RU2210381C2 - Peptide-containing preparation and method for its preparing - Google Patents
Peptide-containing preparation and method for its preparing Download PDFInfo
- Publication number
- RU2210381C2 RU2210381C2 RU2001128704A RU2001128704A RU2210381C2 RU 2210381 C2 RU2210381 C2 RU 2210381C2 RU 2001128704 A RU2001128704 A RU 2001128704A RU 2001128704 A RU2001128704 A RU 2001128704A RU 2210381 C2 RU2210381 C2 RU 2210381C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- sucrose
- gelatin
- ascorbic acid
- polyglucin
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims abstract description 14
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 abstract 3
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 abstract 3
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 abstract 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 2
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 2
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способам получения новых форм биологически активных пептидных соединений (БАПС), таких как интерферон, интерлейкины и т.п., и может быть использовано в медицине, ветеринарии и смежных отраслях. The invention relates to the field of biotechnology, and in particular to methods for producing new forms of biologically active peptide compounds (BAPS), such as interferon, interleukins, etc., and can be used in medicine, veterinary medicine and related industries.
В настоящее время большинство пептидных препаратов, такие как интерферон, интерлейкины, инсулин, выпускают в ампулах, содержащих раствор или сухой препарат, предназначенный для внутривенного или внутримышечного введения. Однако данная форма введения достаточно неудобна в повседневной практике при назначении длительных курсов лечения, что ставит вопрос о необходимости разработки других форм применения препаратов, в частности, использования аэрозолей, свечей или таблеток, содержащих БАПС. Currently, most peptide preparations, such as interferon, interleukins, insulin, are produced in ampoules containing a solution or a dry preparation intended for intravenous or intramuscular administration. However, this form of administration is quite inconvenient in everyday practice when prescribing long courses of treatment, which raises the question of the need to develop other forms of drug use, in particular, the use of aerosols, suppositories, or tablets containing BAPS.
Так, известны препараты для ректального введения, содержащие смесь интерферона и антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата (пат. РФ 2057544, 1996, кл. А 61 К 38/21), аэрозоли, содержащие смесь БАПС, декстранов и буферных растворов (пат. РФ 2095081, 1997, кл. А 61 К 38/21) и т.д. So, there are known preparations for rectal administration containing a mixture of interferon and an antioxidant - alpha-tocopherol acetate (US Pat. RF 2057544, 1996, class A 61 K 38/21), aerosols containing a mixture of BAPS, dextrans and buffer solutions (US Pat. 2095081, 1997, CL A 61 K 38/21), etc.
Наиболее удобной формой применения являются таблетки для перорального применения, однако в случае использования в качестве активного начала БАПС, последние, как правило, теряют значительную часть активности в ходе таблетирования и хранения, что ограничивает спектр применения БАПС. The most convenient form of use is tablets for oral use, however, if BAPS is used as the active principle, the latter, as a rule, lose a significant part of their activity during tabletting and storage, which limits the spectrum of BAPS use.
Одной из наиболее перспективных форм введения пептидных препаратов является сублингвальное введение, в ходе которого они всасываются в кровь наиболее быстрым и щадящим для активного начала образом, однако данная лекарственная форма для таких препаратов в настоящее время еще не отработана. One of the most promising forms of administration of peptide drugs is sublingual administration, during which they are absorbed into the blood in the most rapid and sparing way for an active principle, however, this dosage form for such drugs has not yet been developed.
В настоящее время для получения сухих биопрепаратов в виде таблеток используют в основном методы прессования в связи с большой производительностью и относительно низкой себестоимостью (Технология лекарственных форм./Под ред. Л.А. Ивановой, М., Медицина, т. 2, с.134). Процесс включает в себя получение действующего биоагента, его сублимационное обезвоживание и измельчение, смешивание активного начала со вспомогательными веществами (наполнителями, разрыхлителями, связующими веществами и т.д.), увлажнение и гранулирование полученной смеси и прессование таблеток под давлением 25-250 мПа. Currently, to obtain dry biological products in the form of tablets, mainly pressing methods are used due to their high productivity and relatively low cost (Technology of dosage forms / Ed. By L.A. Ivanova, M., Medicine, vol. 2, p. 134). The process includes obtaining an active bioagent, its freeze-drying and grinding, mixing the active principle with excipients (fillers, disintegrants, binders, etc.), moistening and granulating the resulting mixture, and compressing tablets under a pressure of 25-250 MPa.
К недостаткам данного способа следует отнести его многостадийность, а также значительную инактивацию активного начала. The disadvantages of this method include its multi-stage, as well as significant inactivation of the active principle.
