
Example 14. Analogously to example 1, the test was subjected to a sample of the model composition composition, wt.%:
Xymedon - 50
MCC - 35
MC - 15
Thus, we studied a sample of a veterinary drug - a prototype made according to [Patent RU 2096044, MKI A 61 K 47/30 (A 61 K 47/30, 38:22) // BI 32, 1997] and samples of the claimed veterinary drugs ( examples 2-14). All samples were placed in a blood substitute solution at the same time. The test time was 60 days. The results are presented in table. 1.
Как видно из данных, приведенных в табл. 1, биодеструктируемая полимерная основа, содержащая либо полимер циакрин-ЭО и пластификатор, либо водорастворимое производное целлюлозы с технологическими добавками (метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), обеспечивает достаточно равномерное "высвобождение" мелатонина и мелатонина с ксимедоном в заявляемых ветеринарных препаратах, что определяет их 100% "срабатываемость" В образцах 12-14 выделение ксимедона происходило гораздо быстрее, время пролонгации составило не более 35 дней. As can be seen from the data given in table. 1, a biodegradable polymer base containing either a cyacrin-EO polymer and a plasticizer, or a water-soluble cellulose derivative with processing aids (methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium), provides a fairly uniform “release” of melatonin and melatonin with xymedon in the claimed veterinary preparations, which determines 100 % "response" In samples 12-14, the release of xymedon occurred much faster, the extension time was not more than 35 days.
Пример 15. Испытания опытных образцов заявляемых ветеринарных препаратов в пушном звероводстве. Example 15. Tests of prototypes of the claimed veterinary drugs in fur farming.
В зверохозяйстве "Кощаковский" Республики Татарстан проводились испытания опытных образцов препаратов, содержащих мелатонин, мелатонин и ксимедон, на основе микрокристаллической целлюлозы на норках. Эффективность заявляемых препаратов оценивали путем сравнения с эффективностью известного препарата Мелапол (прототип), содержащего мелатонин (составы указаны в примере 1). Для оценки эффективности заявляемых композиций испытаниям подвергли также композицию следующего состава, мас.%: ксимедон - 10, МКЦ - 89,95, МЦ - 0,05. В качестве контроля были использованы звери, не обработанные препаратом, содержащим мелатонин. Препараты вводили подкожно в область между лопатками по 1 дозе на голову. Молодняк обрабатывали в период с 25 июня по 10 июля. Побочных явлений и осложнений при применении препарата не наблюдалось. В месте имплантации препарата воспалительные процессы в наружных и внутренних слоях кожи и подкожной клетчатки отсутствовали. Изучение динамики изменения живой массы показало, что разница в привесе живой массы зверей опытных (группы 2, 3, 4) и контрольной групп составила от 18 до 20%. Звери опытных групп были убиты 22.09.01-25.09.01; звери 5 и контрольной групп - 09.11.01. Пушнина после выделки соответствовала ГОСТ 7906. Результаты испытаний приведены в табл. 2. In the animal farm "Koshchakovsky" of the Republic of Tatarstan, tests were conducted of prototypes of preparations containing melatonin, melatonin and xymedon, based on microcrystalline cellulose on minks. The effectiveness of the claimed drugs was evaluated by comparing with the effectiveness of the known drug Melapol (prototype) containing melatonin (the compositions are shown in example 1). To evaluate the effectiveness of the claimed compositions, the composition of the following composition was also tested, wt.%: Xymedon - 10, MCC - 89.95, MC - 0.05. Animals that were not treated with a preparation containing melatonin were used as controls. The drugs were injected subcutaneously in the area between the shoulder blades at a dose of 1 per head. Young growth was treated in the period from June 25 to July 10. Side effects and complications when using the drug were not observed. At the site of implantation of the drug, inflammatory processes in the outer and inner layers of the skin and subcutaneous tissue were absent. A study of the dynamics of changes in live weight showed that the difference in the gain in live weight of the animals of the experimental (
Пример 16. Проведение морфологических исследований характера воздействия ветеринарных препаратов, содержащих мелатонин и ксимедон на органы и ткани норок. Example 16. Morphological studies of the nature of the effects of veterinary preparations containing melatonin and xymedon on mink organs and tissues.
С целью изучения влияния разрабатываемых ветеринарных препаратов пролонгированного действия, содержащих синтетический мелатонин и ксимедон, на организм бальных алеутской болезнью норок проведены производственные испытания опытных образцов на норководческой ферме зверосовхоза "Кощаковский" Пестречинского района РТ. In order to study the influence of the developed prolonged-action veterinary preparations containing synthetic melatonin and xymedon on the organism of minks with Aleutian disease, production tests of prototypes were carried out at the Koshchakovsky fur farm of the Pestrechinsky district of the Republic of Tatarstan.
