RU2296755C2 - Дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны, фармацевтический состав на их основе и применение - Google Patents
Дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны, фармацевтический состав на их основе и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2296755C2 RU2296755C2 RU2003133924/04A RU2003133924A RU2296755C2 RU 2296755 C2 RU2296755 C2 RU 2296755C2 RU 2003133924/04 A RU2003133924/04 A RU 2003133924/04A RU 2003133924 A RU2003133924 A RU 2003133924A RU 2296755 C2 RU2296755 C2 RU 2296755C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- deuterated
- deuterium
- piperidino
- muscular
- Prior art date
Links
- JCWHPRVCNFYBTI-UHFFFAOYSA-N bis[3-(2-piperidin-1-ylethyl)phenyl]methanone Chemical class N1(CCCCC1)CCC=1C=C(C=CC=1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)CCN1CCCCC1 JCWHPRVCNFYBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 abstract 1
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 6
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 6
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 6
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3-piperidinoethyl phenyl Chemical class 0.000 description 3
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 3
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-VIQYUKPQSA-N 1,2,3,4,5-pentadeuterio-6-methylbenzene Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C)C([2H])=C1[2H] YXFVVABEGXRONW-VIQYUKPQSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N toluene-d8 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C(C([2H])([2H])[2H])C([2H])=C1[2H] YXFVVABEGXRONW-JGUCLWPXSA-N 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-DMONGCNRSA-N 2-methyl-3-piperidin-1-yl-1-[2,3,5,6-tetradeuterio-4-(trideuteriomethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound [2H]C1=C([2H])C(C([2H])([2H])[2H])=C([2H])C([2H])=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-DMONGCNRSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000973887 Takayama Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013663 muscle adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethylbenzene Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 3-пиперидиноэтилфенилкетонам общей формулы (I)
в которой R обозначает недейтерированный, однократно или многократно дейтерированный или пердейтерированный алкил, содержащий до 3 атомов углерода; все радикалы R' являются водородом или все представляют дейтерий; радикалы R" независимо друг от друга являются дейтерием или водородом, причем по меньшей мере один из радикалов R, R' или R'' является дейтерием или содержит дейтерий, а также к их физиологически переносимым солям. Соединения формулы (I) и их соли могут быть использованы для лечения заболеваний с симптомами в мышечной области, таких как болезненные рефлексно-мускульные напряжения скелетной мускулатуры и/или нервно-мускульных судорог. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Изобретение относится к дейтерированным 3-пиперидиноэтилфенилкетонам и их физиологически переносимым солям, а также к лекарственным средствам, содержащим эти соединения.
Известными представителями 3-пиперидиноэтилфенилкетонов являются толперизон и эперизон (US-A 3995047, US-A 4638009). Эти соединения применяют в качестве спазмолитических и сосудорасширяющих средств.
Задачей предложенного изобретения является приготовление 3-пиперидиноэтилфенилкетонов, которые в отличие от уже известных соединений обладают лучшие фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами.
Неожиданным образом обнаружилось, что заявленные дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны обладают значительно лучшими фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами, чем недейтерированные соединения.
Согласно изобретению задача решается, таким образом, путем приготовления дейтерированных 3-пиперидиноэтилфенилкетонов общей формулы I
где R обозначает недейтерированный, однократно или многократно дейтерированный или пердейтерированный радикал алкила, содержащий до 3 атомов углерода,
все радикалы R' являются водородом или все вместе представляют дейтерий,
радикалы R'' независимо друг от друга являются дейтерием или водородом и причем по меньшей мере один из радикалов R, R' или R'' является дейтерием или содержит дейтерий,
а также их физиологически переносимых солей.
Предпочтительны следующие заявленные дейтерированные 3-пипериди-ноэтилфенилкетоны:
4'-дейтерометил-2-метил-3-пиперидиноэтилфенилкетон,
4'-метил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидиноэтилфенилкетон,
4'-этил-2',3',5',6-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидиноэтилфенилкетон,
4'-изопропил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидиноэтилфенилкетон,
4'-n-пропил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-метил-2-дейтерометил-2-дейтерий-3-пиперидиноэтилфенилкетон,
4'-метил-2-дейтерометил-2-дейтерий-3,3-дидейтеро-3-пиперидино-этилфенилкетон и
4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3,3-дидейтеро-3-пиперидино-этилфенилкетон.
Для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний с симптомами в мышечных областях предпочтительным является применение заявленных дейтерированных 3-пиперидиноэтилфенилкетонов, а также их физиологически переносимых солей, при этом заболеваниями с симптомами в мышечной области являются болезненные рефлексно-мускульные напряжения скелетной мускулатуры и/или нервно-мускульных судорог.
