RU2288215C2 - Аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы - Google Patents
Аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2288215C2 RU2288215C2 RU2002123590/04A RU2002123590A RU2288215C2 RU 2288215 C2 RU2288215 C2 RU 2288215C2 RU 2002123590/04 A RU2002123590/04 A RU 2002123590/04A RU 2002123590 A RU2002123590 A RU 2002123590A RU 2288215 C2 RU2288215 C2 RU 2288215C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon
- alkyl
- proviso
- group
- fatty acids
- Prior art date
Links
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 50
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 12
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 title abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001337 aliphatic alkines Chemical class 0.000 claims description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 8
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 abstract description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 11
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- -1 alkyl acetylenide Chemical compound 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 4
- GWJIBEXHLZWCRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(11-bromoundecoxy)oxane Chemical compound BrCCCCCCCCCCCOC1CCCCO1 GWJIBEXHLZWCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- IIYALNBCDFGNNL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentoxy)oxane Chemical compound BrCCCCCOC1CCCCO1 IIYALNBCDFGNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMCOVMLVJCDVNE-UHFFFAOYSA-N 2-tetradec-6-enoxyoxane Chemical compound CCCCCCCC=CCCCCCOC1CCCCO1 QMCOVMLVJCDVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-1-ol Chemical compound OCCCCCBr WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024853 Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- PWJJHLRABLZGCK-UHFFFAOYSA-N 1-bromodec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CBr PWJJHLRABLZGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAASVMCWWVLLZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradec-6-ene Chemical compound CCCCCCCC=CCCCCCBr ZZAASVMCWWVLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGANBYCJWQYBI-UHFFFAOYSA-N 11-bromoundecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCCCBr XFGANBYCJWQYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTWLKUQAGCXHM-UHFFFAOYSA-N 2-tetradec-6-enylsulfanylacetic acid Chemical compound CCCCCCCC=CCCCCCSCC(O)=O ADTWLKUQAGCXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710120614 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101710108984 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000001498 Froelich syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNBKLUUYKPBKDU-OCAQMINXSA-N S-[2-[3-[[(2R)-4-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-3-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoylamino]ethyl] (114C)hexadecanethioate Chemical compound [14C](CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)SCCNC(CCNC([C@@H](C(COP(OP(OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2)O)OP(=O)(O)O)(=O)O)(=O)O)(C)C)O)=O)=O MNBKLUUYKPBKDU-OCAQMINXSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021051 daily weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BLRXYTIIKIPJQL-UHFFFAOYSA-N dicarbide(1-) Chemical compound [C-]#C BLRXYTIIKIPJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- GFCLUZSGMYOHRM-UHFFFAOYSA-N prop-1-yne Chemical compound CC#[C-] GFCLUZSGMYOHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEOUZJFQJTURI-UHFFFAOYSA-N tetradec-6-yne Chemical class CCCCCCCC#CCCCCC VLEOUZJFQJTURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003986 tuaminoheptane Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C391/00—Compounds containing selenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/18—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Edible Oils And Fats (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым аналогам жирных кислот общей формулы (I): R2-[X1-CH2]n-COOR2, где R1 представляет собой: С6-C24 алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или С6-C24алкин, и где R2 представляет собой водород или С1-C4алкил, и где n представляет собой целое число от 1 до 12, и где i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2, и где Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, Se и СН2, и с условием, что по меньшей мере один из Xi не является СН2, и с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда углерод-углеродная тройная связь располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, их солям или комплексам. Заявленные соединения могут быть использованы для лечения и/или предупреждения синдрома X, ожирения, гипертензии, жировой дистрофии печени, диабета, гипергликемии, гиперинсулинемии и стеноза. Изобретение также относится к способам получения новых аналогов жирных кислот. Кроме того, изобретение относится к пищевой композиции, содержащей указанные аналоги жирных кислот, и способу снижения общей массы или количества жировой ткани у человека или животного. Целью данного изобретения является разработка новых, основанных на аналогах жирных кислот, композиций или способов подавления стеноза, рестеноза или связанных с ними расстройств из-за пролиферации и мобилизации клеток гладких мышц сосудов после, например, травматического повреждения сосудов, нанесенного во время операции на сосудах. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым аналогам жирных кислот. Кроме того, данное изобретение относится к применению новых аналогов жирных кислот для лечения и/или предупреждения синдрома X, ожирения, гипертензии, жировой дистрофии печени, диабета, гипергликемии, гиперинсулинемии и стеноза. Изобретение также относится к способам получения новых аналогов жирных кислот.