Прототипом заявляемого препарата и способа его получения является технология получения сухого препарата на основе тимопентина (патент США 5036049, 1990 г. , кл. А 61 К 37/02). Препарат получают путем смешения растворов тимопентина с защитной средой, состоящий из углеводов (лактоза, сахароза, раффиноза) и аминокислот (глицин, лизин, аспарагин), последующей сублимационной сушки смеси в ампулах с их последующей запайкой. Полученный после сублимационного высушивания биопрепарат имел достаточно высокую биологическую активность и мог в запаянном виде длительно храниться при температуре 4-8oС без заметного снижения своих первоначальных биологических характеристик.The prototype of the claimed drug and its production method is a technology for producing a dry preparation based on thymopentin (US patent 5036049, 1990, class A 61 K 37/02). The drug is obtained by mixing solutions of thymopentin with a protective environment, consisting of carbohydrates (lactose, sucrose, raffinose) and amino acids (glycine, lysine, asparagine), subsequent freeze-drying of the mixture in ampoules, followed by sealing. The biological product obtained after freeze-drying had a rather high biological activity and could be stored in a sealed form for a long time at a temperature of 4-8 o C without a noticeable decrease in its initial biological characteristics.
Недостатком препарата и технологии его получения является необходимость предварительной регидратации препарата перед использованием, невозможность хранения препарата в присутствии воздуха без существенной потери активности, невозможность применения и хранения препарата в виде таблетки. The disadvantage of the drug and the technology for its preparation is the need for preliminary rehydration of the drug before use, the inability to store the drug in the presence of air without a significant loss of activity, the inability to use and store the drug in tablet form.
Задачей, решаемой авторами, являлась разработка состава таблетки, содержащей пептиды в качестве активного начала, обеспечивающего стабильность БАПС при хранении и технологии его получения, которая может быть использована бублингвально. The problem solved by the authors was the development of a tablet composition containing peptides as an active principle, ensuring the stability of BAPS during storage and the technology for its preparation, which can be used sublingually.
Техническое решение данной задачи было найдено на основе получения таблеток с помощью модифицированного тритурационного способа, используемого для получения таблеток нитроглицерина и т.п. особо опасных химических препаратов. A technical solution to this problem was found on the basis of obtaining tablets using a modified trituration method used to obtain nitroglycerin tablets, etc. highly hazardous chemicals.
Сущность тритурационного способа получения таблеток состоит в получении тонкодисперсных порошков активного начала и вспомогательных веществ, например лактозы или глюкозы, смешении их с растворами этанола до образования пластичной массы, которая затем втирается в матрицу и сушится на воздухе (Технология лекарственных форм./Под ред. Л.А. Ивановой, М., Медицина, т. 2, с. 291). The essence of the trituration method for producing tablets is to obtain fine powders of the active principle and auxiliary substances, for example, lactose or glucose, mixing them with ethanol solutions until a plastic mass is formed, which is then rubbed into the matrix and dried in air (Technology of dosage forms / Ed. L .A. Ivanova, M., Medicine, vol. 2, p. 291).
Способ эффективен для нитроглицерина и т.п. химических соединений, но при переходе на биологические препараты становится неперспективным в связи с трудностями получения тонкодисперсных порошков при сохранении активности биологического агента, а также относительно невысокой производительностью. Кроме того таблетки такого типа могут иметь только ограниченное применение в связи с недостаточной прочностью и высокой гидроскопичностью из-за их высокой пористости. The method is effective for nitroglycerin and the like. chemical compounds, but when switching to biological preparations, it becomes unpromising due to the difficulties in obtaining fine powders while maintaining the activity of the biological agent, as well as relatively low productivity. In addition, tablets of this type can have only limited use due to insufficient strength and high hydroscopicity due to their high porosity.
Указанный метод позволяет проводить процесс приготовления готовой лекарственной формы в наиболее щадящем режиме, сохраняя биологическую активность входящих в нее ингредиентов. The specified method allows the process of preparing the finished dosage form in the most sparing mode, while maintaining the biological activity of its constituent ingredients.
Однако именно это свойство таблеток обеспечивает максимально быстрое усвоение БАВ клетками и позволяет использовать указанные таблетки нетрадиционным образом, в частности, осуществлять введение БАВ в организм сублингвально. However, it is this property of the tablets that ensures the fastest assimilation of biologically active substances by cells and allows the use of these tablets in an unconventional way, in particular, the introduction of biologically active substances into the body sublingually.
Однако при включении в состав таблетки пептидов приходится одновременно решать несколько задач:
- сохранить пористость таблетки и возможность ее сублингвального применения, что практически исключает возможность использования защитной оболочки или капсулы;
- сохранить активность пептидов при хранении в условиях их активного контакта с кислородом и влагой внешней среды.However, when peptides are included in a tablet, several problems have to be solved simultaneously:
- save the porosity of the tablet and the possibility of its sublingual use, which virtually eliminates the possibility of using a protective shell or capsule;
- to maintain the activity of peptides during storage under conditions of their active contact with oxygen and moisture in the environment.
