RU2291685C2

RU2291685C2 - Композиции, содержащие терапевтически активные компоненты, обладающие повышенной растворимостью

Info

Publication number: RU2291685C2
Application number: RU2003101320/15A
Authority: RU
Inventors: Орест ОЛЕЖНИК (US); Орест ОЛЕЖНИК; Эдвард Д. С. КЕРСЛЕЙК (US); Эдвард Д. С. КЕРСЛЕЙК
Original assignee: Аллерган Инк.
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2007-01-20
Also published as: CY1113391T1; AU7326801A; EP2153819B1; ZA200209877B; AU2001273268B2; US20030153530A1; HUP0301405A2; PL361027A1; PT2153819E; DK2153819T3; US20020071874A1; IL153322A0; EP2153819A3; IL153322A; WO2002005822A2; BR0112461A; EP2153819A2; WO2002005822A3; HUP0301405A3; TWI287992B

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описана композиция для офтальмологических средств, содержащая терапевтически активный компонент, представляющий собой тартрат 5-бромо-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, компоненты, повышающие растворимость, отличные от циклодекстринов, и хлороксикомпоненты, в основном эффективные в качестве консервантов. Хлороксикомпоненты являются предпочтительными для сохранения терапевтически активных компонентов. Компоненты, повышающие растворимость, включают карбоксиметилцеллюлозу. 5 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил.

Description

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По данной заявке испрашивается приоритет по дате подачи 14 июля 2000 г. предварительной Заявки US 60/218206.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим терапевтически активные компоненты, обладающие повышенной растворимостью. В частности, изобретение относится к композициям, которые включают терапевтически активные компоненты (ТАК) и компоненты, повышающие растворимость ТАК при терапевтически эффективных концентрациях.

На ТАК в жидких композициях часто благотворно влияет их растворимость в жидких носителях таких композиций. Такая растворимость способствует равномерному и точному введению. Кроме того, приготовленные или введенные ТАК должны быть растворимы в биологической системе или среде, в которую их вводят, например, для эффективной или повышенной диффузии in vivo через клеточные мембраны или липидные бислои. Кроме того, растворимые ТАК обеспечивают другие преимущества, например, пониженное раздражение тканей, взаимодействующих с ТАК.

Иногда для увеличения растворимости ТАК в композиции необходимо включать агенты, увеличивающие растворимость. Однако включение солюбилизирующих, т.е. увеличивающих растворимость, агентов может снизить эффективность консервантов в композиции.

Например, из литературы хорошо известно, что растворимость плохо растворимых в воде терапевтически активных компонентов увеличивают циклодекстрины. Однако в таких композициях в присутствии циклодекстринов типичные консерванты при нормальных концентрациях становятся малоэффективными.

Поэтому остается необходимость в создании новых композиций, содержащих ТАК.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыты новые композиции, содержащие ТАК. В данных композициях обеспечивается повышенная растворимость ТАК практически без вреда для использованного консерванта или консервантов. Обнаружены компоненты, повышающие растворимость (КПР), которые весьма эффективно увеличивают растворимость ТАК в настоящих композициях, и предпочтительно, в биологических системах или средах, в которые вводят эти компоненты. Предпочтительно также, чтобы такое увеличение растворимости обеспечивало более надежные и воспроизводимые лекарственные формы препаратов. Такое увеличение растворимости согласно настоящему изобретению достигается практически без снижения эффективности консервантов. Кроме того, раскрыты композиции, содержащие ТАК, которые включают консерванты, обеспечивающие существенные преимущества, например снижение нежелательных взаимодействий с ТАК и/или вредного воздействия на пациентов, которым вводят композиции, в течение всего времени, пока сохраняется эффективность консервантов.

Настоящие композиции включают хлороксикомпоненты, которые, по меньшей мере, способствуют сохранению композиций и при этом не оказывают вредного воздействия на ТАК и практически не подвергаются вредному воздействию со стороны КПР. Кроме того, данные хлороксикомпоненты обладают консервирующим действием с пониженным или даже практически полным отсутствием повреждения или раздражения тканей, в которые вводят данные композиции.

Предпочтительно, чтобы данные КПР были эффективны для увеличения растворимости ТАК в среде, в которую их вводят, например в биологической среде. Предпочтительно, чтобы такое увеличение растворимости облегчало проникновение ТАК через липидные мембраны.

Использованные в данных композициях растворимые ТАК включают такие компоненты, например соединения, смеси соединений, смеси других материалов, которые обеспечивают благоприятное терапевтическое воздействие или эффект при введении пациенту, например пациенту-человеку. Предпочтительные для данного изобретения ТАК включают, не ограничиваясь перечнем, вещества, обладающие антибактериальным действием, противогистаминные средства, противоотечные средства, противовоспалительные средства, антипаразитарные средства, миотические средства, антихолинергические средства, адренергические средства, противовирусные препараты, средства для местной анестезии (местные анестетики), противогрибковые средства, амебицидные средства, трихомонациды, аналгетики, мидриатические средства, противоглаукомные препараты, ингибиторы карбоангидразы, офтальмологические диагностические агенты, офтальмологические агенты, используемые в хирургии в качестве адъювантов, хелатирующие агенты, противоопухолевые средства, гипотензивные средства, миорелаксанты, диагностические средства и тому подобное, а также их смеси. Конкретные примеры таких ТАК общеизвестны в данной области.

Согласно одному из осуществлений ТАК включают адренергические агонисты, их предшественники, их метаболиты, а также их комбинации. Предпочтительно, чтобы ТАК включали альфа-2-адренергические агонисты, например иминоимидазолины, имидазолины, имидазолы, азепины, тиазины, оксазолины, гуанидины, катехоламины, биологически совместимые соли и эфиры, и их смеси. Согласно одному из осуществлений ТАК включают хиноксалиновые компоненты. Хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его биологически совместимые соли, эфиры, другие его производные и тому подобное, а также их смеси. Предпочтительно, чтобы хиноксалиновые компоненты, включающие производные хиноксалина, представляли собой альфа-2-адренергические агонисты. Не ограничивающие примеры производных хиноксалина включают (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин, а также его биологически совместимые соли и эфиры, предпочтительно, тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, и тому подобное, а также их смеси. В дальнейшем тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина называется "тартрат бримонидина".

Согласно предпочтительному осуществлению, КПР не является циклодекстрином и представляет собой полианионный компонент. Используемый здесь термин "полианионный компонент" относится к химическим структурным единицам, например ионам, таким как заряженное полимерное вещество, содержащее более одного дискретного анионного заряда, и являющееся мультидискретным анионным зарядом. Предпочтительно, чтобы полианионный компонент был выбран из полимерных материалов, содержащих мультианионные заряды, и их смесей.

Особенно предпочтительные полианионные компоненты выбраны из анионных полимеров, производных акриловой кислоты (сюда входят полимеры акриловой кислоты, акрилаты и тому подобное, а также их смеси), анионных полимеров, производных метакриловой кислоты (сюда входят полимеры метакриловой кислоты, метакрилаты и тому подобное, а также их смеси), анионных полимеров, производных альгиновой кислоты (сюда входит альгиновая кислота, альгинаты и тому подобное, а также их смеси), анионных полимеров аминокислот (сюда входят полимеры аминокислот, соли аминокислот и тому подобное, а также их смеси), и им подобных соединений, а также их смесей. Наиболее предпочтительными полианионными компонентами являются компоненты, выбранные из анионных производных целлюлозы и их смесей, особенно карбоксиметилцеллюлозы.

Предпочтительно, чтобы полианионный компонент имел достаточный заряд для того, чтобы взаимодействовать или иным образом воздействовать, в частности, увеличивать, растворимость ТАК. Предпочтительно, чтобы такого взаимодействия было достаточно для того, чтобы ТАК практически полностью растворялись при терапевтически эффективных концентрациях. Предпочтительно, чтобы количество КПР в композиции составляло приблизительно от 0,1% (вес/об.) до 30% (вес/об.), более предпочтительно - приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 10% (вес/об.) и еще более предпочтительно - приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 0,6% (вес/об.).