Предшествующий уровень техники
В европейском патенте ЕР 345.038 описано применение аналогов не подвергающихся β-окислению жирных кислот формулы:
где алкил представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь из атомов углерода в количестве от 8 до 22, Х представляет собой О, S, SO или SO2, a R представляет собой водород или C1-C4алкильную группу, для лечения гипергликемических состояний и для снижения концентрации холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих.
В PCT/NO95/00195 описаны алкил-S-CH2COOR и алкил-Se-CH2COOR для подавления окислительной модификации ЛПНП (липопротеина низкой плотности). Кроме того, в этой заявке описано применение соединения селена для лечения гиперлипемического состояния и для снижения концентрации холестерина и триглицеридов.
В заявках PCT/NO99/00135, PCT/NO99/00136 и PCT/NO99/00149 описаны аналоги жирных кислот формулы (I)
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где m представляет собой целое число от 0 до 23, и
- где i представляет собой нечетное число, которое показывает положение относительно COOR, и
- где Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и CH2, и
- где R представляет собой водород или С1-C4алкил,
- с условием, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, или их соли, пролекарства или комплексы.
Эта формула включает в себя одну или несколько Х групп (предпочтительно селен или серу) в положениях 3, 5, 7, 9 и так далее.
Кроме того, в этих заявках РСТ описывают несколько медицинских и пищевых применений.
В PCT/NO99/00135 описано применение аналогов жирных кислот для лечения и/или предупреждения ожирения, гипертензии, жировой дистрофии печени и мультиметаболического синдрома, называемого "метаболическим синдромом" или синдромом X. Кроме того, в этой заявке описан способ лечения или предупреждения состояния ожирения или избыточной массы и способ достижения потери массы или снижения жировой массы у человека или животного, не являющегося человеком. В данной заявке также описаны пищевая композиция, эффективная для снижения или предупреждения увеличения общей массы тела или общей жировой массы тела у человека или животного, не являющегося человеком, а также способ модификации распределения и содержания жира у животных для улучшения качества мяса или таких продуктов, как молоко и яйца.
В PCT/NO99/00136 описано применение аналогов жирных кислот для лечения и/или предупреждения диабета (как типа I, так и II) и способ лечения или предупреждения гипергликемии, гиперинсулинемии и пониженной чувствительности к инсулину. Также описаны пищевая композиция, эффективная для снижения или предупреждения увеличения концентрации глюкозы в крови человека или животного, не являющегося человеком, а также способ снижения концентрации глюкозы в крови человека или животного, не являющегося человеком.
В PCT/NO99/00149 описано применение аналогов жирных кислот для лечения и/или предупреждения первичного и/или вторичного стеноза, и/или заболевания, вызванного процедурной травмой сосудов и/или патологической пролиферацией клеток гладких мышц, и/или повышенного уровня гомоцистеина в плазме.
Благодаря Х-атому (наиболее предпочтительны сера или селен), который замещен в углеродной цепи вышеуказанных аналогов жирных кислот, эти соединения не будут подвергаться β-окислению в митохондриях дальше этого положения. Таким образом, расщепление этих молекул должно начинаться с метилового конца жирной кислоты, а это довольно медленный метаболический процесс. Катаболизм этих аналогов жирных кислот включает ω-окисление и укорачивание цепи дикарбоновой кислоты при помощи пероксисом. Ферменты в эндоплазматическом ретикулуме будут ω-гидроксилировать, а затем окислять гидроксилированную жирную кислоту до дикарбоновой кислоты. У этой кислоты затем может быть укорочена цепь посредством β-окисления в пероксисомах. Изучение на крысах показало, что 50% аналога ТТА (tetradecylthioacetic acid = тетрадецилтиоуксусная кислота) выделялось с мочой в виде коротких сульфоксидикарбоновых кислот в течение 24 часов после введения. В сходных экспериментах было обнаружено, что десатурированный продукт ТТА образуется in vivo. Это обусловлено микросомальным ферментом Δ9-десатуразой, которая вводит двойную связь в положение 9 насыщенных жирных кислот.