Наиболее предпочтительны фармацевтические составы, содержащие заявленные дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны, а также их физиологически переносимые соли для лечения заболеваний с симптомами в мышечных областях наряду с фармацевтически переносимыми вспомогательными веществами и/или добавками.
Изготовление применяемых согласно изобретению дейтерированных толперизонов само по себе известно. Дейтерированные этилфенилкетоны, применяемые в качестве исходного соединения, получают, используя дейтерированные производные толуола путем ацилирования по Фриделю-Крафту с хлорангидридом пропионовой кислоты (Organikum, 15. Auflage, 1977, S.404-405). При этом использовали имеющиеся в продаже производные толуола тридейтерометилбензол, пердейтеротолуол и известный 2,3,4,5,6-пентадейтеротолуол (A.Borovik et al., Angew. Chem., Int. Ed., 2000, 39(22), 4117-4118).
Превращение в дейтерированные производные толперизона может происходить по аналогии с известным синтезом для 3Н-толперизона (Dietrich, A., Fels, G., J. Labelled Compd. Radiopharm. (1999), 42(12), 1125-1134, а также Dietrich, A., Dissertation 1999, Univ.-GH Paderborn).
A.Dietrich описывает в этих работах, кроме прочего, синтез производных толперизона, тритиированных и дейтерированных в 3'-позиции и в 3',5'-позиции. Эти вещества были использованы для исследования действия и фармакологии толперизона.
Производные толперизона, дейтерированные в 2-позиции и 2-метил-позиции, были получены исходя из известного 2,3-дидегидро-толперизона (Dietrich, A., Dissertation 1999, Univ.-GH Paderbom) в результате реакции обмена с дейтерием. Соединения, дейтерированные в 1-позиции, были получены известным путем с применением дейтерированного параформальдегида в реакции Манниха с соответствующими производными этилфенилкетона.
Обычными физиологически переносимыми неорганическими и органическими кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, яблочная, лимонная, салициловая, адипиновая и бензойная кислоты. Другие кислоты, которые можно использовать, описаны, например, в издании Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S.224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 и в журнале Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, S.1-5 (1977).
Аддитивный кислые соли получают, как правило, известным образом путем смешивания свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например низшем спирте, таком как метанол, этанол, n-пропанол или изопропанол, или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего осаждения кристаллов можно использовать также смеси указанных растворителей. Кроме этого, можно получить физиологически переносимые водные растворы аддитивных кислых солей применяемых согласно изобретению соединений в водном кислом растворе.
Аддитивные кислые соли заявленных соединений можно переводить известным образом в свободное основание, например с помощью щелочей или ионообменников. Из свободного основания можно получить другие соли путем реакции обмена с неорганическими или органическими кислотами, в частности такими, которые подходят для образования солей, применяемых в терапии. Эти, а также и другие соли нового соединения, как, например, пикрат, могут служить также для очистки свободного основания, переведя свободное основание в соль, отделив ее и снова выделив из соли основание.
Предметом предложенного изобретения являются также лекарственные средства для орального, ректального, местного (кожного, трансдермального (чрескожного), локального), подкожного, внутривенного или внутримышечного применения, которые наряду с обычными основами и разбавителями содержат в качестве биологически активного вещества соединение общей формулы I или его аддитивную кислую соль.
Заявленные лекарственные препараты получают известным образом с общепринятыми твердыми и жидкими носителями или разбавителями и обычным образом используемыми в фармакологии техническими вспомогательными веществами в соответствии с желаемым видом применения и подходящей дозировкой. Предпочтительно их готовят в такой форме, которая подходит для орального применения. Такими формами являются, например, таблетки, пленочные таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии или депо-формы.
Для местного применения подходят, например, мази, кремы, гели, растворы или пластыри.
Разумеется рассматриваются и парентеральные формы, такие как растворы для инъекций. Кроме того, следует назвать, например, еще свечи.
Соответствующие таблетки можно готовить, например, путем смешивания биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами, такими как крахмалы или желатины, технологическими добавками для улучшения переработки, такими как стеарат магния или тальк и/или средствами для достижения эффекта продленного действия, такими как карбоксилполиметилен, карбоксилметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат.
Таблетки могут быть многослойными. Соответственно драже можно получать, покрывая зерна, приготовленные по аналогии с таблетками, такими средствами, которые применяют обычно для оболочек драже, например поливинилпирролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром. При этом можно использовать многослойные оболочки для драже, причем можно применять вспомогательные вещества, упомянутые выше в связи с получением таблеток.
