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DE2423811A1 - Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten 2,2'-anhydro-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-praeparaten und injektionspraeparat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten 2,2'-anhydro-1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-praeparaten und injektionspraeparat

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Publication number
DE2423811A1
DE2423811A1 DE2423811A DE2423811A DE2423811A1 DE 2423811 A1 DE2423811 A1 DE 2423811A1 DE 2423811 A DE2423811 A DE 2423811A DE 2423811 A DE2423811 A DE 2423811A DE 2423811 A1 DE2423811 A1 DE 2423811A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
freeze
dried
preparations
parts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2423811A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuo Araki
Kenji Hikawa
Yoshitaka Ikezuki
Yoshikatsu Koide
Tokuro Nakamura
Emiko Ono
Oita Saiki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kohjin Co
Original Assignee
Kohjin Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kohjin Co filed Critical Kohjin Co
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Description

0 Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten 2,2'-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-Präparaten und Injektionspräparat "
Priorität: 17. Mai 1973, Japan, Nr. 54 145/73
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten 2,2l-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-Präparaten, nachstehend kurz auch als Cyclocytidin-Präparate bezeichnet, die sich durch eine verbesserte Löslichkeit auszeichnen. Die Erfindung betrifft ferner ein. Injektionspräparat, das aus einer wäßrigen Lösung des erfindungsgemäß hergestellten gefriergetrockneten Präparats besteht.
• Bekanntlich zeigt Cyclocytidin eine.Aktivität gegenüber Leukämie bei Mäusen (vgl. z.B. A, Hoshi et al., Gann (Cancer), Bd. 62 (1971), S. 145) μΜ es zeichnet sich durch eine niedrige Toxi» zität im Vergleich zu 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin aus, das für den gleichen Zweck verwendet wurde; vgl. z.B. H. Hirayama et al., Pharraacometrics, Bd. 6 (1972), S. 1259. Es ist ferner be-
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kannt, daß Cyclocytidin eine ausgezeichnete cytostatische Wirkung gegenüber dem Tumor L1210 und anderen experimentellen Tumoren aufweist; vgl. z.B. Y. Sakai et al., Jan. J. Clin. Oncol., Bd. 6, Heft 2 (1972), Seiten 57 bis 64.
Cyclocytidin hat jedoch den Nachteil, daß es in wäßriger Lösung nicht genügend stabil ist. In wäßrig alkalischer Lösung wird die 2,2'-Bindung des Cyclocytidins leicht unter Bildung von 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin gespalten. Zur Herstellung von Arzneimitteln, die das in wäßriger Lösung instabile Cyclocytidin enthalten, wird daher gewöhnlich ein Pulver verwendet, das ^ Verbindung in/
die / gefriergetrockneter Form enthält. Zur Herstellung steriler Präparate, wie Injektionspräparate, wäre daher die technische · Herstellung der Präparate in Form von gefriergetrockneten Produkten vorteilhaft.
Bei der Durchführung der Gefriertrocknung von Cyclocytidin in üblicher Weise zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden sollen, und bei der Untersuchung der Eigenschaften des Produkts wurde festgestellt, daß beim Auflösen des gefriergetrockneten Produkts in Wasser Teilchen mit geringer Auflösungsgeschwindigkeit ungelöst zurückbleiben und eine trübe Lösung erhalten wird.
