RU2207843C2 - Эмульсионный лосьон с активным витамином d3 - Google Patents
Эмульсионный лосьон с активным витамином d3 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207843C2 RU2207843C2 RU99126121/14A RU99126121A RU2207843C2 RU 2207843 C2 RU2207843 C2 RU 2207843C2 RU 99126121/14 A RU99126121/14 A RU 99126121/14A RU 99126121 A RU99126121 A RU 99126121A RU 2207843 C2 RU2207843 C2 RU 2207843C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- component
- lotion
- active vitamin
- oil
- ionic polysaccharide
- Prior art date
Links
- 239000006210 lotion Substances 0.000 title claims abstract description 80
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 24
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 27
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCC(O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 15
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 12
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- -1 cosmetology Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 14
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 3
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008340 white lotion Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FABAOYOFJNAVHB-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано в фармакологии и косметологии для получения фармацевтической композиции. Лосьон содержит (а) терапевтически эффективное количество активного витамина D3, (b) компонент масляной фазы, содержащий твердый масляный компонент, включающий белый вазелин и высший спирт, а также жидкий масляный компонент, включающий сквалан, (с) компонент водной фазы, содержащий ионный полисахарид и (d) неионогенное поверхностно-активное вещество; причем (1) содержание указанного ионного полисахарида составляет 0,3 - 1,0 части от общего веса препарата, (2) содержание указанного высшего спирта составляет 0,2 - 1,0 части от общего веса препарата, и (3) HLB указанного неионогенного поверхностно-активного вещества имеет значение, равное 10 или более. Лосьон подходит для применения на участках с волосяным покровом, демонстрируя при этом удовлетворительную фармакологическую активность, стойкость основного лекарственного компонента и физическую стабильность. 6 з.п. ф-лы, 15 табл., 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к эмульсионному лосьону на основе активного витамина D3, и особенно, к эмульсионному лосьону на основе активного витамина D3, содержащему специфический компонент масляной фазы, специфический компонент водной фазы и неионогенный поверхностно-активный агент, в котором ионный полисахарид содержится в компоненте водной фазы в определенном количестве, высший спирт содержится в компоненте масляной фазы в определенном количестве и HLB (гидрофильно-липофильный баланс) указанного неионогенного поверхностно-активного агента имеет определенное значение.
Поскольку, например, 1α,25-дигидроксихолекальциферол или 1α,24-дигидроксихолекальциферол представляет собой вещество, обладающее способностью регулировать содержание Са, которая, как известно, составляет физиологическую функцию витамина D3, на это вещество ссылаются, как на активный витамин D3. Хотя физиологическое действие активного витамина D3 носит несколько иной характер, что, по-видимому, связано со способностью активного витамина D3 индуцировать дифференцировку и ингибировать рост, были получены данные, констатирующие тот факт, что активный витамин D3 обладает эффективностью против псориаза, являющегося резизстентным заболеванием кожи, причем механизм его действия состоит в нормализации недостаточной дифференцировки и ускоренного роста эпидермальных клеток, являющихся, как считается, причиной этого заболевания (см., например, Т. Matsunaga et al., J/Dermatol., т. 17, 3, стр. 135 (1990)).
Поскольку такие заболевания кожи, как псориаз, являются болезнями эпидермиса внешнего слоя кожи, в плане биодоступности более выгодно осуществлять местное применение, а не системное введение в виде перорального приема, инъекций и т.д. Кроме этого, такой тип применения также предпочтителен с точки зрения возможного предотвращения нежелательных системных побочных эффектов. Примерами лекарственных форм для местного применения могут служить такие полутвердые препараты, как мази и кремы; такие жидкие препараты, как лосьоны и линименты; лейкопластыри; припарки и порошки. Однако с учетом патологии псориаза, предпочтительными формами являются полутвердые препараты и жидкие препараты.
Известные примеры полутвердых препаратов включают масляные мази, содержащие в качестве основного лекарственного средства 1α,24-дигидроксивитамин D3 и белый вазелин, в качестве основы (Японская послеэкспертизная патентная публикация 3-68009), кремовые препараты, содержащие компонент масляной фазы, включающий такой регулятор вязкости, как цетиловый спирт и такой липофильный солюбилизатор, как жидкий парафин, такой поверхностно-активный агент, как моностеарат сорбита (span 60), и такой компонент водной фазы, как пропиленгликоль (Японская патентная выкладка 4-210903), а также O/W (масло/вода) эмульсионную мазь, содержащую в качестве основного лекарственного средства 1α,24-дигидроксивитамин D3, и содержащую компонент масляной фазы, включающий такой твердый масляный компонент, как белый вазелин, поверхностно-активное соединение, включающее лаурилсульфат натрия и т.п. и компонент водной фазы, включающий пропиленгликоль и т.п. (Японская послеэкспертизная патентная публикация 3-68009). Кроме этого, пример известного препарата в виде крема содержит, в качестве основного лекарственного средства, 1α,24-дигидроксивитамин D3 и твердый масляный компонент, включающий белый вазелин и т.п., компонент масляной фазы, содержащий жидкий масляный компонент, включающий сквалан и т.п., такое поверхностно-активное вещество, как полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло 60, и такой компонент водной фазы, как пропиленгликоль (публикация WO 95/6482).
Вместе с тем, с учетом патологии кожных заболеваний, предпочтительными препаратами для местного применения являются жидкие косметические препараты. Поскольку, согласно грубой оценке, 1/3 пациентов, страдающих псориазом на волосистом участке кожи головы, имеют волосы, лосьоны являются предпочтительными препаратами, поскольку они не липнут к тем местам, где имеются волосы, легко наносимы и имеют оптимальную вязкость для подавления распространения болезни (они имеют вязкость порядка 500-1400 мПа•с, согласно измерению, проведенному на ротационном вискозиметре Brookfield, с использованием шпинделя LV4, при скорости вращения 60 об/мин и температуре 25oС). Помимо этого, желательно, чтобы на вязкость не оказывали заметного влияния такие внешние воздействия, как температура или вибрация и чтобы она все время оставалась постоянной. Более того, поскольку патология псориаза включает аномалию, при которой происходит разрушение эпидермальных клеток кожи, и имеются указания на слабую устойчивость к действию раздражающих веществ, предпочтительно, чтобы препараты, применяемые для лечения псориаза, имели низкий уровень раздражающего воздействия.
Как правило, жидкие косметические средства могут быть грубо классифицированы на лосьоны типа раствора и лосьоны типа эмульсии.
Из лосьонов с активным витамином D3, лосьоны типа раствора с кальципотриолом или производным (20)R-22-окса-витамина D3 раскрыты в публикации WO 91/12807 и публикации WO 92/01454. Поскольку в таких лосьонах применяется такой растворитель, как этанол, придающий лосьону низкую вязкость, такие препараты не только легко стекают при нанесении, препятствуя задержке препарата на подверженных заболеванию участках, но и при нанесении на волосяную линию лба, возникает проблема, связанная с попаданием препарата в глаза. Более того, следует также иметь в виду раздражающее действие таких органических растворителей, как этанол, используемых в качестве растворителя или усилителя поглощения.