Растворы или суспензии, содержащие биологически активное вещество, используемое в связи с изобретением, могут содержать дополнительно средства для улучшения вкуса, например сахарин, цикламат или сахар, а также, например, ароматические вещества, например ванилин или экстракт апельсина. Они могут содержать, кроме этого, суспендирующие вспомогательные вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия или консерванты, такие как р-гидроксибензоаты. Капсулы, содержащие биологически активные вещества, можно получить, например, смешав это биологически активное вещество с инертным носителем, таким как лактоза или сорбит, и введя его в желатиновую капсулу.
Подходящие свечи можно получить, например, путем примешивания предназначенных для этого носителей, таких как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные.
Получение заявленных лекарственных средств для местного применения специалисту известно. При получении заявленных лекарственных средств для трансдермального (чрескожного) применения используют известные сами по себе вспомогательные вещества и добавки.
Получение заявленных фармацевтических композиций само по себе известно и описано в справочниках, известных специалисту, например в Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Изготовленные таким образом лекарственные препараты можно применять для лечения заболеваний с симптомами в мышечной области.
Заявленные соединения имеют ряд преимуществ перед известными из уровня техники соединениями, не содержащими дейтерий. Благодаря дейтерированию изменяется, во-первых, обмен веществ в организме. В частности, затрудняется гидроксилирование в радикале фенила, что приводит к уменьшению первичного болевого эффекта. Благодаря этому можно изменять дозировку и получать препараты продленного действия, которые также в депо-форме могут улучшить пластичность мышцы.
Наряду с этим изменяется также фармакодинамика, так как дейтерированные соединения образуют абсолютно другую гидратную оболочку, так что распределение в организме явно отличается от случая с недейтерированными соединениями.
Обмен толперизона и производных от него веществ происходит преимущественно в печени, причем наблюдается сильный первичный эффект. Только пятая часть введенной дозы попадает в неизменном виде в кровь.
Крайне важными для обмена в печени медикаментами или ксенобиотиками являются ферменты цитохрома-Р450 (CYP). Первичные метаболиты при распаде в печени возникают в результате гидроксилирования алкилового заместителя, находящегося на ароматическом кольце, и в результате гидроксилирования самого аромата (Miyazaki, Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on Drug Metabolism and Action, 1972, Sendai; Japan: 154-164).
Для получения более подробных сведений об обмене в печени толперизона и заявленных дейтерированных аналогов в лабораторных условиях были проведены фармакокинетические опыты с известным среднему специалисту семейством цитохром-Р450, встречающимся чаще всего в печени (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4).
Результаты этих исследований представлены на фиг.1-3.
Фиг.1 - расщепление ферментов толперизона с помощью оксидазы цитохрома.
Фиг.2 образование метаболитов гидроксила из толперизона при помощи CYP2D6 и CYP2C19 в сравнении с менее активными цитохромами и
Фиг.3 образование метаболитов гидроксила из соединения I при помощи ферментов цитохром-Р450.
На фиг.1 представлено различное снижение концентрации толперизона в результате расщепления ферментов посредством оксидазы цитохрома по времени.
Таким образом толперизон преобразуется прежде всего благодаря CYP2D6 и CYP2C19. Другие исследованные цитохромы лишь в незначительной степени способствуют биологическому распаду толперизона.
Первичные метаболиты, возникающие в результате гидроксилирования, образуются благодаря CYP2D6 и CYP2C19 в той же степени, как распадается субстрат (см. фиг.2).
Неожиданным образом оказалось, что обмен в печени заявленных дейтерированных соединений при помощи цитохром-Р450-оксидазы четко отличается от обмена соответствующих недейтерированных веществ.
Так, например, ферментное гидроксилирование 1-[4-(тридейтерометил)тетрадейтерофенил]-2-метил-3-пиперидин-1-ил-1-пропанона (I; формула I, где R=CD3, R'=D, R''=Н) благодаря CYP2D6 и CYP2C19 по сравнению с толперизоном эффективно замедляется на 10 порядков (см. фиг.3).
Из этого получается улучшение эффективности, так как нужно исходить из продления срока действия. Польза при терапевтическом лечении заключается в снижении дозировки при применении лекарственных средств, полученных из заявленных дейтерированных этилфенилкетонов, по сравнению с применяемыми до сих пор недейтерированными аналогичными соединениями.
Таким образом можно развивать абсолютно новые препараты.