Хлороксикомпоненты, входящие в состав данных композиций, по меньшей мере, способствуют сохранению композиций. Может быть использован любой подходящий хлороксикомпонент, который, по меньшей мере, способствует сохранению данных композиций. Такие хлороксикомпоненты включают, не ограничиваясь перечнем, гипохлориты, перхлораты, хлориты и тому подобное, а также их смеси.

Согласно одному из предпочтительных осуществлении, хлороксикомпонент включает хлоридный компонент. Предпочтительно, чтобы хлоридный компонент включал стабилизированные диоксиды хлора, хлориты щелочных металлов и тому подобное, а также их смеси. В настоящих композициях хлоритные компоненты являются очень эффективными и обеспечивают действенность консервантов, часто при относительно низкой концентрации, почти не оказывая вредного воздействия на ткань, в которую вводят композицию. Кроме того, хлороксикомпоненты, например, хлоритные компоненты, в значительной степени сохраняют свое консервирующее воздействие в присутствии КПР, например, полианионных компонентов. Не желая ограничивать изобретение какой-либо отдельной теорией или механизмом действия, авторы изобретения предполагают, что такие хлороксикомпоненты в присутствии КПР находятся в основном в свободном состоянии или практически не взаимодействуют с КПР.

Хлороксикомпоненты в композициях могут быть эффективными в количестве менее приблизительно 1% (вес/об.) или 0,8% (вес/об.). Согласно предпочтительному осуществлению хлороксикомпоненты могут содержаться в смесях в количестве от приблизительно 500 м.д. (миллионных долей) (вес/об.) или меньше, предпочтительно, около 10 м.д. (вес/об.), до приблизительно 200 м.д. (вес/об.).

Согласно одному из осуществлений в композиции используются дополнительные консерванты, отличные от хлороксикомпонентов. Согласно настоящему изобретению может быть использован любой подходящий дополнительный консервант, при условии, что он совместим с хлороксикомпонентом, ТАК и КПР. Могут использоваться консервирующие компоненты, хорошо известные и/или обычно применяемые в фармацевтике. Примеры включают, не ограничиваясь перечнем, сорбиновые кислоты, хлориды бензалкония, хлор бутиловые спирты и алкиловые эфиры n-гидроксибензойных кислот и тому подобное, а также их смеси. При наличии дополнительного консервирующего компонента предпочтительно, чтобы его количество вместе с хлороксикомпонентом было достаточным для эффективного сохранения композиции.

Композиции включают жидкий компонент-носитель, например водный жидкий компонент-носитель. Предпочтительно, чтобы композиции имели величину рН около 7 и выше, более предпочтительно - приблизительно от 7 до 9.

В соответствии с широким аспектом настоящего изобретения представлены композиции, включающие ТАК, КПР, хлоридный компонент и водный жидкий носитель. Предпочтительно, чтобы ТАК был тартратом бримонидина. Предпочтительно, чтобы КПР представлял собой анионное производное целлюлозы, более предпочтительно, чтобы он являлся карбоксиметилцеллюлозой, например, в количестве приблизительно от 0,2% до 0,6% (вес/об.).

Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения представлены композиции, включающие тартрат бримонидина, КПР, хлоридный компонент и водный жидкий компонент-носитель. Тартрат бримонидина представлен в количестве, эффективном для обеспечения требуемого эффекта на человека или животного после введения композиции человеку или животному, и предпочтительно, чтобы КПР представлял собой карбоксиметилцеллюлозу.

Согласно еще одному широкому аспекту настоящего изобретения представлены композиции, включающие ТАК и консервирующий компонент в количестве, эффективном для того, чтобы, по меньшей мере, способствовать сохранению композиций. Предпочтительно, чтобы консервирующие компоненты включали хлороксикомпоненты, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые являются биологически приемлемыми, химически стабильными и не оказывают существенного вредного воздействия на ТАК в композициях или на пациентов, которым вводят композиции. Предпочтительно, чтобы такие композиции практически не содержали циклодекстрина.

Предпочтительно, чтобы настоящие композиции являлись офтальмологически приемлемыми, то есть не обладали вредными или токсическими свойствами, которые могли бы повредить глаз человека или животного, которым вводят эти композиции.

Любой отличительный признак или комбинация признаков, описанных выше, находится в пределах объема настоящего изобретения при условии, что признаки, входящие в любую такую комбинацию, не являются взаимоисключающими, как будет ясно из контекста, описания данного изобретения и знания среднего специалиста в этой области.

Дополнительные преимущества и аспекты настоящего изобретения поясняются следующим подробным описанием и формулой изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Чертеж представляет собой график зависимости растворимости тартрата бримонидина от рН при различных концентрациях карбоксиметилцеллюлозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлены композиции, содержащие ТАК, КПР и хлороксикомпоненты. ТАК в настоящих композициях более растворимы и могут более эффективно использоваться в качестве терапевтических агентов. В настоящих композициях соответствующие КПР для увеличения растворимости ТАК могут применяться одновременно с хлороксикомпонентами, практически не оказывая вредного воздействия на консервирующую способность хлороксикомпонентов. Другими словами, КПР, использованные в настоящих композициях, могут эффективно увеличивать растворимость ТАК без существенного влияния на функции других компонентов композиций. Использованные в настоящих композициях КПР могут эффективно увеличивать растворимость ионизированных ТАК, неионизированных ТАК, либо и тех и других.

Хлороксикомпоненты включены в настоящие композиции для обеспечения сохранения композиций. В частности, хлороксикомпоненты практически не подвергаются вредному воздействию со стороны КПР, присутствующих в композициях. Кроме того, хлороксикомпоненты в композициях являются эффективными, по существу, не вызывая чрезмерного повреждения или раздражения тканей, в которые вводят настоящие композиции.

Настоящие композиции могут, и это является предпочтительным, включать жидкие компоненты-носители. К примеру, компоненты часто имеют свойства жидкостей, например, жидкие растворы.

Предпочтительней выбирать ТАК таким образом, чтобы извлечь пользу от присутствия КПР и хлороксикомпонентов. Обычно благодаря присутствию КПР ТАК приобретают повышенную кажущуюся растворимость, предпочтительно, повышенную кажущуюся растворимость в воде.

Предпочтительно, чтобы ТАК имели в настоящих композициях более высокую растворимость при величинах рН больше 7, по сравнению с теми же ТАК в тех же концентрациях в аналогичных композициях, но без КПР. Более предпочтительно, чтобы ТАК имели более высокую растворимость в настоящих композициях при величинах рН в интервале приблизительно от 7 до 10, по сравнению с ТАК в тех же композициях и в аналогичных концентрациях, но без КПР.

Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения считают, что более растворимые ТАК способны лучше проникать через липидные мембраны, чем нерастворимые ТАК. Кроме того, авторы изобретения считают, что растворимые ТАК обладают меньшими физическими размерами и поэтому в большей степени способны физически проникать или диффундировать через липидные мембраны.

Согласно одному из осуществлений КПР данного изобретения способны увеличивать растворимость ТАК в тех средах, в которые их вводят в терапевтически эффективных концентрациях. Предпочтительно, чтобы биологические среды, в которые вводят настоящие композиции, имели величину рН в интервале приблизительно от 7 до 9. Например, композиция, содержащая КПР и ТАК, может вводиться в роговицу глаза человека, имеющую величину рН около 7, при которой ТАК в значительной степени растворим в области введения. Кроме того, согласно одному из осуществлений ТАК, солюбилизированные с помощью КПР, в области введения легче диффундируют через биологические липидные мембраны, чем ТАК, растворимость которых не увеличивалась с помощью КПР. Предпочтительно, чтобы солюбилизация ТАК уменьшала раздражение чувствительных тканей при контакте или взаимодействии с ТАК.