Для испытаний было изготовлено 3 опытных образца препарата: 2 образца, содержащих мелатонин и ксимедон (образцы 3, 4 табл. 2); 1 образец, содержащий мелатонин, на микрокристаллической целлюлозе (образец 2 табл. 2). Эффективность опытных образцов оценивалась в сравнении с образцом прототипа (образец 1 табл. 2). В опыте было использовано 100 голов норок стандартного окраса 4-месячного возраста, разделенных на 5 групп: 1-4 группы - опытные, 6-я группа - контрольная (звери, не обработанные препаратами), табл. 2. For testing, 3 experimental samples of the preparation were made: 2 samples containing melatonin and xymedon (
Испытуемые препараты были имплантированы по одной дозе (одной грануле) каждому зверю в подкожную клетчатку области между лопатками при помощи инъекционной иглы И-28 по ТУ 64-1-3177-77 с внутренним диаметром иглы 2,6 мм. Место инъекции и иглу стерилизовали 70%-ным спиртом. The test preparations were implanted in a single dose (one granule) to each animal in the subcutaneous tissue of the area between the shoulder blades using an I-28 injection needle in accordance with TU 64-1-3177-77 with a needle inner diameter of 2.6 mm. The injection site and the needle were sterilized with 70% alcohol.
Морфологическим, гистохимическим и гистохимическим исследованиям подвергали образцы тканей и органов зверей, взятых на исследования в день забоя (конец эксперимента). Morphological, histochemical and histochemical studies were subjected to samples of tissues and organs of animals taken for research on the day of slaughter (end of experiment).
Печень. Гистологические изменения в печени норок, подвергшихся пролонгированному воздействию мелатонина и ксимедона, характеризовались развитостью структурной организации органа. Гепатоциты выделялись неоднородностью по величине и структуре цитоплазмы. В цитоплазме большинства клеток паренхимы, в области перикариона располагались многочисленные мелкие вакуоли, а резко контурированная периферия гепатоцитов выделялась интенсивным насыщением ШИК - положительного мелкозернистого материала. Отмеченные изменения являлись результатом активного биосинтеза в гепатоцитах и отложения резервного гликогена в цитоплазме. Объем ядер гепатоцитов составил 152,37±4,88 мкм3, что существенно превышало средние показатели объема ядер гепатоцитов 2-го класса и свидетельствовало об их умеренно выраженной полиплоидизации. О повышении синтетической активности в ядерном аппарате гепацитов свидетельствовали также обогащение их хроматином, присутствие одного, реже нескольких, ядрышек средним объемом 4,10±0,31 мкм3 и достаточно высокие показатели ядрышко-ядерного отношения - 0,027. Как результат протективного действия синтетического мелатонина в гепатоцитах не обнаруживали проявлений процессов перекисного окисления липидов в виде деструктивных процессов, обуславливающих развитие белковой и липоидной дистрофий. Желчные протоки имели хорошо выраженный просвет. Слизистая оболочка желчных протоков была представлена одним слоем призматических эпителиальных клеток, митотическая активность в ядрах которых не обнаруживалась. Гистохимическими исследованиями в стенках сосудов печени не выявлялись отложения хромотропного вещества, проявляющего метахромазию. В стенках сосудов микроциркуляции органа не отмечены признаки дезорганизации соединительных элементов. В периваскулярной соединительной ткани, сосудов портальной системы органа отмечали присутствие единичных лимфоцитов. В умеренно кровенаполненных синусоидальных капиллярах располагались единичные лимфоциты, макрофаги.Liver. Histological changes in the liver of minks subjected to prolonged exposure to melatonin and xymedon were characterized by the development of the structural organization of the organ. Hepatocytes were distinguished by heterogeneity in the size and structure of the cytoplasm. Numerous small vacuoles were located in the cytoplasm of most parenchyma cells, in the pericarion region, and the sharply contoured periphery of the hepatocytes was distinguished by intense saturation of the CHIC, a positive fine-grained material. The noted changes were the result of active biosynthesis in hepatocytes and deposition of reserve glycogen in the cytoplasm. The volume of hepatocyte nuclei was 152.37 ± 4.88 μm 3 , which significantly exceeded the average volume indicators of hepatocyte nuclei of the 2nd class and testified to their moderately expressed polyploidization. Enrichment of their chromatin, the presence of one, less often several, nucleoli with an average volume of 4.10 ± 0.31 μm 3 and fairly high indices of the nucleolus-nuclear ratio - 0.027 also testified to an increase in synthetic activity in the nuclear apparatus of hepatocytes. As a result of the protective action of synthetic melatonin in hepatocytes, no manifestations of lipid peroxidation processes in the form of destructive processes causing the development of protein and lipoid dystrophy were detected. The bile ducts had a well-defined lumen. The mucous membrane of the bile ducts was represented by a single layer of prismatic epithelial cells, whose mitotic activity was not detected. Histochemical studies in the walls of the vessels of the liver did not reveal deposits of a chromotropic substance exhibiting metachromasia. No signs of disorganization of the connecting elements were noted in the walls of the vessels of the organ microcirculation. In the perivascular connective tissue, vessels of the organ portal system, the presence of single lymphocytes was noted. In moderately blood-filled sinusoidal capillaries, single lymphocytes and macrophages were located.