Для преодоления данной проблемы была разработана рецептура биопрепарата на основе БАПС, обеспечивающая стабильность пространственной конфигурации пептида и тем самым снижающего его инактивацию. To overcome this problem, a biopreparation based on BAPS was developed, which ensures the stability of the spatial configuration of the peptide and thereby reduces its inactivation.
В основу рецептуры было положено установленное авторами свойство полиглюкина и порошка какао при введении в смесь желатины и сахарозы создавать в вязкой среде сетчатую пространственную полифункциональную структуру, в узлах которой, по-видимому, размещаются биполярные молекулы пептидов, дополнительно защищенные от воздействия негативных факторов внешней среды входящим в состав защитной оболочки антиокислителем - аскорбиновой кислотой. The formulation was based on the property of polyglucin and cocoa powder, established by the authors, when gelatin and sucrose were introduced into the mixture, to create a networked spatial multifunctional structure in a viscous medium, at the nodes of which, apparently, bipolar peptide molecules are placed that are additionally protected from the effects of negative environmental factors by in the composition of the protective shell with an antioxidant - ascorbic acid.
Такая структура позволяет осуществлять относительно легкую дегидратацию полученной смеси, что и позволило использовать технологию лиофильной сушки. This structure allows relatively easy dehydration of the resulting mixture, which allowed the use of freeze drying technology.
Полученный в результате препарат имеет следующий состав конечного продукта, мас.%:
Желатина - 16-20
Cахароза - 46-52
Полиглюкин - 6,0-10,0
Аскорбиновая кислота - 2,5-3,5
Порошок какао - 6,0-8,0
Биологически активный пептид - остальное
В качестве пептидов он содержит интерферон, интерлейкины, инсулин и т.п. соединения.The resulting preparation has the following composition of the final product, wt.%:
Gelatin - 16-20
Sugarose - 46-52
Polyglukin - 6.0-10.0
Ascorbic acid - 2.5-3.5
Cocoa Powder - 6.0-8.0
Biologically active peptide - the rest
As peptides, it contains interferon, interleukins, insulin, etc. connections.
Введение меньших концентраций антиокислителя не гарантирует полноты защиты пептида от действия кислорода, введение больших концентраций экономически нецелесообразно. The introduction of lower concentrations of antioxidant does not guarantee the full protection of the peptide from oxygen, the introduction of large concentrations is not economically feasible.
При выходе концентраций полиглюкина, желатины, сахарозы и какао-порошка за заявляемые параметры нарушается внутренняя структура препарата и либо не образуется таблетка, либо при сушке существенно возрастает инактивация БАПС. When the concentrations of polyglucin, gelatin, sucrose and cocoa powder exceed the declared parameters, the internal structure of the drug is violated and either the tablet does not form, or when drying, BAPS inactivation increases significantly.
Особенностью применяемой технологии получения таблетки является
введение в смесь БАПС с сахарозой смеси полиглюкина желатины и порошка какао с аскорбиновой кислотой и проведения сушки помещенного в матрицы биоматериала методом сублимационного высушивания при температуре от -25 до -35oС и давлении 8-15 Па в течение по крайней мере 48 часов. Полученный в результате сублимационного обезвоживания сухой биопрепарат (таблетки) извлекаются из матриц и подвергаются биологическому тестированию.A feature of the technology used to obtain tablets is
introducing into the mixture of BAPS with sucrose a mixture of polyglucin gelatin and cocoa powder with ascorbic acid and drying the biomaterial placed in the matrix by freeze-drying at a temperature of from -25 to -35 o C and a pressure of 8-15 Pa for at least 48 hours. Dry biopreparation (tablets) obtained as a result of freeze-drying is extracted from matrices and subjected to biological testing.
Таблетки имели однородные по всему объему структуру и светло-коричневую окраску. Диаметр таблеток - 19.5 мм, высота - 6.6 мм, вес - 0.27 г. При падении на твердую горизонтальную поверхность с высоты 1 м таблетки механически не повреждались, а полностью сохраняя свою первоначальную форму. Органолептически таблетки имели сладковатый вкус с оттенком какао. Полное растворение таблеток в воде происходит за 30 сек. The tablets had a structure homogeneous throughout the volume and a light brown color. The diameter of the tablets is 19.5 mm, the height is 6.6 mm, and the weight is 0.27 g. When dropped onto a solid horizontal surface from a height of 1 m, the tablets were not mechanically damaged, but completely retained their original shape. Organoleptically, the tablets had a sweet taste with a touch of cocoa. Complete dissolution of the tablets in water takes 30 seconds.
В ходе решения данной задачи удалось получить сухую таблетку, обладающую повышенной пористостью, обеспечивающей ее растворение в ротовой полости человека в течение не более 30 сек с последующим всасыванием действующего начала через слизистую рта, что позволяет использовать ее в качестве сублингвального лекарственного препарата. In the course of solving this problem, it was possible to obtain a dry tablet with increased porosity, ensuring its dissolution in the human oral cavity for no more than 30 seconds, followed by absorption of the active principle through the oral mucosa, which allows it to be used as a sublingual drug.