Примеры терапевтически активных компонентов, которые могут быть включены в настоящие композиции, включают, но не ограничиваются перечнем, антибактериальные вещества, такие как антибиотики группы бета-лактамов, например цефокситин, н-формамидоилтиенамицин и другие производные тиенамицина, тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), неомицин, карбенициллин, колистин, пенициллин G, полимиксин В, ванкомицин, цефазолин, цефалоридин, циброрифамицин, грамицидин, бацитрацин и сульфонамиды; антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, канамицин, амикацин, сизомицин и тобрамицин; налидиксовую кислоту и ее аналоги, такие как норфлоксацин и противомикробная комбинация фтораланин/пентизидон, нитрофуразоны и их аналоги; антигистаминные препараты и противоотечные средства, такие как пириламин, хлорфенирамин, тетрагидразолин, антазолин и их аналоги; ингибиторы высвобождения тучными клетками гистамина, такие как кромолин; противовоспалительные средства, такие как кортизон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, бетаметазон, дексаметазон, дексаметазона натрия фосфат, преднизон, метилпреднизолон, медризон, фторметолон, преднизолон, преднизолона натрия фосфат, триамциналон, индаинетацин, сулиндак, их соли и соответствующие сульфиды, а также их аналоги; мистические средства и антихолинергические средства, такие как экотиофат, пилокарпин, физостигмина салицилат, диизопропилфторфосфат, эпинефрин, дипивалоилэпинефрин, неостигмина экотиопата иодид, демекарима бромид, карбамоилхолина хлорид, метахолин, бетанехол и их аналоги; мидриатические средства, такие как атропин, гоматропин, скополамин, гидроксиамфетамин, эфедрин, кокаин, тропикамид, фенилэфрин, циклопентолат, оксифеноний, эукатропин и тому подобное, а также их смеси.

Другими ТАК являются: противоглаукомные препараты, например тимолол и особенно его соль с малеиновой кислотой, а также R-тимолол и комбинация тимолола или R-тимолола с пилокарпином; другие адренергические агонисты или антагонисты, такие как эпинефрин и эпинефриновый комплекс, либо пролекарства, такие как битартрат, борат, гидрохлорд и производные дипивефрина; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид, дихлорфенамид, 2-(n-гидроксифенил)-тиотиофенсульфонамид, 6-гидрокси-2-бензотиазолсульфонамид и 6-пивалоилокси-2-бензотиазолсульфонамид; антипаразитарные средства и/или антипротозойные средства, такие как ивермектин, пириметамин, трисульфапиримидин, клиндамицин и кортикостероидные препараты; соединения, обладающие противовирусной активностью, такие как ацикловир, 5-йод-2-дезоксиуридин (ИДУ), аденозин-арабинозид (Ara-А), трифтортимидин, интерферон и интерферонсодержащие препараты, такие как поли I:С; противогрибковые агенты, такие как амфотерицин В, нистатин, флуцитозин, натамицин и миконазол; анестезирующие средства, такие как этидокаина кокаин, беноксинат, дибукаина гидрохлорид, диклонина гидрохлорид, непаин, фенакаина гидрохлорид, пиперокаин, пропаракаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, гексилкаин, бупивакаин, лидокаин, мепивакаин и прилокаин; офтальмологические диагностические средства, такие как: а) средства, используемые для обследования сетчатки, например, флуоресцеин натрия, b) средства, используемые для обследования конъюнктивы, роговицы и слезного аппарата, такие как флуоресцеин и бенгальская роза, и с) средства, используемые для обследования аномальных реакций зрачка, такие как метахолин, кокаин, адреналин, атропин, гидроксиамфетамин и пилокарпин; офтальмологические средства, используемые в хирургии в качестве вспомогательных средств, такие как альфа-химотрипсин и гиалуронидаза; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и дефероксамин; иммунодепрессанты и антиметаболиты, такие как метотрексат, циклофосфамид, 6-меркаптопурин и азатиоприн, и комбинации выше упомянутых соединений, например, комбинации антибиотиков и противовоспалительных средств (комбинация неомицина сульфата и дексаметазона натрия фосфата), а также комбинации, попутно используемые для лечения глаукомы, например, комбинация тимолола малеата и ацеклидина; и тому подобное, а также их смеси.

Согласно предпочтительному осуществлению полезные ТАК включают адренергические агонисты. Предпочтительно, чтобы адренергические агонисты представляли собой молекулы, содержащие амины. Кроме того, предпочтительно, чтобы адренергические агонисты, молекулы которых содержат амины, имели величины рКа больше 7, предпочтительно, приблизительно от 7 до 9.

Более предпочтительно, чтобы полезные ТАК включали альфа-адренергические агонисты. Примеры альфа-адренергических агонистов включают, но не исчерпываются перечнем, адрафинил, адренолон, амидефрин, апраклонидин, будралазин, клонидин, циклопентамин, детомидин, диметофрин, дипивефрин, эфедрин, эпинефрин, фенксазолин, гуанабенз, гуанфацин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изометептен, мефентермин, метараминол, метоксамин, метилгексанамин, метизолен, мидодрин, нафазолин, норэпинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксиметазолин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенилпропилметиламин, фоледрин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, рилменидин, синефрин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, туаминогептан, тимазолин, тирамин, ксилометазолин и тому подобное, а также их смеси.

Согласно еще более предпочтительному осуществлению полезные ТАК включают альфа-2-адренергические агонисты. Использующийся здесь термин "альфа-2-адренергический агонист" включает такие химические структурные единицы, как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые вызывают симпатолитическую реакцию нервной сети, приводящую к повышенной аккомодации, например, путем связывания с пресинаптическими альфа-2-рецепторами на симпатических постганглионарных нервных окончаниях или, например, с постсинаптическими альфа-2-рецепторами на гладкомышечных клетках. Симпатолитическая реакция характеризуется ингибированием, уменьшением или предотвращением влияний импульсов, передаваемых симпатической нервной системой. Альфа-2-адренергические агонисты изобретения связываются с альфа-2-адренергическими рецепторами пресинаптически, вызывая отрицательную ответную реакцию, приводящую к уменьшению высвобождения нейронного норэпинефрина (норадреналина). Кроме того, они также работают на альфа-2-адренергических рецепторах постсинаптически, ингибируя стимулированное бета-адренергическими рецепторами образование циклического АМФ, способствующего релаксации ресничной мышцы, в дополнение к воздействиям постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов на другие внутриклеточные пути метаболизма. Активность в отношении либо пре-, либо постсинаптических альфа-2-адренергических рецепторов будет приводить к уменьшению адренергического влияния. Уменьшение адренергического влияния приводит к увеличению сокращений, проистекающему из холинергических иннерваций. Альфа-2-адренергические агонисты включают также соединения, обладающие нейропротекторной активностью. Например, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)-хиноксалин является альфа-2-адренергическим агонистом, который обладает нейропротекторной активностью, механизм которой неизвестен.

Ниже представлен перечень типичных альфа-2-адренергических агонистов, предпочтительных для настоящего изобретения, но не ограничивающих изобретение конкретными перечисленными группами и соединениями: иминоимидазолины, включая клонидин, апраклонидин; имидазолины, включая нафазолин, ксилометазолин, тетрагидрозолин и трамазолин; имидазолы, включая детомидин, медетомидин и дексмедетомидин; азепины, включая В-НТ 920 (6-аллил-2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин) и В-НТ 933; тиазины, включая ксилазин; оксазолины, включая рилменидин; гуанидины, включая гуанабенз и гуанфацин; катехоламины и тому подобное.

Наиболее предпочтительные альфа-2-адренергические агонисты включают хиноксалиновые компоненты. Согласно одному из осуществлений хиноксалиновые компоненты включают хиноксалин, его производные и их смеси. Предпочтительно, чтобы производные хиноксалина содержали (2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. Более предпочтительно, чтобы производные хиноксалина содержали 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин. "Галогенид" в 5-галогенид-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалине может быть фтором, хлором, йодом либо, предпочтительно, бромом с образованием 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина. Еще более предпочтительно, чтобы производное хиноксалина, которое должно быть использовано согласно настоящему изобретению, включало тартрат 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, или тартрат бримонидина.

Широко известны и другие полезные производные хиноксалина. Например, полезные производные хиноксалина включают соединения, раскрытые Burke и др. в патенте US 5703077. Смотри также Danielwicz и др., патент №3890319.

Хиноксалин и его производные, например тартрат бримонидина, являются аминосодержащими соединениями и предпочтительно имеют величину рКа больше 7, более предпочтительно, приблизительно от 7,5 до 9.