Пример лосьона типа эмульсии описан, например, в японской патентной выкладке 60-174705, причем такой лосьон содержит активный витамин D3 и его производные, такой компонент масляной фазы, как спермацетовый воск, цетанол, вазелин или сквалан, такое поверхностно-активное вещество, как моностеарат полиоксиэтилена (10 мол) или моноолеат сорбита, и такой компонент водной фазы, как глицерин. Кроме этого, в японской послеэкспертизной патентной публикации 3-68009 также раскрыт лосьон эмульсионного типа, который содержит 1α,24-дигидроксивитамин D3, компонент масляной фазы, включающий такой твердый масляный компонент, как стеариловый спирт и такой жидкий масляный компонент, как жидкий парафин, а также поверхностно-активное вещество, включающее лаурилсульфат натрия.
Если такие лосьоны типа эмульсии хранят, например, при температуре 50oС или ниже, либо воздействуют на них вибрацией, то происходит изменение вязкости и наблюдается образование геля.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что традиционные эмульсионные лосьоны с активным витамином D3 не всегда удовлетворительны в том, что касается фармакологической активности и химической стойкости основного лекарственного средства, вопросов оптимальной вязкости, касающихся, например, предотвращения прилипания к участкам волос, обеспечения легкости нанесения и предотвращения стекания, вопроса ощущений при нанесении, и вопроса физической стабильности препарата в условиях длительного хранения, воздействия тепла или вибраций и т.д.
Цель настоящего изобретения заключается в создании эмульсионного лосьона с активным витамином D3, в котором сохраняется фармакологическая активность и химическая стойкость основного лекарственного средства в виде активного витамина D3.
Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке эмульсионного лосьона с активным витамином D3, который сохраняет фармакологическую активность и химическую стойкость основного лекарственного средства в виде активного витамина D3 и/или обладает превосходной фармакологической активностью и химической стойкостью и имеет вязкость, подходящую для нанесения, например, на участки волос.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в создании эмульсионного лосьона с активным витамином D3, который сохраняет фармакологическую активность и химическую стойкость основного лекарственного средства в виде активного витамина D3 и/или обладает превосходной фармакологической активностью и химической стойкостью, имеет вязкость, подходящую для применения, например, на участках волос, обладает отличной физической стабильностью при длительном хранении препарата, или воздействии на него тепла и вибраций, и характеризуется низким уровнем раздражающего воздействия на кожу.
С учетом отмеченных выше целей, в результате проведения предварительных исследований по разработке эмульсионного лосьона типа масло в воде (O/W) на базе активного витамина D3, удовлетворяющего условиям (1) не прилипания, при легкости нанесения и при вязкости, препятствующей растеканию даже при применении на участках волос, (2) сохранения фармакологической активности и химической стойкости активного витамина D3, достаточных для применения в качестве фармацевтического препарата, (3) обеспечения достаточной физической стабильности для применения в качестве фармацевтического препарата, и (4) обеспечения низкого уровня раздражающего воздействия на кожу, было обнаружено, что отмеченные выше цели могут быть достигнуты в результате сочетания применения специального компонента масляной фазы, добавления ионного полисахарида к компоненту водной фазы, применения неионогенного поверхностно-активного вещества, а также применения определенного количества указанного неионогенного поверхностно-активного вещества, определенного количества указанного ионного поверхностно-активного вещества, определенного количества высшего спирта в компоненте масляной фазы и при определенном значении HLB для указанного неионогенного поверхностно-активного вещества, что привело к созданию настоящего изобретения.
Если говорить более конкретно, то настоящее изобретение обеспечивает эмульсионный лосьон с активным витамином D3, предназначенный, например, для лечения заболеваний кожи, включающий:
(a) терапевтически эффективное количество активного витамина D3,
(b) компонент масляной фазы, содержащий твердый масляный компонент, включающий белый вазелин и высший спирт, и жидкий масляный компонент, включающий сквалан,
(c) компонент водной фазы, содержащий ионный полисахарид, и
(d) неионогенное поверхностно-активное соединение; где
(1) содержание указанного ионного полисахарида составляет от 0,3 до 1,0 весовых частей от общего веса препарата,
(2) содержание указанного высшего спирта составляет от 0,2 до 1,0 весовых частей от общего веса препарата, и
(3) HLB указанного неионогенного поверхностно-активного соединения имеет значение, равное 10 или более.
(a) терапевтически эффективное количество активного витамина D3,
(b) компонент масляной фазы, содержащий твердый масляный компонент, включающий белый вазелин и высший спирт, и жидкий масляный компонент, включающий сквалан,
(c) компонент водной фазы, содержащий ионный полисахарид, и
(d) неионогенное поверхностно-активное соединение; где
(1) содержание указанного ионного полисахарида составляет от 0,3 до 1,0 весовых частей от общего веса препарата,
(2) содержание указанного высшего спирта составляет от 0,2 до 1,0 весовых частей от общего веса препарата, и
(3) HLB указанного неионогенного поверхностно-активного соединения имеет значение, равное 10 или более.
На фиг.1 изображена схема, отображающая пример способа производства лосьонов настоящего изобретения.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты теста на кумулятивное раздражение кожи кроликов для лосьона примера 1 настоящего изобретения и лосьонов сравнительных примеров 9 и 10.
Компонент масляной фазы, который образует лосьон с активным витамином D3 настоящего изобретения, содержит твердый масляный компонент, включающий белый вазелин и высший спирт и жидкий масляный компонент, включающий сквалан.
Белый вазелин настоящего изобретения очищали обесцвечиванием смеси углеводородов, полученных из нефти, причем стандарты качества, оговоренные, например, в Японской фармакопее, использовали в качестве стандартов его качества. В частности, белый вазелин высокой чистоты предпочтителен для обеспечения стойкости активного витамина D3, например, 1α,24-дигидроксивитамина D3, причем предпочтительно применять вазелин с пероксидным числом порядка 0,5 или менее.
Кроме этого, сквалан настоящего изобретения представляет собой насыщенный углеводород, полученный, например, восстановлением углеводородов, добытых из масла печени океанических акул, обитающих на больших глубинах, причем качественные стандарты, оговоренные, например, в Японских стандартах косметического сырья применяются как стандарты качества такого углеводорода.
Как было установлено с помощью тестов на первичное раздражение кожи у кроликов, описанный выше компонент масляной фазы на основе углеводородов обладает более низкой раздражающей способностью, чем такие компоненты полярной масляной фазы, как эфиры жирных кислот. Использование такого компонента масляной фазы с низким уровнем раздражающего действия позволяет получать лосьон с низким уровнем раздражающего действия, который можно наносить на пораженные участки кожи, например, при заболевании псориазом.