Сублингвальный способ использования лекарственного средства исключает возможность его разрушения пищеварительными ферментами, так как полное растворение и всасывание компонентов таблетки происходит через слизистую ротовой полости. При этом, проведенные прямые эксперименты по изучению возможного инактивирующего влияния слюнной жидкости на биологическую активность заявленных нами таблетированных сублингвальных препаратов показали, что на протяжении часового контакта заключенного в сухие таблетки действующего начала инактивации препарата обнаружено не было. The sublingual method of using the drug eliminates the possibility of its destruction by digestive enzymes, since the complete dissolution and absorption of the components of the tablet occurs through the mucous membrane of the oral cavity. Moreover, direct experiments to study the possible inactivating effect of salivary fluid on the biological activity of the tablet sublingual preparations we claimed showed that during the hour-long contact of the active principle of inactivation of the drug enclosed in dry tablets was not found.
Структура новой таблетки иллюстрируется электронной микрофотографией поперечного разреза края таблетки, полученной методом сканирования поверхности разлома (фиг. 1). Таблетка содержит в своем составе защитные компоненты, приведенные в примере 1 описания, и интерферон концентрацией 3 млн. ME на таблетку. The structure of the new tablet is illustrated by electron micrograph of a cross section of the edge of the tablet obtained by scanning the surface of the fracture (Fig. 1). The tablet contains the protective components shown in example 1 of the description, and interferon concentration of 3 million ME per tablet.
Как видно из электронной микрофотографии, препарату присуща высокая степень пористости, причем магистральные поры направлены не только вертикально (от подложки к поверхности таблетки), но и горизонтально (от периферии таблетки к центру). Появление в таблетке горизонтальной пористости, обусловленно ее составом и технологией получения и позволяет, в результате радиальной усадки препарата, извлекать таблетки, сформированные в процессе высушивания биологических растворов простым вытряхиванием. Возможность такого извлечения возникает в результате того, что при радиальной усадке таблетки между ее наружными боковыми поверхностями и внутренней поверхностью формы возникает просвет, обеспечивающий беспрепятственный выход таблетки из формы. As can be seen from electron micrographs, the drug has a high degree of porosity, and the main pores are directed not only vertically (from the substrate to the surface of the tablet), but also horizontally (from the periphery of the tablet to the center). The appearance in the tablet of horizontal porosity, due to its composition and production technology, and allows, as a result of radial shrinkage of the drug, to remove tablets formed during the drying of biological solutions by simple shaking. The possibility of such an extraction arises as a result of the fact that during radial shrinkage of the tablet between its outer side surfaces and the inner surface of the mold, a lumen appears, which ensures the unhindered exit of the tablet from the mold.
Как следует из вышеизложенного, особенностью заявляемой таблетки является ее структура, обусловленная составом используемых вспомогательных веществ и технологией получения таблетки. Природа используемого пептидного активного начала в данном случае является вторичной, хотя она и обеспечивает достигаемый после всасывания БАВ лекарственный эффект. Достигаемые в результате использования таблеток эффекты в настоящее время изучаются в медицинских центрах С. Петербурга. Наряду с достигаемым при использовании инсулина воздействием на содержание в крови сахара и улучшении состояния иммунитета при использовании препарата с интерлейкином, отмечается большое влияние сублингвального использования интерферона на эффективность лечения гепатита С, превосходящее по уровню использование интерферонсодержащих препаратов, вводимых в организм иными методами, в первую очередь - путем инъекций. Последние результаты получены сотрудниками кафедры инфекционных болезней С.Петербургской медицинской академии последипломного образования при проведении сравнительных испытаний традиционных препаратов, вводимых инъекционно и заявляемой таблетки, вводимой сублингвально в процессе лечения больных вирусным гепатитом С. As follows from the foregoing, a feature of the claimed tablet is its structure, due to the composition of the excipients used and the technology for producing the tablet. The nature of the peptide active principle used in this case is secondary, although it provides a drug effect achieved after absorption of biologically active substances. The effects achieved through the use of tablets are currently being studied at medical centers in St. Petersburg. Along with the effect achieved with the use of insulin on blood sugar and an improvement in the state of immunity when using the drug with interleukin, there is a great influence of sublingual use of interferon on the effectiveness of treatment of hepatitis C, which exceeds the level of use of interferon-containing drugs introduced into the body by other methods, primarily - by injection. The latest results were obtained by the employees of the Department of Infectious Diseases of S. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education during comparative tests of traditional drugs administered by injection and the claimed tablet, administered sublingually in the treatment of patients with viral hepatitis C.