В частности, предполагается, что аналоги перечисленных выше соединений, действующие как альфа-2-адренергические агонисты, также охватываются данным изобретением.

Предпочтительно, чтобы альфа-2-адренергические агонисты, например перечисленные выше соединения, активировали один или более альфа-2А-адренергических рецепторов, альфа-2 В-адренергических рецепторов и альфа-20-адренергических рецепторов.

Другие полезные ТАК включают глазные гипотензивные средства (Woodward и др., патент US 5688819), циклоспорины (Ding и др., патент US 5474979), "андрогенные" слезы (препарат, стимулирующий функцию слезных желез при синдроме сухости глаз, обусловленном недостаточностью в организме мужского полового гормона андрогена) (Sullivan и др., патент US 5620921), производные пиранохинолинона (Cairns и др., патент US 4474787), соединения, обладающие ретиноподобной активностью (Chandraratna, патент US 5089509), кеторолак/пиррол-1-карбоновые кислоты (Muchowski и др., патент US 4089969), офлоксацины/производные бензоксазинов (Hayakawa и др., патент US 4382892), мемантины (Lipton и др., патент US 5922773), RAR-антагонисты (RAR, retinoid acid receptors, рецепторы ретиноевой кислоты) (Klein и др., патент US 5952345), RAR-альфа-агонисты (Teng и др., патент US 5856490).

Согласно одному из осуществлений ТАК, например тартрат бримонидина, содержатся в композиции в основном в неионизированной форме. Согласно другому осуществлению ТАК являются в основном неионизированными в среде, в которую их вводят, например, в роговице глаза человека. Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом действия, авторы изобретения считают, что неионизированные формы ТАК облегчают их проникновение через мембранные липидные бислои.

Согласно настоящему изобретению могут использоваться любые подходящие КПР, отличные от циклодекстрина. В одном из осуществлений изобретения КПР включают пирролинидоновые компоненты. Примерами пирролинидоновых компонентов являются поливинилпирролинидоны, их производные, а также их смеси. Согласно предпочтительному осуществлению КПР содержат полианионные компоненты. Предпочтительные полианионные компоненты включают, но не исчерпываются перечнем, соединения, увеличивающие кажущуюся растворимость, предпочтительно, растворимость в воде плохо растворимых ТАК и/или повышающие стабильность ТАК и/или снижающие нежелательные побочные эффекты ТАК. Кроме того, предпочтительно, чтобы полианионный компонент являлся офтальмологически приемлемым при используемых концентрациях. Предпочтительно также, чтобы полианионный компонент включал три (3) или более анионных (или отрицательных) заряда. В случае, когда полианионный компонент представляет собой полимерное вещество, предпочтительно, чтобы каждое из повторяющихся звеньев полимера содержало дискретный анионный заряд. Наиболее предпочтительными анионными компонентами являются те, которые растворимы в воде, например компоненты, растворимые при концентрациях, использующихся в предпочтительной в данный момент жидкой водной среде, такой как жидкая водная среда, содержащая полианионный компонент и хлоридный компонент.

Предпочтительно, чтобы полианионный компонент содержал достаточное количество анионов для того, чтобы взаимодействовать с ТАК. Предполагается, что такое взаимодействие является желательным для солюбилизации ТАК и/или для поддержания ТАК в растворенном виде в компоненте-носителе, например в жидкой среде.

Полианионные компоненты также включают одно или более полимерных веществ, содержащих многочисленные анионные заряды. Примеры включают:

металл-карбоксиметилкрахмалы

металл-карбоксиметилгидроксиэтилкрахмалы

гидролизованные полиакриламиды и полиакрилонитрилы

гепарин

гомополимеры и сополимеры одного или более следующих соединений:

акриловых и метакриловых кислот

акрилатов и метакрилатов металлов

альгиновой кислоты

альгинатов металлов

винилсульфоновой кислоты

винилсульфоната металла

аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и им подобные аминокислоты

металлических солей аминокислот

n-стиролсульфоновой кислоты

n-стиролсульфоната металла

2-метакрилоилоксиэтилсульфоновых кислот

2-метакрилоилоксиэтилсульфонатов металлов

3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфоновых кислот

3-метакрилоилокси-2-гидроксипропилсульфонатов металлов

2-акриламидо-2-метилпропансульфоновых кислот

2-акриламидо-2-метилпропансульфонатов металлов

аллилсульфоновой кислоты

аллилсульфоната металла и тому подобного.

Согласно одному из осуществлений полианионные компоненты включают анионные полисахариды, отличные от циклодекстринов, которые при более высоких значениях рН, например при рН около 7 или выше, имеют тенденцию к существованию в ионизированных формах. Далее приведены некоторые примеры полианионных полисахаридов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению.

Полидекстроза представляет собой произвольно связанный конденсированный полимер декстрозы, который лишь частично метаболизируется у млекопитающих. Полимер может содержать незначительное количество связанного сорбита, лимонной кислоты и глюкозы.

Хондроитинсульфат, известный также как хондроитинсульфат натрия, представляет собой мукополисахарид, обнаруженный во всех тканях человека, особенно в хрящах, скелете, сухожилиях, связках и стенках сосудов. Этот полисахарид экстрагируют и очищают из акульих хрящей.

Каррагенан представляет собой линейный полисахарид, содержащий чередующиеся звенья галактозы и 3,6-ангидрогалактозы, те и другие могут быть сульфатированными либо несульфатированными, соединенные чередующимися (1→3) и β(1→4)-гликозидными связями. Каррагенан является гидроколлоидом, который получают в результате тепловой экстракции из некоторых видов красной морской водоросли и ирландского мха (каррагена).

Мальтодекстрины представляют собой водорастворимые полимеры глюкозы, образующиеся при реакции крахмала с кислотой и/или ферментами в присутствии воды.

Было установлено, что другими полисахаридами, полезными для настоящего изобретения, являются гидрофильные коллоидные вещества, включающие природные смолы, такие как геллановая смола, альгинатные смолы, то есть аммонийные соли и соли щелочных металлов альгиновой кислоты, а также их смеси. Кроме того, полезным для настоящего изобретения является также хитозан, представляющий собой общее наименование дезацетилированного хитина. Хитин является природным соединением, содержащим поли-(N-ацетил-D-глюкозамин). Геллановую смолу получают ферментацией элодеи (elodea) бактериями рода Pseudomonas, приводящей к образованию внеклеточного гетерополисахарида. Альгинаты и хитозан в виде сухого порошка имеются в продаже в фирме Protan, Inc., Commack, Нью-Йорк. Геллановая смола имеется в продаже в фирме Kelco Division of Merck & Co., Inc., Сан-Диего, Калифорния.

Как правило, альгинатами могут быть любые водорастворимые альгинаты, включая альгинаты щелочных металлов, например натриевые, калиевые, литиевые, рубидиевые и цезиевые соли альгиновой кислоты, а также соль аммония, и растворимые альгинаты органических оснований, например альгинаты моно-, ди- или триэтаноламина, анилинальгинаты и тому подобное. Для получения гелеобразных композиций согласно изобретению в большинстве случаев используют приблизительно от 0,2 до 1 вес.%, предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 3,0 вес.% ионных полисахаридов геллана, альгината или хитозана от общего веса композиции.

Наиболее предпочтительный класс полианионных компонентов включает анионные производные целлюлозы. Анионные производные целлюлозы включают металл-карбоксиметилцеллюлозы, металл карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, а также их производные.

Данные полианионные компоненты часто могут находиться в неионизированном состоянии, например в твердом виде, в сочетании с противоионом, в частности с совокупностью дискретных катионов, количество которых равно количеству дискретных анионных зарядов, так что неионизированный полианионный компонент является электрически нейтральным. Например, данные неионизированные полианионные компоненты могут быть представлены в виде кислоты и/или в сочетании с одним или более металлами. Поскольку полианионные компоненты предпочтительно являются офтальмологически приемлемыми, желательно, чтобы металл, ассоциированный с неионизированным полианионным компонентом, был офтальмологически приемлемым при использованных концентрациях. Наиболее предпочтительная группа металлов включают щелочные металлы, например натрий и калий, щелочно-земельные металлы, например, кальций и магний, а также их смеси. Натрий является наиболее предпочтительным противоионном в неионизированном полианионном компоненте. В настоящем изобретении могут быть использованы полианионные компоненты, которые в неионизированном состоянии объединены с катионами, отличными от H⁺ и катионов металлов.