Изобретение поясняется на основании следующих примеров:
Пример 1
Получение 4'-тридейтерометилэтилфенилкетона
В трехгорлой колбе с мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником с сушильной трубкой с хлористым кальцием к 40 мл дихлорэтана прибавили 16 г безводного мельчайшего порошка хлористого алюминия. При охлаждении льдом добавили по каплям 13,88 г хлорангидрида пропионовой кислоты. 9,5 г тридейтерометилбензола (толуол-d3) добавили по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакционного раствора удерживалась постоянно 20°С. По окончании добавления смесь перемешивали в течение 2-х часов, после чего оставили на ночь. Полученный кетонный комплекс с хлористым алюминием распался, когда реакционную исходную смесь осторожно вылили на 50 мл льда. Органическую фазу отделили, а водную фазу трижды экстрагировали с дихлорэтаном. Объединенные органические экстракты промыли водой, 2%-ным раствором натронного щелока, а затем снова водой, после чего сушили с помощью карбоната калия.
Растворитель удалили, а остаток перегнали в вакууме.
Выход: 10,2 г (68%) 4'-тридейтерометилэтилфенилкетона в виде бесцветной жидкости.
С10Н9D3О: 151,223
Рассчитано С 79,43, Н 9,99; найдено С 79,41, Н 10,01.
1H-NMR: при сравнении со спектром 1H-NMR недейтерированного 4'-метилэтилфенилкетона можно было определить в спектре 1H-NMR продукта, при прочих совпадениях, отсутствие резонансного сигнала ароматической группы СН3.
Пример 2
Получение 4'-тридейтерометил-2'3',5',6'-тетрадейтероэтилфенилкетона
По аналогии с примером 1 к 40 мл дихлорэтана прибавили 16 г безводного мельчайшего порошка хлористого алюминия и при охлаждении льдом прибавили 13,88 г хлорангидрида пропионовой кислоты, добавили для реакции 10,02 г тридейтерометил-2',3',4',5',6-тетрадейтеробензола (толуол-d8).
Отличием здесь явилось то, что кетонный комплекс с хлористым алюминием разрушился благодаря вливанию в охлажденный льдом D2O. Дальнейшая обработка происходила так же, как и в примере 1.
Выход: 10,24 г (66%) 4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-этилфенилкетона в виде бесцветной жидкости.
C10H5D7O:
Рассчитано С 77,37, Н 12,33; найдено С 77,40, Н 12,31.
1H-NMR: при сравнении со спектром 1H-NMR недейтерированного 4'-метилэтилфенилкетона можно было определить в спектре 1Н-NHR продукта, при прочих совпадениях, отсутствие резонансного сигнала ароматической группы СН3, а также ароматных протонов.
Пример 3
Получение 4'-метил-2',3',5',6'-тетрадейтероэтилфенилкетона
По аналогии с примером 2 к 40 мл дихлорэтана прибавили 16 г безводного мелкого порошка хлористого алюминия и при охлаждении льдом прибавили 13,88 г хлорангидрида пропионовой кислоты, добавили для реакции 9,72 г 2',3',4',5', 6-пентадейтеротолуола (толуол-d5). Обрабатывали так же, как в примере 1.
Выход: 9,59 г (63%) 4'-метил-2',3',5',6'-тетрадейтероэтилфенил-кетона в виде бесцветной жидкости.
С10H8D4О:
Рассчитано С 78,9, Н 10,59; найдено С 79,3, Н 10,53.
1H-NMR: при сравнении со спектром 1H-NMR недейтерированного 4'-метилэтилфенилкетона можно было определить в спектре 1H-NMR продукта, при прочих совпадениях отсутствие резонансного сигнала ароматных протонов.
Пример 4
Получение 4'-тридейтерометил-2-метил-3-пиперидиноэтилфенилкетона
1,15 г 4'-тридейтерометилэтилфенилкетона растворили в 5 мл метанола, после чего добавили, помешивая, 0,3 г параформальдегида и 1,1 г гидрохлорида пиперидина. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником, пока не достигли конечной точки реакции (твердения реакционной смеси). После этого добавили 10 мл хлороформа, органические фазы сушили с сульфатом натрия, фильтровали, а растворитель удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество мелко дробили и промывали ацетоном.
Полученные 1,5 г кристаллического сырого продукта переводили в гидрохлорид, который был перекристаллизован из метанола.
Выход: 1,45 г (73%) в форме иголок.
Точка плавления: 167-169°С.
1H-NMR (200 МГц, CDCl3): δ=1,18 (d, 3Н, СН3), 1,25-1,68 (m, 6H, 3×СН2), 2,18-2,45 (m, 4Н, 2×СН2), 2,35 и 2,65 (d и АВ-спектр, J=7,1 Гц, JA,B=12,4 Гц, 2Н, СН2), 3,69 (m, 1H, СН), 7,78 (s, 4H, Ar-H).