Ожидается, что этот десатурированный продукт имеет сходные эффекты и/или опосредует биологические эффекты аналогов насыщенных жирных кислот. Также вероятно, что биологические эффекты аналогов жирных кислот можно усилить посредством замедления их катаболизма. Это можно осуществить посредством введения двойных и/или тройных связей вблизи метилового конца жирных кислот и/или посредством включения алкильных групп или галогенов в эту часть молекулы. Такие молекулы, то есть соединения в соответствии с настоящим изобретением, не будут являться субстратом для подходящих микросомальных ферментов.
ОЖИРЕНИЕ И СВЯЗАННЫЕ С НИМ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Ожирение является хроническим заболеванием, которое широко распространено в современном обществе и связано не только с социальным статусом, но также с уменьшением продолжительности жизни и многочисленными медицинскими проблемами, включая неблагоприятное психологическое развитие, заболевания репродуктивных органов, такие как поликистозная болезнь яичников, дерматологические расстройства, такие как инфекции, варикозное расширение вен, акантоз (Acanthosis nigricans) и экзема, непереносимость физических упражнений, сахарный диабет, инсулинорезистентность, гипертензия, гиперхолестеринемия, холелитиаз, остеоартрит, повреждение опорно-двигательного аппарата, тромбоэмболия, рак и коронарная (ишемическая) болезнь сердца.
Поэтому задачей настоящего изобретения является обеспечение режима лечения, который полезен при приведении массы тела лиц, страдающих ожирением, обратно к нормальной, идеальной массе тела.
Другой задачей является обеспечение лечения ожирения, которое приводит к поддержанию пониженной массы тела в течение продолжительного периода времени. Кроме того, задачей является снижение или подавление увеличения массы, как правило, вызываемого богатой жиром пищей.
Еще одной задачей является предупреждение ожирения и, как только лечение начато, задержка развития или предупреждение начала заболеваний, которые являются следствием ожирения или вторичны по отношению к нему, таких как гипертензия и жировая дистрофия печени. Эти и другие задачи будут понятны специалистам в данной области техники.
Ожирение здесь может быть обусловлено любой причиной, либо генетической, либо связанной с внешними условиями. Примеры заболеваний, которые могут приводить к ожирению или быть причиной ожирения, включают в себя переедание и булимию, поликистоз яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрохлича (Frohlich), диабет II типа, лиц с дефицитом гормона роста, нормальный вариант низкого роста, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие снижение метаболической активности.
Также задачей настоящего изобретения является обеспечение режима лечения, который полезен при снижении кровяного давления.
Кроме того, задачей настоящего изобретения является обеспечение режима лечения, который полезен при снижении концентрации триацилглицеринов в печени. Ожидается, что такой режим обеспечит сдерживающий эффект на развитие состояния жировой дистрофии печени, а также подойдет в качестве способа лечения уже обнаруженного заболевания.
Соединения по настоящему изобретению активизируют β-окисление, а также снижают концентрацию триглицеридов в печени.
Термин "метаболический синдром" используют для описания мультиметаболического синдрома, который, среди прочего, характеризуется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, ожирением, непереносимостью глюкозы, сахарным диабетом 2 типа, дислипидемией или гипертензией.
Как указано выше, ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут обеспечивать положительный эффект на все состояния, упомянутые выше, то есть посредством регулирования гомеостаза как глюкозы, так и липидов, и, таким образом, ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут подходящими агентами для регуляции определенного выше метаболического заболевания (иногда называемого синдромом X).
ДИАБЕТ
Существуют две основные формы сахарного диабета. Одна представляет собой диабет I типа, который также известен как инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), а другая представляет собой диабет II типа, который также известен как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД). Большинство пациентов с ИЗСД имеют общую патологическую картину; почти полное исчезновение инсулинобразующих бета-клеток поджелудочной железы, которое приводит к гипергликемии.
Накоплены важные доказательства, показывающие, что большая часть ИЗСД является последствием прогрессирующего разрушения бета-клеток в течение бессимптомного периода, часто длящегося многие годы. Период, предшествующий диабету, можно распознать при помощи обнаружения циркулирующих аутоантител к островковым клеткам и аутоантител к инсулину.