Согласно предпочтительному осуществлению полианионные полимеры являются циклизованными. Более предпочтительно, чтобы циклизованные анионные полимеры включали менее десяти мономерных звеньев. Еще более предпочтительно, чтобы циклизованные полианионные полимеры включали менее семи мономерных звеньев.

Количество КПР в данных композициях не имеет решающего значения, поскольку растворимость альфа-2-адренергического агониста, по меньшей мере, отчасти повышена, и он присутствует в биологически приемлемом количестве. Это количество должно быть эффективным для выполнения требуемой функции или функций в данной композиции и/или после введения человеку или животному. Согласно одному из осуществлений количество КПР, предпочтительно, полианионного компонента, является достаточным для образования комплекса, по меньшей мере, с основным количеством и более предпочтительно, практически со всем количеством ТАК в настоящей композиции. Согласно одному из предпочтительных осуществлений количество полианионного компонента в данной композиции составляет приблизительно от 0,1 до 30% (вес/об.) или более от общего объема композиции. Предпочтительно, чтобы количество полианионного компонента находилось в интервале приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 10% (вес/об.). Более предпочтительно, чтобы количество полианионного компонента находилось в интервале приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 0,6% (вес/об.). Еще более предпочтительно, чтобы полианионный компонент представлял собой карбоксиметилцеллюлозу и содержался в композиции в количестве приблизительно от 0,2% (вес/об.) до 0,6% (вес/об.). Особенно предпочтительная концентрация карбоксиметилцеллюлозы в настоящей композиции составляет около 0,5%.

Согласно одному из осуществлений карбоксиметилцеллюлоза может способствовать солюбилизации ионизированных ТАК. Согласно другому осуществлению карбоксиметилцеллюлоза может способствовать увеличению растворимости неионизированных ТАК. Согласно предпочтительному осуществлению карбоксиметилцеллюлоза способствует увеличению растворимости ионизированного тартрата бримонидина.

В соответствии с широким аспектом изобретения консервирующие компоненты выбирают таким образом, чтобы они были эффективными и действовали в качестве консервантов в настоящих композициях в присутствии КПР, и желательно, чтобы они имели пониженную токсичность, и еще желательней, чтобы они были практически нетоксичными при введении композиций человеку или животному.

Консерванты, обычно применяемые в фармацевтических композициях, часто менее эффективны при использовании их в присутствии солюбилизирующих агентов. В некоторых случаях такая сниженная эффективность консерванта может компенсироваться за счет использования больших количеств консерванта. Однако когда воздействие оказывается на чувствительные или болезненные ткани тела, такой подход неприемлем, поскольку консервант сам по себе может вызывать некоторую болезненную реакцию или чувствительность у человека или животного, которым вводят композицию.

Предпочтительно, чтобы данные консервирующие компоненты или компоненты, способствующие сохранению композиций, были эффективны при концентрациях менее приблизительно 1% (вес/об.) или 0,8% (вес/об.) и могли составлять 500 м.д. (вес/об.) или меньше, например, быть в интервале приблизительно от 10 м.д. (вес/об.) или меньше до 200 м.д. (вес/об.). Консервирующие компоненты или компоненты, способствующие сохранению композиций, согласно настоящему изобретению предпочтительно включают, не исчерпываясь перечнем, соединения, которые образуют комплексы с полианионным компонентом в меньшей степени, чем хлорид бензалкония.

Примеры компонентов, способствующих сохранению композиций, предпочтительно содержащих ТАК, включают, но не исчерпываются перечнем, окислительные консервирующие компоненты, например хлороксисоединения, пероксиды, надсоли, надкислоты и тому подобное, а также их смеси. Отдельные примеры хлороксисоединений, предпочтительные в качестве консервантов согласно настоящему изобретению, включают соединения типа гипохлоритов, хлоратов, перхлоратов и хлоритов. Примеры соединений типа хлоритов включают стабилизированный диоксид хлора (СДХ), хлориты металлов, такие как хлориты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, и тому подобное, а также их смеси. Хлорит натрия технической чистоты (или USP чистоты - фармацевтической чистоты согласно Фармакопеи США) является наиболее предпочтительным консервирующим компонентом. Точный химический состав некоторых компонентов хлоритного типа, например СДХ, полностью не установлен. Производство или получение некоторых компонентов хлоритного типа описано McNicholas в патенте US 3278447, приведенном здесь в качестве ссылки. Конкретные примеры предпочтительных СДХ включают продукты, продаваемые под товарным знаком Dura Klor компанией Rio Linda Chemical Company, Inc., и продукты, продаваемые под товарным знаком Anthium Dioxide компанией International Dioxide, Inc. Наиболее предпочтительным СДХ является продукт, продаваемый под торговым знаком Purite® компанией Allergan, Inc. Другие примеры окислительных консервантов включают пероксисоединения. Например, следовые количества пероксисоединений, стабилизированных стабилизатором перекиси водорода, таким как диэтилентриамин-пентаметиленфосфоновая кислота или 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, могут использоваться в качестве консерванта в компонентах, предназначенных для применения в глазной среде. Фактически может использоваться любое пероксисоединение, поскольку оно гидролизуется в воде с выделением перекиси водорода. Примеры таких источников перекиси водорода, обеспечивающих в результате эффективное количество перекиси водорода, включают декагидрат пербората натрия, пероксид натрия и пероксид мочевины. Установлено, что надуксусная кислота, органическое пероксисоединение, может быть нестабильной в данной системе. См., например патент US 5725887 (Martin и др.), который приведен здесь в качестве ссылки.

Согласно широкому аспекту изобретения в композиции могут быть включены дополнительные консерванты, отличные от окислительных консервирующих компонентов. Выбор консервантов может зависеть от способа введения. Консерванты, пригодные для композиций, подлежащих введению одним способом, могут обладать вредными свойствами, препятствующими их введению другим способом. Для назальных и глазных композиций предпочтительные консерванты включают четвертичные аммониевые соединения, в частности смесь алкилбензилдиметиламмониевых соединений и тому подобного, известную в основном как "хлорид бензалкония". Однако для композиций, предназначенных для ингаляций, предпочтительным консервантом является хлорбутанол и ему подобные соединения. Для композиций, предназначенных для ректального введения, могут использоваться другие консерванты, в частности алкиловые эфиры n-гидроксибензойной кислоты и тому подобное, а также их смеси, например смесь метилового, этилового, пропилового и бутилового эфиров, продаваемая под торговым знаком "Nipastat".

Согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения представляются композиции, содержащие ТАК, консервирующий компонент в количестве, эффективном для того, чтобы, по меньшей мере, способствовать сохранению композиций, предпочтительно, в количестве, эффективном для консервации композиций, и жидкий компонент-носитель. Предпочтительно, чтобы консервирующие компоненты включали хлороксикомпоненты, такие как соединения, ионы, комплексы и тому подобное, которые (1) не оказывают существенного вредного воздействия на ТАК в композициях или на пациентов, которым вводят композиции, и (2) являются в значительной степени биологически приемлемыми и химически стабильными. Такие композиции согласно настоящему изобретению содержат ТАК, хлороксикомпонент и жидкий компонент-носитель и, предпочтительно, практически не содержат циклодекстринов.

Предпочтительные для настоящего изобретения компоненты-носители выбраны таким образом, чтобы они были нетоксичными и не оказывали существенного вредного воздействия на данные композиции, на применение композиций или на человека или животного, которым вводят композиции. Согласно одному из осуществлений компонент-носитель является жидким носителем. Согласно предпочтительному осуществлению компонент-носитель является жидким водным компонентом-носителем. Наиболее предпочтительный водный жидкий компонент-носитель получают из солевого раствора, например стандартного физиологического раствора или стандартного буферного солевого раствора. Предпочтительно, чтобы водный жидкий носитель имел величину рН в интервале приблизительно от 6 до 9 или 10, более предпочтительно приблизительно от 6 до 8 и еще более предпочтительно - около 7,5. Предпочтительно, чтобы жидкая среда имела офтальмологически приемлемый уровень тоничности, например, по меньшей мере, около 200 мОсмоль/кг, более предпочтительно - в интервале приблизительно от 200 до 400 мОсмоль/кг, согласно особенно предпочтительному осуществлению, осмолярность или тоничность компонентов-носителей в основном соответствует тоничности жидкой среды глаза, в частности глаза человека.