Селезенка. Селезенка подопытных норок имела слабо выраженный рисунок фолликулярного строения. Малочисленные фолликулы отличались полиморфизмом с преобладанием компактных форм. Средняя площадь лимфатических узелков составила 105,81±7,62 у.е. Герминативные центры узелков были слабо выраженными и также отличались небольшими размерами. Средняя площадь герминативных центров составила 22,80±3,40 у.е. Клеточные элементы реактивных центров узелков были представлены набухшими ретикулярными клетками, малочисленными бластами, средними лимфоцитами. Митотическая активность в клетках зародышевых центров узелков была слабо выраженной и наблюдалась лишь в виде единичных фигур митоза. Основную массу лимфоидной ткани узелков составляли средние и малые лимфоциты, большая часть из которых сосредотачивалась по периферии, вблизи к мантийной зоне узелков. Ядра этих клеток имели большую оптическую плотность и были обогащены хроматином. Сравнительно узкая мантийная зона лимфатических узелков была представлена резко сдавленными ретикулярными волокнами, ретикулярными клетками, малыми и средними лимфоцитами. Отмечено заметное увеличение присутствия малых лимфоцитов вблизи тимусзависимой периартериальной зоне узелков. Разреженность клеточных элементов в маргинальной зоне узелков явилась следствием интенсивной миграции лимфоцитов в красную пульпу органа. Клеточные элементы маргинальной зоны лимфатических узелков были представлены в основном разреженными ретикулярными клетками, среди которых располагались малочисленные лимфоциты. Прилегающие маргинальные синусы оставались расширенными. В умеренно кровенаполненной красной пульпе органа преобладали ретикулярные клетки, малые, средние лимфоциты, встречались макрофаги и компактные разреженные скопления плазмобластов. Обнаруживали увеличение содержания мегакариоцитов, среди которых преобладали незрелые клеточные формы, выделявшиеся небольшими размерами и округлостью границ цитоплазмы и слабой сегментацией ядра. Гистохимическими исследованиями в цитоплазме большинства мегакариоцитов, ретикулярных клеток, макрофагах обнаруживали повышенное содержание ШИК - положительного материала. Эти изменения свидетельствовали о достаточном уровне фильтрации крови в органе и высокой активности лимфоидно-макрофагального звена клеточного механизма проявления иммунной реактивности организма. Это также подтверждалось высоким уровнем активности кислой фосфатазы в ретикулярных клетках, герминативных центрах узелков и особенно в малых лимфоцитах, располагающихся вблизи периартериальной зоны и вокруг эллипсоидных артериол. Обнаруженное отсутствие признаков мукоидного набухания и плазматического пропитывания в стенках трабекулярных, центральных артерий, эллипсоидных артериол, сочетаемая слабо выраженной ШИК - положительной реакцией и отсутствием отложения хромотропного вещества, проявляющего метахромазию, свидетельствовало о торможении процесса осаждения иммунных комплексов в стенке сосуда микроциркуляции органа, и, следовательно, в результате пролонгированного действия компонентов комплексного препарата, содержащего синтетический мелатонин и ксимедон, в селезенке норок, больных вирусным плазмоцитозом, происходит изменение популяционного состава клеток лимфоидной ткани за счет увеличения содержания тимусзависимых лимфоцитов. Замедляется процесс плазмоклеточной трансформации клеток лимфоидной ткани. Уменьшение размеров лимфатических узелков в селезенке подопытных норок следует интерпретировать как задержку развития иммуноморфологических изменений, вызываемых вторжением вируса в иммунокомпетентные клетки. Заметно подавлялось и даже полностью отсутствовало явление дезорганизации компонентов соединительной ткани в стенках сосудов микроциркуляции. У подопытных норок активизировались процессы тромбоцитопоэза. Развитие вирусного плазмоцитоза у подопытных норок приобретало характер вялотекущей, субклинической инфекции, выражавшейся пролиферацией ретикулярных клеток в селезенке. Spleen. The spleen of experimental minks had a weakly pronounced pattern of follicular structure. Small follicles were characterized by polymorphism with a predominance of compact forms. The average area of the lymph nodes was 105.81 ± 7.62 cu Germinal centers of nodules were weakly expressed and also differed in small sizes. The average area of germination centers was 22.80 ± 3.40 cu The cellular elements of the reactive centers of the nodules were represented by swollen reticular cells, small blasts, and medium lymphocytes. Mitotic activity in the cells of the germinal centers of the nodules was weak and was observed only in the form of single figures of mitosis. The bulk of the lymphoid tissue of the nodules was medium and small lymphocytes, most of which were concentrated on the periphery, close to the mantle zone of the nodules. The nuclei of these cells had a high optical density and were enriched in chromatin. The relatively narrow mantle zone of the lymph nodes was represented by sharply squeezed reticular fibers, reticular cells, small and medium lymphocytes. A marked increase in the presence of small lymphocytes near the thymus-dependent periarterial zone of nodules was noted. The sparseness of cellular elements in the marginal zone of nodules was the result of intensive migration of lymphocytes into the red pulp of an organ. The cellular elements of the marginal zone of the lymph nodes were represented mainly by sparse reticular cells, among which were small lymphocytes. The adjacent marginal sinuses remained dilated. In the moderately blood-filled red pulp of the organ, reticular cells, small, medium lymphocytes prevailed, macrophages and compact rarefied accumulations of plasmoblasts were found. An increase in the content of megakaryocytes was detected, among which immature cell forms prevailed, which were distinguished by small size and roundness of the cytoplasm boundaries and weak segmentation of the nucleus. Histochemical studies in the cytoplasm of most megakaryocytes, reticular cells, and macrophages revealed an increased content of CHIC - positive material. These changes indicated a sufficient level of blood filtration in the organ and high activity of the lymphoid-macrophage link in the cellular mechanism of the manifestation of the body's immune reactivity. This was also confirmed by the high activity of acid phosphatase in reticular cells, germinal centers of nodules, and especially in small lymphocytes located near the periarterial zone and around ellipsoid arterioles. The detected absence of signs of mucoid swelling and plasma soaking in the walls of the trabecular, central arteries, ellipsoid arterioles, combined with a weakly expressed SIC - positive reaction and the absence of deposition of a chromotropic substance exhibiting metachromasia, indicated the inhibition of the deposition of immune complexes in the vessel wall of the organ microcirculation, and therefore , as a result of the prolonged action of the components of a complex preparation containing synthetic melatonin and xi Medon, in the spleen of mink patients with viral plasmacytosis, a change in the population composition of lymphoid tissue cells occurs due to an increase in the content of thymus-dependent lymphocytes. The process of plasma cell transformation of lymphoid tissue cells is slowed down. The decrease in the size of the lymph nodes in the spleen of experimental minks should be interpreted as a delay in the development of immunomorphological changes caused by the invasion of the virus into immunocompetent cells. The phenomenon of disorganization of the components of the connective tissue in the walls of the microcirculation vessels was markedly suppressed and even completely absent. In experimental minks, thrombocytopoiesis processes were activated. The development of viral plasmacytosis in experimental minks acquired the character of a sluggish, subclinical infection, expressed as proliferation of reticular cells in the spleen.