Оценка была проведена в пилотном исследовании на добровольцах, больных вирусным гепатитом С. Перед началом исследования у всех пациентов было получено информированное согласие. Данное исследование было рандомизированное и двойное слепое. Отобранные пациенты методом случайных чисел были разделены на две группы: исследуемую (группа 1) и контрольную (группа 2). В группу 1 вошло 19 человек, в группу 2 - 21 человек. В исследуемой группе пациенты получали препарат, а в контрольной - плацебо. The evaluation was carried out in a pilot study on volunteers with hepatitis C virus. Before the start of the study, all patients received informed consent. This study was randomized and double blind. The randomized patients were divided into two groups: the study (group 1) and the control (group 2). Group 1 included 19 people, group 2 - 21 people. In the study group, patients received the drug, and in the control group, placebo.
Эффективность данной формы препарата и способа применения оценивалась по следующим показателям: активности АлаТ, частоте положительной реакции ПЦР в сыворотке крови и по уровню эндогенного интерферона (определялась индуцированная активность). Курс терапии ИФН составлял 4 месяца ежедневного приема препарата. The effectiveness of this form of the drug and method of use was evaluated by the following indicators: AlaT activity, the frequency of a positive PCR reaction in blood serum and the level of endogenous interferon (the induced activity was determined). The course of IFN therapy was 4 months of daily administration of the drug.
По своим исходным данным обе группы не имели различий. Так активность АлаТ до начала исследования в группе 1 равнялась 120 е/л±5,25 е/л (N=40 е/л), в группе 2-115 е/л±4,5 е/л, реакция ПЦР в 1 группе была положительной у 19 человек, в группе 2 - у 21 человека, показатели индуцированной активности ИФН-α в 1-й группе равнялись 10±0,5 пг/мл и 12,5±0,5 пг/мл соответственно в 2-й группе. Результаты проведенного исследования показали хорошую переносимость препарата, отсутствие побочных реакций, которые возникают при подкожном введении ИФН. Активность АлаТ после курса терапии у пациентов 1-й группы равнялась 45±2,5 е/л, в группе 2 - 51±1,25 е/л. Наиболее важным показателем для оценки эффективности терапии ИФН является определение частоты положительной реакции ПЦР в сыворотке крови, учитывая, что этот показатель характеризует репликативную активность вируса. Положительная ПЦР в сыворотке крови у больных группы 1 после окончания терапии данной формой ИФН при сублингвальном введении определялась в 2 случаях из 19, а группе 2 (контрольной), получавшей плацебо - в 10 из 21 случая. Уровень ИФН у пациентов исследуемой группы (группа 1) возрастал с 10±0,5 пг/мл до 20±1,2 пг/мл, а группе 2 - с 12,5±0,5 пг/мл до 14,5±1 пг/мл. According to their initial data, both groups had no differences. So the activity of AlaT before the start of the study in group 1 was 120 e / l ± 5.25 e / l (N = 40 e / l), in the group 2-115 e / l ± 4.5 e / l, the PCR reaction in 1 the group was positive in 19 people, in group 2 - in 21 people, the indices of the induced activity of IFN-α in the 1st group were 10 ± 0.5 pg / ml and 12.5 ± 0.5 pg / ml, respectively, in 2- th group. The results of the study showed good tolerability of the drug, the absence of adverse reactions that occur with subcutaneous administration of IFN. The activity of AlaT after the course of therapy in patients of the 1st group was 45 ± 2.5 e / L, in group 2 - 51 ± 1.25 e / L. The most important indicator for evaluating the effectiveness of IFN therapy is determining the frequency of a positive PCR reaction in blood serum, given that this indicator characterizes the replicative activity of the virus. Positive serum PCR in patients of group 1 after the end of therapy with this form of IFN with sublingual administration was determined in 2 cases out of 19, and group 2 (control) receiving placebo in 10 out of 21 cases. The IFN level in patients of the study group (group 1) increased from 10 ± 0.5 pg / ml to 20 ± 1.2 pg / ml, and group 2 - from 12.5 ± 0.5 pg / ml to 14.5 ± 1 pg / ml.
. В качестве оборудования могут использоваться сублимационные установки камерного типа фирм "Хох Вакуум" (Германия), Вир-Тис (США ) и подобное им оборудование. . As the equipment can be used sublimation chamber-type installations firms "Hoh Vacuum" (Germany), Vir-Tees (USA) and similar equipment.
Полученный сухой биопрепарат может храниться несколько месяцев при температуре +4 - +40oС практически без потери активности.The resulting dry biological product can be stored for several months at a temperature of +4 - +40 o With almost no loss of activity.
Сущность заявляемой технологии иллюстрируется следующими примерами. The essence of the claimed technology is illustrated by the following examples.