Согласно одному из осуществлений компоненты-носители, содержащие ТАК, КПР и консерванты, могут иметь вязкость больше приблизительно 0,01 сантипуаз (сПз) при 25°С, предпочтительно - больше приблизительно 1 сПз, еще более предпочтительно - больше приблизительно 10 сПз при 25°С. Согласно предпочтительному осуществлению композиции имеют вязкость около 50 сПз при 25°С и содержат стандартный буферный солевой раствор, карбоксиметилцеллюлозу и тартрат бримонидина.

Для гарантии сохранения величины рН водного жидкого компонента-носителя и, следовательно, рН композиции, в требуемом интервале, водный жидкий компонент-носитель может включать, по меньшей мере, один буферный компонент. Хотя можно использовать любой подходящий буферный компонент, желательно выбрать такой компонент, который не производит значительного количества диоксида хлора или не выделяет значительных количеств газа, например, CO₂. Предпочтительно, чтобы буферный компонент представлял собой неорганическое соединение. Согласно настоящему изобретению целесообразно использовать буферные компоненты, содержащие щелочные и щелочно-земельные металлы.

Может использоваться любой подходящий компонент или компоненты с офтальмологически приемлемой тоничностью при условии, что такой компонент или компоненты являются совместимым с другими ингредиентами жидкого водного компонента-носителя и не обладают вредными или токсическими свойствами, которые могут навредить человеку или животному, которым вводят композиции. Примеры компонентов с предпочтительной тоничностью включают хлорид натрия, хлорид калия, маннит, декстрозу, глицерин, пропиленгликоль и их смеси. Согласно одному из осуществлений компонент с подходящей тоничностью выбирают из неорганических солей и их смесей.

Настоящие композиции для удобства могут быть представлены в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях, либо в виде жидких эмульсий типа "масло в воде" или "вода в масле". Настоящие композиции могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, вкусовые и ароматические агенты, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие вещества и тому подобное, например такие дополнительные ингредиенты, которые обычно используют в композициях подобного общего типа.

Настоящие композиции, представленные в виде водных суспензий, могут включать наполнители, подходящие для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая смола и аравийская камедь; диспергирующие или увлажняющие агенты, которые могут быть представлены природными фосфатидами, например лецитином, или продуктами конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации окиси этилена с неполными эфирами жирных кислот и гекситом, такими как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продуктами конденсации окиси этилена с неполными эфирами жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана, и тому подобным, а также их смесями. Такие водные суспензии могут также содержать один или более красителей, один или более вкусовых и ароматических агентов и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин и тому подобное, а также их смеси.

Настоящие композиции, представленные в виде масляных суспензий, могут быть приготовлены на основе растительного масла, например оливкового масла, кунжутного масла или кокосового масла, либо на основе минерального масла, например жидкого парафина. Такие суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для обеспечения приятного вкуса препарата, предназначенного для перорального приема, могут быть добавлены подсластители, например, те, что указаны выше, а также ароматические и вкусовые вещества.

Настоящие композиции также могут быть представлены в виде эмульсий типа "масло в воде". Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например жидкий парафин и тому подобное, а также их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами (эмульгаторами) могут быть природные смолы, например аравийская камедь или трагакантовая смола, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и эфиры либо неполные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат сорбитана, а также продукты конденсации указанных неполных эфиров с окисью этилена, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусовые и ароматические агенты.

Настоящие композиции, представленные в виде сиропов и эликсиров, могут быть приготовлены с использованием подсластителей, например тех, что были описаны выше. Такие лекарственные препараты могут также содержать средство для уменьшения раздражения, а также вкусовые и ароматические вещества и красители.

Конкретный размер дозы для какого-либо конкретного человека или животного зависит от различных факторов, включая активность использующегося активного компонента, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, пищевой рацион, время введения, способ введения, скорость выделения, сочетание лекарственных препаратов и тяжесть заболевания.

Следующие примеры иллюстрируют основные аспекты настоящего изобретения без ограничения объема охраны изобретения.

ПРИМЕР 1

Тартрат бримонидина имеет величину рКа около 7,78. Зависимость растворимости 0,5% (вес/об.) тартрата бримонидина от величины рН определяли в интервале рН приблизительно от 5 до 8 при 23°С в препарате, глазном растворе (Таблица I). Условимся, что концентрации адренергических агонистов, отличные от 0,5%, могут использоваться при условии, что они обладают терапевтической активностью. Таким же образом может быть изменена температура, например, кривые растворимости могут быть выполнены при 37°С (98,6°F). Наполнитель для композиции готовили предварительно растворяя поливиниловый спирт (ПВС) в воде. ПВС прибавляли приблизительно к 1/3 необходимого общего количества очищенной воды при постоянном перемешивании. Суспензию перемешивали в течение 20-30 минут, после чего нагревали до 80-95°С при постоянном перемешивании. Смесь удаляли от источника тепла не позднее чем через 1 час после достижения температуры 80-90°С и перемешивали еще 10 минут для достижения гомогенности (Часть I). Прочие ингредиенты глазного раствора, за исключением тартрата бримонидина, растворяли в отдельной емкости в дополнительной 1/3 части требуемого общего количества очищенной воды (Часть II). Затем смесь, содержащую ПВС (Часть I), количественно переносили в Часть II с помощью нескольких ополаскиваний очищенной водой. Раствор доводили до конечного объема очищенной водой без подведения рН.

Тартрат бримонидина взвешивали и переносили в пробирку емкостью 10 мл, содержащую 5 мл описанного выше наполнителя для композиции. Затем рН каждого образца доводили до нужной величины с помощью разбавленного раствора гидроксида натрия и/или разбавленной соляной кислоты. Образцы помещали в штатив на перемешивающей пластине и перемешивали с высокой скоростью до получения однородной массы в течение 2 дней; для предотвращения любой теплопередачи от перемешивающей пластины к образцам между штативом и перемешивающей пластиной размещали перегородку. На протяжении всего опыта контролировали температуру в лаборатории, и было установлено, что она составляет 23±1°С.

После двух дней перемешивания измеряли величину рН каждого образца, после чего приблизительно по 1 мл каждого образца помещали в микроцентрифужную (полипропиленовую) пробирку и центрифугировали со скоростью 4000 об/мин в течение 10 мин. Супернатант фильтровали через фильтр с размером пор 1 мкм (Whatman, 13 мм, PTFE политетрафторэтилен). Первые 3-4 капли фильтрата отбрасывали; оставшийся фильтрат собирали и количественно разбавляли подвижной фазой для ВЭЖХ. Разбавленный образец сразу же вводили в колонку ВЭЖХ (Dupont Zorbax, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм) для количественного анализа тартрата бримонидина. Контрольный образец 10,05% тартрата бримонидина готовили в наполнителе для композиции при рН 6,3-6,5 и анализировали до (необработанный) и после (обработанный) центрифугирования и фильтрации. Это делали для оценки возможной потери тартрата бримонидина на этих двух стадиях приготовления образца. Для обеспечения воспроизводимости результатов эксперимент повторяли в последующие дни.

Таблица I
Глазной раствор, содержащий 0,5% тартрата бримонидина
Ингредиент	%(вес/об.)
Тартрат бримонидина	0,50
Хлорид бензалкония, NF	0,0050
Поливиниловый спирт, USP	1,4
Хлорид натрия, USP	0,66
Цитрат натрия, дигидрат, USP	0,45
Соляная кислота, NF, или
Гидроксид натрия, NF, для подведения рН	5-8
Очищенная вода, USP	в достаточном количестве
NF - National Formulary, дополнение к Фармакопее США
USP - United States Pharmacopeia grade, реагент фармацевтической чистоты согласно Фармакопеи США

Данные по растворимости тартрата бримонидина в лекарственных наполнителях представлены в Таблице II. Результаты показывают, что растворимость тартрата бримонидина в значительной степени зависит от рН, а величина растворимости изменяется более чем на два порядка при рН в интервале от 5 до 8. Растворимость резко понижается с увеличением рН. Результаты для обработанных и необработанных контролей очень близки, что подтверждает, что центрифугирование и фильтрация не приводят к какой-либо значительной потере тартрата бримонидина. Два графика растворимости полученные в течение нескольких последовательных дней, согласуются друг с другом.