13C-NMR (50 МГц, CDCl3): δ=18,00 (Ar-CD3), 20,01 (СН3), 22,15 (СН2), 23,15 (CH2), 34,25 (СН), 52,67 (2 CH2), 58,53 (CH2), 126,73 (Саром), 129,42 (Саром), 131,34 (Cаром), 155,02 (Саром), 204,02 (С:О).
C16H20NOD3·HCl: (284,85)
Рассчитано С 67,47, Н 9,55, N 4,92;
Найдено С 67,45, Н 9,56, N 4,91.
Пример 5
Получение 4'-метил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидиноэтилфенилкетона
По аналогии с примером 4 растворили в 5 мл метанола 1,16 г 4'-метил-2',3',5',6'-тетрадейтероэтилфенилкетона, после чего добавили для реакции 0,3 г параформальдегида и 1,1 г гидрохлорида пиперидина. Продукт изолировали в виде гидрохлорида.
Выход: 1,42 г (71%) в форме иголок.
Точка плавления: 174-176°С.
1H-NMR (200 МГц, CDCl3): δ=1,18 (d, 3Н, СН3), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 СН2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,35 и 2,65 (d и AB-спектр, J=7,1 Гц, JA,B=12,4 Гц, 2Н, СН2), 2,41 (s, 3Н, Ar-СН3), 3,69 (m, 1H, СН).
C16H19NOD4·HCl: (285,85)
Рассчитано С 67,23, Н 9,87, N 4,9;
Найдено С 67,21, Н 9,89, N 4,8.
Пример 6
Получение 4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетона
По аналогии с примером 4 в 5 мл метанола растворили 1,09 г 4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтероэтилфенилкетона, после чего добавили для реакции 0,3 г параформальдегида и 1,1 г гидрохлорида пиперидина. Продукт изолировали в виде гидрохлорида.
Выход: 1,46 г (72%) в форме иголок.
Точка плавления: 177-178°С.
C16H16NOD7·HC1: (288,87)
Рассчитано С 66,53, Н 10,81, N 4,85;
Найдено С 66,55, Н 10,84, N 4,87.
1H-NMR (200 МГц, CDCl3): δ=1,18 (d, 3Н, СН3), 1,25-1,68 (m, 6H, 3 CH2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 СН2), 2,35 и 2,65 (d и АВ-спектр, J=7,1 ГЦ, JA,B=12,4 Гц, 2Н, СН2), 3,69 (m, 1H, СН).
IR: Vmax (нуйол) 2721, 2639, 2532, 2408, 1674 (С:O), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244, 1211, 1159, 1121, 1083, 1081, 1021, 721, 638 см-1.
Пример 7
Получение 4'-метил-2-дейтерометил-2-дейтерий-3-пиперидиноэтилфенилкетона
К раствору 10 г (41 ммоль) 2,3-дидегидро-толперизона в 150 мл этилового эфира уксусной кислоты добавили 100 мг Pd/C (10%) и реакционный сосуд продували газом дейтерия, который затем подключали к аппаратуре. Дейтеризация происходила при давлении 2 атм при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через броунмиллерит, а фильтрат сгущали в вакууме. После этого остаток растворяли с 1N NaOH и экстрагировали с простым диэтиловым эфиром, органическую фазу отделяли, сушили с сульфатом натрия, фильтровали и сгущали в вакууме. Полученный амин растворяли в простом диэтиловом эфире и добавляли хлористый ацетил и метанол для получения гидрохлорида.
Выход: 8,6 г (85%) дейтерированного толперизона.
Точка плавления: 178°С.
1H-NMR (200 МГц, CDCl3): δ=1,15 (d, 2Н, CDH2), 1,30-1,72 (m, 6H, 3 CH2), 2,20-2,48 (m, 4H, 2 CH2), 2,48 (s, 3Н, СН3), 2,49 и 2,85 (d и AB-спектр, J=7,2 Гц, JA,B=12,6 Гц, 2Н, CH2), 7,95 (s, 2H, Ar-H).
13C-NMR (50 МГц, CDCl3): δ=19,21 (Ar-СН3), 18,78 (CDH2), 22,20 (СН2), 22,95 (CH2), 35,32 (CD), 52,53 (2 CH2), 58,60 (CH2), 129,33 (Cаром), 130,32 (Саром), 132,15 (Саром), 145,55 (s, Саром), 201,02 (С:О).