Почки. Почки подопытных норок, подвергшихся воздействию комплексного препарата, имели развитую структуру коркового и мозгового вещества. Увеличенные в объеме клубочки были представлены развитой сетью резко кровенаполненных капилляров с четко очерченной линией базальной мембраны. Ядра подоцитов, эндотелиальных мезангинальных клеток выделялись насыщенностью хроматиновыми гранулами. Отмечено уменьшение содержания клеток юкстагломерулярных и юкставаскулярных клеток. Ядра этих клеток были уменьшенными в объеме и становились интенсивно базофильными, что отражало в целом процесс снижения биосинтеза ренина (вазоактивных веществ) в органе. Компенсаторной реакцией к этим процессам следует считать увеличение объема и количества мезангиальных клеток, свидетельствовавшее о компенсации возникшего дефицита синтеза вазоактивных веществ. Большинство эпительальных клеток извитых канальцев имели интенсивно окрашенную цитоплазму, без проявлений белковых, жировых дистрофий. Ядра эпителиоцитов проксимального отдела канальцевой системы органа имели средний объем 117,36±4,47 и содержали значительное количество элементов хроматина. Однослойный призматический эпителий собирательных трубочек в медуле органа отличался преобладанием светлых клеток над темными. Присутствие малочисленных интенстициальных клеток в строме пирамид органа отражало умеренный синтез простагландинов этими клетками, что, вероятно, компенсировалось большей активностью светлых элителиоцитов собирательных трубочек. Вокруг отдельных крупных сосудов коры почек у некоторых норок обнаруживали умеренно выраженный отек, а также присутствие малочисленных или единичных лимфоидных клеток, что свидетельствовало о слабой выраженности проявления начальной фазы вирусного плазмацитоза. Гистохимическими исследованиями установлено, что наибольшую ШИК - положительную реакцию проявляли базальные мембраны капилляров клубочков, канальцевой системы органа, а также в области щеточной каймы эпителиальных клеток проксимального отдела. И не было отмечено в отличие от контрольных не обработанных препаратами норок отложений мукополисахаридов в стенках сосудов. Следовательно, характер структурных изменений в почках больных норок свидетельствует о том, что инфекционный процесс приостанавливается или затягивается на стадии первичного инфекционного цикла, без активации аутоиммунной фазы течения болезни. The kidneys. The kidneys of experimental mink exposed to the complex preparation had a developed structure of the cortical and medulla. The enlarged glomeruli were represented by a developed network of sharply blood-filled capillaries with a clearly defined line of the basement membrane. The nuclei of podocytes, endothelial mesanginal cells were distinguished by saturation with chromatin granules. A decrease in the content of juxtaglomerular and juxtavascular cells was noted. The nuclei of these cells were reduced in volume and became intensely basophilic, which reflected the whole process of reducing the biosynthesis of renin (vasoactive substances) in the organ. A compensatory reaction to these processes should be considered an increase in the volume and number of mesangial cells, which testified to the compensation of the deficiency in the synthesis of vasoactive substances. Most of the convoluted tubule epithelial cells had an intensely stained cytoplasm, without manifestations of protein, fatty degeneration. Epithelial nuclei of the proximal tubular system of the organ had an average volume of 117.36 ± 4.47 and contained a significant amount of chromatin elements. The single-layer prismatic epithelium of the collecting tubules in the organ medulla was distinguished by the predominance of light cells over dark ones. The presence of small intensen tial cells in the stroma of the organ pyramids reflected moderate synthesis of prostaglandins by these cells, which was probably compensated by the higher activity of light elite cells of the collecting tubules. Around some large vessels of the renal cortex, minks showed mild edema, as well as the presence of small or single lymphoid cells, indicating a weak manifestation of the initial phase of viral plasmacytosis. Histochemical studies found that the greatest CHIC - positive reaction was shown by the basement membranes of the glomerular capillaries, the tubular system of the organ, as well as in the area of the brush border of the proximal epithelial cells. And, unlike control mink-polysaccharide deposits not treated with minks, the mucopolysaccharide deposits in the vessel walls were not noted. Consequently, the nature of the structural changes in the kidneys of sick minks indicates that the infectious process is suspended or prolonged at the stage of the primary infection cycle, without activating the autoimmune phase of the disease.