Таблица II
Растворимость тартрата бримонидина в глазном растворе при рН в интервале от 5 до 8
	ОПЫТ 1		ОПЫТ 2
Образец	pH^a	Растворимость^e		pH^a	Растворимость^e
1	5,55	≥164,4^b		5,50	≥200,6^b
2	5,92	132,6		5,92	160,8
3	6,14	30,4		6,06	50,1
4	6,57	7,55		6,90	3,19
5	7,00	2,69		7,40	1,19
6	7,45	1,17		7,77	0,63
7	7,83	0,62		7,86	0,58
8	-	-		7,88	0,54
Контроль (необр.)	-	0,486^c		-	-
Контроль (обр.)		0,484^d		-	-
^а Измерено после двухдневного перемешивания перед отбором образца для центрифугирования и фильтрации. ^b Представлены теоретические значения концентрации на основании веса образца. Раствор образца был прозрачным, что указывает на то, что тартрат бримонидина растворился полностью. ^с Концентрация тартрата бримонидина в контроле перед стадиями центрифугирования и фильтрации. ^d Концентрация тартрата бримонидина в контроле после стадий центрифугирования и фильтрации. ^е % вес/объем.

ПРИМЕР 2

Были определены графики зависимости растворимости тартрата бримонидина от рН в композициях (растворах), содержащих КПР и хлороксикомпонеты. В частности, было определено влияние натрий карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), КПР, на растворимость тартрата бримонидина при различных значениях рН. Различные концентрации КМЦ, изучавшиеся с тартратом бримонидина, составляли 0%, 0,056%, 0,17%, 0,5%, 1,5% (вес/об.) (Таблица III).

Проанализированные образцы также содержали изотонические компоненты, буферные компоненты и стабилизированный диоксид хлора (Purite™) (Таблица III). Натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хлорид натрия, хлорид калия, дигидрат хлорида кальция и гексагидрат хлорида магния были чистоты USP.

Таблица III
	Образец 1	Образец 2	Образец 3	Образец 4	Образец 5
Тартрат
бримонидина	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%(вес/об.)
КМЦ	0,0%	0,056%	0,17%	0,5%	1,5%(вес/об.)
СДХ^a	0,005%	0,005%	0,005%	0,005%	0,005%(вес/об.)
Хлорид натрия	0,58%	0,58%	0,58%	0,58%	0,58%(вес/об.)
Хлорид калия	0,14%	0,14%	0,14%	0,14%	0,14%(вес/об.)
Хлорид кальция,
дигидрат	0,02%	0,02%	0,02%	0,02%	0,02%(вес/об.)
Хлорид магния,
гексагидрат	0,006%	0,006%	0,006%	0,006%	0,006%(вес/об)
Борная кислота	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%	0,2%(вес/об.)
Тетраборат натрия,
декагидрат	0,14%	0,14%	0,14%	0,14%	0,14%(вес/об.)
^а Продается под товарным знаком Purite™ Allergan, Inc.

Каждый образец (с 1 по 5) исследовали в интервале рН приблизительно от 7 до 10. Пробирки, содержащие растворы образцов, помещали на лабораторный ротатор и оставляли для установления равновесия на пятнадцать дней при комнатной температуре (~21°С). Растворы образцов фильтровали через фильтр насосного типа диаметром 25 мм из ацетата полисульфонцеллюлозы с размером пор 0,45 мкм. Профильтрованные растворы анализировали на содержание бримонидина.

Для регистрации и определения концентраций растворенного тартрата бримонидина использовали стандартные методы ВЭЖХ и способы регистрации (Таблица IV). Был построен график зависимости растворимости от рН для каждой концентрации КМЦ. Экспериментальные точки соответствовали модифицированному уравнению Henderson-Hasselbalch, использующему нелинейный метод наименьших квадратов (Deltagraph version 4.0 Deltapoint, Inc.), Фиг.1. Величины R² показывают, что степень соответствия между экспериментальными данными и теоретическими данными, полученными из уравнения, выше 0,991.

Таблица IV
Растворимость тартрата бримонидина (%)
	0% КМЦ	0,056% КМЦ	0,17% КМЦ	0,5% КМЦ	1,5% КМЦ
pH
6,67		0,9302		1,4464
6,68	1,4246		1,4200
6,93			0,7302
7,10				0,3693
7,11	0,2064	0,2828
7,35					0,1904
7,56				0,1451
7,68	0,0786
7,77		0,0721
7,81			0,0735
8,10					0,0498
8,46				0,0313
8,50	0,0286
8,55			0,0328
8,67					0,0311
9,93		0,0234
9,94				0,0250
10,05			0,0241
10,09	0,0218
10,11					0,0222

Фиг.1 ясно показывает, что растворимость тартрата бримонидина возрастает по мере увеличения концентраций КМЦ. Например, при рН 7,5 образец, содержащий 0% КМЦ, давал в результате 1000 м.д. тартрата бримонидина; содержащий 0,056% КМЦ - 1300 м.д.; 0,17% КМЦ - 1300 м.д. и 0,5% КМЦ - 1600 м.д. При рН 7,5 образец, содержащий 1,5% КМЦ, давал около 1400 м.д., что меньше, чем для аналогичного раствора, содержащего 0,5% КМЦ. На данном этапе не ясно, что может быть причиной такого результата. Тем не менее, тартрат бримонидина более растворим в растворе, содержащем 1,5% КМЦ, чем в растворе, не содержащем КМЦ.

КМЦ также эффективна для увеличения растворимости тартрата бримонидина в биологической среде, например в биологической среде роговицы.

Хотя данное изобретение описано в отношении различных конкретных примеров и осуществлений, следует понимать, что изобретение не ограничивается этими примерами и что оно может быть различным образом осуществлено на практике в объеме следующих притязаний.

Было обнаружено, что композиции с низким содержанием (0,15% или ниже) активного компонента (тартрата бримонидина) и рН около 7 или более (т.е. рН близкое значению рКа) имеют эффективность, которая не отличается от эффективности известных композиций с более высоким содержанием (0,2% и более) активного компонента и рН ниже 7 (например, около 6,6). При одинаковой эффективности композиции с более низким содержанием активного компонента являются менее токсичными и оказывают существенно меньшие побочные эффекты, такие как аллергический конъюнктивит, сухость во рту, гиперемия конъюнктивы, выделения из глаз. Техническим результатом изобретения является создание композиции, которая является менее токсичной и оказывает существенно меньшие побочные эффекты при сохранении ее эффективности. Существенным признаком изобретения, благодаря которому достигается технический результат, является низкое содержание (0,15% или ниже) активного компонента и рН композиции около 7 или более.

Пример 3

Были проведены испытания препарата с содержанием тартрата бримонидина 0,15% и 0,2% у пациентов с глаукомой или повышенным внутриглазным давлением.

Для оценки эффективности и безопасности препарата бримонидин-пурит с концентрациями бримонидина 0,15% и 0,2% и бримонидина с концентрацией 0,2% лекарства вводили три раза в день. Препарат "бримонидин-пурит 0,15%" содержит 0,15% тартрата бримонидина при рН 7,2, консервант пурит - стабилизированный диоксид хлора (Purite™) и карбоксиметилцеллюлозу. Препарат "бримонидин-пурит 0,2%" отличается от вышеуказанного содержанием тартрата бримонидина - 0,2%. Препарат "бримонидин 0,2%" содержит 0,2% тартрата бримонидина при рН 6,3-6,5, консервант хлорид бензалкония.

