RU2205012C2 - Фармацевтические композиции для сушки вымораживанием - Google Patents
Фармацевтические композиции для сушки вымораживанием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2205012C2 RU2205012C2 RU99115747/14A RU99115747A RU2205012C2 RU 2205012 C2 RU2205012 C2 RU 2205012C2 RU 99115747/14 A RU99115747/14 A RU 99115747/14A RU 99115747 A RU99115747 A RU 99115747A RU 2205012 C2 RU2205012 C2 RU 2205012C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- paragraphs
- drying
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- -1 NR 6 R 7 Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- KVLRBRZHCOVMNX-IDTAVKCVSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical group C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O KVLRBRZHCOVMNX-IDTAVKCVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phosphonooxy)methyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC(Cl)(Cl)OP(O)(O)=O XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKPNOGKHQGFRU-UHFFFAOYSA-N ClC(P(O)(O)=O)(P(O)=O)Cl Chemical compound ClC(P(O)(O)=O)(P(O)=O)Cl HPKPNOGKHQGFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, содержащей нуклеотидный аналог, маннит и модифицирующую добавку, которая является хлористым натрием или полиолом, пригодной для сушки вымораживанием. Композиция обладает повышенной стабильностью. 3 с. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для сушки вымораживанием, и к способу получения композиции.
Сушка вымораживанием является хорошо известным способом, применяемым для получения устойчивых при хранении композиций фармацевтических соединений, которые в противном случае претерпевают разложение, если их хранят в присутствии воды, например, из-за диспропорционирования и/или гидролиза. Типичный цикл сушки вымораживанием состоит из четырех стадий. Вымораживание композиции соединения, подлежащего сушке вымораживанием, является первичным циклом сушки, который включает применение вакуума и достаточного тепла для сублимации льда, присутствующего в композиции; второй цикл сушки представляет удаление любой остаточной воды и затем извлечение высушенной вымораживанием композиции. Этот способ является дорогостоящим, так как требует длительного времени и низкой температуры и вакуума. Низкая температура необходима, поскольку вакуум применяют при температуре, ниже эвтектической температуры для смесей кристаллических веществ или ниже температуры стеклования или температуры оседания (сжимания) аморфных смесей. Это обеспечивает испарение присутствующей воды без прохождения через жидкое состояние и условия, при которых аморфные смеси не оседают. Осевшие аморфные смеси неэффективны, так как трудно восстанавливаются и могут быть нестабильными.
Для сохранения низкой стоимости предпочтительно, чтобы температура оседания или эвтектическая температура были не слишком низкими для того, чтобы снизить стоимость охлаждения. Более высокая температура оседания или эвтектическая температура также благоприятны, поскольку ускоряется испарение, что снижает продолжительность использования вакуума. Подбираются композиции, пригодные для сушки вымораживанием, которые образуют стабильный продукт и для которых температура оседания или эвтектическая температура не очень низкая.
В соответствии с первым аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая нуклеотидный аналог, маннит и модифицирующую добавку, представляющую собой хлористый натрий или полиол.
Далее изобретение предлагает фармацевтическую композицию в форме высушенной вымораживанием, в форме, высушенной распылением, или в форме, высушенной в вакууме, и в восставленной (повторно составленной) форме.
Согласно изобретению также предлагается способ получения композиции по данному изобретению, который включает смешивание ингредиентов композиции, и либо их замораживание и высушивание замороженной смеси, либо их распыление (например, в нагретом воздухе).
Неожиданно было обнаружено, что использование сочетания маннита и модифицирующей добавки в композициях по изобретению улучшает длительную стабильность композиций после сушки вымораживанием. Другим преимуществом использования такого сочетания является предотвращение разрушения или растрескивания ампул во время сушки вымораживанием.
Нуклеотид представляет собой соединение, содержащее, пуриновое или пиримидиновое основание, присоединенное к пентосахару, где одна или более гидроксигрупп пентосахара фосфорилированы моно- или полифосфатом. Нуклеотидный аналог для применения в изобретении представляет собой в общем соединение, в котором одну или более из трех групп, которые содержат нуклеотид, модифицируют, например, присоединением одного или более заместителей и/или замещением одного или более скелетных атомов.