Желудок. Слизистая оболочка желудка подопытных норок характеризовалась целостностью фовеолярного и ямочного эпителия, клетки которых выделялись цилиндрической формой. Цитоплазма этих клеток была обогащена ШИК - положительным материалом, свидетельствовавшим об интенсивной выработке протективных мукополисахаридов. Овальные ядра этих клеток вследствие повышенного синтеза мукоп олисахаридов располагались резко базально и содержали многочисленные интенсивно окрашенные элементы хроматина, а также несколько ядрышек. Многочисленные клетки, располагавшиеся в области шейки желудочных желез, выделялись крупными ядрами и также были насыщены элементами хроматина. В отдельных клетках обнаруживали фигуры митоза. Содержание субэпителиальных лимфоцитов в апикальной части слизистой оболочки желудка достигало 7,0±0,88. Отмеченные клетки выделялись гиперхромным ядром округлой или овальной формы, располагавшимся в центре цитоплазмы, имевшей вид светлого узкого ободка. Отмеченные изменения в состоянии эпителиальной ткани слизистой оболочки желудка отражали умеренно выраженный процесс регенерации клеток и биосинтез этими клетками протективного фактора. Популяции экзокриноцитов в трубчатых железах выделялись своей дифференцированностыо и многочисленностью. В большинстве ядер этих клеток отмечали малое содержание элементов хроматина, что указывало на завершенность клеточной дифференцировки. Элементы стромы слизистой оболочки желудка были представлены малочисленными лимфоидными клетками, гистиоцитами, фибробластами, фиброцитами, малодифференцированными клетками. Сосудистая система органа отличалась развитостью капилляров, артериол, венул и лимфатических сосудов и их умеренным наполнением и отсутствием признаков дезорганизации элементов соединительной ткани в их стенках. Гистохимическими исследованиями установлен высокий уровень активности сукцинат дегидрогеназы в поверхностно-эпителиальных клетках, главных и особенно париетальных экзокриноцитах. Следовательно, состояние слизистой оболочки желудка подопытных норок характеризовалось сохранением клеточных элементов эпителиальной и соединительной ткани органа, высоким уровнем синтетической и регенераторной активности и выработки пищеварительных ферментов. Следует отметить отсутствие выявленных нарушений в сосудистой стенке, а также плазмоклеточной инфильтрации элементов стромы органа, часто обнаруживаемых в слизистой оболочке контрольных больных норок. Stomach. The mucous membrane of the stomach of experimental minks was characterized by the integrity of the foveolar and fossa epithelium, the cells of which were distinguished by a cylindrical shape. The cytoplasm of these cells was enriched with CHIC - a positive material that testified to the intensive production of protective mucopolysaccharides. The oval nuclei of these cells, due to increased synthesis of mucopolysaccharides, were located sharply basal and contained numerous intensely stained chromatin elements, as well as several nucleoli. Numerous cells located in the neck of the gastric glands were secreted by large nuclei and were also saturated with chromatin elements. Figures of mitosis were detected in individual cells. The content of subepithelial lymphocytes in the apical part of the gastric mucosa reached 7.0 ± 0.88. The marked cells were distinguished by a round or oval-shaped hyperchromic nucleus located in the center of the cytoplasm, which had the appearance of a light narrow rim. The noted changes in the state of the epithelial tissue of the gastric mucosa reflected a moderately expressed process of cell regeneration and biosynthesis of the protective factor by these cells. Exocrinocyte populations in the tubular glands were distinguished by their differentiation and multiplicity. In the majority of the nuclei of these cells, a low content of chromatin elements was noted, which indicated the completeness of cell differentiation. Elements of the stroma of the gastric mucosa were represented by small lymphoid cells, histiocytes, fibroblasts, fibrocytes, and poorly differentiated cells. The vascular system of the organ was distinguished by the development of capillaries, arterioles, venules and lymphatic vessels and their moderate filling and the absence of signs of disorganization of the elements of the connective tissue in their walls. Histochemical studies revealed a high level of succinate dehydrogenase activity in surface epithelial cells, main and especially parietal exocrinocytes. Therefore, the state of the gastric mucosa of experimental minks was characterized by the preservation of cellular elements of the epithelial and connective tissue of the organ, a high level of synthetic and regenerative activity, and the production of digestive enzymes. It should be noted the absence of revealed violations in the vascular wall, as well as plasma cell infiltration of organ stroma elements, often found in the mucous membrane of control mink patients.