В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, чтобы содержание высшего спирта составляло от 0,2 до 1,0 весовых частей от веса всего препарата. Если такое количество выше 1,0 вес. части, то проявляется тенденция к затруднению процесса получения лосьона с такой вязкостью, которая не будет изменяться под воздействием тепла или вибраций. Если же это количество ниже 0,2 вес. частей, то затрудняется формирование защитного слоя (фаза D) вокруг масляной фазы. В результате усиливается подверженность системы явлению разделения фаз на масляную и водную фазы, что в конечном итоге может приводить к существенному снижению химической стойкости активного витамина D3.
Предпочтительным примером вязкости лосьона настоящего изобретения может служить вязкость лосьона от 500 до 1400 мПа•с, измеренная на роторном вискозиметре Brookfield, с использованием втулки LV4, при скорости вращения 60 об/мин и температуре 25oС.
Более конкретно, количества белого вазелина, высшего спирта и сквалана, образующих компонент масляной фазы настоящего изобретения, предпочтительно формируют твердый масляный компонент, включающий от 2 до 5 весовых частей белого вазелина и от 0,2 до 0,5 весовых частей высшего спирта, и жидкий масляный компонент, содержащий от 1 до 2,5 весовых частей сквалана, в рамках количественных интервалов, удовлетворяющих указанному выше весовому соотношению между твердым масляным компонентом и жидким масляным компонентом.
Помимо упомянутых выше белого вазелина, высшего спирта и сквалана, в компонент масляной фазы настоящего изобретения могут добавляться другие твердые масляные и жидкие масляные компоненты. Примерами твердых масляных компонентов могут служить твердый парафин, спермацетовый воск и пчелиный воск. Эти вещества должны добавляться в количествах, лежащих в интервалах, обеспечивающих достижение одной из целей изобретения, например, поддержание физической стабильности. В качестве примера добавляемого количества, можно привести 1/4 весовой части или менее твердого масляного компонента настоящего изобретения, которое является предпочтительным в плане обеспечения вязкости лосьона, подходящей для нанесения его на те участки, где имеются волосы. Примерами жидкого масляного компонента могут служить такие сложные эфиры, как триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, диизопропиладипат, и изопропилмиристат, жидкий парафин и диметилполисилоксан. Добавляемые количества таких жидких масляных компонентов должны лежать в интервале, который обеспечивает достижение одной из целей изобретения, например, физической стабильности. Так например, количество сквалана настоящего изобретения, равное 1/2 весовой части или менее, является предпочтительным для достижения вязкости лосьона, подходящего для применения на тех участках, где имеются волосы. Более того, в том что касается раздражающего действия, было установлено, что применение компонента масляной фазы, отличного от компонента масляной фазы на основе углеводородов, приводит в результате к некоторому усилению раздражающего воздействия в сравнении с использованием компонента масляной фазы на основе углеводородов.
К компоненту масляной фазы настоящего изобретения может добавляться антиоксидант. Примерами антиоксидантов могут служить бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и d1-α-токоферол, причем предпочтительно добавлять d1-α-токоферол. Обычно, количество указанного антиоксиданта составляет от 0,001 до 2,0 весовых частей, и более предпочтительно, от 0,01 до 1,0 весовых частей.
Компонент водной фазы настоящего изобретения содержит ионный полисахарид в определенной концентрации. Кроме этого, ионный полисахарид, применяемый в настоящем изобретении, относится к полисахаридам, сахарная цепь которых содержит, например, карбоксильную группу или сульфатную группу и имеет структуру сахарной цепи, которая ионизируется в водном растворе. Вследствие содержания ионного полисахарида, эмульсионный лосьон настоящего изобретения почти не подвержен изменениям вязкости при воздействии таких внешних стимулов, как тепло или вибрация. Помимо этого, такой компонент служит средством стабилизации эмульсии, предотвращающим разделение фаз. Более того, даже в том случае, когда активный витамин D3, основное лекарственное средство настоящего изобретения, нестабилен в воде, как это имеет место при использовании 1α,24-дигидроксивитамина D3, наблюдается эффект предотвращения ухудшения стабильности основного лекарственного средства.
Примерами ионного полисахарида могут служить ксантановая смола и/или карагенин, причем ксантановая смола является предпочтительным агентом. Количество таких ионных полисахаридов, предпочтительно, составляет от 0,3 до 1,0 весовых частей от общего веса препарата, и более предпочтительно, от 0,4 до 0,8 весовых частей.
Кроме этого, к компоненту водной фазы может добавляться агент, удерживающий влагу, антисептик, хелатирующий агент, буфер и т.п. Примером агента, удерживающего влагу, может служить пропиленгликоль, глицерин и сорбит, вводимые в количестве от 1 до 20 весовых частей, и предпочтительно, 2-15 весовых частей. Примерами антисептических добавок могут служить такие парабены, как метилпарабен, пропилпарабен и их смеси, хлорбутанол, монотиоглицерин, сорбиновая кислота, сорбат калия и бензиловый спирт, добавляемые в количестве от 0,001 до 10,0 весовых частей, и предпочтительно, от 0,01 до 5,0 весовых частей. Примерами хелатирующих агентов могут служить лимонная кислота, цитрат натрия и эдетат натрия, добавляемые в количествах от 0,001 до 5,0 весовых частей, и, предпочтительно, от 0,01 до 3,0 весовых частей. В качестве буферов могут использоваться вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия и первичный кислый фосфат калия, добавляемые в весовых соотношениях, требуемых для установления рН компонента водной фазы в интервале 6,5-8,5.
В лосьоне настоящего изобретения весовое соотношение между упомянутыми выше компонентом масляной фазы и компонентом водной фазы (компонент масляной фазы/компонент водной фазы) составляет величину в интервале 15/85-3/97. В случае выхода за пределы указанного интервала, не удается обеспечить упомянутые выше вязкость и стабильность, предпочтительные для применения препарата в качестве лосьона.
Лосьон настоящего изобретения с активным витамином D3 может также содержать неионогенное поверхностно-активное соединение. Такой неионогенный поверхностно-активный агент состоит из двух или более типов поверхностно-активных веществ. Примеры таких поверхностно-активных добавок настоящего изобретения включают один или более типов поверхностно-активных соединений, выбранных из группы, состоящей из таких поверхностно-активных веществ с низким HLB, как моноолеат сорбита, моностеарат сорбита, сесквиолеат сорбита, триолеат сорбита, моностеарат глицерина, моноолеат глицерина и моносеарат пропиленгликоля, и таких поверхностно-активных веществ, с высоким значением HLB, как сорбитотетраолеат полиоксиэтилена (30, 40 или 60), касторовое масло, отвержденное с помощью полиоксиэтиленового гидрированного касторового масла 60, монолаурат сорбита, монопальмитат сорбита, монолаурат полиоксиэтилен (20) сорбита, монопальмитат полиоксиэтилен (20) сорбита, моностеарат полиоксиэтилен (20) сорбита, моноолеат полиоксиэтилен (20) сорбита, монолаурат полиоксиэтилена (10) и цетиловый эфир полиоксиэтилена (23, 25 или 30). Обычно, поверхностно-активное вещество с низким значением HLB объединяют с поверхностно-активным веществом с высоким значением HLB для регулирования HLB с целью стабилизации эмульсии.