Нуклеотид, используемый в изобретении, предпочтительно представляет собой нуклеотид из международной заявки WO 94/18216, то есть соединение формулы (1):
где R1 и R2 независимо представляют водород или галоген,
R3 и R4 независимо представляют фенил, или C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OR5, C1-балкилтио, NR6R7, фенила, COOR8 и галогена, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют водород или C1-6-алкил, и
Х представляет кислотную группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
где R1 и R2 независимо представляют водород или галоген,
R3 и R4 независимо представляют фенил, или C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OR5, C1-балкилтио, NR6R7, фенила, COOR8 и галогена, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют водород или C1-6-алкил, и
Х представляет кислотную группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (I) могут существовать в таутомерной, энантиомерной и диастереомерной формах, все из которых включены в объем определения.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли щелочных металлов, например соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния; соли элементов группы III, например соли алюминия; и соли аммония. Соли с подходящими органическими основаниями, например соли с гидроксиламином; низшими алкиламинами, например метиламином или этиламином; замещенными низшими алкиламинами, например гидроксизамещенными алкиламинами; или с моноциклическими азотными гетероциклическими соединениями, например пиперидином или морфолином; и соли с аминокислотами, например с аргинином, лизином и так далее, или их N-алкильное производное; или с аминосахаром, например N-метил-D-глюкамином или глюкозамином. Предпочтительны нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя другие соли также полезны, например, при выделении или очистке продукта.
Алкильные группы в определениях соединений формулы (I) включают нормальные, разветвленные, или циклические, насыщенные или ненасыщенные алкильные группы. Арильные группы в определениях соединений формулы (I) включают как карбоциклические, так и гетероциклические группы. Группы могут содержать кольца или различное число С-атомов и могут быть конденсированными кольцевыми структурами. Конкретные карбоциклические арильные группы, которые могут быть упомянуты, представляют собой фенил и нафтил. Гетероарильные группы включают гетероциклы с азотом, кислородом или серой и могут содержать один или более гетероатомов. Примеры гетероциклов, содержащих только один гетероатом, включают пиррол, фуран, тиофен и пиридин. Группы, содержащие более одного гетероатома, включают пиразол, оксазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол и так далее.
Галогены, которые в R1 и R2 могут представлять, включают F, Cl, Вr и I. Предпочтительно R1 и R2 являются одинаковыми и более предпочтительно представляют Cl.
Предпочтительно R3 и R4 представляют C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OR5, C1-6-алкилтио, MR6R7, фенила, COOR8 и галогена. Галогены, которыми могут быть замещены R3 и R4, включают Cl, Вr и I и особенно F.
Особо предпочтительными являются соединения, в которых R3 представляет C1-6-алкил, необязательно замещенный C1-6-алкилтио. Конкретные алкильные группы, которые могут представлять R3, включают пропил и бутил, и особенно этил. Конкретные замещенные алкильные группы, которые могут представлять R3, включают 2-(метилтио)этил.
Предпочтительно R4 представляет C1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более, например тремя, атомами галогена. Конкретные группы, которые могут представлять R4, включают пропил и 3,3,3-трифторпропил.
Кислотные группы, которые могут представлять X, включают кислоты Бренстеда-Лоури (Bronsted-Lowry), то есть группы, которые действуют как доноры протонов. Кислотная группа может быть моно- или поликислотной. Специфические кислотные группы, которые могут быть упомянуты, включают -Р(О)(ОН)2, -SО3Н и -СО2Н. Предпочтительно Х представляет -Р(O) (ОН)2.
Наиболее предпочтительно, нуклеотидный аналог представляет собой N-[2-(метилтио)этил] -2-[(3,3,3-трифторпропил)тио] -5'-адениловую кислоту, моноангидрид с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемую соль, то есть соединение формулы (1а):
Наиболее предпочтительно соединения формулы (1а) находятся в форме четырехнатриевой соли.
Наиболее предпочтительно соединения формулы (1а) находятся в форме четырехнатриевой соли.