Таким образом, обнаруженные структурные изменения в паренхиматозных органах и слизистой оболочке желудка подопытных норок свидетельствовали о значительном снижении и даже отсутствии проявлений метаболических нарушений, возникающих при развитии вирусного плазмоцитоза. Отмечено резкое снижение выраженности плазмоклеточной реакции; отсутствие или слабовыраженное проявление нарушений транскапиллярного обмена, вызываемые дезорганизацией сосудистых стенок и отложение в них иммунных комплексов; отсутствие генерализованного характера клеточных реакций мезенхимальной ткани, ослабление митотичесхой активности в клетках лимфатических узелков селезенки и возрастание миграционной подвижности иммуннокомпетентных клеток, в первую очередь, тимусзависимых лимфоцитов и макрофагов. Отмеченные изменения связаны с ролью испытуемых препаратов в регуляции синтетических процессов, происходящих в клетках. Механизм воздействия ксимедона, на наш взгляд, основан на включении его как разновидности структурного аналога пиримидинового основания урацила в нуклеогид и, следовательно, возможном влиянии его на процесс синтеза разновидностей мРНК, что создавало препятствия для синтеза индуцированных вирусом алеутской болезни норок ранних белков (ферментов) или биосинтеза провирусных белков. В результате чего в период пролонгированного действия препарата провирусы переходили в вегетативную форму и не вызывали повреждения клетки и затем не индуцировали вторую аутоиммунную фазу развития этой болезни. Действие мелатонина способствовало сохранению структур клеточных мембран за счет торможения процессов разрушения липопротеидных комплексов. Thus, the revealed structural changes in the parenchymal organs and the mucous membrane of the stomach of experimental minks indicated a significant decrease and even the absence of manifestations of metabolic disturbances arising from the development of viral plasmacytosis. A sharp decrease in the severity of the plasma cell reaction was noted; the absence or mild manifestation of transcapillary metabolic disorders caused by the disorganization of the vascular walls and the deposition of immune complexes in them; the absence of a generalized nature of the cellular reactions of mesenchymal tissue, the weakening of mitotic activity in the cells of the lymph nodes of the spleen, and an increase in the migration mobility of immunocompetent cells, primarily thymus-dependent lymphocytes and macrophages. The noted changes are associated with the role of the tested drugs in the regulation of synthetic processes occurring in cells. The mechanism of action of xymedon, in our opinion, is based on its inclusion as a variant of the structural analogue of the pyrimidine base of uracil in the nucleogide and, therefore, its possible influence on the synthesis of varieties of mRNA, which created obstacles to the synthesis of minks of the early proteins (enzymes) induced by the Aleutian disease virus or biosynthesis of proviral proteins. As a result, during the period of prolonged action of the drug, proviruses went into a vegetative form and did not cause cell damage and then did not induce a second autoimmune phase of the development of this disease. The action of melatonin contributed to the preservation of the structures of cell membranes due to inhibition of the destruction of lipoprotein complexes.
Морфологичекие исследования были проведены в соответствии с методиками [Рапопорт Я.Л. Морфологические основы иммуногенеза (иммуноморфология) - Арх. патол., 1957, 2, с. 3-19; Фонталин Л.Н. Иммунологическая реактивность лимфоидных органов и сток. Л.: Медицина, 1967, 210 с.; Фриденштейн А.Я., Чертков И.Л Клеточные основы иммунитета. М.: Медицина, 1969, 256 с.; Барта И. Селезенка. Анатомия, физиология, патология и клиника. Будапешт: Издательство Акад. наук Венгрии, 1976, 264 с.; Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1983, 367 с.; Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981, 192 с.; Лойда З. , Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы. М.: Мир, 1982, 272 с.]. Morphological studies were carried out in accordance with the methods [Rapoport Ya.L. Morphological basis of immunogenesis (immunomorphology) - Arch. patol., 1957, 2, p. 3-19; Fontalin L.N. Immunological reactivity of lymphoid organs and stock. L .: Medicine, 1967, 210 p .; Fridenstein A.Ya., Chertkov I.L. Cellular basis of immunity. M .: Medicine, 1969, 256 pp .; Bart I. The Spleen. Anatomy, physiology, pathology and clinic. Budapest: Acad. Hungarian Sciences, 1976, 264 p .; Petrov R.V. Immunology. M .: Medicine, 1983, 367 p .; Avtandilov G.G., Yabluchansky N.I., Gubenko V.G. Systemic stereometry in the study of the pathological process. M .: Medicine, 1981, 192 p .; Loyda Z., Gossrau R., Schiebler T. Histochemistry of enzymes. Laboratory methods. M.: Mir, 1982, 272 p.].
Пример 17. Испытания образца модельной композиции, содержащей ксимедон и биодеструктируемую полимерную основу (производные целлюлозы) с технологическими добавками, в свиноводстве. Example 17. Tests of a sample of a model composition containing xymedon and a biodegradable polymer base (cellulose derivatives) with processing aids in pig breeding.
В свиноводческом комплексе зверохозяйства "Кощаковский" проведены испытания опытного образца модельной композиции, содержащей ксимедон (образец 13, табл. 1). В опыте было использовано 8 подсосных поросят крупной белой породы (1 помет). In the pig-breeding complex of the animal farm "Koshchakovsky" tests of a prototype model composition containing xymedon were carried out (
Всего сформировано две группы животных: опытная и контрольная. Животные обеих групп (опытной и контрольной по 4 поросенка в каждой) содержались вместе со свиноматкой в индивидуальном станке. Испытуемый препарат имплантировали подопытным поросятам в подножную клетчатку левой области паха при помощи инъекционной иглы И-28 по ТУ 64-1-3177-77, диаметр которой соответствовал диаметру гранул препарата. Место инъекции и иглу стерилизовали 70% спиртом. Имплантацию проводили двукратно по одной дозе препарата: первое введение производили поросятам в возрасте 12-14 суток, второе на 36 сутки эксперимента. В 1-, 19-, 36-, 54-е сутки эксперимента проводили взвешивание поросят опытной и контрольной групп. Разницы в привесе живой массы опытной и контрольной групп практически не наблюдалось. In total, two groups of animals were formed: experimental and control. Animals of both groups (experimental and
Пример 18. Испытание препаратов, содержащих мелатонин и ксимедон, в свиноводстве. Example 18. The test preparations containing melatonin and xymedon in pig farming.