Пример 1. К субстанциям, содержащим интерферон человека с активностью от 0,9•108 ME/мг белка добавляли защитную среду следующего состава ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 16, сахароза - 50, полиглюкин - 8, аскорбиновая кислота - 2,5, порошок какао - 8. Соотношение объемов субстанции к защитной среде - 1:19. Полученный раствор проверяли на исходную активность интерферона методом стандартного биологического тестирования на клетках L-68, зараженных вирусом везикулярного стоматита и после проверки активности разливали по стерильным алюминиевым формам диаметром 20 мм и высотой 7 мм. Дозирование осуществляют с помощью дозатора по 2 см.куб. в каждую форму с погрешностью ±5%.Example 1. To substances containing human interferon with activity from 0.9 • 10 8 ME / mg protein was added a protective medium of the following composition (wt.% Calculated on the dry matter): gelatin - 16, sucrose - 50, polyglucin - 8, ascorbic acid - 2.5, cocoa powder - 8. The ratio of the volumes of the substance to the protective environment is 1:19. The resulting solution was checked for the initial activity of interferon by standard biological testing on L-68 cells infected with the vesicular stomatitis virus and, after checking the activity, it was poured into sterile aluminum molds with a diameter of 20 mm and a height of 7 mm. Dosing is carried out using a dispenser of 2 cm3. in each form with an error of ± 5%.
Затем формы с разлитым в них материалом помещали на предварительно охлажденные до минус 25oС полки сублимационной камеры установки ТГ-5 (Германия), где и проводили предварительное замораживание материала до температуры -25±2oС, вакуумирование сублимационной камеры до давления 10 Па и сублимационное обезвоживание препарата интерферона.Then the molds with the material poured into them were placed on the shelves of the sublimation chamber of the TG-5 installation (Germany), previously cooled to minus 25 o С, where they were pre-frozen to a temperature of -25 ± 2 o С, the sublimation chamber was evacuated to a pressure of 10 Pa and sublimation dehydration of the drug interferon.
После достижения материалом конечной влажности 3,2% в камеру вводили аргон до достижения нормального давления и осуществляли выгрузку готовых таблеток интерферона. After the material reached a final moisture content of 3.2%, argon was introduced into the chamber until normal pressure was reached, and finished tablets of interferon were unloaded.
Полученные таблетки повергали повторному тестированию (результат - 0.7•106 МЕ/мг белка) и помещали на хранение. При исходной активности интерферона в таблетке 0.7•106 при хранении 12 месяцев при +4oС она составила 0.8•105, а при хранении 3 месяца при +40oС - 0.6•105.The obtained tablets were subjected to re-testing (the result is 0.7 • 10 6 IU / mg protein) and placed in storage. When the initial activity of interferon in the tablet was 0.7 • 10 6 when stored for 12 months at +4 o С, it was 0.8 • 10 5 , and when stored for 3 months at +40 o С - 0.6 • 10 5 .
Пример 2. В условиях примера 1 при активности исходного интерферона 3.9•107 МЕ/мг белка проводилось таблетирование препарата интерферона при введении в исходную субстанцию защитной среды, содержащей в себе следующие концентрации веществ-протекторов ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 20, сахароза - 46, полиглюкин - 7, аскорбиновая кислота - 3.5, порошок какао - 8.Example 2. Under the conditions of Example 1, with the activity of the starting interferon 3.9 • 10 7 IU / mg protein, the preparation of interferon was tabletted with the introduction of a protective medium containing the following concentrations of protective substances (wt.% Based on dry matter) into the starting substance: gelatin - 20, sucrose - 46, polyglucin - 7, ascorbic acid - 3.5, cocoa powder - 8.
В результате сублимационного таблетирования интерферона активность таблетки - 3.0•107 МЕ/мг белка; при хранении 12 месяцев при + 4oС она составила 3.0•107 МЕ/мг белка, а при хранении 3 месяца при + 40oС -3.0•107 МЕ/мг белка, т.е. сохранность белка - 100%
Пример 3. В условиях примера 1 при активности исходного интерферона 0.8•104 МЕ/мг белка проводилось таблетирование препарата интерферона при введении в исходную субстанцию защитной среды, содержащей в себе следующие концентрации веществ-протекторов ( мас.% в расчете на сухое вещество): желатина - 18, сахароза - 46, полиглюкин - 10, аскорбиновая кислота - 3.0, порошок какао - 7.5.As a result of sublimation tableting of interferon, the activity of the tablet is 3.0 • 10 7 IU / mg protein; when stored for 12 months at + 4 o С, it amounted to 3.0 • 10 7 IU / mg of protein, and when stored for 3 months at + 40 o С -3.0 • 10 7 IU / mg of protein, i.e. protein preservation - 100%
Example 3. Under the conditions of example 1, with the activity of the initial interferon 0.8 • 10 4 IU / mg protein, the preparation of interferon was tabletted with the introduction of a protective medium containing the following concentrations of protective substances (wt.% Based on dry matter) into the initial substance: gelatin - 18, sucrose - 46, polyglucin - 10, ascorbic acid - 3.0, cocoa powder - 7.5.