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием способов, описанных в международной заявке WO 94/18216. Соединения формулы (I) полезны, так как они проявляют фармакологическую активность у млекопитающих. В другом аспекте изобретение предлагает композицию, как определено в описании, для применения при лечении, в частности, для предотвращения агрегации тромбоцитов. Следовательно, композиции по изобретению действуют как антитромбозные вещества.
Дополнительный аспект изобретения обеспечивает способ лечения нарушения агрегации тромбоцитов, включающий лечение субъекта, страдающего от упомянутого нарушения, терапевтически эффективным количеством фармацевтической композиции, как определено в описании.
В еще одном аспекте изобретение обеспечивает применение фармацевтической композиции, как определено, в производстве лекарственного средства для лечения нарушения агрегации тромбоцитов.
Модифицирующая добавка или агент предпочтительно представляет собой подходящий полиол. Это связано с тем, что при использовании в качестве модифицирующего агента NaCl профиль примесей оказывается неблагоприятным.
Подходящий для использования в изобретении полиол представляет собой в основном многоатомный спирт с нормальной цепью или циклическую молекулу, содержащую одну или более кето- или альдегидных групп, которая, предпочтительно, является углеводом. Полиол, используемый в композиции согласно изобретению, предпочтительно представляет собой сорбит, лактозу, сахарозу, инозит, или трегалозу. Наиболее предпочтительно, модифицирующий агент является сорбитом, так как к удивлению было обнаружено, что продолжительная стабильность высушенных вымораживанием композиций, содержащих сорбит, улучшается по сравнению с такими композициями, содержащими другие модифицирущие агенты.
Композиция согласно изобретению предпочтительно содержит маннит в качестве кристаллизующего агента. Подходящие композиции по изобретению содержат примерно 1% или более по весу маннита, например, 20-40%. Однако при использовании маннита возникает проблема, заключающаяся в том, что при сушке вымораживанием ампулы, содержащие смесь без модифицирующей добавки, имеют тенденцию к растрескиванию вследствие фазового перехода из аморфного состояния в кристаллическое. Количество модифицирующей добавки, предпочтительно достаточной для предотвращения от появления этого фазового перехода, составляет, например, примерно 3-25%. Подходящее количество можно легко определить посредством общепринятых аналитических способов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия. Однако количество модифицирующей добавки не должно быть таким большим, чтобы вызвать оседания (сжимание) композиции.
Содержание воды в композиции предпочтительно составляет менее чем 5% по весу, более предпочтительно менее чем 2% по весу и наиболее предпочтительно менее чем 1% по весу.
Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению необязательно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, например хелатообразователь или связывающий агент, антиоксидант, регулирующий тонус агент, модифицирующий рН агент и/или буферный агент, например, один или более из описанных в "Review of Excipients and pH's for Parenteral Products used in the United States" Yu-Chang John Wang and R.R. Kowal, J. Parenteral Drug Association 34, 452-462 (1980).
Способ получения фармацевтической композиции согласно данному изобретению осуществляют подходяще, используя любой из способов: лиофилизацию, вакуумную сушку или распылительную сушку, обычно используемых в фармацевтической области. В дополнительном аспекте изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, как определено в описании, который включает смешивание нуклеотидного аналога, маннита и хлористого натрия или полиольной модифицирующей добавки и проведение процедуры лиофилизации смеси, вакуумной сушки смеси или распылительной сушки смеси.
Предпочтительным способом по изобретению является ампульный способ сушки вымораживанием. Такой способ включает заполнение стерильных ампул стерильным отфильтрованным раствором композиции согласно изобретению. Стерильную пробку для сушки вымораживанием частично вставляют в ампулу, которую замораживают, например, при температуре от -30 до 40oС, и затем сушат в вакууме в замороженном состоянии. После высушивания пробку вставляют полностью перед удалением ампулы из установки для лиофилизации.
При использовании, но перед введением, фармацевтические композиции согласно данному изобретению обычно восстанавливают в фармацевтически приемлемом разбавителе. Примеры фармацевтически приемлемых разбавителей включают воду, физиологический раствор и декстрозу. Предпочтительно в качестве разбавителя используют воду. В другом аспекте изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, как определено, который включает смешивание нуклеотидного аналога, маннита и хлористого натрия или полиольной модифицирующей добавки с фармацевтически приемлемым разбавителем.