Untersuchungen haben ergeben, daß beim Auflösen eines trockenen Präparats mit einem Wassergehalt von höchstens etwa 2 bis 3 Gewichtsprozent in Wasser z.B. bis zu einer Konzentration bis zu 10 Gewichtsprozent eine trübe Lösung erhalten wird. Es wurde ferner festgestellt, daß beim Auflösen eines trockenen Präparats_j
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rait einem Wassergehalt von mindestens etwa 3 Gewichtsprozent in Wasser die erhaltene Lösung klar ist. Derartige trockene Präparate mit hohem Wassergehalt haben jedoch eine unzureichende Stabilität. Es wurde ferner festgestellt, daß beim Gefriertrocknen bei verhältnismäßig niedriger Temperatur durch Verringerung der Wärmezufuhr, beispielsweise beim Trocknen bei einer Plattentemperatur der Gefriertrocknungskammer von etwa 00C, die aus dem Produkt erhaltene Lösung nicht trübe ist, selbst wenn der Wassergehalt des Endprodukts höchstens etwa 1 Gewichtsprozent beträgt. Beim Gefriertrocknen bei derart niedrigen Temperaturen sind jedoch sehr lange Trockmmgszeiten erforderlich, wodurch das Verfahren unwirtschaftlich wird.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein leistungsfähiges Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten Cyclocytidin-Präparaten zu schaffen, die sich durch eine verbesserte Löslichkeit auszeichnen, und die sich zur parenteralen Verabfolgung, insbesondere zur subkutanen, intramuskulären und intra-' venösen Injektion eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung· von gefriergetrockneten 2,2»-Anhydro-1-ß-D~arabinofuranosylcytosin-Präparaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 2,2l-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin und
(1) ein Saccharid, (2) Polyvinylpyrrolidon, "(3) Natrium-carboxymethylcellulose oder (4) ein nicht-ionisches Netzmittel oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen enthaltende l_wäßrige Lösung gefriertrocknet, welche die Komponenten (1),
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jeweils
(2) und (3) in einer Menge νοη'θ,1 bis 5 Gewichtsprozent und die Komponente (4) in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent, bezogen auf die Cytosinverbindung, enthält.
Der Ausdruck "verbesserte Löslichkeit" bedeutet, daß beim Auflösen von 1 g erfindungsgemäß gefriergetrocknetem Cyclocytidin-Präparät in 10 ml Wasser praktisch alles in Lösung geht. Der Ausdruck "wäßrige Lösung" bedeutet Wasser und andere Medien, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet sind, beispielsweise eine physiologische Kochsalzlösung, eine wäßrige Glucoselösung und Ringer-Lösung. Die Erfindung wird nachstehend anhand der Verwendung von Wasser* als Lösungsmittel erläutert.
In der Praxis wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß die wäßrige Lösung, welche die vorgenannten Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, in einen Behälter für Injektionspräparate, beispielsweise eine Ampulle oder ein anderes Glasgefäß,einfüllt und die Lösung gefriertrocknet.
Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Saccharide sind Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide, Pentosen und Hexosen, sowie die entsprechenden Zuckeralkohole. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendete Saccharide sind Monosaccharide, wie Fructose, Sorbit, Xylit, Mannit und Glucose, Disaccharide, wie Lactose, und Dextrane mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 20 000 bis 250 000. Besonders bevorzugt ist Sorbit«
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Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren nicht-ionischen Netzmittel sind
(a) Sorbitanfettsäureester-Äthylenoxidaddukte, wie Sorbitari-' monooleat-Polyoxyäthylen (20)-Addukte, beispielsweise PoIysorbate 80 und Tween 80, und Sorbitanmonolaurat-Polyoxy-
. äthylen (20)-Derivate, wie NIKKOL TL-10,
(b) Äthylenoxidaddukte an gehärtetes Rizinusöl (Castoröl), wie NIKKOL HCO-40, 50 und 60, mit 40,. 50..bzw. 60 Äthylenoxideinheiten im Molekül und
(c) Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymerisate, wie Pluronic L44, L62, L64 und L68.