Существует необходимость в соединении, которое было бы нетоксичным и не имело бы побочных эффектов, но которое предотвращало бы клинический ИЗСД и ИНСД.
Диабет I типа: тяжелый сахарный диабет, обычно с внезапным началом до достижения зрелости, характеризующийся низкими уровнями инсулина в плазме, полидипсией, полиурией, повышенным аппетитом, потерей массы и эпизодическим кетоацидозом; также называемый ИЗСД.
Диабет II типа: часто мягкая форма сахарного диабета, часто с постепенным началом, обычно у взрослых, характеризующийся абсолютными уровнями инсулина в плазме от нормального до высокого, которые являются сравнительно низкими по отношению к уровням глюкозы в плазме; также называемый ИНСД.
Диабеты I и II типов согласно этиологической классификации считаются "первичными" диабетами соответственно.
Вторичный диабет включает в себя панкреатический, экстрапанкреатический/эндокринный или вызванный лекарствами диабет. Кроме того, некоторые типы диабета классифицируют как исключительные формы. Они включают в себя липоатрофический, миатонический диабет и тип диабета, вызванный нарушением инсулиновых рецепторов.
Принимая во внимание большое распространение диабета в нашем обществе и серьезные последствия, связанные с этим, которые обсуждались выше, любое терапевтическое лекарство, потенциально полезное для лечения и предупреждения этого заболевания, может иметь чрезвычайно полезный эффект на здоровье. В данной области техники существует необходимость в лекарстве, которое будет снижать концентрацию глюкозы в крови у лиц, страдающих диабетом, без значительных вредных побочных эффектов.
Поэтому задачей настоящего изобретения является обеспечение режима лечения, который полезен при снижении уровня глюкозы в крови, и лечение диабетического состояния.
Еще одной задачей изобретения является обеспечение режима лечения, который полезен при снижении концентрации инсулина в крови, и повышение эффекта остающегося инсулина.
СТЕНОЗ
Было обнаружено, что многие патологические состояния связаны с пролиферацией клеток гладких мышц. Такие состояния включают в себя рестеноз, артериосклероз, коронарную (ишемическую) болезнь сердца, тромбоз, инфаркт миокарда, удар, неоплазмы гладких мышц, такие как лейомиома и лейомиосаркома кишечника и матки, и фиброид или фиброма матки.
Каждый год проводят свыше полумиллиона внутрисосудистых оперативных вмешательств. Хотя подобные инвазивные процедуры продолжают совершенствоваться год от года, целых 30-50% процедур, проводимых каждый год, заканчиваются неудачно в результате рестеноза, то есть формирования вторичного стеноза. Уменьшение случаев рестеноза поэтому часто упоминается как наиболее важный фактор при возрастании случаев благоприятного исхода, которые достигаются при лечении сердечно-сосудистого заболевания благодаря применению внутрисосудистых оперативных вмешательств, таких как ангиопластика, атерэктомия, и процедур, в которых используются стенты и лазерная технология.
При баллонной ангиопластике, например чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластике (ЧВКА), на артерии ноги или руки пациента делают небольшой надрез и в артерию вводят длинную полую трубку, называемую направляющим катетером. Затем в направляющий катетер вставляют толстую направляющую проволоку и ненадутый баллонный катетер и осторожно продвигают по кровеносным сосудам пациента, используя х-лучевую визуализацию. Ненадутый баллон продвигают до тех пор, пока он не достигнет места сужения просвета (сосуда), точки, в которой врач надувает баллон один или более чем один раз до давления приблизительно 4-6 атм в течение приблизительно 60 секунд. При надувании баллон расщепляет и разрушает бляшки и удлиняет мышечное волокно в артериальной стенке сверх его возможности полностью сократиться обратно. Хотя бляшки не удаляются при этой процедуре, разрушение бляшек и удлинение артериальной стенки увеличивает просвет сосуда, таким образом позволяя увеличить кровоток.