Подходяще, раствор фармацевтической композиции по изобретению, полученный после восстановления и содержащий маннит, представляет собой изотонический раствор.
В предпочтительном воплощении рН композиции по данному изобретению составляет от примерно 6 до примерно 10, более предпочтительно от примерно 7 до примерно 9.
Фармацевтическую композицию согласно данному изобретению после восстановления предпочтительно вводят посредством инъекции внутривенно, подкожно или внутримышечно, предпочтительно внутривенно.
Композиции согласно изобретению могут быть упакованы в подходяще приспособленные устройства для фармацевтического применения, например шприцы, пузырьки или ампулы, так чтобы добавление воды давало возможность получения in situ водного раствора активного ингредиента в форме, подходящей для немедленного введения пациенту. Такие устройства составляют дополнительный аспект изобретения.
Далее изобретение более подробно описывается в следующих примерах.
Пример 1
Высушенные вымораживанием композиции, перечисленные в таблице 1, получают следующим образом. Для каждой пробы 5 мл аликвоты показанного раствора заливают в ампулы и затем помещают в сублимационную сушилку Secfroid. Lyolab G. Их замораживают до -35oС, подвергают 2-часовому первичному высушиванию при -30oС, с последующим 33-часовым первичным высушиванием, во время которого температуру снижают до -35oС, и затем осуществляют вторичное высушивание в течение 12 часов при 35oС. Вакуум поддерживают при 100 мТор в течение первичного и вторичного высушивания.
Высушенные вымораживанием композиции, перечисленные в таблице 1, получают следующим образом. Для каждой пробы 5 мл аликвоты показанного раствора заливают в ампулы и затем помещают в сублимационную сушилку Secfroid. Lyolab G. Их замораживают до -35oС, подвергают 2-часовому первичному высушиванию при -30oС, с последующим 33-часовым первичным высушиванием, во время которого температуру снижают до -35oС, и затем осуществляют вторичное высушивание в течение 12 часов при 35oС. Вакуум поддерживают при 100 мТор в течение первичного и вторичного высушивания.
Пример 2
Высушенные вымораживанием композиции, перечисленные в таблице 3, получают следующим образом. Для каждой пробы 3 мл аликвоты показанного раствора заливают в ампулы и затем помещают в сублимационную сушилку Virtis Genesis 25EL. Их замораживают до -35oС, подвергают 2-чacoвoмy первичному высушиванию при -30oС, с последующим 25-28-часовым первичным высушиванием при 5oС, и затем проводят вторичное высушивание в течение 11 часов при 35oС. Вакуум поддерживают при 100 мТор во время первичного и вторичного высушивания.
Высушенные вымораживанием композиции, перечисленные в таблице 3, получают следующим образом. Для каждой пробы 3 мл аликвоты показанного раствора заливают в ампулы и затем помещают в сублимационную сушилку Virtis Genesis 25EL. Их замораживают до -35oС, подвергают 2-чacoвoмy первичному высушиванию при -30oС, с последующим 25-28-часовым первичным высушиванием при 5oС, и затем проводят вторичное высушивание в течение 11 часов при 35oС. Вакуум поддерживают при 100 мТор во время первичного и вторичного высушивания.
Затем каждую пробу хранят при 40oС и 75% относительной влажности, и имеющее место разложение представлено в таблице 4.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая нуклеотидный аналог или нуклеотид, представляющий собой соединение формулы I
где R1 и R2 независимо представляют водород или галоген; R3 и R4 независимо представляют фенил или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OR5, С1-6 алкилтио, NR6R7, фенила, СООR8 и галогена, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют водород или С1-6-алкил;
Х представляет кислотную группу,
или его фармацевтически приемлемую соль, маннит и модифицирующую добавку, представляющую собой хлористый натрий или полиол.