В результате сублимационного таблетирования интерферона активность таблетки - 0.8•104 МЕ/мг белка; при хранении 12 месяцев при +4oС она составила 0.8•104 МЕ/мг белка, а при хранении 3 месяца при +40oС - 0.6•104 МЕ/мг белка.As a result of sublimation tableting of interferon, the activity of the tablet is 0.8 • 10 4 IU / mg protein; when stored for 12 months at +4 o С, it amounted to 0.8 • 10 4 IU / mg of protein, and when stored for 3 months at +40 o С - 0.6 • 10 4 IU / mg of protein.
Пример 4. К субстанции инсулина из расчета 2.5 мг на таблетку добавляют защитную среду, содержащую в мас.% в расчете на сухой продукт: 48 сахарозы, 20 желатины, 8 полиглюкина, 3 аскорбиновой кислоты при соотношении между объемами субстанции инсулина и защитной среды составляют 1:9. Example 4. To a substance of insulin at the rate of 2.5 mg per tablet, a protective medium containing in wt.% Calculated on a dry product is added: 48 sucrose, 20 gelatine, 8 polyglucin, 3 ascorbic acid with a ratio between the volumes of the substance of insulin and the protective environment are 1 :9.
Полученный раствор проверяют на биологическую активность на животных по снижению уровня глюкозы в крови и по содержанию конформационно активного инсулина методом иммуноферментного анализа (ИФА) по стандартной методике, описанной "Клиническая биохимия", Минск, 1976, с. 117-120. The resulting solution is tested for biological activity in animals by reducing blood glucose and the content of conformationally active insulin by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) according to the standard method described by Clinical Biochemistry, Minsk, 1976, p. 117-120.
После проверки исходных биологических характеристик раствор замораживают и сублимационно высушивают в таблеточных формах по технологии, описанной в примерах 1-3. Результаты испытаний приведены таблице 1. After checking the initial biological characteristics, the solution is frozen and freeze-dried in tablet forms according to the technology described in examples 1-3. The test results are shown in table 1.
Пример 5. К субстанции интерлейкина-8 из расчета 0.3 мг на таблетку добавляют защитную среду, содержащую в мас.% в расчете на сухой продукт: 50 сахарозы, 18 желатины, 8 полиглюкина, 2.8 аскорбиновой кислоты при соотношении между объемами субстанции интерлейкина-8 и защитной среды составляют 1:9. Example 5. To the substance of interleukin-8 at the rate of 0.3 mg per tablet, a protective medium is added containing in wt.% Calculated on the dry product: 50 sucrose, 18 gelatine, 8 polyglucin, 2.8 ascorbic acid with a ratio between the volumes of the substance interleukin-8 and the protective environment is 1: 9.
Полученный раствор проверяют на биологическую активность методом дегрануляции лейкоцитов крови человека и по содержанию конформационно активного интерлейкина методом иммуноферментного анализа (ИФА). The resulting solution is checked for biological activity by degranulation of human blood leukocytes and by the content of conformationally active interleukin by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
После проверки исходных биологических характеристик раствор замораживают и сублимационно высушивают в таблеточных формах по технологии, описанной в примере 1. Результаты испытаний приведены таблице 2. After checking the initial biological characteristics, the solution is frozen and freeze-dried in tablet forms according to the technology described in example 1. The test results are shown in table 2.
Из вышеприведенных примеров следует, что предлагаемая технология позволяет получать таблетку, стабильную при хранении в широком диапазоне температур. From the above examples it follows that the proposed technology allows to obtain a tablet that is stable when stored in a wide temperature range.
Claims (4)
Желатина - 16 - 20
Сахароза - 46 - 52
Полиглюкин - 6,0 - 10,0
Аскорбиновая кислота - 2,5 - 3,5
Порошок какао - 6,0 - 8,0
Биологически активный пептид - Остальное
2. Пептидсодержащий препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пептида он содержит интерферон.1. A peptide-containing preparation consisting of an active principle - a peptide and a protective medium containing carbohydrates, characterized in that it contains sucrose as a carbohydrate, and polyglucin, cocoa powder, gelatin and ascorbic acid are additionally introduced into the protective medium in the following ratio of ingredients wt. % dry matter:
Gelatin - 16 - 20
Sucrose - 46 - 52
Polyglukin - 6.0 - 10.0
Ascorbic acid - 2.5 - 3.5
Cocoa Powder - 6.0 - 8.0
Biologically Active Peptide - Else
2. The peptide-containing preparation according to claim 1, characterized in that it contains interferon as a peptide.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128704A RU2210381C2 (en) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Peptide-containing preparation and method for its preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001128704A RU2210381C2 (en) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Peptide-containing preparation and method for its preparing |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2210381C2 true RU2210381C2 (en) | 2003-08-20 |
Family