Рестеноз, который сопровождает такие процедуры, характеризуется агрегацией и адгезией тромбоцитов, пролиферацией клеток гладких мышц, сужением просвета сосуда, ограниченной вазодилатацией и повышением кровяного давления. Сообщают, что клетки гладких мышц во внутреннем слое артерии начинают цикл развития в пределах приблизительно 2-3 дней после этой процедуры и пролиферируют в течение нескольких дней после этого (внутренняя гиперплазия).
Соединения, которые, как сообщают, подавляют пролиферацию гладких мышц in vitro, могут иметь нежелательные фармакологические побочные эффекты при использовании in vivo. Гепарин представляет собой пример такого соединения, которое, как сообщают, подавляет пролиферацию клеток гладких мышц in vitro, но при использовании in vivo обладает потенциальным вредным побочным эффектом подавления коагуляции.
Как видно из вышеизложенного, много проблем остаются нерешенными при применении ингибиторных лекарств для эффективного лечения мобилизации и пролиферации клеток гладких мышц. Было бы чрезвычайно полезно разработать новые композиции или способы подавления стеноза, рестеноза или связанных с ними расстройств из-за пролиферации и мобилизации клеток гладких мышц сосудов, после, например, травматического повреждения сосудов, нанесенного во время операции на сосудах.
Ожидается, что соединения согласно настоящему изобретению будут эффективны при лечении этих заболеваний.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым аналогам жирных кислот общей формулы (I):
- где R1 представляет собой:
- С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или
- С6-C24алкин, и
- где R2 представляет собой водород или С1-C4алкил, и
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2, и
- где X независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, Se и СН2, и
- с условием, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или их солям или комплексам.
Другой аспект настоящего изобретения относится к новым аналогам жирных кислот, где R-группировка содержит одну углерод-углеродную тройную связь.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к новым аналогам жирных кислот, где R-группировка содержит одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно указанная углерод-углеродная двойная связь находится в положении 9 и в цис-конфигурации.
Наиболее предпочтительные воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), где сера или селен расположены в положении 3.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), при котором осуществляют:
- защиту бромалканола путем введения защитной группы для гидроксила;
- введение в полученный защищенный бромалканол ацетиленовой группы с последующим, когда это необходимо, алкилированием и/или восстановлением ацетиленовой группы;
- последовательное или одновременное удаление защитной группы и бромирование;
- взаимодействие полученного соединения с соединением формулы H[Xi-CH2]n-COOR2, где Xi, n и R2 такие, как определено выше, с последующей, когда это необходимо, гидрогенизацией полученного продукта.
Специалисту в данной области техники очевидно, что бромалканол может быть получен путем взаимодействия соответствующего алкандиола с бромистым водородом, при этом предпочтительным является алкандиол с 5-9 атомами углерода. Из уровня техники также известно, что галогенирование (бромирование) алкандиолов осуществляется преимущественно по одной из групп ОН, при этом вторую группу ОН затем защищают, используя хорошо известные защитные группы, такие как 3,4-дигидро-2Н-пиран, триметилсилан, трет-бутилдиметилсилан, бензил или трифенилметил (тритил), предпочтительно 3,4-дигидро-2Н-пиран, в подходящем полярном растворителе, таком как дихлорметан. Методологию защиты см. в Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2nd ed., 1991. Введение ацетиленовой группы в полученный защищенный бромалканол осуществляют известными способами, например, с помощью алкилацетиленида, в частности ЕДА-комплекса ацетиленида Li или метилацетиленида Li, в подходящем растворителе, например диметилсульфоксиде или диэтиловом эфире. При необходимости соединение, полученное на этой стадии, может быть подвергнуто алкилированию в присутствии алкилгалогенида, такого как алкилбромид, с последующим восстановлением ацетиленовой группы в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор Линдлара. Эта реакция также хорошо известна из уровня техники и используется в тех случаях, когда необходимо остановить восстановление на стадии получения алкена. Защищенный продукт далее подвергают последовательному или одновременному удалению защиты и бромированию. Способы удаления защиты также хорошо известны специалистам в данной области техники (Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2nd ed., 1991). Соединение, полученное после удаления защиты и бромирования, подвергают взаимодействию с соединением формулы H[Xi-CH2]n-COOR2, где Xi, n и R2 такие, как определено в настоящем описании выше, с последующей, когда это необходимо, гидрогенизацией полученного продукта. При этом группа R1, которая на этой стадии является полностью насыщенной (алкил), может содержать заместители фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C5ацилокси или С1-C4алкил, которые могут быть введены в соединение формулы (I) при помощи выбора других субстратов на стадиях, указанных выше. Способы введения Xi также раскрыты в ЕР 345.038 и заявках PCT/NO99/00135, PCT/NO99/00136 и PCT/NO99/00149. При этом специалисту очевидно, что соединения по изобретению, в которых R2 представляет собой С1-C4алкил, могут быть получены способами, хорошо известными специалистам, например, путем этерификации.