где R1 и R2 независимо представляют водород или галоген; R3 и R4 независимо представляют фенил или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OR5, С1-6 алкилтио, NR6R7, фенила, СООR8 и галогена, R5, R6, R7 и R8 независимо представляют водород или С1-6-алкил;
Х представляет кислотную группу,
или его фармацевтически приемлемую соль, маннит и модифицирующую добавку, представляющую собой хлористый натрий или полиол.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R1 и R2 являются галогеном, R3 является С1-6-алкилом, необязательно замещенным С1-6-алкилтио, R4 является С1-6алкилом, необязательно замещенным галогеном, и Х является -Р(О)(ОН)2, -SO3H или -СО2Н.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где нуклеотид является N-[2-(метилтио)этил] -2-[(3,3,3-трифторпропил)тио] -5'-адениловой кислотой, моноангидридом с дихлорметиленбисфосфорной кислотой.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где модифицирующая добавка представляет собой полиол.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где модифицирующая добавка является сорбитом.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, которая содержит 1% по весу или более маннита.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, которая находится в форме, высушенной вымораживанием, форме, высушенной распылением, или в форме, высушенной в вакууме.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, которая находится в восстановленной форме.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, рН которой составляет примерно 6-10.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, в которой содержание воды составляет менее 5% по весу.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10 для применения при лечении.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п. 7, включающий смешивание ингредиентов композиции и либо их замораживание и высушивание замороженной смеси, либо их распыление.
13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10, включающий смешивание нуклеотидного аналога, маннита и хлористого натрия или полиольной модифицирующей добавки и проведение лиофилизации смеси, вакуумной сушки смеси или распылительной сушки смеси.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604795A SE9604795D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | New pharmaceutical formulation |
| SE9604795-6 | 1996-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99115747A RU99115747A (ru) | 2001-05-10 |
| RU2205012C2 true RU2205012C2 (ru) | 2003-05-27 |
Family
ID=20405148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99115747/14A RU2205012C2 (ru) | 1996-12-20 | 1997-12-11 | Фармацевтические композиции для сушки вымораживанием |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114313A (ru) |
| EP (1) | EP1007094B1 (ru) |
| JP (1) | JP4488538B2 (ru) |
| KR (1) | KR100552880B1 (ru) |
| CN (1) | CN1121875C (ru) |
| AR (1) | AR010377A1 (ru) |
| AT (1) | ATE221787T1 (ru) |
| AU (1) | AU758857B2 (ru) |
| BR (1) | BR9713974B1 (ru) |
| CA (1) | CA2275153C (ru) |
| CZ (1) | CZ300635B6 (ru) |
| DE (1) | DE69714616T2 (ru) |
| DK (1) | DK1007094T3 (ru) |
| EE (1) | EE03857B1 (ru) |
| ES (1) | ES2182133T3 (ru) |
| FR (1) | FR15C0060I2 (ru) |
| HU (1) | HU226616B1 (ru) |
| ID (1) | ID21635A (ru) |
| IL (1) | IL130449A0 (ru) |
| IS (1) | IS1897B (ru) |
| MY (1) | MY121982A (ru) |
| NO (1) | NO327142B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ336027A (ru) |
| PL (1) | PL190493B1 (ru) |
| PT (1) | PT1007094E (ru) |
| RU (1) | RU2205012C2 (ru) |
| SA (1) | SA97180719B1 (ru) |
| SE (1) | SE9604795D0 (ru) |
| SI (1) | SI1007094T1 (ru) |
| SK (1) | SK283137B6 (ru) |
| TR (1) | TR199901412T2 (ru) |
| TW (1) | TW522015B (ru) |
| UA (1) | UA66779C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998028009A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9711055B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702680D0 (sv) * | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| HRP20200445T1 (hr) | 2009-11-11 | 2020-06-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Metode liječenja ili prevencije tromboze u stentu |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| JP5947316B2 (ja) | 2011-02-09 | 2016-07-06 | ザ メディシンズ カンパニー | 肺高血圧症を処置するための方法 |
| BR112015022070B1 (pt) | 2013-03-09 | 2022-01-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Uso de cangrelor |
| CN103772461A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-05-07 | 南京正科制药有限公司 | 一种坎格雷洛晶型ⅰ |
| RU2733409C2 (ru) | 2015-01-14 | 2020-10-01 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Фармацевтические составы, включающие кангрелор высокой чистоты, и способы их получения и применения |