Содержание неионогенного поверхностно-активного вещества настоящего изобретения, предпочтительно, составляет от 1,8 до 5,2 весовых части от общего веса препарата. Кроме того, в данном случае предпочтительно, чтобы весь неионогенный поверхностно-активный агент имел значение HLB, равное 10 или более, и, предпочтительно, 11,0 или более с тем, чтобы упомянутый выше ионный полисахарид смог проявить превентивный эффект в отношении разделения фаз. Более предпочтительно, чтобы общее содержание неионогенного поверхностно-активного соединения составляло от 11,5 до 14,5.
Примерами активного витамина D3 настоящего изобретения могут служить активный витамин D3, выбранный из группы, состоящей из 1α,24-дигидроксивитамина D3, 1α,25-дигидроксивитамина D3 и 1α-гидроксивитамина D3. Предпочтительными веществами являются 1α,24(R)-дигидроксивитамин D3 и 1α,24(S)-дигидроксивитамин D3, причем особенно предпочтительным агентом, в силу его превосходной фармакологической активности, является 1α,24(R)-дигидроксивитамин D3. Кроме этого, кристаллическая форма 1α,24(R)-дигидроксивитамина D3 предпочтительна в отношении чистоты и может использоваться, например, его 1 гидратная форма.
Количество активного витамина D3 настоящего изобретения представляет собой дозировку, являющуюся эффективной для лечения того заболевания кожи, для которого применяется лекарство и, обычно, концентрация этого вещества в лосьоне имеет значение в интервале 0,00005-0,01 весовых частей.
Лосьон настоящего изобретения с активным витамином D3 производят в соответствии с общепринятыми способами, путем растворения требуемого количества активного витамина D3 в компоненте масляной фазы в присутствии поверхностно-активного соединения, при нагревании; смешивания полученного раствора с компонентом водной фазы или компонентом водной фазы, не содержащим раствора ионного полисахарида, который нагревают в эмульгирующем устройстве; эмульгирования смеси с образованием однородной эмульсии, или, по мере необходимости, добавления к смеси раствора ионного полисахарида с последующим эмульгированием смеси с образованием однородной эмульсии; и окончательного охлаждения.
Лосьон с активным витамином D3 настоящего изобретения может использоваться в качестве терапевтического агента для лечения таких заболеваний кожи, как псориаз, пустулезный псориаз, каплевидный псориаз, эритродермальный псориаз, артропатический псориаз, тяжелый псориаз и другие типы псориаза и кератоза. Хотя дозировка препарата может изменяться в зависимости от тяжести заболевания и т. п. , предпочтительно, например, применять на пораженных участках лосьон с концентрацией 1α,24-дигидроксивитамина D3 от 100 до 0,1 мкг/г лосьона, от одного до нескольких раз в день.
Таким образом, предлагается эмульсионный раствор, содержащий активный витамин D3, имеющий вязкость, которая подходит для нанесения на участки, где есть волосы, обладающий удовлетворительной фармакологической активностью, стабильностью основного лекарственного средства и физической стабильностью, и имеющий низкий уровень раздражающего воздействия на кожу. Кроме этого, следует отметить чрезвычайно высокое значение разработки такого эмульсионного лосьона с активным витамином D3 для клинической практики.
Примеры
Хотя ниже приводится дополнительное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров его воплощения, следует отметить, что изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами. Вначале приведено пояснение, касающееся различных типов методов тестирования, используемых в примерах.
Хотя ниже приводится дополнительное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров его воплощения, следует отметить, что изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами. Вначале приведено пояснение, касающееся различных типов методов тестирования, используемых в примерах.
Краткое описание и цели тестирования.
В таблице 1 указано содержание и цели проводимых тестов.
Ниже приведено подробное описание методов испытания, указанных в таблице 1.
Метод испытания 1: Способ тестирования вязкости раствора
Образцом лосьона заполняли стеклянную пробирку с завинчивающейся крышкой (Maruem, 3L), имеющую диаметр 21 мм, диаметр входного отверстия 12 мм и глубину 50 мм, причем заполнение проводили до стеклянной резьбы с целью предотвращения попадания пузырьков воздуха. Испытание проводили в окружающей среде при 25oС при следующих условиях, соответствующих требованиям, изложенным в разделе "Способ измерения вязкости" Общих методов испытаний Японской фармакопеи.
Образцом лосьона заполняли стеклянную пробирку с завинчивающейся крышкой (Maruem, 3L), имеющую диаметр 21 мм, диаметр входного отверстия 12 мм и глубину 50 мм, причем заполнение проводили до стеклянной резьбы с целью предотвращения попадания пузырьков воздуха. Испытание проводили в окружающей среде при 25oС при следующих условиях, соответствующих требованиям, изложенным в разделе "Способ измерения вязкости" Общих методов испытаний Японской фармакопеи.
Метод 2: метод с использованием ротационного вискозиметра.
Условия испытания:
Аппаратура: Одноцилиндровый ротационный вискозиметр DV-II+ (Brookfield).
Аппаратура: Одноцилиндровый ротационный вискозиметр DV-II+ (Brookfield).
Ротор: LV4 ротор.
Скорость вращения: 60 об/мин.
Измерение: вязкость измеряли после вращения ротора в течение 3 минут.
Основой оценочного критерия служила вязкость 500-1400 мПа•с, принятая за оптимальную вязкость (см. Справочный тест 1).
Справочный тест 1: Оценка вязкости лосьона с использованием сенсорных тестов
Способность к прилипанию и легкость нанесения оценивали на ощупь, а сопротивление растеканию оценивали визуально, сравнением коммерчески доступных лосьонов с испытуемыми лосьонами. Следует отметить, что коммерчески доступные лосьоны были помещены, и их использовали из контейнеров, в которых они продавались, тогда как испытуемые лосьоны помещались в полиэтиленовые контейнеры.
Способность к прилипанию и легкость нанесения оценивали на ощупь, а сопротивление растеканию оценивали визуально, сравнением коммерчески доступных лосьонов с испытуемыми лосьонами. Следует отметить, что коммерчески доступные лосьоны были помещены, и их использовали из контейнеров, в которых они продавались, тогда как испытуемые лосьоны помещались в полиэтиленовые контейнеры.
В таблице 2 приведены критерии оценки, а полученные результаты, представлены в таблице 3.
Испытательные примеры А-D описаны в табл. 4.
В соответствии с результатами, приведенными в таблице 2, установлено, что оптимальное значение вязкости для эффективного достижения пораженного участка, безопасности применения и легкости обращения при внешнем медикаментозном лечении заболеваний кожи при применении на участках волос и т.п., составляет величину в интервале 500-1400 мПа.с.
Метод испытания 2: Методы тестирования физической стабильности лосьона
2-1. Тест с использованием гравитационной нагрузки
Образец лосьона весом 1 г помещали в пробирку центрифуги и вынимали после центрифугирования в течение 1 часа со скоростью 3750 об/мин. Исследовали внешний вид лосьона и проводили проверку на наличие признаков разделения масляной и водной фаз.