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в качестве фармацевтического и/или пищевого агента. Ожидается, что настоящие соединения будут проявлять, по существу, такие же биологические активности, как соединения, известные из уровня техники, описанные выше, и настоящее изобретение, таким образом, относится к применению настоящих соединений формулы (I) для использования, которое описано в указанных публикациях.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния, выбранного из группы, включающей в себя синдром X, ожирение, гипертензию, жировую дистрофию печени, диабет, гипергликемию, гиперинсулинемию и стеноз, при котором человеку или животному, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения формулы (I)
- где R1 представляет собой:
- С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или
- С6-C24алкин, и/или
- С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C5ацилокси или С1-C4алкил, и
- где R2 представляет собой водород или С1-C4алкил, и
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2, и
- где X независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
- с условием, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду, за исключением, когда заместитель представляет собой С1-С4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или его соли или комплекса.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для снижения концентрации холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих, подавления окислительной модификации липопротеина низкой плотности, содержащей аналоги жирных кислот общей формулы (I)
- где R1 представляет собой:
- С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или
- С6-C24алкин, и/или
- С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C6ацилокси или С1-C4алкил, и
- где R2 представляет собой водород или С1-C4алкил, и
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2, и
- где Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
- с условием, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду за исключением, когда заместитель представляет собой С1-C4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или их соли или комплексы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к пищевой композиции для снижения или предупреждения увеличения общей массы тела или общей жировой массы тела у человека или животного, содержащей аналоги жирных кислот общей формулы (I)
- где R1 представляет собой:
- С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или
- С6-C24алкин, и/или
- С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-С4алкилтио, С2-C5ацилокси или С1-C4алкил, и
- где R2 представляет собой водород или С1-C4алкил, и
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2, и
- где Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
- с условием, что по меньшей мере один из Хi не является СН2, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду за исключением, когда заместитель представляет собой С1-C4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или их соли или комплексы.
Настоящее изобретение также относится к способу достижения потери массы или снижения жировой массы у человека или животного, нуждающихся в этом, при котором им вводят эффективное количество композиции, содержащей аналоги жирных кислот общей формулы (I)
- где Ri представляет собой:
- С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или
- С6-C24алкин, и/или
- С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C5ацилокси или С1-C4алкил, и
- где R2 представляет собой водород или С1-С4алкил, и
- где n представляет собой целое число от 1 до 12, и
- где i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2, и
- где Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
- с условием, что по меньшей мере один из Хi не является CH2, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
- с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду за исключением, когда заместитель представляет собой С1-С4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или их соли или комплексы.
Описание фигур
Фиг.1 представляет собой схему синтеза соединения (Z) 3-тиа-гептадец-9-еновой кислоты.
Фиг.2 представляет собой схему синтеза 3-тиа-15-гептадецина.
Введение соединений по настоящему изобретению
В качестве фармацевтического препарата соединения по настоящему изобретению можно вводить непосредственно животному при помощи любой подходящей методики, в том числе парентерально, интраназально, перорально или путем всасывания через кожу. Их можно вводить местно или системно. Конкретный путь введения каждого агента будет зависеть, например, от истории болезни животного.
Изобретение будет понято более полно при ссылке на следующие примеры. Они, однако, не ограничивают изобретения.
Экспериментальная часть
Методы
Методы, описанные ниже, использовали в качестве тест-систем для соединений, описанных в предшествующем уровне техники, и таким образом также использовали для проверки биологических эффектов соединений по настоящему изобретению.