В свиноводческом комплексе зверохозяйства "Кощаковский" проведаны испытания опытного образца ветеринарного препарата, содержащего мелатонин с ксимедоном. В опыте было использовано 16 подсосных поросят крупной бедой породы (2 помета). In the pig-breeding complex of the animal farm "Koshchakovsky", a pilot test of a veterinary preparation containing melatonin with xymedon was tested. In the experiment, 16 suckling pigs with a large breed trouble were used (2 litters).
Всего сформировано две группы животных: опытная и контрольная. Животные обеих групп (опытной и контрольной) содержались вместе со свиноматками в индивидуальных станках (2 станка). Испытуемый препарат имплантировали поросятам в подкожную клетчатку левой области паха при помощи инъекционной иглы И-28 по ТУ 64-1-3177-77, диаметр которой соответствовал диаметру гранул препарата. Место инъекции и иглу стерилизовали 70% спиртом. Имплантацию проводили двукратно по одной дозе препарата: первое введение производили поросятам в возрасте 12-14 суток, второе на 36 сутки эксперимента. В 1-, 19-, 36-, 54-е сутки эксперимента проводили взвешивание поросят опытной и контрольной групп. Результаты взвешивания представлены в табл. 3. In total, two groups of animals were formed: experimental and control. Animals of both groups (experimental and control) were kept together with sows in individual machines (2 machines). The test drug was implanted into the subcutaneous tissue of the left groin with pigs using an I-28 injection needle according to TU 64-1-3177-77, the diameter of which corresponded to the diameter of the granules of the preparation. The injection site and the needle were sterilized with 70% alcohol. Implantation was performed twice in a single dose of the drug: the first injection was made to piglets at the age of 12-14 days, the second on
Динамика изменения живой массы подопытных и контрольных животных свидетельствует о стимулирующем действии препарата на темпы прироста живой массы тела животных. Подсосные поросята были переведены от свиноматок в общий загон на 54-е сутки эксперимента. К концу эксперимента (54-е сутки) масса тела подопытных поросят превышала показатели контрольных животных на 48%. Таким образом, пролонгированное действие препарата, содержащего синтетический мелатонин и ксимедон, способствует активизации анаболических процессов, приводящих к существенному увеличению живой массы подсосных поросят и, следовательно, повышению продуктивности животных. The dynamics of changes in live weight of experimental and control animals indicates a stimulating effect of the drug on the growth rate of live body weight of animals. Suckling pigs were transferred from sows to a common pen on the 54th day of the experiment. By the end of the experiment (day 54), the body weight of the experimental piglets exceeded that of the control animals by 48%. Thus, the prolonged action of a preparation containing synthetic melatonin and xymedon contributes to the activation of anabolic processes leading to a significant increase in the live weight of suckling piglets and, consequently, increase the productivity of animals.
Разрабатываемый препарат может быть рекомендован в качестве адаптогенного и стимулирующего средства, повышающего неспецифическую резистентность организма поросят в постнатальный период развития. The drug being developed can be recommended as an adaptogenic and stimulating agent that increases the nonspecific resistance of the organism of piglets in the postnatal period of development.
Таким образом, приведенные результаты демонстрируют высокую эффективность имплантируемых ветеринарных препаратов пролонгированного действия для повышения сохранности, неспецифической резистентности и продуктивности сельскохозяйственных животных. Thus, the above results demonstrate the high efficiency of long-acting implantable veterinary drugs to increase the safety, nonspecific resistance and productivity of farm animals.
Промышленная применимость. Заявляемые ветеринарные препараты могут найти применение в пушном звероводстве, животноводстве, ветеринарной медицине. Выпуск первых опытно-промышленных партий запланирован на IV кв. 2002 г. - I кв. 2003 г. ООО научно-производственным предприятием "Ветта" при Всероссийском научно-исследовательском ветеринарном институте (ВНИВИ) г. Казань (лицензия, реестровый 001762 серия ДОО, peг. 434 от 14.06.2001 г.). Industrial applicability. The inventive veterinary drugs can be used in fur farming, animal husbandry, veterinary medicine. The release of the first pilot batches is planned for the IV quarter. 2002 - I quarter 2003, LLC Vetta Research and Production Enterprise at the All-Russian Scientific Research Veterinary Institute (VNIVI), Kazan (license, registered 001762 series DOO, reg. 434 dated 06/14/2001).