2-1. Тест с использованием гравитационной нагрузки
Образец лосьона весом 1 г помещали в пробирку центрифуги и вынимали после центрифугирования в течение 1 часа со скоростью 3750 об/мин. Исследовали внешний вид лосьона и проводили проверку на наличие признаков разделения масляной и водной фаз.
Критерием оценки служило отсутствие признаков разделения фаз и пятен.
2-2. Тест с использованием тепловой нагрузки (тест на нагревание)
Восемь грамм образца лосьона помещали в стеклянную трубку для проб. Трубку закрывали и затем хранили в бане с постоянной температурой 50 или 40oС. Исследование внешнего вида лосьона и измерение вязкости проводили во времени и лосьон проверяли на предмет наличия признаков разделения между водной и масляной фазами, и изменений вязкости.
Восемь грамм образца лосьона помещали в стеклянную трубку для проб. Трубку закрывали и затем хранили в бане с постоянной температурой 50 или 40oС. Исследование внешнего вида лосьона и измерение вязкости проводили во времени и лосьон проверяли на предмет наличия признаков разделения между водной и масляной фазами, и изменений вязкости.
Критерием оценки служило отсутствие признаков разделения фаз и пятен.
Метод испытания 3: Лосьон с 1α,24-дигидроксивитамином D3
Метод испытания на химическую стойкость
500 мг лосьона помещали в пробирку центрифуги с последующим добавлением 50 мкл внутреннего стандарта (преднизолон, 100 мкг/мл) и 5 мл дихлорметана, после чего образец центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 3000 об/мин и далее охлаждали до 5oС после встряхивания в течение 10 минут. Нижний дихлорметановый слой удаляли и часть подвергали ЖХВР анализу для определения количества 1α,24-дигидроксивитамина D3. Использовали следующие условия ЖХВР:
Колонка: Intertsil SIL 4,6-250 мм.
Метод испытания на химическую стойкость
500 мг лосьона помещали в пробирку центрифуги с последующим добавлением 50 мкл внутреннего стандарта (преднизолон, 100 мкг/мл) и 5 мл дихлорметана, после чего образец центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 3000 об/мин и далее охлаждали до 5oС после встряхивания в течение 10 минут. Нижний дихлорметановый слой удаляли и часть подвергали ЖХВР анализу для определения количества 1α,24-дигидроксивитамина D3. Использовали следующие условия ЖХВР:
Колонка: Intertsil SIL 4,6-250 мм.
Температура колонки: 40oС.
Элюент: н-гексан/EtOH (89/11).
Скорость потока: 1 мл/мин.
Детектор: УФ 265 нм.
Хотя согласно критерию оценки остаточная норма основного лекарственного компонента в 95% или более обусловливает его стойкость, принимая во внимание ошибку измерения (±2%), остаточная норма порядка 93% или более оценивается, как предпочтительная.
Метод испытания 4: Лосьон с 1α,24-дигидроксивитамином D3
Метод испытания фармакологической активности
Клеточно-ростовую ингибиторную активность 1α,24-дигидроксивитамина D3 при испытании на псориазной животной модели оценивали с использованием ODC (орнитин декарбоксилаза) активности в качестве маркера клеточно-ростовой активности. Рост эпидермальной клетки ускоряется в результате обработки кожи, лишенной волосяного покрова мыши ТРА (12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом), с последующим применением лосьона с 1α,24-дигидроксивитамином D3 и измерением ингибирования клеточного роста по ODS активности. Более подробно, 10 нмол ТРА вначале применяли на лишенном волосяного покрова участке мышиной спины размером 3•3 см2 с тем, чтобы ускорить рост эпидермальных клеток. Затем, 50 мг испытуемого образца (лосьон) применяли на тех же участках кожи животных группы, получавшей препарат (на животных контрольной группы лосьон не применяли). Через пять часов кожу на участке применения вырезали и измеряли ODS активность в соответствии со способом, описанным Ciba, К., et al. (Cancer Res. , 44: 1387-1391 (1984)). Соотношение между ODS активностью группы, получавшей препарат, и соответствующим значением в контрольной группе использовали для представления о скорости ингибирования, которую, в свою очередь, применяли в качестве индикатора фармакологической активности лосьона с α,24-дигидроксивитамином D3.
Метод испытания фармакологической активности
Клеточно-ростовую ингибиторную активность 1α,24-дигидроксивитамина D3 при испытании на псориазной животной модели оценивали с использованием ODC (орнитин декарбоксилаза) активности в качестве маркера клеточно-ростовой активности. Рост эпидермальной клетки ускоряется в результате обработки кожи, лишенной волосяного покрова мыши ТРА (12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом), с последующим применением лосьона с 1α,24-дигидроксивитамином D3 и измерением ингибирования клеточного роста по ODS активности. Более подробно, 10 нмол ТРА вначале применяли на лишенном волосяного покрова участке мышиной спины размером 3•3 см2 с тем, чтобы ускорить рост эпидермальных клеток. Затем, 50 мг испытуемого образца (лосьон) применяли на тех же участках кожи животных группы, получавшей препарат (на животных контрольной группы лосьон не применяли). Через пять часов кожу на участке применения вырезали и измеряли ODS активность в соответствии со способом, описанным Ciba, К., et al. (Cancer Res. , 44: 1387-1391 (1984)). Соотношение между ODS активностью группы, получавшей препарат, и соответствующим значением в контрольной группе использовали для представления о скорости ингибирования, которую, в свою очередь, применяли в качестве индикатора фармакологической активности лосьона с α,24-дигидроксивитамином D3.
Критерием оценки служила эквивалентность действию мази Teijin Bonalpha Ointment (мазь с α,24-дигидроксивитамином D3), которая была ранее выпущена на рынок и применялась клинически. Кроме этого, эквивалентность такого рода описана в испытании биологической эквивалентности в соответствии с руководством Pharmaceutical manufacturing guidelines (Yakugyo Jihosha Publishing).
Испытательный метод 5: Сравнительный метод тестирования кумулятивного раздражающего действия на кожу кроликов.
По 0,05 г препарата примера и сравнительного примера применяли ежедневно в течение 7 дней (обтурирующая аппликация) на участке спинной кожи (6,25 см2) самцов японских белых кроликов, с последующей оценкой кумулятивного раздражения (покраснение) спины, в соответствии с методом оценки по Dray.
Критерии такой оценки представлены в таблице 5. Следует отметить, что препараты с оценкой ниже 1 в результатах, полученных на 7 день, оценивались, как имеющие низкий уровень раздражающего воздействия.
Пример 1
Композиция, приготовленная в Примере 1, описана в таблице 6, в то время, как схема способа получения представлена на фиг.1.
Композиция, приготовленная в Примере 1, описана в таблице 6, в то время, как схема способа получения представлена на фиг.1.
Пояснения к способу приготовления
Указанный выше твердый масляный компонент (компоненты 4-6), жидкий масляный компонент (компонент 7) и неионогенное поверхностно-активное вещество (компоненты 8-10) смешивали друг с другом и нагревали до 75-85oС с образованием однородного расплава. Раствор 1α,24-дигидроксивитамина D3 (компонент 1) и антиоксиданта (компонент 2) в растворителе (компонент 3) добавляли в указанную выше смесь с последующим нагреванием до однородного растворения (раствор А). Кроме этого, антисептик (компоненты 11 и 12), (стабилизатор (компонент 13), влагоудерживающий агент (компонент 14) и буфер (компоненты 16 и 17) нагревали до 75-85oС в очищенной воде (компонент 18) с получением однородного раствора (раствор В). Ионный полисахарид (в качестве ионного полисахарида использовали ксантановую смолу (компонент 15)) растворяли в очищенной воде с получением раствора ионного полисахарида (раствор С).
Указанный выше твердый масляный компонент (компоненты 4-6), жидкий масляный компонент (компонент 7) и неионогенное поверхностно-активное вещество (компоненты 8-10) смешивали друг с другом и нагревали до 75-85oС с образованием однородного расплава. Раствор 1α,24-дигидроксивитамина D3 (компонент 1) и антиоксиданта (компонент 2) в растворителе (компонент 3) добавляли в указанную выше смесь с последующим нагреванием до однородного растворения (раствор А). Кроме этого, антисептик (компоненты 11 и 12), (стабилизатор (компонент 13), влагоудерживающий агент (компонент 14) и буфер (компоненты 16 и 17) нагревали до 75-85oС в очищенной воде (компонент 18) с получением однородного раствора (раствор В). Ионный полисахарид (в качестве ионного полисахарида использовали ксантановую смолу (компонент 15)) растворяли в очищенной воде с получением раствора ионного полисахарида (раствор С).
Растворы А, В и С смешивали в вакуумном эмульгаторе (Mizuho) с целью эмульгации и получения однородной первичной эмульсии. Затем ее охлаждали до комнатной температуры с получением белого лосьона (Пример 1).
Кроме этого, номера, указанные для каждого компонента в таблице 2, могут использоваться в последующих примерах и сравнительных примерах вместо названий каждого из них в примере 1. Примеры и сравнительные примеры, описанные в тексте, приготовлены в соответствии с упомянутым выше способом получения (фиг.1) на основе Примера 1.
Примеры 2-10 и сравнительные примеры 1-10
Краткое изложение примеров и сравнительных примеров приведено в таблице 7, а составы композиций раскрыты в таблицах 8-10.
Краткое изложение примеров и сравнительных примеров приведено в таблице 7, а составы композиций раскрыты в таблицах 8-10.
Тесты на физическую и химическую стабильность
Физическую стабильность лосьонов из примеров 1-10 и сравнительных примеров 1-10 определяли с использованием методов испытания 1 и 2, а их химическую стабильность определяли по методике испытаний 3. Критерии оценки представлены в таблице 11, а полученные результаты приведены в таблице 12.
Физическую стабильность лосьонов из примеров 1-10 и сравнительных примеров 1-10 определяли с использованием методов испытания 1 и 2, а их химическую стабильность определяли по методике испытаний 3. Критерии оценки представлены в таблице 11, а полученные результаты приведены в таблице 12.
В соответствии с данными таблицы 12, лосьоны примеров 1-10 и сравнительных примеров 9 и 10 были оценены, как применимые, в соответствии с испытаниями на гравитационную и тепловую нагрузку, проведенными для исследования физической стабильности. На основании этих данных было установлено, что физически стабильный лосьон получен в результате синергических эффектов трех таких факторов, как весовое количество высшего спирта, весовое количество ксантановой смолы и величина HLB поверхностно-активного вещества.
Кроме этого, было установлено, что те жидкие косметические композиции, в которых происходит разделение фаз, демонстрируют очень плохую химическую стойкость 1α,24-дигидроксивитамина D3 и не способны сохранять стабильность в случае их применения в качестве фармацевтических препаратов.
Более того, лосьоны сравнительных примеров 9 и 10 оказались неудовлетворительными в описанном ниже тесте на раздражающее воздействие на кожу.
Тест на фармакологическую активность лосьона примера 1
Результаты тестов на фармакологическую активность лосьона из примера 1 (хотя содержание 1α,24-дигидроксивитамина D3 в таком лосьоне составило 2 мкг/г) и мази Bonalpha от Teijin (мазь с активным 1α,24-дигидроксивитамином D3, содержащимся в мази в количестве 2 мкг/г), проведенных в соответствии с методом испытания 4, представлены в таблице 13.
Результаты тестов на фармакологическую активность лосьона из примера 1 (хотя содержание 1α,24-дигидроксивитамина D3 в таком лосьоне составило 2 мкг/г) и мази Bonalpha от Teijin (мазь с активным 1α,24-дигидроксивитамином D3, содержащимся в мази в количестве 2 мкг/г), проведенных в соответствии с методом испытания 4, представлены в таблице 13.
Согласно результатам таблицы 13, лосьон настоящего изобретения (пример 1) демонстрирует фармакологическую активность 1α,24-дигидроксивитамина D3 на животных моделях псориаза, равную активности мази.
Тест на раздражающее действие лосьона примера 1 на кожу
Результаты сравнительного испытания кумулятивного раздражающего воздействия на кожу кроликов лосьона из примера 1 (хотя он содержит 2 мкг/г 1α,24-дигидроксивитамина D3) и лосьона из сравнительного примера 9 (содержащего α,24-дигидроксивитамин D3 в количестве 2 мкг/г), проведенного в соответствии с методикой испытания 5, представлены на фиг.2.
Результаты сравнительного испытания кумулятивного раздражающего воздействия на кожу кроликов лосьона из примера 1 (хотя он содержит 2 мкг/г 1α,24-дигидроксивитамина D3) и лосьона из сравнительного примера 9 (содержащего α,24-дигидроксивитамин D3 в количестве 2 мкг/г), проведенного в соответствии с методикой испытания 5, представлены на фиг.2.
Пример 11.
Композиция, полученная как Пример 11, представлена в таблице 14, при этом способ получения такой композиции в общем виде показан на фиг.1.
Объяснение способа получения
Указанный выше твердый компонент (компоненты 4-6), жидкий масляный компонент (компонент 7) и неионное ПАВ (компоненты 8-10) смешивали и нагревали до 75-85oС с образованием однородного расплава. Раствор 1α,25-дигидроксивитамина D3 (компонент 1) и антиоксиданта (компонент 2) в растворителе (компонент 3) добавляли к полученной смеси с последующим нагреванием до однородного растворения (Раствор А). С другой стороны, антисептик (компоненты 11-12), стабилизатор (компонент 13), агент удерживания влаги (компонент 14) и буферный агент (компоненты 16 и 17) нагревали до 75-85oС в дистиллированной воде (компонент 18) с получением однородного раствора (Раствор В). Ионный полисахарид (ксантановую смолу использовали в качестве ионного полисахарида (компонент 15)) растворяли в дистиллированной воде с получением раствора ионного полисахарида (Раствор С).