C16H21NOD2·HCl: (283,48)
Рассчитано С 67,71, Н 9,23, N 4,93;
Найдено С 67,73, Н 9,21, N 4,95.
Пример 8.
Биологический распад тестируемых веществ при помощи цитохром-Р450-ферментов проводился invitro. Толперизон и детерированный аналог инкубировались с различными Р450 цитохромоксидазами (CYP1A1, CYP1A2, СYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2T1, CYP3F4). Инкубация осуществлялась при температуре 37°С в 200 мл инкубационного раствора, состоящего из 0,1 М фосфорнокислого калия или 0.5 М трис HCl буфер (рН 7,4), 3 мМ NADPH с концентрацией протеина 0,5 мг/мл. Уменьшение концентрации толперизона или дейтерированного аналога измерялось в течение времени при помощи LC/MS/MS (Фиг.1). При помощи LC/MS/MS измерялось, кроме того, образование гидроксиметаболитов (Фиг.2 и 3).
Пример 9.
Фармакологическое воздействие тестируемых веществ на натриевый канал тестировалось в vitro при помощи связующею теста на натриевом канале из крысиного мозга (фиг.4). Инкубация осуществлялась при температуре 37°С через 60 минут в инкубационном растворе, состоящем из 50 мМ трис - HCl, рН 7.4 при температуре 25°С, 50 мМ HEPES, 130 мМ Cholin-Cl, 0.8 мМ MgSO4·H2О, 5.5 мМ глюкоза, 40 мг/мл LqTx. Образование толперизона или же дейтерированного аналога определялось количественно при помощи радиосвязующего. В качестве связующею применялось 5 nM [3H] - бетрахотоксинина-А20-альфа-бензоата. Дейтерированное соединение 1 имело более сильное связующее в натриевом канале, чем толперизон.
Пример 10.
Фармакологическое воздействие тестируемых веществ на позвоночный рефлекс исследовалось па крысах. В результате электрического возбуждения на позвонок L5 вызывался моносинаптический рефлекс, который определялся электромиографически. Внутривенозное введение дейтерированного соединения 1 в момент времени 0 (Фиг.5) блокировало этот рефлекс в одинаковой степени, как и толперизон.
Claims (5)
1. Дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны общей формулы I
в которой R обозначает недейтерированный, однократно или многократно дейтерированный или пердейтерированный радикал алкила, содержащий до 3 атомов углерода,
все радикалы R' являются водородом или все представляют дейтерий, радикалы R'' независимо друг от друга являются дейтерием или водородом и причем по меньшей мере один из радикалов R, R' или R'' является дейтерием или содержит дейтерий,
а также их физиологически переносимые соли.
2. Дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны по п.1, именно:
4'-тридейтерометил-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-метил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-этил-2',3',5',6-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-изо-пропил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-n-пропил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-метил-2-дейтерометил-2-дейтерий-3-пиперидино-этилфенилкетон,
4'-метил-2-дейтерометил-2-дейтерий-3,3-дидейтеро-3-пиперидино-этил-фенилкетон и
4'-тридейтерометил-2',3',5',6'-тетрадейтеро-2-метил-3,3-дидейтеро-3-пиперидино-этилфенилкетон.
3. Применение дейтерированных 3-пиперидиноэтилфенилкетонов по п.1 или 2, а также их физиологически переносимых солей для лечения заболеваний с симптомами в мышечной области, при этом заболеваниями с симптомами в мышечной области являются болезненные рефлексно-мускульные напряжения скелетной мускулатуры и/или нервно-мускульных судорог.
4. Применение дейтерированных 3-пиперидиноэтилфенилкетонов по п.1 или 2, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных средств для лечения заболеваний с симптомами в мышечной области, при этом заболеваниями с симптомами в мышечной области являются болезненные рефлексно-мускульные напряжения скелетной мускулатуры и/или нервно-мускульных судорог.
5. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные 3-пипери-диноэтилфенилкетоны по п.1 или 2, а также их физиологически переносимые соли для лечения заболеваний с симптомами в мышечной области, при этом заболеваниями с симптомами в мышечной области являются болезненные рефлексно-мускульные напряжения скелетной мускулатуры и/или нервно-мускульных судорог, наряду с фармацевтически переносимыми вспомогательными веществами и/или добавками.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123129.6 | 2001-05-02 | ||
| DE10123129A DE10123129A1 (de) | 2001-05-02 | 2001-05-02 | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003133924A RU2003133924A (ru) | 2005-05-10 |
| RU2296755C2 true RU2296755C2 (ru) | 2007-04-10 |
Family
ID=7684543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003133924/04A RU2296755C2 (ru) | 2001-05-02 | 2002-04-29 | Дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны, фармацевтический состав на их основе и применение |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7307091B2 (ru) |
| EP (1) | EP1383752B1 (ru) |
| JP (1) | JP4373097B2 (ru) |
| KR (1) | KR100894846B1 (ru) |
| CN (2) | CN1293064C (ru) |
| AT (1) | ATE298324T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002257562B2 (ru) |
| CA (1) | CA2446890C (ru) |
| CZ (1) | CZ20033060A3 (ru) |
| DE (2) | DE10123129A1 (ru) |
| DK (1) | DK1383752T3 (ru) |
| ES (1) | ES2244768T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0400077A2 (ru) |
| IL (1) | IL158668A0 (ru) |
| IS (1) | IS7006A (ru) |
| NO (1) | NO20034863L (ru) |
| NZ (1) | NZ529586A (ru) |
| PL (1) | PL363313A1 (ru) |
| PT (1) | PT1383752E (ru) |
| RU (1) | RU2296755C2 (ru) |
| SI (1) | SI1383752T1 (ru) |
| WO (1) | WO2002088100A2 (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| HUP0300929A3 (en) * | 2003-04-09 | 2005-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Analgetic and/or muscle relaxant pharmaceutical composition |
| DE102005014080B4 (de) * | 2005-03-21 | 2007-11-22 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
| CN101268051B (zh) * | 2005-07-26 | 2011-08-31 | 奈科明有限责任公司 | 同位素取代的质子泵抑制剂 |
| WO2007012651A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted pantoprazole |
| US7601737B2 (en) * | 2005-07-26 | 2009-10-13 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| CA2651732C (en) | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
| WO2008021891A2 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted quinazoline compounds with alpha-adrenergic blocking effects |
| MX2013002453A (es) * | 2010-09-03 | 2013-08-01 | Ivax Int Gmbh | Analogos deuterados de pridopidina utiles como estabilizadores dopaminergicos. |
| CA3205777A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia |
| US10077267B2 (en) | 2014-04-04 | 2018-09-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2017105881A1 (en) * | 2015-12-15 | 2017-06-22 | NeuForm Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated compounds for treating pain |
| CA3016353C (en) | 2016-03-25 | 2021-04-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Deuterated fused heterocycle gamma-carbolines and compositions thereof useful in the treatment of nervous system disorders |
| EP3525763B1 (en) | 2016-10-12 | 2025-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
| CN106588817A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-04-26 | 湖南亚大制药有限公司 | 一种盐酸乙哌立松的合成方法 |
| KR102398194B1 (ko) | 2017-03-24 | 2022-05-18 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 조성물 및 방법 |
| WO2020047241A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| BR112021003655A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | métodos novos |
| KR20210052472A (ko) | 2018-08-31 | 2021-05-10 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
| AU2020311894B2 (en) | 2019-07-07 | 2025-06-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| CN110845443B (zh) * | 2019-12-11 | 2023-09-05 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 |
| US12414948B2 (en) | 2022-05-18 | 2025-09-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods |
| CN117003605B (zh) * | 2023-08-07 | 2024-06-11 | 宁波萃英化学技术有限公司 | 一种氘代萘基蒽类化合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3995047A (en) * | 1973-12-14 | 1976-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions |
| US4638009A (en) * | 1984-01-26 | 1987-01-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof |
| RU2071471C1 (ru) * | 1983-05-18 | 1997-01-10 | Синтекс (Ю.С.А.) Инк. | Способ получения арилоксиоксипропилен-пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5527914B2 (ru) * | 1973-12-14 | 1980-07-24 |
-
2001
- 2001-05-02 DE DE10123129A patent/DE10123129A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-29 PL PL02363313A patent/PL363313A1/xx unknown