•Wie vorstehend angegeben, kann das Saccharid, das Polyvinylpyrrolidon, die Natrium-carboxymethylcellulose und das nichtionische Netzmittel allein oder als Gemisch aus mindestens zv/ei dieser Verbindungen verwendet werden. Ein spezielles Beispiel für ein erfindungsgemäß verwendbares Polyvinylpyrrolidon ist Piasdon,und ein spezielles Beispiel für eine verwendbare Carboxymethylcellulose entspricht der Qualität des US-Arzneibuches XVIII. Typische Beispiele für Gemische der Verbindungen sind Kombinationen aus Polyvinylpyrrolidon und Glucose und Sorbit sowie ein nicht-ionisches Netzmittel. Der Anteil dieser Zusatzstoffe beträgt etwa 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Cyclocytidins, unabhängig davon, ob diese Verbindungen allein oder im Gemisch verwendet werden. Die bevorzugte Menge der jeweils verwendeten Verbindung oder Verbindungen hängt im gewissen Ausmaß von der Art des verwendeten Zusatzes ab. Beispielsweise'ist die bevorzugte Menge 2 bis 5 Gewichtsprozent im FaI-Ie von Sacchariden, 0,1 bis 5 Gewichtsprozent,
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vorzugsweise 0,3 bis 5 Gewichtsprozent, im Fall von Polyvinylpyrrolidon, 0,1 bis 2 Gewichtsprozent im Fall von Natrium-carboxymethylcellulose und 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent im Fall des nicht-ionischen Netzmittels. Bei Verwendung einer Kombination von beispielsweise Polyvinylpyrrolidon und Glucose wird das Polyvinylpyrrolidon vorzugsweise in einer Menge von 0,3 bis 4 Gewichtsprozent und die Glucose vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 4 Gewichtsprozent verwendet.
Nach dem erfindungsgeraäßen Verfahren wird ein Gemisch aus Cyclocytidin und mindestens einer der vorgenannten Verbindungen zunächst in Wasser gelöst. Wasser wird im allgemeinen in der etwa 8- bis 20-fachen Gewichtsmenge des Cyclocytidins verwendet. Vorzugsv/eise v/erden etwa 10 ml Wasser pro Gramm Cyclocytidin eingesetzt. Die Verwendung von mehr als etwa der 20-fachen Gewichtsmenge an Wasser ist für die anschiießende Gefriertrocknungsstufe unwirtschaftlich. Bei Verwendung geringerer Mengen an Wasser als der etwa 8-fachen Gewichtsmenge ist das Auflösen des Gemisches erschwert. Die Bestandteile v/erden vorzugsweise in Wasser bei Raumtemperatur, d.h. bei etwa 20 bis 300C,,gelöst. Kühlen ist nicht erforderlich. Da Cyclocytidin bei Temperaturen von oberhalb etwa 60°C zur Zersetzung neigt, sollen die Bestandteile bei Temperaturen unterhalb etwa 600C aufgelöst werden. Temperaturen unterhalb des Gefrierpunkts von Wasser sind nicht geeignet. Das Cyclocytidin und der Zusatz bzw. die Zusätze können in Wasser in jeder Reihenfolge gelöst werden, d.h. das Cyclocytidin und der Zusatz bzw. die Zusätze können in Wasser gesondert oder gleichzeitig aufgelöst werden.