Длительность исследований составила 12 месяцев. 381 пациенту назначали бримонидин-пурит 0,15%, 383 пациентам назначали бримонидин-пурит 0,2% и 383 пациентам назначали бримонидин 0,2%. Измерения внутриглазного давления осуществляли следующим образом: в 8 часов утра, 10 часов утра, 3 часа дня и 5 часов вечера на шестой неделе, 3, 6 и 12 месяцах исследований; в 8 часов утра и 10 часов утра на второй неделе и 9 месяце исследований. Безопасность оценивали по наличию нежелательных побочных эффектов, а также по другим глазным и системным измерениям. Исходные измерения были одинаковыми для всех трех групп. В течение периода исследования не было статистически значимых отличий в среднем внутриглазном давлении и в средних значениях изменений по сравнению с исходными значениями для всех трех групп. В группах, принимавших бримонидин-пурит 0,15% и бримонидин 0,2%, отличие в среднем внутриглазном давлении было менее 1 мм рт.ст. в каждый момент измерений.

В ходе исследования проводили мониторинг признаков и симптомов нежелательных эффектов (см. Таблицу V).

Таблица V
Наличие нежелательных эффектов у пациентов с глаукомой или повышенным внутриглазным давлением в результате лечения бримонидин-пуритом 0,15%, бримонидин-пуритом 0,2% и бримонидином 0,2% в течение 12 месяцев.
Нежелательный эффект	Бримонидин-пурит 0,15% (кол-во пациентов = 381) Кол-во случаев (%)	Бримонидин-пурит 0,2% (кол-во пациентов = 383) Кол-во случаев (%)	Бримонидин 0,2% (кол-во пациентов = 383) Кол-во случаев (%)
Аллергический конъюктивит	35 (9,2%)	56 (14,6%)	60 (15,7%)
Сухость во рту	20 (5,3%)	36 (9,4%)	40 (10,4%)
Гиперемия конъюктивы	69 (18,2%)	81 (21,1%)	98 (25,6%)
Выделения из глаз	5 (1,3%)	7 (1,8%)	15 (3,9%)

Исследователи оценивали большинство нежелательных эффектов как умеренные. Общая частота нежелательных явлений была ниже в группе, принимавшей бримонидин-пурит 0,15%, по сравнению с группами, принимавшими бримонидин-пурит 0,2% и бримонидин 0,2%.

В группе, принимавшей бримонидин-пурит 0,15%, случаи аллергического конъюнктивита были на 41% реже, чем в группе, принимавшей бримонидин 0,2%. Пациенты, принимавшие бримонидин-пурит 0,15%, чувствовали себя более комфортно и удовлетворительно.

Выводы: через 12 месяцев испытаний было показано, что снижение внутриглазного давления при лечении бримонидин-пуритом 0,15% и бримонидин-пуритом 0,2% было сравнимо с результатами лечения бримонидином 0,2% у пациентов с глаукомой и повышенным внутриглазным давлением. Бримонидин-пурит 0,15% показал наиболее лучшую безопасность и переносимость, значительное снижение побочных эффектов, улучшение самочувствия и большую степень комфортности у пациентов по сравнению с препаратами с более высокой концентрацией активного вещества.

Исследования растворимости

Для определения растворимости разных солей бримонидина мы использовали методику выбора соли in situ. Скрининг солей in situ представляет собой метод, позволяющий проводить отбор солей с использованием лишь нескольких миллиграммов лекарства. Данный метод включает добавление основания к избытку кислоты и определение равновесной растворимости основания. Можно наблюдать образование кристаллов солей, полученных таким путем. После определения растворимости основания, используя растворимость продукта, полученного из основания и кислоты, можно установить растворимость солей. Между определением in situ растворимости солей и фактической растворимостью солей наблюдали хорошую корреляцию. Для основания, добавляемого к кислоте при рН ниже рН, соответствующего максимальной растворимости оснований, верны следующие соотношения:

S (мг/мл)=(√K_sp)(MW),

где MW - молекулярная масса;

K_sp=[s] [А_{ионизир.}]; и

А_{ионизир.}=[A]_s/(1+[h⁺]/K_a')

где S (мг/мл) = расчетная растворимость соли, K_sp = растворимость продукта. Полученного из основания и кислоты, [s] = молярная концентрация основания, определенная ВЭЖХ, А_{ионизир}=концентрация кислоты в ионизированном виде, [А]_s= концентрация кислоты в растворе, и К_a' = константа диссоциации кислоты. Вышеприведенные соотношения предполагают стехиометрическое соотношение 1:1 для соли.

Для образования солей бримонидина in situ смешивали 2 мл раствора подходящей кислоты с бримонидином. Раствор затем фильтровали и проводили его анализ методом ВЭЖХ. Результаты определения растворимости приведены ниже. В качестве контроля использовали тартрат бримонидина. Приблизительная растворимость, полученная этим методом, составляет 22 мг/мл, что хорошо коррелирует с фактической растворимостью соединений в воде, составляющей 34 мг/мл. Влияние рН на растворимость можно без труда вычислить.

Растворимость разных солей бримонидина определяли в фосфатном буфере. Фосфатный буферный раствор содержал 30 мМ фосфата натрия (двухосновного), его рН доводили до 7,2 перед проведением исследования растворимости. В сосуд с буферным раствором, содержащий фосфатный буфер, добавляли избыток каждой из солей бримонидина в твердой форме и сосуд помещали в линейный шейкер при комнатной температуре.

В заданные моменты времени (через 3 часа и 72 часа) из сосуда отбирали аликвоты, фильтровали для удаления любых твердых форм бримонидина и анализировали с помощью ВЭЖХ. Необходимую пропускную способность фильтрующего материала определяли, проводя предварительно исследования насыщения.

Концентрации солей бримонидина в образцах определяли с использованием следующих условий/систем ВЭЖХ:

Подвижная фаза: вода : ацетонитрил : метанол (84:8:8), содержащая 17 мМ одноосновного фосфата калия и 0,25 мМ 1-гептанасульфоновой кислоты (натриевая соль).

Колонка: вода, С-18, 4,6×7,5 мм, размер частиц 3,5 мкм (P/N WA T066224)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Детектор: 264 нм

Время прохождения: 10 мин

Вводимое количество: 20 мкл

Таблица VI
Растворимость солей бримонидина: растворимость выражена как концентрация свободного основания (бримонидина)
Соль бримонидина	Анализ через 3 часа (мг/мл)*	Анализ через 72 часа (мг/мл)*
Бензоат	15,95	16,42
Цитрат	21,04	22,66
ЭДТА	7,62	8,13
Фумарат	2,79	3,07
Малеат	5,05	5,91
Салицилат	1,99	2,69
Сорбат	18,43	20,47
Сукцинат	5,11	4,77

Таблица VII
Растворимость солей бримонидина: растворимость выраженная как концентрация соли
Соль бримонидина	Анализ через 3 часа (мг/мл)*	Анализ через 72 часа (мг/мл)*
Бензоат	22,62	23,29
Цитрат	36,18	38,29
ЭДТА	15,23	16,27
Фумарат	3,9	4,3
Малеат	7,06	9,65
Салицилат	2,93	3,96
Сорбат	25,51	28,33
Сукцинат	7,17	6,7
*1% (мас./об.) = 10 мг/мл

Claims

1. Композиция для офтальмологических средств, содержащая терапевтически активный компонент, представляющий собой тартрат 5-бромо-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалина, в эффективном количестве и жидкий компонент-носитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит хлороксикомпонент в количестве, эффективном для сохранения композиции, и компонент, повышающий растворимость, представляющий собой карбоксиметилцеллюлозу, причем содержание терапевтически активного компонента составляет не более примерно 0,1451% при рН 7,56 или выше.

2. Композиция по п.1, где компонент, повышающий растворимость, представлен в количестве приблизительно от 0,1 до 30% (вес./об.).

3. Композиция по п.1, где компонент, повышающий растворимость, представлен в количестве приблизительно от 0,2 до 10% (вес./об.).

4. Композиция по п.1, где компонент, повышающий растворимость, представлен в количестве приблизительно от 0,2 до 0,6% (вес./об.).

5. Композиция по п.1, представляющая собой раствор.

6. Композиция по п.1, которая имеет величину рН приблизительно от 7,56 до 9.