Указанный выше твердый компонент (компоненты 4-6), жидкий масляный компонент (компонент 7) и неионное ПАВ (компоненты 8-10) смешивали и нагревали до 75-85oС с образованием однородного расплава. Раствор 1α,25-дигидроксивитамина D3 (компонент 1) и антиоксиданта (компонент 2) в растворителе (компонент 3) добавляли к полученной смеси с последующим нагреванием до однородного растворения (Раствор А). С другой стороны, антисептик (компоненты 11-12), стабилизатор (компонент 13), агент удерживания влаги (компонент 14) и буферный агент (компоненты 16 и 17) нагревали до 75-85oС в дистиллированной воде (компонент 18) с получением однородного раствора (Раствор В). Ионный полисахарид (ксантановую смолу использовали в качестве ионного полисахарида (компонент 15)) растворяли в дистиллированной воде с получением раствора ионного полисахарида (Раствор С).
Растворы А, В и С смешивали в вакуумном аппарате для эмульгирования (Mizuho) для эмульгирования и получения однородной первичной эмульсии. Затем ее охлаждали до комнатной температуры с получением белого лосьона (Пример 11).
Пример 12
Композиция, полученная как Пример 12, представлена в таблице 15, при этом способ получения такой композиции в общем виде показан на фиг.1.
Композиция, полученная как Пример 12, представлена в таблице 15, при этом способ получения такой композиции в общем виде показан на фиг.1.
Объяснение способа получения
Указанный выше твердый компонент (компоненты 4-6), жидкий масляный компонент (компонент 7) и неионное ПАВ (компоненты 8-10) смешивали и нагревали до 75-85oС с образованием однородного расплава. Раствор 1α-дигидроксивитамина D3 (компонент 1) и антиоксиданта (компонент 2) в растворителе (компонент 3) добавляли к полученной смеси с последующим нагреванием до однородного растворения (Раствор А). С другой стороны, антисептик (компоненты 11-12), стабилизатор (компонент 13), агент удерживания влаги (компонент 14) и буферный агент (компоненты 16 и 17) нагревали до 75-85oС в дистиллированной воде (компонент 18) с получением однородного раствора (Раствор В). Ионный полисахарид (ксантановую смолу использовали в качестве ионного полисахарида (компонент 15)) растворяли в дистиллированной воде с получением раствора ионного полисахарида (Раствор С).
Указанный выше твердый компонент (компоненты 4-6), жидкий масляный компонент (компонент 7) и неионное ПАВ (компоненты 8-10) смешивали и нагревали до 75-85oС с образованием однородного расплава. Раствор 1α-дигидроксивитамина D3 (компонент 1) и антиоксиданта (компонент 2) в растворителе (компонент 3) добавляли к полученной смеси с последующим нагреванием до однородного растворения (Раствор А). С другой стороны, антисептик (компоненты 11-12), стабилизатор (компонент 13), агент удерживания влаги (компонент 14) и буферный агент (компоненты 16 и 17) нагревали до 75-85oС в дистиллированной воде (компонент 18) с получением однородного раствора (Раствор В). Ионный полисахарид (ксантановую смолу использовали в качестве ионного полисахарида (компонент 15)) растворяли в дистиллированной воде с получением раствора ионного полисахарида (Раствор С).
Растворы А, В и С смешивали в вакуумном аппарате для эмульгирования (Mizuho) для эмульгирования и получения однородной первичной эмульсии. Затем ее охлаждали до комнатной температуры с получением белого лосьона (Пример 12).
Claims (7)
1. Эмульсионный лосьон с активным витамином D3 для лечения заболеваний кожи, содержащий следующие компоненты: (а) терапевтически эффективное количество активного витамина D3, (b) компонент масляной фазы, содержащий твердый масляный компонент, включающий белый вазелин и высший спирт, и жидкий масляный компонент, включающий сквалан, (с) компонент водной фазы, содержащий ионный полисахарид, и (d) неионогенное поверхностно-активное вещество, в котором (1) содержание указанного ионного полисахарида составляет 0,3-1,0 часть от общего веса препарата, (2) содержание указанного высшего спирта составляет 0,2-1,0 часть от общего веса препарата и (3) гидрофильно-липофильный баланс (HLB) указанного неионогенного поверхностно-активного вещества имеет значение 10 или более.
2. Лосьон по п.1, в котором весовое соотношение между указанным компонентом масляной фазы и указанным компонентом водной фазы (компонент масляной фазы/компонент водной фазы) имеет значение в интервале от 15/85 до 3/97.
3. Лосьон по п.1 или 2, в котором содержание указанного неионогенного поверхностно-активного вещества составляет 1,8-5,2 части от общего веса препарата.
4. Лосьон по любому из пп.1-3, в котором указанный активный витамин D3 представляет собой активный витамин D3, выбранный из группы, состоящей из 1α, 24-дигидроксивитамина D3, 1α, 25-дигидроксивитамина D3 и 1α-гидроксивитамина D3.
5. Лосьон по любому из пп.1-4, в котором указанный ионный полисахарид представляет собой ксантановую смолу и/или каррагенин.
6. Лосьон по любому из пп.1-5, вязкость которого, измеренная при 25oС, на ротационном вискозиметре Brookfield, с использованием шпинделя LV4, вращающегося со скоростью 60 об/мин, составляет от 500 до 1400 мПа•с.
7. Лосьон по любому из пп.1-6, где указанные заболевания кожи представляют собой псориаз или кератоз.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10/52019 | 1998-03-04 | ||
| JP5201998 | 1998-03-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99126121A RU99126121A (ru) | 2001-08-27 |
| RU2207843C2 true RU2207843C2 (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=12903112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99126121/14A RU2207843C2 (ru) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Эмульсионный лосьон с активным витамином d3 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187763B1 (ru) |
| EP (1) | EP0979654B1 (ru) |
| JP (1) | JP4046363B2 (ru) |
| KR (1) | KR100491202B1 (ru) |
| CN (1) | CN1152689C (ru) |
| AT (1) | ATE302608T1 (ru) |
| AU (1) | AU744712B2 (ru) |
| BR (1) | BR9904847B1 (ru) |
| CA (1) | CA2288694C (ru) |
| CZ (1) | CZ298971B6 (ru) |
| DE (1) | DE69926843T2 (ru) |
| DK (1) | DK0979654T3 (ru) |
| ES (1) | ES2245511T3 (ru) |
| HU (1) | HU226610B1 (ru) |
| IL (1) | IL132750A (ru) |
| MY (1) | MY122390A (ru) |
| NO (1) | NO328086B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ500769A (ru) |
| PL (1) | PL192825B1 (ru) |
| RU (1) | RU2207843C2 (ru) |
| SK (1) | SK285439B6 (ru) |
| TW (1) | TWI240635B (ru) |
| WO (1) | WO1999044617A1 (ru) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| SI3146969T1 (en) * | 1999-04-23 | 2018-08-31 | Leo Pharma A/S | Ointment for topical treatment of psoriasis |
| DE19955684A1 (de) * | 1999-11-19 | 2001-05-23 | Hilti Ag | Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6881427B2 (en) * | 2002-01-31 | 2005-04-19 | Alticor Inc. | Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts |
| US20030185915A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Jaime Carlo | Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| ES2532906T5 (es) | 2002-10-25 | 2022-03-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Espuma cosmética y farmacéutica |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| CA2609953A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| JP5612263B2 (ja) | 2005-06-01 | 2014-10-22 | スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド | ビタミン製剤 |
| WO2007052802A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kaneka Corporation | 酸化に対して安定な還元型補酵素ｑ10含有組成物、及び還元型補酵素ｑ10を安定化する方法 |
| FR2893847B1 (fr) * | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse |
| EP1980256B1 (en) | 2006-01-30 | 2017-04-19 | MARUHO Co., Ltd. | OIL-IN-WATER TYPE EMULSION LOTION CONTAINING 22-OXA-1 alpha ,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 AND METHOD OF TREATING SKIN DISEASE BY USING THE SAME |
| PL2494959T3 (pl) * | 2006-07-05 | 2015-06-30 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Nośnik ze spienialnego kwasu dikarboksylowego oraz kompozycje farmaceutyczne z nośnikiem |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
| US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| CA2712120A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| US20120087872A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-04-12 | Foamix Ltd. | Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof |
| WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US8470304B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-06-25 | Avidas Pharmaceuticals Llc | Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use |
| WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| WO2012127037A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Leo Pharma A/S | A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative |
| EP2726071B1 (en) * | 2011-06-29 | 2023-10-11 | Avidas Pharmaceuticals LLC | Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses |
| NZ596015A (en) * | 2011-10-26 | 2014-04-30 | Anzamed Internat Ltd | Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation |
| US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
| CN114159567B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-03-31 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂 |
| JP7633712B2 (ja) * | 2023-05-12 | 2025-02-20 | アピ株式会社 | 外用組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007179C1 (ru) * | 1992-01-09 | 1994-02-15 | Потапенко Александр Яковлевич | Способ лечения псориаза и нейродермита |
| RU2037484C1 (ru) * | 1989-02-23 | 1995-06-19 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд., А/С | Аналог витамина д |
| US5695778A (en) * | 1993-08-21 | 1997-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | therapeutic system for the treatment of psoriasis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174707A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kanebo Ltd | 頭髪用化粧料 |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| JPS61212515A (ja) * | 1985-03-16 | 1986-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 痔疾用軟膏 |
| JPH04230317A (ja) | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Lion Corp | 乳液状組成物 |
| JP3480956B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2003-12-22 | 株式会社コーセー | 皮膚外用剤 |
| GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| PT667166E (pt) | 1993-09-01 | 2001-02-28 | Teijin Ltd | Composicao de emulsao de 1alfa,24-(oh)2 vitamina d3 |
| JP3839502B2 (ja) * | 1994-03-03 | 2006-11-01 | 帝人株式会社 | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| JPH08295628A (ja) * | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Teijin Ltd | 脱毛症外用治療剤 |
| JPH09249555A (ja) | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Kowa Co | 乳剤性ローション |
-
1999
- 1999-03-03 CN CNB998006351A patent/CN1152689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 AT AT99937875T patent/ATE302608T1/de active
- 1999-03-03 IL IL13275099A patent/IL132750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 DE DE69926843T patent/DE69926843T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 NZ NZ500769A patent/NZ500769A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 BR BRPI9904847-7A patent/BR9904847B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 PL PL336621A patent/PL192825B1/pl unknown
- 1999-03-03 DK DK99937875T patent/DK0979654T3/da active
- 1999-03-03 JP JP54453799A patent/JP4046363B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 US US09/423,230 patent/US6187763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 SK SK1514-99A patent/SK285439B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 EP EP99937875A patent/EP0979654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 WO PCT/JP1999/001025 patent/WO1999044617A1/ja not_active Ceased
- 1999-03-03 AU AU32743/99A patent/AU744712B2/en not_active Ceased
- 1999-03-03 ES ES99937875T patent/ES2245511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 CA CA002288694A patent/CA2288694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 CZ CZ0390099A patent/CZ298971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 HU HU0002547A patent/HU226610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 KR KR10-1999-7010194A patent/KR100491202B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 RU RU99126121/14A patent/RU2207843C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 TW TW088103327A patent/TWI240635B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 MY MYPI99000793A patent/MY122390A/en unknown
- 1999-11-03 NO NO19995367A patent/NO328086B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2037484C1 (ru) * | 1989-02-23 | 1995-06-19 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд., А/С | Аналог витамина д |
| RU2007179C1 (ru) * | 1992-01-09 | 1994-02-15 | Потапенко Александр Яковлевич | Способ лечения псориаза и нейродермита |
| US5695778A (en) * | 1993-08-21 | 1997-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | therapeutic system for the treatment of psoriasis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207843C2 (ru) | Эмульсионный лосьон с активным витамином d3 | |
| Sah et al. | Emulgel: Magnifying the application of topical drug delivery | |
| JPWO1999044617A1 (ja) | 活性型ビタミンｄ▲下３▼乳剤性ローション剤 | |
| US20110070213A1 (en) | Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient | |
| JP2014508796A (ja) | 脂質ナノ粒子とコルチコステロイドまたはビタミンｄ誘導体とを含む組成物 | |
| CZ284261B6 (cs) | 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy | |
| BR112019017018A2 (pt) | formulações de canabinoides para o tratamento de dermatite e doenças de pele inflamatórias | |
| Raju et al. | Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel | |
| JPWO1995006482A1 (ja) | １α，２４−（ＯＨ）↓２−Ｖ．Ｄ↓３乳剤性組成物 | |
| Patel et al. | Emulgel–emerging as a smarter value-added product line extension for topical preparation | |
| CN101090725A (zh) | 含有油状软膏的药物组合物和两种溶解的活性成分 | |
| CN106344589B (zh) | 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物 | |
| CN111557900B (zh) | 大麻二酚乳膏剂，其制备方法及用途 | |
| AU2020236525B2 (en) | Stable topical compositions of Fenoldopam | |
| Sharma et al. | Dermatological preparations, formulation and evaluation of various semi-solid dosage form | |
| Maurya et al. | TECHNIQUES FOR FORMULATION OF EMULGEL DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW | |
| WO2024005726A1 (en) | Storage stable topical composition comprising clobetasol | |
| Augustine | Formulation and evaluation of topical semisolids containing aceclofenac | |
| Verma et al. | Asian Journal of Phytomedicine and Clinical Research | |
| Gangadharappa | Comparative Evaluation Of Semisolid Bases For Topical Use | |
| WALEKAR et al. | An International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences | |
| KR20070022754A (ko) | 연고 및 2 개의 가용화 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 | |
| BR102017017583A2 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo tartarato de brimonidina em forma de creme dermatológico para o tratamento da rosácea e seu respectivo processo de obtenção | |
| HK1029933B (en) | Activated vitamin d3 emulsion-type lotions | |
| JP2006052235A (ja) | 補酵素ｑを有効成分とする皮膚用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150304 |