ID=29245958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001128704A RU2210381C2 (en) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Peptide-containing preparation and method for its preparing |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2210381C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261623C1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-10-10 | ФГУП Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии (ВНИРО) | Method for lyophilic drying of biological preparation |
| RU2432171C2 (en) * | 2008-08-08 | 2011-10-27 | Светлана Федоровна Протасова | Immunostimulating drug and method for preparing it |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0745382A4 (en) * | 1994-01-31 | 1997-10-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intraorally soluble compressed molding and process for producing the same |
| RU2117488C1 (en) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Solid insulin-containing drug |
| RU2121350C1 (en) * | 1996-06-03 | 1998-11-10 | Стариков Виктор Васильевич | Method of preparing an alpha-fetoprotein preparation |
| RU2152219C1 (en) * | 1998-04-08 | 2000-07-10 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Peptides showing immunostimulating activity, method of their synthesis, drug based on thereof, splenopid and its using |
| RU99106516A (en) * | 1999-03-30 | 2001-03-27 | Пермское научно-производственное объединение "Биомед" | METHOD OF OBTAINING ORAL DRUGS CONTAINING INTERFERON AND ORAL DRUGS CONTAINING INTERFERON IN THE FORM OF TABLETS |
| RU2164765C1 (en) * | 2000-08-11 | 2001-04-10 | Алешкин Владимир Андрианович | Biologically active addition |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2175554C2 (en) * | 1999-03-30 | 2001-11-10 | Пермское научно-производственное объединение "Биомед" | Tableted interferon preparation for oral use |
-
2001
- 2001-10-25 RU RU2001128704A patent/RU2210381C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0745382A4 (en) * | 1994-01-31 | 1997-10-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intraorally soluble compressed molding and process for producing the same |
| RU2121350C1 (en) * | 1996-06-03 | 1998-11-10 | Стариков Виктор Васильевич | Method of preparing an alpha-fetoprotein preparation |
| RU2117488C1 (en) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Solid insulin-containing drug |
| RU2152219C1 (en) * | 1998-04-08 | 2000-07-10 | Научно-Исследовательский Институт Трансплантологии И Искусственных Органов | Peptides showing immunostimulating activity, method of their synthesis, drug based on thereof, splenopid and its using |
| RU99106516A (en) * | 1999-03-30 | 2001-03-27 | Пермское научно-производственное объединение "Биомед" | METHOD OF OBTAINING ORAL DRUGS CONTAINING INTERFERON AND ORAL DRUGS CONTAINING INTERFERON IN THE FORM OF TABLETS |
| RU2164765C1 (en) * | 2000-08-11 | 2001-04-10 | Алешкин Владимир Андрианович | Biologically active addition |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2261623C1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-10-10 | ФГУП Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии (ВНИРО) | Method for lyophilic drying of biological preparation |
| RU2432171C2 (en) * | 2008-08-08 | 2011-10-27 | Светлана Федоровна Протасова | Immunostimulating drug and method for preparing it |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100225153B1 (en) | Porous solid preparations containing proteinaceous physiologically active substances | |
| KR100334856B1 (en) | Freeze-dried foods containing gonadotropin | |
| EP0444692B1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| US5081156A (en) | Sustained-release preparation | |
| JP4971160B2 (en) | Stable PEGylated interferon formulation | |
| EP2131810B1 (en) | Oral administration of a calcitonin | |
| JP2001511114A (en) | Novel pharmaceutical composition | |
| RU2123328C1 (en) | Liposomal antiviral drug for oral using | |
| RU2210381C2 (en) | Peptide-containing preparation and method for its preparing | |
| RU2121350C1 (en) | Method of preparing an alpha-fetoprotein preparation | |
| ES2319995T3 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS THAT INCLUDE QUITOSANE OR ONE OF ITS DERIVATIVES FOR THE INTRANASAL ADMINISTRATION OF A PROTEIN. | |
| KR20140084354A (en) | Oral administration of calcitonin | |
| HK1250147A1 (en) | A lyophilised pharmaceutical formulation and its use | |
| EP0920329B1 (en) | Stabilization of interferons in aqueous solution by arabic gum | |
| RU2083222C1 (en) | Method of preparing the enteral preparation containing alpha-interferon and enteral preparation containing alpha-interferon as tablets | |
| CN110476031A (en) | Method and device for producing freeze-dried body | |
| WO1998051328A1 (en) | Stabilisation of interferons in aqueous solution for manufacture of sublingually administered tablets | |
| RU2651043C1 (en) | Sodium deoxyribonucleate, sublingual orodispersible tablets and method of their obtaining | |
| RU2234939C1 (en) | Sublingual tablet medicinal preparation comprising alpha- interferon and method for its preparing | |
| RU2218934C2 (en) | Interferon preparation | |
| WO2005017139A1 (en) | Thrombin from venom of agkistrodon acutus used as drugs for the treatment of haemorrhage | |
| RU2175554C2 (en) | Tableted interferon preparation for oral use | |
| JPS62152816A (en) | Molding method of gel polymer | |
| RU2432171C2 (en) | Immunostimulating drug and method for preparing it | |
| JP3028274B2 (en) | Stabilization method of thrombin solid preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081026 |