| CN110740736A (zh) | 2017-06-23 | 2020-01-31 | 奇斯药制品公司 | 预防体-肺动脉分流术血栓形成的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2423811A1 (de) * | 1973-05-17 | 1974-12-05 | Kohjin Co | Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten 2,2'-anhydro-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-praeparaten und injektionspraeparat |
| EP0520748A1 (en) * | 1991-06-26 | 1992-12-30 | Pafra Limited | Storage of materials |
| WO1994018216A1 (en) * | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01228915A (ja) * | 1988-03-09 | 1989-09-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Ａｔｐ凍結乾燥製剤 |
| GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| CZ281415B6 (cs) * | 1989-11-09 | 1996-09-11 | Masarykova Nemocnice S Poliklinikou Iii. Typu | Způsob přípravy přenosového faktoru z buffy coatu savčí krve |
| GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| US5563122A (en) * | 1991-12-09 | 1996-10-08 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
-
1996
- 1996-12-20 ID IDW990482A patent/ID21635A/id unknown
- 1996-12-20 SE SE9604795A patent/SE9604795D0/xx unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118448A patent/TW522015B/zh active
- 1997-12-09 ZA ZA9711055A patent/ZA9711055B/xx unknown
- 1997-12-11 PL PL97334006A patent/PL190493B1/pl unknown
- 1997-12-11 WO PCT/SE1997/002068 patent/WO1998028009A1/en not_active Ceased
- 1997-12-11 AU AU53515/98A patent/AU758857B2/en not_active Expired
- 1997-12-11 CZ CZ0220199A patent/CZ300635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 IL IL13044997A patent/IL130449A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 DE DE69714616T patent/DE69714616T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 EE EEP199900260A patent/EE03857B1/xx unknown
- 1997-12-11 AT AT97950542T patent/ATE221787T1/de active
- 1997-12-11 DK DK97950542T patent/DK1007094T3/da active
- 1997-12-11 PT PT97950542T patent/PT1007094E/pt unknown
- 1997-12-11 HU HU0000572A patent/HU226616B1/hu unknown
- 1997-12-11 CN CN97180744A patent/CN1121875C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 NZ NZ336027A patent/NZ336027A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 US US09/043,159 patent/US6114313A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 UA UA99074153A patent/UA66779C2/ru unknown
- 1997-12-11 SI SI9730403T patent/SI1007094T1/xx unknown
- 1997-12-11 BR BRPI9713974-2A patent/BR9713974B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 EP EP97950542A patent/EP1007094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 JP JP52867398A patent/JP4488538B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 RU RU99115747/14A patent/RU2205012C2/ru active
- 1997-12-11 ES ES97950542T patent/ES2182133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 SK SK764-99A patent/SK283137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 TR TR1999/01412T patent/TR199901412T2/xx unknown
- 1997-12-11 CA CA002275153A patent/CA2275153C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 KR KR1019997005584A patent/KR100552880B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 SA SA97180719A patent/SA97180719B1/ar unknown
- 1997-12-19 MY MYPI97006175A patent/MY121982A/en unknown
- 1997-12-19 AR ARP970106075A patent/AR010377A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-03 IS IS5064A patent/IS1897B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993067A patent/NO327142B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-07 FR FR15C0060C patent/FR15C0060I2/fr active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2423811A1 (de) * | 1973-05-17 | 1974-12-05 | Kohjin Co | Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten 2,2'-anhydro-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-praeparaten und injektionspraeparat |
| EP0520748A1 (en) * | 1991-06-26 | 1992-12-30 | Pafra Limited | Storage of materials |
| WO1994018216A1 (en) * | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2205012C2 (ru) | Фармацевтические композиции для сушки вымораживанием | |
| RU2216330C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая нуклеотидный аналог, и способ ее приготовления | |
| MXPA99005664A (en) | Pharmaceutical compositions for freeze drying | |
| CN118613251A (zh) | 包含异𫫇唑啉衍生物的注射制剂及其制备方法 | |
| HK1026366B (en) | Pharmaceutical compositions comprising a nucleotide analogue suitable for freeze drying | |
| AU2003257524B2 (en) | New formulation | |
| JPH0522688B2 (ru) | ||
| HK1026429B (en) | New formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20070620 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070723 |