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002100963/13A RU2219910C2 (en) | 2002-01-08 | 2002-01-08 | Veterinary implanted preparation of immunostimulating action (variants) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2002100963/13A RU2219910C2 (en) | 2002-01-08 | 2002-01-08 | Veterinary implanted preparation of immunostimulating action (variants) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2219910C2 true RU2219910C2 (en) | 2003-12-27 |
| RU2002100963A RU2002100963A (en) | 2004-03-27 |
Family
ID=32065847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002100963/13A RU2219910C2 (en) | 2002-01-08 | 2002-01-08 | Veterinary implanted preparation of immunostimulating action (variants) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2219910C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2390333C1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Ветта-сервис" (ООО НПП "Ветта-сервис") | Veterinary implanted retard drug for improving productivity of farm animals (versions) |
| RU2521258C2 (en) * | 2008-09-19 | 2014-06-27 | Алькон Рисерч, Лтд. | Stabilised pharmaceutical submicron suspensions and methods for preparing them |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2019176C1 (en) * | 1991-04-01 | 1994-09-15 | Казанский государственный медицинский институт им.С.В.Курашова | Nonspecific stimulator of reparative and regenerative processes in patients suffering from trophic ulcers in lower extremities |
| RU2063752C1 (en) * | 1993-06-08 | 1996-07-20 | Институт органической и физической химии | Medicinal agent for treatment of senile, diabetic and radiation sluggish wound |
| RU2082402C1 (en) * | 1993-05-26 | 1997-06-27 | Сергей Геннадьевич Измайлов | Method to stimulate healing of wounds |
| RU2096044C1 (en) * | 1995-07-19 | 1997-11-20 | Малое предприятие "Ветта" | Veterinary implantable preparation for regulation of biological rhythm in animals |
-
2002
- 2002-01-08 RU RU2002100963/13A patent/RU2219910C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2019176C1 (en) * | 1991-04-01 | 1994-09-15 | Казанский государственный медицинский институт им.С.В.Курашова | Nonspecific stimulator of reparative and regenerative processes in patients suffering from trophic ulcers in lower extremities |
| RU2082402C1 (en) * | 1993-05-26 | 1997-06-27 | Сергей Геннадьевич Измайлов | Method to stimulate healing of wounds |
| RU2063752C1 (en) * | 1993-06-08 | 1996-07-20 | Институт органической и физической химии | Medicinal agent for treatment of senile, diabetic and radiation sluggish wound |
| RU2096044C1 (en) * | 1995-07-19 | 1997-11-20 | Малое предприятие "Ветта" | Veterinary implantable preparation for regulation of biological rhythm in animals |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2390333C1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Ветта-сервис" (ООО НПП "Ветта-сервис") | Veterinary implanted retard drug for improving productivity of farm animals (versions) |
| RU2521258C2 (en) * | 2008-09-19 | 2014-06-27 | Алькон Рисерч, Лтд. | Stabilised pharmaceutical submicron suspensions and methods for preparing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2002100963A (en) | 2004-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2266512T3 (en) | COMPOSITIONS TO INHIBIT ANGIOGENESIS. | |
| Gerundo et al. | Pathological effects of repeated doses of malachite green: a preliminary study | |
| RU2096044C1 (en) | Veterinary implantable preparation for regulation of biological rhythm in animals | |
| CN105424666B (en) | A kind of quick, quantitative assessment compound is to the method for zebra fish angiogenesis facilitation | |
| Beaudoin et al. | Teratogenic effect of trypan blue on the developing chick. | |
| Dukhnytskyi et al. | Morphofunctional changes in the internal organs of laying hens affected by chronic thiamethoxam intoxication | |
| RU2219910C2 (en) | Veterinary implanted preparation of immunostimulating action (variants) | |
| RU2390333C1 (en) | Veterinary implanted retard drug for improving productivity of farm animals (versions) | |
| Saw et al. | Enhanced photodynamic activity of hypericin by penetration enhancer N-methyl pyrrolidone formulations in the chick chorioallantoic membrane model | |
| KR19980701337A (en) | NEW APPLICATIONS OF LYSOZYME DIMER | |
| US3920847A (en) | Composition for medical, veterinary of cosmetological use containing a diethyl pyrocarbonate | |
| RU2351151C1 (en) | Method of increasing resistance of organism of broilers | |
| JP5981430B2 (en) | Composition for treating Hartworm infection | |
| CN101297650A (en) | Agent for preventing and controlling ectoparasite of animals | |
| Gerunov et al. | Pathomorphological changes in the organs and tissues of animals during acute intoxication with neonicotinoids containing nitroso or cyano group | |
| Kubiak | Corn Snakes | |
| CN112245582B (en) | Use of RAB22A gene as a target in the preparation of products for the treatment of myocardial infarction and related products | |
| Helke et al. | Animal models in toxicologic research: pig | |
| Boonyaratpalin et al. | Control of the bass tapeworm, Proteocephalus ambloplitis (Leidy), with mebendazole | |
| Fazlayev et al. | Morphogenesis and Immunogenesis in the Organism of Rabbits under Psoroptosis | |
| CN114269339A (en) | Application of naphthylurea compound | |
| RU2116793C1 (en) | Method of preparing substances complex showing antiinflammatory, wound-healing effect, inhibiting lipids peroxidation, optimizing functional state of thymus in old animals | |
| Chavin | The Role of the pituitary-adrenal mechanism in the reappearance of melanin and melanophores in the goldfish, Carassius auratus L. | |
| Rustia | The effect of gonadal ablation on transplacentally induced neurogenic tumors in hamsters | |
| RU2183126C2 (en) | Remedy and method for normalizing functional activity of the spinal cord |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20070605 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20070605 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |