RU2298410C1 - Биотрансплантат и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний - Google Patents
Биотрансплантат и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2298410C1 RU2298410C1 RU2005128160/15A RU2005128160A RU2298410C1 RU 2298410 C1 RU2298410 C1 RU 2298410C1 RU 2005128160/15 A RU2005128160/15 A RU 2005128160/15A RU 2005128160 A RU2005128160 A RU 2005128160A RU 2298410 C1 RU2298410 C1 RU 2298410C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- joints
- autoimmune
- treatment
- stem cells
- patient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 title description 3
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims abstract description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims abstract 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 claims description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 16
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 14
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 10
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 10
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 9
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 8
- 210000000878 metatarsophalangeal joint Anatomy 0.000 description 8
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 7
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 7
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 7
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 7
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 210000000811 metacarpophalangeal joint Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 3
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 2
- 101100419031 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) crp-6 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 210000003131 sacroiliac joint Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002536 Anisocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100059608 Caenorhabditis elegans cec-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000368 Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000003956 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934359 Homo sapiens B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023204 Joint dislocation Diseases 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034018 Parosmia Diseases 0.000 description 1
- 206010051474 Phlebolith Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000023835 Tendon disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 241001227561 Valgus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000588 acetabulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940085316 azathioprine 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- -1 for example Proteins 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019555 hyperosmia Nutrition 0.000 description 1
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 1
- 230000006450 immune cell response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000403 immunocorrecting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940095490 ketoprofen 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000236 metacarpal bone Anatomy 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008494 nodular goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000000954 sacrococcygeal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 229940101581 sulfasalazine 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 208000013515 tendinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биофармакологии и медицине и касается получения культуры генетически немодифицированных мезенхимальных стволовых клеток и способа лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний. Биотрансплантат для лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний содержит мезенхимальные стволовые клетки (МСК), полученные из фетального, донорского или аутологичного материала, при этом ткань дезагрегируют, полученную клеточную суспензию ресуспендируют и культивируют на ростовой среде, содержащей трансферин, инсулин, фактор роста фибробластов и гепарин до накопления в культуре клеток зрелой стромы. Способ лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний заключается во внутривенном капельном введении МСК от 50 до 500 млн в 50-100 мл физиологического раствора или инфукола. Изобретение обеспечивает длительную ремиссию аутоиммунных и ревматических заболеваний по данным клинической картины, положительную динамику иммунологических показателей, в случае ревматоидного и псориатичсского артрита - улучшение двигательной активности пациента. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается приготовления генетически немодифицированной культуры мезенхимальных стволовых клеток человека и способа лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний.
Аутоиммунные заболевания (АИЗ) включают большое количество нозологических форм с различной клинической картиной, но с общими механизмами патогенеза и принципами лечения, основой которых является иммуносупрессивная терапия [Hematology: Basic Principles and Practice. - 3-d Ed. Hoff-man. - New York, 2000.]. Ключевыми событиями в патогенезе АИЗ являются нарушения в иммунной системе, приводящие к развитию поликлонального иммунного ответа на собственные антигены (в этом ответе участвуют В- и Т-лимфоциты, макрофаги). В связи с тем, что все клетки иммунной системы происходят из единой стволовой клетки, существует гипотеза о развитии АИЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [Шевченко Ю.Л., Бойцов С.А., Вестник РАМН, 2004]. Это предположение подтверждается экспериментальными и клиническими данными.
Как известно, в патогенезе ревматических заболеваний важную роль играют два фактора: воспаление и нарушение иммунитета. Повреждающий агент вызывает острую фазу воспаления, которая включает в себя многочисленные компоненты:
- сосудистый (нарушение микроциркуляции с начальным развитием спазма и последующей вазодилатацией, стазом и повышенной проницаемостью сосудов вследствие повреждения клеточных и субклеточных мембран и межклеточного вещества);
- гематологической (нарушение свертываемости крови, тромбоз, миграция лейкоцитов и очаг повреждения в начальной стадии, агрегация и разрушение тромбоцитов и лейкоцитов, высвобождение и активация медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, кининов, простагландинов);
- тканевой (высвобождение цитоплазматических и лизосомальных ферментов и резкое нарушение обменных процессов, которое сопровождается ацидозом, гиперосмией и расплавлением тканей с последующей пролиферацией мезенхимальных клеток, синтезом коллагена и неколлагеновых белков).
В репаративной фазе развиваются процессы в соединительной ткани: клеточная пролиферация, стимуляция образования мукополисахаридов (сначала гиалуроновой кислоты, а затем сульфатированных гликозаминогликанов и, наконец, коллагена с формированием фиброза). Взаимоотношения острой экссудативно-сосудистой фазы воспаления и репаративной фазы регулируются пептидами, влияющими на энергетику метаболизма в соединительной ткани и активность гиалуроновой кислоты.
Одновременно с местным процессом развивается целый ряд генерализованных реакций, обусловленных вовлечением нервной и эндокринной систем: повышение температуры тела, усиленный обмен веществ, лейкоцитоз с появлением незрелых форм клеток, диспротеинемия, активирование системы мононуклеарных фагоцитов, увеличение СОЭ, иммунологические сдвиги. Аутоиммунизация развивается двумя основными путями: 1) как следствие появления запретных клонов иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела к неизмененным антигенам собственного организма, или 2) в результате денатурации собственных белков (антигенов), которые для иммунокомпетентных клеток становятся "чужеродными", однако образующиеся к этим антигенам антитела взаимодействуют и с неизмененными антителами. Иммунологическая специфичность белков организма может изменяться под влиянием физических, химических, бактериальных и других факторов.
В 1995 г. в Сиэтле состоялась 1-я Согласительная конференция по ТКМ при АИЗ, на которой были определены методы получения стволовых кроветворных клеток (СКК) и режимы кондиционирования. В 2002 г. в мире выполнено более 450 миелотрансплантации по поводу различных АИЗ [Saccardi R., Mancardi G., Bacigalupo A. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2002. - Vol.29, Suppl. 2. - P.13.; Zhao X., Fu Y., Peng X. // Bone Marrow Transplant. - 2002. - Vol.29, Suppl. 2. - P.15.] К перспективным направлениям относят применение трансплантации стволовых клеток при аутоиммунных гематологических (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная нейтропения), ревматических (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, системный васкулит) и неврологических (рассеянный склероз, миастения и др.) заболеваниях [Новик А.А. Ц Вести. Рос. воен.-мед. акад. - 2002. - Т.7, №1. - С.98-102.].
Известно, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК), взаимодействуя с различными иммунокомпетентными клетками, подавляют или снижают выраженность воспалительной реакции, препятствуя развитию иммунного ответа, и способствуют установлению состояния иммунологической толерантности [Aggarwal S., Pittenger MF. "Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses." Blood. 2005 Feb 15; 105 (4): 1815-22]. МСК нарушают реактивность иммунной системы за счет следующих механизмов:
МСК угнетают функциональную активность и нарушают пролиферацию дендритных клеток I класса, снижая тем самым пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов I класса.
МСК, взаимодействуя с незрелыми эффекторными Т-клетками напрямую, подавляют их дифференцировку в реактивные Т-хелперы I класса. Кроме того, действуя непосредственно на зрелые Т-хелперы I класса, МСК выражено снижают их функциональную активность.
МСК стимулируют функциональную активность и, возможно, активируют пролиферацию и дифференцировку дендритных клеток II класса, обладающих иммуносупрессорной активностью и стимулирующих пролиферацию толерогенных Т-хелперов II класса, снижающих пролиферацию и эффекторные функции цитотоксических Т-клеток.
МСК, взаимодействуя с незрелыми эффекторными Т-клетками напрямую, стимулируют их пролиферацию в реактивные Т-хелперы II класса. Кроме того, не исключено, что, действуя непосредственно на зрелые Т-хелперы II класса, МСК повышают их функциональную активность.
За счет того, что МСК нарушают нормальное созревание антигенпрезентующих клеток, возникают аберрантные АПК, оказывающие некоторое стимулирующее действие на пролиферацию клонов супрессорных Т-клеток, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию Т-хелперов II класса и блокируют пролиферацию Т-хелперов I класса и цитотоксических лимфоцитов.
Взаимодействуя с НК-клетками напрямую, МСК угнетают их пролиферацию, цитотоксическую активность и продукцию провоспалительных цитокинов, например, IFN-gamma.
Стоит отметить, что все эти направления тесно между собой взаимосвязаны. Связь эта, прежде всего, осуществляется за счет выработки иммунокомпетентными клетками различных цитокинов. Таким образом, изменяя активность и секреторной профиль какого-то одного типа иммунокомпетентных клеток, МСК влияют на работу всей иммунной системы. Все это приводит к изменению ее реактивных свойств, выражающемся в снижении выраженности воспалительной реакции или развитии иммунологической толерантности.
Задачами настоящего изобретения являются получение биотрансплантата для комплексного, патогенетического метода лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний, эффективность которого подтверждается достоверным улучшением клинической картины заболевания и изменения иммунологического статуса, характерного для ремиссии.
Для решения поставленной задачи предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.
Биотрансплантат для лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний содержит мезенхимальные стволовые клетки (МСК) от 50 до 500 млн, полученные из фетального, донорского или аутологичного материала, при этом ткань дезагрегируют, полученную клеточную суспензию ресуспендируют и культивируют на ростовой среде, содержащей трансферин, инсулин, фактор роста фибробластов и гепарин до накопления в культуре клеток зрелой стромы.
В качестве фетального материала используют ткани: костный мозг, тимус, печень, жировая ткань эмбрионов человека 1-го триместра беременности.
В качестве донорского материала используют ткани: костный мозг, тимус, печень, жировая ткань.
В качестве аутологичного материала используют ткани: костный мозг, жировая ткань.
Биотрансплантат предназначен для внутривенного введения.
Предложен также способ лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний, заключающийся в том, что пациенту внутривенно, капельно вводят биотрансплантат по п.1, включающий от 50 до 500 млн мезенхимальных стволовых клеток.
МСК выделяют из фетальных (костный мозг, тимус, печень, жировая ткань), или донорских (костный мозг, жировая ткань, тимус) тканей, или аутологичного материала (костный мозг, жировая ткань). Для выделения фетальных клеток используют абортивный материал, полученный при искусственном прерывании беременности у здоровых женщин, предварительно обследованных на наличие вирусных и бактериальных инфекций.
Возможность использования биоматериала достигается на следующих сроках гестации: печень - 5-8 недель, тимус - 18-20 недель, костный мозг - 17-20 недель, подкожная жировая ткань - 17-19 недель. Если выделение клеток производится не из аспиратов (костный мозг, липоаспират), а из плотных тканей - например, тимуса, орган предварительно измельчают и ферментативно дезагрегируют. Суспензию фильтруют через мелкоячеистое сито из нержавеющей стали. Клеточную суспензию (аспират) разводят 1:1 солевым раствором Хэнкса, центрифугируют в режиме 1,500 х g, 10 минут и ресуспендируют в ростовой среде DMEM/F 12, содержащей 15% эмбриональной телячьей сыворотки, селектированной для выращивания клеток в низкой плотности, 2 мМ глутамина. Суспензию клеток высевают на пластиковые чашки Петри с диаметром 100 мм. Плотность посева первичной клеточной суспензии составляет 1-20 миллионов мононуклеарных клеток на 1 см2 в зависимости от источника выделения. Через 1 сутки неприкрепившиеся клетки удаляют, ростовую среду заменяют. Культуры инкубируют при 37° С в атмосфере 5% CO2. Через 6 дней наблюдают рост гетерогенных клеточных популяций. По достижении культурой 50% конфлуентности монослой трипсинизируют и пересевают на новые чашки с плотностью 10-30 клеток на 1 см2 в ростовой среде, дополнительно содержащей 10 мкг/мл трансферрина, 1 мкг/мл инсулина, 10 нг/мл фактора роста фибробластов - 2 и 8 ЕД/мл гепарина. Через 7-10 дней отбирают плотные колонии мелких клеток (диаметром 7-10 мкм) с большим количеством митозов. Отобранные колонии рассевают в новые чашки с плотностью 20 клеток/см2 и выращивают до состояния преконфлуентности. Замену среды производят через каждые 2 дня. Последующие пассажи производят в том же режиме. Увеличение посевной дозы или изменение состава ростовой среды приводят к быстрому накоплению в культуре клеток зрелой стромы. Экспериментально подобранные условия, объединяющие критерии отбора исходного материала и режим культивирования, являются оптимальными для достижения следующих результатов:
Режим культивирования и селективные культуральные среды позволяют при многократном пассировании максимально наращивать гомогенную клеточную культуру недифференцированных клеток.
Режим культивирования и селективные культуральные среды позволяют сохранить плюрипотентность клеточных культур.
Режим культивирования и селективные культуральные среды позволяют получить большое количество клеток для трансплантации (серию), что обеспечивает воспроизводимость результатов лечения.
Способ лечения базируется на экспериментально доказанном факте иммунокоррегирующего действия мезенхимальных стволовых клеток.
Трансплантацию осуществляют в условиях терапевтического или любого профильного отделения в присутствии врача-терапевта. Перед началом трансплантации осуществляют биологическая проба. Раствор мезенхимальных стволовых клеток подключают к пациенту, струйно переливают 0,5 мл, после чего систему перекрывают. У реципиента выясняют жалобы на состояние, болевые ощущения, измеряют артериальное давление и подсчитывают пульс. Признаками биологической несовместимости являются: появление болей - в поясничной, эпигастральной областях, головных, загрудинных болей, чувства страха, наличие пота и отечности лица, снижение артериального давления, учащение пульса. Пробу повторяют три раза. При отрицательном результате приступают к трансплантации.
Культура мезенхимальных стволовых клеток в концентрации 50-500 млн разводят в 50-500 мл физиологического раствора или инфукола, тщательно перемешивают, вводится внутривенно капельно со скоростью 10 мл/мин.
В течение 24 часов после трансплантации за пациентом необходимо наблюдение в терапевтическом отделении.
Нами обследовано и пролечено по предложенному способу 15 пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом. Показана эффективность предложенного способа лечения. Всем пациентам была отменена цитостатическая терапия, поддерживающая доза глюкокортикостероидов была сохранена.
Иммунный статус пациентов после применения стволовых клеток по поводу ревматоидного артрита (наблюдение в течение трех месяцев).
Исходно большинство показателей было близко к норме, однако относительное и абсолютное содержание в крови CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов оставалось на нижней границе или несколько ниже нормы (возможно - результат ранее проведенной иммунодепрессивнои терапии).
Характерным результатом (через месяц или даже два месяца применения С.К.) явилось повышение названных показателей или некоторых из них. Иногда уровень показателя возрастал в полтора раза или более. Иначе говоря, наблюдалась нормализация поступления различных типов Т-лимфоцитов в кровообращение.
Вторым важным результатом явилось транзиторное (через месяц) снижение процентного содержания В-лимфоцитов (CD72+) и активированных В-лимфоцитов (CD38+) с восстановлением показателей через 2 месяца (функциональное подавление клонообразования).
Третий результат - транзиторное снижение уровня маркера апоптоза (CD95%), которое также свидетельствует о снижении темпа обновления популяции лимфоидных клеток.
Таким образом, стволовые клетки оказали достаточно длительное иммунорегуляторное воздействие, которое способствовало улучшению состояния при ревматоидном артрите.
Конкретный клинический пример.
Пациентка Б. 1949 г.р.
Больна с 1997 г., когда стали появляться боли в плюснефаланговых суставах стоп, припухлость данных суставов, купировались приемом бутадиона. В VII-1999 г. обследована в пол-ке УдПрРФ. Отмечалась резкая болезненность при пальпации II, III плюснефаланговых суставов обеих стоп, в ан. крови СОЭ - 22 мм/ч., Hb - 130 г/л, L - 7,8, РФ по латекс-тесту 1:160.
На Rg. - кистей - кистевидные просветления в шиловидных отростках обеих локтевых костей.
На Rg. - стоп - резкое сужение суставной щели в III плюснефаланговом суставе левой стопы, кистевидные просветления в головке III плюсневой кости левой стопы.
Был поставлен диагноз: Ревматоидный артрит, серо (+), активность - II, стадия - I, ФН - 1. Больной назначен метотрексат в дозе 5 мг/нед. с (+) динамикой и достижением ремиссии в суставном статусе. В XI-2000 г. метотрексат отменен в связи с повышением трансаминаз, сохранялась ремиссия РА, периодический прием НПВП. С IV-02 признаки активности РА: повышение температуры тела до 38°С, появились боли в плечевых, лучезапястных суставах, ограничение движений в них. В анализе крови: СРБ - 24 мг/л, РФ по латекс-тесту - 192 ме/мл, РФ по Ваале-Роузе - 1:160, ЦИК - 167 ед. оп. пл.
Был назначен азатиоприн в дозе 50 мг/сутки, однако из-за отсутствия клинического эффекта и плохой переносимости (слабость, сонливость, подташнивание) препарат был отменен.
На Rg - кисти от 28/Х - 02 по сравнению с Rg от 3/VI - 99, 23/Х-00 - отрицательная динамика в виде увеличения количества кистевидных просветлении в шиловидных отростках обеих локтевых костей, появления кистевидных просветлении в шиловидных отростках лучевых костей, в костях левого запястья.
На Rg - стоп от 28/Х - 02 нарастание кистевидных просветлении в головках плюсневых костей, подвывих в III плюснефаланговом суставе левой стопы.
На Rg - костей таза от 27/11 - 01 крестцово-подвздошные сочленения не сужены, склерозированы. Тазобедренные суставы не изменены. Эрозии седалищных бугров с обеих сторон.
С XII-02 - генерализованные боли в крупных суставах, артриты пястно-фаланговых суставов кистей, боли и скованность в шейном отделе позвоночника, повышение СОЭ до 62 мм/ч. С I - 03 переведена на прием лейкерана 2 мг/сутки + метипред 4 мг/сутки. На приеме лейкерана - головные боли, боли в эпигастрии, в связи с чем препарат отменен. На однократном введении тауредона - 10 мг в/м - озноб, повышение температуры до 40°С, дерматит кожи рук. С II-03 больная стала получать сульфасалазин в начальной дозе 500 мг/сутки, с увеличением до 1500 мг/сутки, продолжала прием метипреда 4 мг/сутки. К IV-03 температура тела нормализовалась, артриты купировались, сохранялись артралгии мелких суставов стоп, СОЭ снизилось до 47 мм/ч. Несмотря на достигнутую относительную ремиссию в суставном статусе у больной отмечалось низкое качество жизни: не могла выполнять несложную домашнюю работу, беспокоила выраженная скованность в суставах, тугоподвижность в них, сохранялась отечность коленных, голеностопных суставов.
В III-04 больной отменен сульфасалазин с целью подготовки к введению МСК, оставлен метипред в дозе 2 мг/сутки.
Исходные данные до введения МСК.
общий счет болезненных суставов (всего 53 сустава) - 20
суставной индекс Ричи (53 сустава) - 29
общий счет припухших суставов (44 сустава) - 10
оценка общей активности заболевания (5-бальная шкала)
врачом - 4
пациентом - 4
оценка боли пациентом (10-бальная шкала), ВАШ - 7
опросник состояния здоровья (HAQ) (обслуживание себя и выполнение домашней работы
счет группы - 21
Общий ан. крови от 13/IV - 04
СОЭ - 40 мм/ч
Hb - 127 г/л
ЭР - 4,2
L - 10,0
П - 7
Сег - 59
Э - 10
Б - 0
М - 8
Лм - 16
Биохимия крови от 14/IV - 04
Общ. Белок - 83 г/л
Мочевая кислота - 0,380 ммоль/л
Билирубин общ. - 9 мкмоль/л
Сыв. Fe - 9,6 мкмоль/л
Аст - 25 ме
Алт - 30 ме
Щелочная фосфатаза - 356 ме
Серомукоид - 0,211 у.е.
В иммунологическом ан. крови от 14/IV-04
СРБ - 96 мг/л
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 20 ме/мл
по Ваалер-Роузе - 1:80
ЦИК - 19 ед.оп.пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-А - 3,27 г/л
Ig-М - 2,39 г/л
Ig-G - 15,2 г/л
Rg - кистей от 13/IV - 04 сужение суставных щелей в дистальных и проксимальных м/ф суставах, пястно-фаланговых суставах, эрозия в основании средней фаланги III пальца левой кисти. Кистевидные просветления в шиловидных отростках с обеих сторон. Множественные кистевидные просветления в костях запястий, признаки анкилоза в обоих запястьях.
Rg - стоп от 13/IV - 04 двусторонний hallus valgus, грубо выраженный остеоартроз в I плюснефаланговых суставах стоп. Остеопороз плюснефаланговых суставов. Множественные кистевидные просветления в сочленяющихся отделах плюснефаланговых суставов, эрозии по медиальным поверхностям I плюснефалангового сустава справа.
23/IV - 04 больной проведено I введение МСК в дозе 100 млн в/в струйно. Введение прошло без осложнений. На третий день отмечена реакция в виде повышения температуры тела до 39°С (длительностью два дня), озноба, усиление болей в суставах, скованности в них. Далее в течение трех недель периоды самопроизвольного улучшения состояния сменялись эпизодами обострения суставного синдрома. Также отмечался подъем показателей активности воспаления. В анализе крови от 6/V - 04 СОЭ - до 47 мм/ч, L - до 14,1, СРБ - до 384 мг/л. Но с 18/V - 04 после увеличения дозы метипреда до 4 мг/сутки (от исходной дозы 2 мг/сутки) отмечена четкая положительная динамика в статусе: купировались отеки кистей, уменьшились боли в коленных, голеностопных суставах, нормализовалась температура тела. К середине VI - 04 (2 месяца от введения) у больной наступила относительная стабилизация состояния, что может быть не столь четко отразилось в динамике суставных индексов и ан. крови.
1. общий счет болезненных суставов (всего 53 сустава) - 19 (?)
2. суставной индекс Ричи (53 сустава) - 28 (?)
3. общий счет припухших суставов (44 сустава) - 3 (?)
4. оценка общей активности заболевания (5-бальная шкала)
врачом - 3 (?)
пациентом - 3 (?)
5. оценка боли пациентом (10-бальная шкала), ВАШ - 6 (?)
6. опросник состояния здоровья (HAQ) (обслуживание себя и выполнение домашней работы
счет группы - 26 (-)
7. Общий ан. крови от 8/VI - 04
СОЭ - 39 мм/ч
Hb - 137 г/л
ЭР - 5,1
L - 7,7 (?)
П - 1
Сег - 51
Э - 4
Б - 1
М - 6,9
Лм - 36
ТР - 230
8. Биохимия крови от 8/VI - 04
Общ. Белок - 80 г/л
Мочевая кислота - 0,290 ммоль/л
Билирубин общ. - 6,8 мкмоль/л
Сыв. Fe - 12,3 мкмоль/л
Аст - 28 ме
Алт - 40 ме
Щелочная фосфатаза - 313 ме
Серомукоид - 0,226 у.е.
9. В иммунологическом ан. крови от 8/VI-04
СРБ - 12 мг/л (?)
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 20 ме/мл
по Ваалер-Роузе - 1:80
ЦИК - 37 ед. оп. пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-A - 4,1 г/л
Ig-М - 3,95 г/л
Ig-G - 22,7 г/л
В течение лета 2004 г. у больной сохранялась достигнутая положительная динамика, она стала активнее, расширился объем выполняемой домашней работы, значительно уменьшилась скованность в суставах. Беспокоили умеренные артралгии в правом голеностопном, левом коленных суставах. В IX-04 по данным ан. крови СОЭ - 40 мм/ч, Hb - 152 г/л, сыв. Fe - 8,4 мкмоль/л, серомукоид - 0,150, СРБ - 12 мг/л, РФ по латекс-тесту - 1536 ме/мл, по Ваалер-Роузе - 1:320, ЦИК - 135 ед. оп. пл.
21/Х - 04 проведено II введение МСК. Было решено с целью проверки "дозозависимого" эффекта увеличить дозу однократного введения МСК до 300 млн в/в струйно. На данной дозе при введении у пациентки появились головокружения, слабость, тахикардия. На следующий день также отмечалась реакция обострения суставного синдрома, как и после I введения, сопровождавшаяся субфебрильной температурой тела, но в отличие от первого раза, период обострения длился не 1 мес, а 5 мес.
В контрольном ан. крови от 4/XI - 04
Общий ан. крови от 4/XI - 04
СОЭ - 53 мм/ч (-)
Hb - 148 г/л
ЭР - 5,2
L - 7,6
П - 1
Сег - 55
Э - 2
Б - 1
М - 8
Лм - 31
ТР - 253
Биохимия крови от 4/XI-04
Общ. Белок - 82 г/л
Мочевая кислота - 0,351 ммоль/л (-)
Билирубин общ. - 10,4 мкмоль/л
Сыв. Fe - 9,56 мкмоль/л
Аст - 23 ме
Алт - 24 ме
Щелочная фосфатаза - 314 ме
Серомукоид - 0,178 у.е. (?)
В иммунологическом ан. крови от 4/XI-04
СРБ - 192 мг/л(-)
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 384 ме/мл (?)
по Валер-Роузе - 1:320
ЦИК - 135 ед. оп. пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-А - 2,5 г/л
Ig-М - 3,43 г/л
Ig-G - 16,3 г/л (?)
Был сделан вывод о том, что повышение дозы МСК не приводит к более быстрой ремиссии заболевания и более тяжело переносится пациентом.
Больная продолжала получать метипред - 4 мг/сутки. К IV-05 (через 5 мес после введения) достигнута устойчивая нормализация температуры тела, уменьшилась припухлость суставов, исчезла скованность суставов по утрам, т.е., со слов больной: "вернулась к уровню комфорта" VI-04 (2 мес после I введения).
Суставные индексы в динамике от 28/VI-05 отразили хотя и незначительное, но снижение уровня болевого и воспалительного показателей.
1. общий счет болезненных суставов (всего 53 сустава) - 12 (?)
2. суставной индекс Ричи (53 сустава) - 30 (-)
3. общий счет припухших суставов (44 сустава) - 8 (-)
4. оценка общей активности заболевания (5-бальная шкала) врачом - 3
пациентом - 3
5. оценка боли пациентом (10-бальная шкала), ВАШ - 4 (?)
6. опросник состояния здоровья (HAQ) (обслуживание себя и выполнение домашней работы
счет группы - 23 (?)
7. Общий ан. крови от 28/VI-05
СОЭ - 42 мм/ч
Hb - 130 г/л
ЭР - 4,7
L - 7,4
П - 1
Сег - 56
Э - 4
Б - 1
М - 8
Лм - 30
ТР - 266
8. Биохимия крови от 28/VI-05
Общ. Белок - 78,3 г/л
Мочевая кислота - 0,343 ммоль/л
Билирубин общ. - 10,1 мкмоль/л
Сыв. Fe - 15,3 мкмоль/л
Аст - 30 ме
Алт - 31 ме
Щелочная фосфатаза - 380 ме
Серомукоид - 0,102 у.е. (?)
9. В иммунологическом ан. крови от 28/VI-05
СРБ - 96 мг/л (-)
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 384 ме/мл
по Ваалер-Роузе - 1:320
ЦИК - 27 ед. оп. пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-А - 3,0 г/л
Ig-М - 3,77 г/л
Ig-G - 13,25 г/л
10. На Rg-кистей и стоп от 28/VI-05 без отрицательной динамики за прошедший год.
Пациентка С., 1958 г.р.
С 24 лет страдает псориазом. С 1993 г. боли в крупных суставах. С 2001 г. артириты пястно-фаланговых суставов кистей, скованность в суставах кистей. Не обследовалась, не лечилась до II-03, когда при обследовании в пол-ке УдПрРФ выявлено в анализах крови: СРБ - 12 мг/л, серомукуид - 0,230 ед., СОЭ - 27 мм/ч, сыв. Fe 4,4 мкмоль/л, Hb - 111 г/л. на Rg - кистей от 20.III-03. эрозия по наружному краю левой ладьевидной кости, кистевидные просветления в костях запястий, в головках 1-х пястных костей. На Rg-костей стоп от 20.III-03 кистевидные просветления в головках плюсневых костей, в области основания проксимальной фаланги 1-го пальца правой стопы. На Rg-костей таза от II-03 крестцово-подвздошные сочленения не сужены. Тендиноз краев вертлужных впадин, крыльев подвздошных костей, больших вертелов. Сужение суставных щелей в латеральных отделах обоих тазобедренных суставах. Тени флеболитов в малом тазу.
Был поставлен диагноз: Псориатический артрит, активность - II, стадия - II, ФН - II. Был назначен метотрексат в дозе 10 мг/нед. в/м, кетопрофен 100 мг per rectum. Через 4 мес, в связи с отсутствием эффекта назначен лейкеран 2 мг/сутки, затем увеличение дозы до 4 мг/сутки. Сохранялась скованность в суставах, онемение пальцев рук, боли в коленных, голеностопных суставах. Через 3 мес переведена на азатиоприн 50 мг/сутки. К Х-03 г. достигнуто улучшение состояния в виде уменьшения болевого синдрома, уменьшения артритов пястно-фаланговых суставов кистей, снижения СОЭ до 16 мм/ч, увеличения Hb до 122 г/л, снижения серомукоида до 0,171 у.е. сохранялся повышенный СРВ - 48 мг/л. В этом же году впервые диагностирован сахарный диабет II типа, узловой зоб, по поводу чего получает сиофор, тиреокомб.
С XII-03 на терапии азатиоприном в дозе 50 мг/сутки рецидив артритов пястно-фаланговых суставов кистей, боли в коленных суставов, усиление кожных высыпаний в области крестца. Больная переведена на сульфасалазин 500 мг/сутки, далее на дозу 1000 мг/сутки. Достичь ремиссии не удавалось. В ан. Крови СОЭ - 27 мм/ч. L - 13,2, сыв. Fe - 7,7 мкмоль/л. В связи с отсутствием эффекта базисной терапии в III-04 отменены все препараты с целью подготовки к введению мезенхимальных стволовых клеток.
Исходные данные до введения МСК.
обший счет болезненных суставов (всего 53 сустава) - 13
суставной индекс Ричи (53 сустава) - 34
общий счет припухших суставов (44 сустава) - 5
оценка общей активности заболевания (5-бальная шкала)
врачом - 3
пациентом - 4
оценка боли пациентом (10-бальная шкала), ВАШ - 7
опросник состояния здоровья (HAQ) (обслуживание себя и выполнение домашней работы
счет группы - 12
Общий ан. крови от 12/IV-04
СОЭ - 19 мм/ч
Hb - 115 г/л
ЭР - 4,0
L - 6,4
П - 3
Сег - 63
Э - 1
Б - 0
М - 4
Лм - 29
Тр - 240 тыс.
Биохимия крови от 14/IV-04
Общ. Белок - 83 г/л
Мочевая кислота - 0,230 ммоль/л
Билирубин общ. - 6,5 мкмоль/л
Сыв. Fe - 9,3 мкмоль/л
Аст - 13 ме
Алт - 17 ме
Щелочная фосфатаза - 229 ме
Серомукоид - 0,137 у.е.
В иммунологическом ан. крови от 14/IV-04
СРБ - 6 мг/л
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 20 ме/мл
по Ваалер-Роузе - отр.
ЦИК - 4 ед. оп. пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-А - 2,79 г/л
Ig-М - 2,39 г/л
Ig-G - 9,05 г/л
Rg - кистей, стоп, костей таза см. описание в тексте выше.
23 IV-04 больной проведено I введение МСК в дозе 100 млн клеток в/в струйно. Введение прошло без осложнений. На 2-й день усилились боли в правом плечевом, правом локтевом суставах без повышения температуры тела. Через 2,5 нед. от введения началось уменьшение болей в суставах, вначале в правом плечевом, проксимальных м/ф суставах правой кисти, затем в коленных. К 23/V-04 (1 мес от введения) купировались отеки пястно-фаланговых суставов правой кисти, правого голеностопного сустава, уменьшалась скованность в суставах. При субъективном улучшении состояния к 24/VI-04 (2 мес от введения) отмечались признаки объективного улучшения суставных (индексов).
1. общий счет болезненных суставов (всего 53 сустава) - 11 (?)
2. суставной индекс Ричи (53 сустава) - 23 (?)
3. общий счет припухших суставов (44 сустава) - 5
4. оценка общей активности заболевания (5-бальная шкала) врачом - 2 (?)
пациентом - 2 (?)
5. оценка боли пациентом (10-бальная шкала),
ВАШ - 2 (?)
6. опросник состояния здоровья (HAQ) (обслуживание себя и выполнение домашней работы)
счет группы - 11 (?)
В анализах крови отмечалось небольшое повышение показателей активности
7. Общий ан. крови от 7/VI-04
СОЭ - 15 мм/ч
Hb - 151 г/л
ЭР - 4,1
L - 10,8 (-)
П - 1
Сег - 73
Э - 3
Б - 1
М - 5
Лм - 18
8. Биохимия крови от 9/VI-04 Общ.
Белок - 87 г/л
Мочевая кислота - 0,260 ммоль/л
Билирубин общ. - 8,1 мкмоль/л
Сыв. Fe - 11 мкмоль/л
ACT - 15 ме
Алт - 13 ме
Щелочная фосфатаза - 204 ме
Серомукоид - 0,293 у.е. (-)
9. В иммунологическом ан. крови от 9/VI-04
СРВ - 12 мг/л (-)
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 20 ме/мл
по Ваалер-Роузе - отр.
ЦИК - 26 ед. оп. пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-А - 3,91 г/л
Ig-М - 2,74 г/л (-)
Ig-G - 14,0 г/л
10. Rg - кистей, стоп, костей таза см. описание в тексте выше.
Сохранялся умеренный "блуждающий" характер болей в суставах с 27/VI-04 был добавлен к терапии метипред 2 мг утром. К IX-04 была достигнута практически полная ремиссия заболевания, которая длилась до XII-04 (6 мес улучшения). С XII-04 рецидив артралгий, артритов, пястно-фаланговых суставов кистей.
В общем ан. крови от 14/XII-04
СОЭ - 11 мм/ч
Hb - 122 г/л
ЭР - 5,0
L - 17,25 (-)
П - 1
Сег - 79
Э - 2
Б - 1
М - 4
Лм - 13,6
Тр - 451 (-)
Микроцитоз
В биохим. и иммун. ан. крови от 13/XII-04 без сдвигов.
Больная продолжала получать метипред, доза увеличена до 4 мг/сутки, боли в суставах нарастали.
16/III - 05 больной проведено II введение МСК в той же дозе - 100 млн в/в капельно. Повторное введение также перенесла удовлетворительно. В анализе крови накануне введения: СОЭ - 22 мм/ч, Hb - 122 г/л, L - 11,4, Тр - 444 тыс., серомукоид - 0,224. Остальные показатели без изменений.
Как и в первый раз на вторые сутки у больной отмечалось обострение артрита, которое протекало более остро, чем в первый раз и потребовало введения дипроспана 7 мг - 1 мл в/м однократно на фоне базисного приема метипреда - 4 мг/сутки. В данном случае тенденция к ремиссии появилась через 3 мес от введения, когда отметила снижение болей на 60%, стала активнее и бодрее.
Суставные индексы от 28/VI-05
1. общий счет болезненных суставов (всего 53 сустава) - 22 (-)
2. суставной индекс Ричи (53 сустава) - 20 (?)
3. общий счет припухших суставов (44 сустава) - 8 (-)
4. оценка общей активности заболевания (5-бальная шкала)
врачом - 2
пациентом - 2
5. оценка боли пациентом (10-бальная шкала), ВАШ - 2
6. опросник состояния здоровья (HAQ) (обслуживание себя и выполнение домашней работы)
счет группы - 9 (?)
В анализах крови отмечалось небольшое повышение показателей активности
7. Общий ан. крови от 23/VI-05
СОЭ - 18 мм/ч
Hb - 125 г/л
ЭР - 5,0
L - 10,0 (-)
П - 1
Сег - 72
Э - 3
Б - 1
М - 6
Лм - 17
Тр - 383 (?)
Микроцитоз, анизоцитоз
8. Биохимия крови от 23/VI-05
Общ. Белок - 72,3 г/л
Мочевая кислота - 0,301 ммоль/л
Билирубин общ. - 9,0 мкмоль/л
Сыв. Fe - 6,8 мкмоль/л
Аст - 17 ме
Алт - 16 ме
Щелочная фосфатаза - 237 ме
9. В иммунологическом ан. крови от 23/VI-05
СРБ - 6 мг/л (?)
Асл-о - 200 ме/мл
РФ - по латекс-тесту - 20 ме/мл
по Ваалер-Роузе - отр.
ЦИК - 74 ед. оп. пл.
Криоглобулины - отр.
Ig-А - 2,87 г/л
Ig-M - 1,8 г/л (?)
Ig-G - 9,7 г/л
10. На контрольных рентгенограммах кистей и стоп от 28/VI-05 без отрицательной динамики за прошедший год.
Claims (6)
1. Биотрансплантат для лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний, характеризующийся тем, что он содержит мезенхимальные стволовые клетки (МСК) от 50 до 500 млн, полученные из фетального, донорского или аутологичного материала, при этом ткань дезагрегируют, полученную клеточную суспензию ресуспендируют и культивируют на ростовой среде, содержащей трансферин, инсулин, фактор роста фибробластов и гепарин до накопления в культуре клеток зрелой стромы.
2. Биотрансплантат по п.1, в качестве фетального материала используют ткани: костный мозг, тимус, печень, жировая ткань эмбрионов человека 1-го триместра беременности.
3. Биотрансплантат по п.1, в качестве донорского материала используют ткани: костный мозг, тимус, печень, жировая ткань.
4. Биотрансплантат по п.1, в качестве аутологичного материала используют ткани: костный мозг, жировая ткань.
5. Биотрансплантат по п.1 предназначен для внутривенного введения.