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mm ( «a»
Zur Herstellung der Lösung wird im allgemeinen destilliertes Wasser von Injektionsqualität verwendet. Die erhaltene Lösung wird gewöhnlich durch ein Bakterienfilter mit einer Porengrö'ße von etwa 0,22 Mikron oder ein Seitz-Filter filtriert und in eine übliche sterile Ampulle oder ein anderes Glasgefäß abgefüllt. Vorzugsweise wird jede Ampulle bzw. jedes Glasgefäß
din
mit einer Einzeldosis von Cycüocyfci/ gefüllt. Die Cyclocytidimvange pro Glasgefäß beträgt etwa lOO bis 500 mg. Anschließend wird die Lösung in dem Glasgefäß oder der Ampulle in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet. Zu diesem Zweck werden die Ampullen oder Glasgefäße, welche die Lösung der Bestandteile enthalten, unmittelbar auf eine Platte oder in Tabletts auf eine Platte •in eine Gefriertrocknungskammer eingestellt. Wach dem Verschließen· der Kammer werden die Ampullen bzw. Glasgefäße bei Normaldruck abgekühlt. Die Kühltemperatür hängt im gewissen Ausmaß von der Raumtemperatur und der Temperatur des Kühlaggregats ab. Gewöhnlich wird das System so stark abgekühlt, daß die Temperatur etwa -40bis'45°C beträgt. Sobald die Temperatur des Inhalts der Ampullen oder Glasgefäße diesen Bereich erreicht hat und die elektrische Leitfähigkeit den Viert 0 angenommen hat, was anzeigt, daß die Lösung vollständig gefroren ist, wird die Gefriertrocknungskammer allmählich evakuiert und mit dem Trocknen begonnen. Das Evakuieren kann bis auf einen Druck von etwa 0,01 Torr oder weniger durchgeführt werden, der sich im allgemeinen innerhalb einiger Minuten einstellt. Dies hängt jedoch von der Größe der Gefriertrocknungskammer und der Pumpenleistung ab. Infolge der Sublimationswärme verringert sich die Temperatur des Inhalts der Glasgefäße bzw. Ampullen. Das System wird daher erwärmt, so daß die Temperatur der Platte j
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bei einem Viert von etwa 20 bis 3O0C gehalten wird. In diesem
Fall wird das System vorzugsweise bei einem Wert von etwa 30 C in der Anfangsstufe der Trocknung gehalten. Sobald die Trocknungskurve ansteigt wird die Temperatur verringert. Die Breite der Temperatursteuerung wird durch die Trocknungskurve des Aufzeichnungsgerätes gesteuert. Wenn die Temperatur des Inhalts der Ampullen oder Glasgefäße mit der Temperatur der Platte zusammenfällt, ist das Trocknen beendet. Nach vollständiger Trocknung wird der Druck in der Gefriertrocknungskammer durch Einleiten von steriler Luft auf Normaldruck gebracht und die Ampullen bzw. Glasgefäße werden aus der Gefriertrocknungskammer entnommen, abgeschmolzen bzw. mit sterilen Gummistopfen verschlossen. Der Wassergehalt des Produkts in den Ampullen bzw. Glasgefäßen beträgt höchstens etwa 3 Gewichtsprozent, im allgemeinen etwa 0,8 bis 3 Gewichtsprozent.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in sämtlichen Stufen unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Selbstverständlich dürfen das Cyclocytidin und die verwendeten Zusätze keine Pyrogene enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneipräparate werden gewöhnlich unmittelbar vor dem Verabfolgen mit in Ampullen abgefülltem sterilem destilliertem Wasser zu Injektionspräparaten verarbeitet und sofort injiziert.
Die Teilchengröße der erfindungsgemäß hergestellten Cyclocytidin-Präparate ist von ähnlicher Größe wie die Teilchengröße der bei herkömmlichen Gefriertrocknungsverfahren hergestellten Präparate. Beim Auflösen der erfindungsgemäß hergestellten Präparate in einem wäßrigen Medium in hoher Konzentration für In- ,
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jektionszwecke löst sich das Präparat sehr rasch unter Bildung einer klaren Lösung mit ausgezeichneter Stabilität.
Beispielsweise beträgt die Auflösungsgeschwindigkeit eines auf herkömmliche Weise gefriergetrockneten Cyclocytidin-Präparats 45,8 Sekunden und die erhaltene Lösung hat eine Durchlässigkeit von 80,3 Prozent. Die Auflösungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäß hergestellten Cyclocytidin-Präparats, das 1 Gewichtsprozent Cyclocytidin und 2 Gewichtsprozent Sorbit, bezogen auf das Gewicht des Cyclocytidins, enthält, beträgt 7,4 Sekunden und die Durchlässigkeit dieser Lösung beträgt 94,7 Prozent. Aus diesen Werten ist die Überlegenheit des erfindungsgemäß hergestellten Produkts ersichtlich.