- 2002-04-29 AT AT02727303T patent/ATE298324T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 IL IL15866802A patent/IL158668A0/xx unknown
- 2002-04-29 AU AU2002257562A patent/AU2002257562B2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 KR KR1020037014301A patent/KR100894846B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 SI SI200230177T patent/SI1383752T1/sl unknown
- 2002-04-29 US US10/476,743 patent/US7307091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CZ CZ20033060A patent/CZ20033060A3/cs unknown
- 2002-04-29 ES ES02727303T patent/ES2244768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 JP JP2002585402A patent/JP4373097B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 DK DK02727303T patent/DK1383752T3/da active
- 2002-04-29 WO PCT/DE2002/001607 patent/WO2002088100A2/de not_active Ceased
- 2002-04-29 RU RU2003133924/04A patent/RU2296755C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 DE DE50203456T patent/DE50203456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 EP EP02727303A patent/EP1383752B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CA CA2446890A patent/CA2446890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 HU HU0400077A patent/HUP0400077A2/hu unknown
- 2002-04-29 CN CNB028106121A patent/CN1293064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 CN CNA2006101485698A patent/CN101002770A/zh active Pending
- 2002-04-29 PT PT02727303T patent/PT1383752E/pt unknown
- 2002-04-29 NZ NZ529586A patent/NZ529586A/en unknown
-
2003
- 2003-10-30 IS IS7006A patent/IS7006A/is unknown
- 2003-10-31 NO NO20034863A patent/NO20034863L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3995047A (en) * | 1973-12-14 | 1976-11-30 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives in the treatment of pathological muscular conditions |
| RU2071471C1 (ru) * | 1983-05-18 | 1997-01-10 | Синтекс (Ю.С.А.) Инк. | Способ получения арилоксиоксипропилен-пиперазинилацетанилидов, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или кислотноаддитивных солей |
| US4638009A (en) * | 1984-01-26 | 1987-01-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1293064C (zh) | 2007-01-03 |
| PL363313A1 (en) | 2004-11-15 |
| PT1383752E (pt) | 2005-11-30 |
| WO2002088100A2 (de) | 2002-11-07 |
| WO2002088100A3 (de) | 2003-05-30 |
| EP1383752A2 (de) | 2004-01-28 |
| CA2446890C (en) | 2010-02-23 |
| DK1383752T3 (da) | 2005-10-17 |
| US20040186136A1 (en) | 2004-09-23 |
| RU2003133924A (ru) | 2005-05-10 |
| DE10123129A1 (de) | 2002-11-14 |
| HUP0400077A2 (hu) | 2004-04-28 |
| CZ20033060A3 (cs) | 2004-09-15 |
| ES2244768T3 (es) | 2005-12-16 |
| CN101002770A (zh) | 2007-07-25 |
| KR20040015240A (ko) | 2004-02-18 |
| CA2446890A1 (en) | 2002-11-07 |
| NZ529586A (en) | 2005-07-29 |
| DE50203456D1 (de) | 2005-07-28 |
| EP1383752B1 (de) | 2005-06-22 |
| ATE298324T1 (de) | 2005-07-15 |
| JP2004527558A (ja) | 2004-09-09 |
| US7307091B2 (en) | 2007-12-11 |
| AU2002257562B2 (en) | 2007-01-11 |
| CN1527823A (zh) | 2004-09-08 |
| IS7006A (is) | 2003-10-30 |
| NO20034863D0 (no) | 2003-10-31 |
| SI1383752T1 (sl) | 2005-12-31 |
| IL158668A0 (en) | 2004-05-12 |
| JP4373097B2 (ja) | 2009-11-25 |
| NO20034863L (no) | 2003-12-30 |
| KR100894846B1 (ko) | 2009-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2296755C2 (ru) | Дейтерированные 3-пиперидиноэтилфенилкетоны, фармацевтический состав на их основе и применение | |
| EP0126449B1 (en) | Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry | |
| EP3381925B1 (en) | Deuterium-modified brigatinib derivatives, pharmaceutical compositions comprising same, and use thereof | |
| UA45351C2 (uk) | Похідні заміщеного бензамідину | |
| CZ20033365A3 (cs) | Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| TW397829B (en) | A morpholine derivatives | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0370698B2 (ru) | ||
| JP5054882B2 (ja) | テトラヒドロベンズフルオレン誘導体 | |
| KR100503518B1 (ko) | 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법 | |
| CA1212674A (en) | Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2565543B2 (ja) | イソオキサゾール化合物およびその用途 | |
| JP2667505B2 (ja) | イソオキサゾール類誘導体およびその用途 | |
| JP2024524933A (ja) | Ｉｄｈ変異体阻害剤およびその使用 | |
| HK1069283A (en) | Deuterated 3-piperidinopropiophenone and medicaments containing said compounds | |
| WO2023166351A1 (zh) | 组胺h3受体抑制剂及其医药用途 | |
| JPH01249759A (ja) | イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途 | |
| JP2003313162A (ja) | チオ尿素誘導体及び医薬 | |
| JPH03390B2 (ru) | ||
| WO1993012792A1 (fr) | Medicament pour les maladies affectant le systeme serotoninergique | |
| JPS6193171A (ja) | ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 | |
| JPS5962579A (ja) | 新規なアニリン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120430 |