6. Способ лечения аутоиммунных и ревматических заболеваний, характеризующийся тем, что пациенту внутривенно, капельно вводят биотрансплантат по п.1, включающий от 50 до 500 млн, мезенхимальных стволовых клеток.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005128160/15A RU2298410C1 (ru) | 2005-09-12 | 2005-09-12 | Биотрансплантат и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005128160/15A RU2298410C1 (ru) | 2005-09-12 | 2005-09-12 | Биотрансплантат и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2298410C1 true RU2298410C1 (ru) | 2007-05-10 |
Family
ID=38107789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005128160/15A RU2298410C1 (ru) | 2005-09-12 | 2005-09-12 | Биотрансплантат и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2298410C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2449755C2 (ru) * | 2009-12-24 | 2012-05-10 | Алексей Суренович Григорьян | Способ устранения костных дефектов с восстановлением в них костной ткани |
| WO2012166932A3 (en) * | 2011-06-01 | 2013-01-31 | The Regents Of The University Of California | Treating tear film disorders with mesenchymal stem cells |
| RU2492871C2 (ru) * | 2008-08-01 | 2013-09-20 | АКСИС, Инс. | Терапевтическое или профилактическое средство для лечения остеоартрита |
| RU2659204C1 (ru) * | 2017-02-03 | 2018-06-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта" (БФУ им. И. Канта) | Биотрансплантат для лечения дисплазии суставов и способ его получения |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2160112C1 (ru) * | 2000-04-10 | 2000-12-10 | Сухих Геннадий Тихонович | Способ приготовления клеточного трансплантата из фетальных тканей |
| RU2195956C2 (ru) * | 1989-10-12 | 2003-01-10 | Аймутран Лимитед | Способ трансплантации животной клетки, ткани или органа реципиенту и средство для его осуществления |
| WO2004044142A3 (en) * | 2002-11-05 | 2004-10-21 | Brigham & Womens Hospital | Mesenchymal stem cells and methods of use thereof |
| RU2250773C1 (ru) * | 2004-07-16 | 2005-04-27 | Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ РФ (ЦНИРРИ) | Способ лечения аллергических заболеваний |
-
2005
- 2005-09-12 RU RU2005128160/15A patent/RU2298410C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2195956C2 (ru) * | 1989-10-12 | 2003-01-10 | Аймутран Лимитед | Способ трансплантации животной клетки, ткани или органа реципиенту и средство для его осуществления |
| RU2160112C1 (ru) * | 2000-04-10 | 2000-12-10 | Сухих Геннадий Тихонович | Способ приготовления клеточного трансплантата из фетальных тканей |
| WO2004044142A3 (en) * | 2002-11-05 | 2004-10-21 | Brigham & Womens Hospital | Mesenchymal stem cells and methods of use thereof |
| RU2250773C1 (ru) * | 2004-07-16 | 2005-04-27 | Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт МЗ РФ (ЦНИРРИ) | Способ лечения аллергических заболеваний |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2492871C2 (ru) * | 2008-08-01 | 2013-09-20 | АКСИС, Инс. | Терапевтическое или профилактическое средство для лечения остеоартрита |
| RU2449755C2 (ru) * | 2009-12-24 | 2012-05-10 | Алексей Суренович Григорьян | Способ устранения костных дефектов с восстановлением в них костной ткани |
| WO2012166932A3 (en) * | 2011-06-01 | 2013-01-31 | The Regents Of The University Of California | Treating tear film disorders with mesenchymal stem cells |
| RU2659204C1 (ru) * | 2017-02-03 | 2018-06-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта" (БФУ им. И. Канта) | Биотрансплантат для лечения дисплазии суставов и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101505202B1 (ko) | 인간 배아 줄기 세포 및 그의 유도체를 포함하는 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법 | |
| US11801331B2 (en) | Composition for cartilage regeneration and preparing thereof | |
| EP2191835A1 (en) | Therapeutic and prophylactic agents for arthritis | |
| EP2361972A1 (en) | Stem cells derived from bone marrow for tissue regeneration | |
| EP3880217B1 (en) | Methods for preparing platelet releasate | |
| EP2347763A1 (en) | An implantable neuroendoprosthesis system, a method for preparing same and a procedure for performing of a reconstructive neurosurgical operation | |
| RU2283119C1 (ru) | Препарат аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, способ его получения, криоконсервации и использования для лечения травматической болезни центральной нервной системы | |
| JPH03503890A (ja) | 抗リンパ細胞抗体療法に使用する抗体 | |
| RU2298410C1 (ru) | Биотрансплантат и способ лечения ревматических и аутоиммунных заболеваний | |
| US10751371B2 (en) | Use of allogeneic interstitial vessel-layer cell and allogeneic mesenchymal progenitor cell for preventing or treating osteoarthritis | |
| EP1261364A1 (en) | Method of treating or inhibiting cellular injury or cell death | |
| RU2265442C1 (ru) | Биотрансплантат и способ лечения остеопороза | |
| RU2268061C1 (ru) | Биотрансплантат, способ его получения (варианты) и способ лечения ишемической болезни сердца | |
| CN101485685B (zh) | 骨髓间质干细胞在制备治疗系统性硬化症药物中的应用 | |
| RU2265443C1 (ru) | Биотрансплантат и способ лечения сахарного диабета i и ii типа (варианты) | |
| RU2268062C1 (ru) | Биотрансплантат, способ его получения (варианты) и способ лечения дилятационной кардиомиопатии | |
| WO2008067126A2 (en) | Methods for using aldhbr cells to supplement stem cell transplantation | |
| WO2025208891A1 (zh) | 一种使用成纤维细胞抑制炎症反应的方法 | |
| CN115969884A (zh) | 一种羊膜干细胞在治疗龙根细胞再生中的应用 | |
| HK40056908A (en) | Use of allogeneic interstitial vessel layer cell and allogeneic mesenchymal progenitor cell for preventing or treating osteoarthritis | |
| KR20240101473A (ko) | 연골 분화능이 증진된 줄기세포의 선별 방법 및 이를 포함하는 세포 치료제 | |
| CN118542930A (zh) | 一种注射膝关节用的干细胞和明胶海绵溶液组合物 | |
| CN102631368B (zh) | 骨髓间质干细胞在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 | |
| US9750848B2 (en) | Method of preparing an implantable neuroendoprosthetic system | |
| JP2025054877A (ja) | 脳血管疾患の予防及び／又は治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150913 |