Es wurden verschiedene gefriergetrocknete Cyclocytidin-Präparate mit oder ohne Zusätze unter den Bedingungen der Bildung von unlöslichen Substanzen, d.h. bei einer Plattentemperatur von etwa 20 bis 300C, hergestellt, und die Durchlässigkeit und die Auflösungsgeschwindigkeit der Präparate wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusaminengefaßt. Die Durchlässigkeit bedeutet die prozentuale Durchlässigkeit einer 10gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung des gefriergetrockneten Präparats bei einer Wellenlänge von 400 mu (die prozentuale Durch-
lässigkeit von destilliertem Wasser als Standard wird zu 100 angenommen). Die Auflösungsgeschwindigkeit ist die Zeit in Sekunden, die zur vollständigen Lösung des Präparats erforderlich ist, wenn Wasser dem Trockenpräparat in der 10-fachen Gewichtsmenge versetzt und das Gemisch gelinde gerührt wird. Aus Tabelle I sind die Wirkungen der erfindungsgemäß verwendeten
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Zusätze ersichtlich.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
In destilliertem Wasser für Injektionszwecke werden 50 g Cyclocytidin und 1 g Sorbit gelöst. Es werden 500 ml einer wäßrigen Lösung dieser Verbindungen hergestellt. Die Lösung wird durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 Mikron unter sterilen Bedingungen filtriert und in einer Menge von jeweils 5 ml steril in 20 ml fassende Glasgefäße ■abgefüllt. Die Glasgefäße werden auf einem Tablett angeordnet und auf eine Platte in einer Gefriertrocknungskammer gestellt. Einrichtungen zur Bestimmung des elektrischen Widerstandes und der Temperatur werden in gesonderte Glasgefäße eingestellt. Die Temperatur des Systems wird allmählich auf etwa -40°C verringert. Bei einer Temperatur der erhaltenen gefrorenen Lösung \ron -40°C nimmt der elektrische Widerstand den Wert unendlich an. Das System wird allmählich evakuiert und gleichzeitig wird die Temperatur der Platte durch Beheizen der Platte auf etwa 300C eingestellt. Mit fortschreitender Trocknung des Präparats wird die Temperatur der Platte allmählich auf etwa 200C verringert. Sobald die Temperatur des gefriergetrockneten Präparats die gleiche Temperatur erreicht hat wie die Platte, wird das Präparat 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bis das Gefriertrocknen vollständig ist. ·
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Beispiel 2
In destilliertem Wasser von Injektionsqualitat werden 50 g Cyclocytidin und 1 g Glucose zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die wäßrige Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert und in einer Menge von jeweils 5 ml in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt. Sodann wird die Lösung gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
Beispiel "3
In destilliertem Wasser von Injektionsqualitat werden 50 g Cyclocytidin und 1 g Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von 500 ral einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung \^ird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert;und jeweils 5 ml der Lösung werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und bei einer Plattentemperatur von 30°C gemäß Beispiel 1 gefriergetrocknet.
Beispiel 4
In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g Cyclocytidin und 1,5g Sorbit zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert ,und jeweils 5 ml v/erden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 3Q0C gefriergetrocknet.
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Beispiel 5
In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g Cyclocytidin und 2 g Sorbit zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 3O0C gefriergetrocknet.
Beispiel 6
In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g Cyclocytidin und 0,02 g HCO-50 zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert,und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
Beispiel 7
In destilliertem V/asser von Injektionsqualität werden 50 g Cyclocytidin und 2 g Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von 500 El einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 ml werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet.
Beispiel 8
In destilliertem V/asser von Injektionsqualität werden 50 g Cyclocytidin und 2 g Glucose zur Herstellung von 500 ml einer
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wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 τηΐ werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 3O°C gefriergetrocknet.
Beispiel 9
In destilliertem Wasser von Injektionsqualität werden 50 g Cyclocytidin und 2 g Xylit zur Herstellung von 500 ml einer wäßrigen Lösung gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter unter sterilen Bedingungen filtriert, und jeweils 5 ml der Lösung werden in sterilisierte Glasgefäße abgefüllt und gemäß Beispiel 1 bei einer Plattentemperatur von 300C gefriergetrocknet. .
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 1 werden verschiedene gefriergetrocknete Präparate unter Verwendung der in Tabelle I angegebenen Zusatzstoffe und Mengen hergestellt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I zusammengefaßt.
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Tabelle I Durchläs Auflösungs- Beispiel
Zusatz Menge, sigkeit, geschwin- Nr.
% % digkeit, Sek.
89,6 9,5 10
Sorbit 1 94,7 7,4 1
2 98,3 14,0 4
3 97,9 17,9 5
4 85,2 20,2 10
5 82,3 24,6 10
6 90,1 17,8 10
Mannit 1 92,0 20,1 10
4 93,8 16,4 10
Polyvinyl 0,4 94,4 — 10
pyrrolidon (PVP) 1 95,3 - 3
2 95,0 11,5 7
4 94,3 7,9 10
Xylit 1 96,0 11,8 . 9
4 92,0 26,6 10
Lactose 1 95,0 30,1 10
4 94,1 32,0 10
Glucose 1 94,9 35,0 2
2 96,3 40,0 8
4 90,3 19,4 10
Fructose 1 91,0 21,4 10
4 87,5 24,3 10
5 83,3 26,6 10
6 84,8 11,5 10
Dextran 250 1 85,1 14,8 . 10
4 81,3 17,1 10
5 91,3 9,8 10
Dextran 20 1 79,0 20,2 10
4 96,5 7,4 6
HCO-50 0,04 86,4 14,9 10
0,004 91,6 15,3 10
CMC-Na 1 Jf /-V
Sorbit 1 7,9 10
HCO-50 0,04 •94,1 29,4 10
PVP
Glucose		 1
1		 80,3 45,8 Vergleich
Kein Zusatz 0
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Anmerkungen;
1. Zugesetzte Menge: Gewichtsprozent, bezogen auf Cyclocytidin
2. HCO-50:
3. Dextran 250:
Dextran 20:
Athylenoxidaddukt von gehärtetem Rizinusöl
Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 250 000.
Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 20 000.
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten 2,2'-Anhydro-1-ß-D-arabinofuranosylcytosin-Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,2'-Anhydro-1-ß-D~aribinofuranosylcytosin und
(1) ein Saccharid, (2) Polyvinylpyrrolidon, (3) Natriuir—carboxymethylcellulose oder (4) ein nicht-jonisches Netzmittel oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Verbindungen enthaltende wäßrige Lösung gefriertrocknet, welche die Komponenten (1),
(2) und (3) in einer Menge von jeweils 0,1 bis 5 Gewichtsprozent und die Komponente (4) in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gewichteprozent, bezogen auf die Cytosinverbindung, enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Saccharid Fructose, Sorbit, Xylit, Mannit, Glucose, Lactose oder Dextran verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-ionisches Netzmitte], ein Sorbitanfettsäureester·- Ä'thylenoxidaddukt, ein Äthylenoxidaddukt von gehärtetem Rizinus-· öl oder ein Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymerisat verwendet,
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gefriertrocknen bei einer Plattentemperatur der Gefriertrocknungskammer von 20 bis 300C durchführt.
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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile der Cytosinverbindurig und 1 bis 2,5 Gewichtsteile Sorbit oder 0,15 bis 2,5 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon oder 0,05 bis 1 Gewichtsteil Natrium-carboxymethylcellulose oder 0,005 bis 0,025 Gewichtsteile eines Äthylenoxidaddukts von gehärtetem Rizinusöl in sterilisiertem destilliertem V/asser enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einsetzt, die 50 Gewichtsteile der Cytosinverbindung, 0,15 bis 2 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon und 0,5 bis 2 Gewichtsteile Glucose in sterilisiertem destilliertem Wasser enthält.
7. Injekticnspräparat', bestehend aus einer wäßrigen Lösung des gemäß Anspruch 1 bis 6 hergestellten gefriergetrockneten Präparats.
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