Крысы линии Zucker (fa/fa), страдающие ожирением
Крыс линии Zucker (fa/fa), страдающих ожирением, которые были использованы в этом исследовании, выращивали в установке для животных U 465 INSERM от пар, первоначально предоставленных Harriet G. Bird Laboratory (Stow, MA, USA). Если не оговорено иначе, животных содержали при постоянном цикле свет/темнота (свет с 7.00 до 19.00) при 21±1°С и разрешали свободный доступ к пище и воде. Крысы были помещены в клетку по трое. Ежедневно фиксировали прирост массы.
Крысы линии Wistar
Самцов крыс линии Wistar Charles River, весящих 280-358 г, закупали в AnLab Ltd. (Prague, Czech Republic) и помещали в клетки из проволочной сетки при температуре 22±1°С и светорегулируемую комнату (свет с 7.00 до 19.00). Крысам разрешали свободный доступ к пище и воде. Крысы были помещены в клетку по трое. Ежедневно фиксировали прирост массы и прием пищи.
Внутривенные глюкозотолерантные тесты
Самцам крыс линии Zucker (fa/fa) (в возрасте 5 недель) давали наркоз после 5 часов голодания путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала натрия (50 мг/кг). Крысам вводили глюкозу (0,55 г/кг) в подкожную вену ноги, а образцы крови отбирали из хвостовой вены в пробирки, обработанные гепарином, через 0,5, 10, 15, 20 и 30 минут после введения глюкозы. Образцы помещали на лед, центрифугировали и плазму хранили при -20°С до анализа.
Эугликемический гиперинсулинемический клэмп
Через 21 день соответствующей диеты (смотри выше) крысам давали наркоз путем инъекции гидрохлорида ксилазина (Rometar SPOFA, Prague, Czech Republic; 10 мг/мл) и гидрохлорида кетамина (Narkamon SPOFA, Prague, Czech Republic; 75 мг/мл) и вставляли постоянные канюли в сонную артерию и яремную вену, как описано Koopmans et al. (Koopmans S.J. et al. Biochim Biophys Acta, 1115, 2130-2138, 1992). Крысам, подвергнутым канюлированию, давали возможность восстановиться в течение двух дней после операции перед клэмп-исследованиями, которые проводили согласно Kraegen et al. (Kraegen E.W. et al. Am J Physiol, 248, E353-E362, 1983). Таким образом, на третий день после операции крысам, находящимся в нормальном сознании, делали непрерывное вливание свиного инсулина (Actrapid, Novo Nordisk, Denmark) в виде дозы 6,4 МЕ/кг в минуту для достижения уровня инсулина в плазме в верхнем физиологическом диапазоне. Концентрацию глюкозы в артериальной крови фиксировали (поддерживали) на базальном уровне голодания путем переменного вливания 30%-ного раствора глюкозы (весо-объемный процент) (Leciva, Prague, Czech Republic). Образцы крови для определения концентраций глюкозы и инсулина в плазме отбирали каждые 15 минут после начала вливания глюкозы. Через 90 минут крысам прекращали вливание и немедленно обезглавливали, кровь отбирали для отделения плазмы, прослойки жировой ткани печени и эпидидимиса (придатка яичка) иссекали и взвешивали.
Измерение параметров плазмы
Концентрации глюкозы (GLU, Boehringer Mannheim, Germany), свободных жирных кислот (NEFA, С ACS-ACOD kit; Wako Chemicals, Dalton, USA) и b-гидроксибутирата (310-A kit; Sigma Diagnostics Inc., St. Louis, USA) измеряли, применяя ферментативные методы. Концентрации инсулина определяли при помощи радиоиммуноанализа (CIS bio International, Gif sur Yvette, France), применяя крысиный инсулин в качестве стандарта у крыс линии Zucker. У крыс линии Wistar Charles River концентрации глюкозы в плазме измеряли при помощи анализатора глюкозы Бекмана (Beckman Glucose Analyzer) (Fullerton, CA, USA). Уровени инсулина в плазме измеряли, применяя набор для радиоиммуноанализа от Linco Research Inc. (St. Charles, МО, USA). Фосфолипиды измеряли при помощи ферментативного метода bioMérieux, Marcy-l'Etoile, France, триацилглицерин при помощи Technicon Method no. SA4-0324L90, USA и холестерин при помощи Technicon Method no. SA4-0305L90, USA.
Получение постнуклеарных и митохондриальных фракций и измерение ферментативных активностей
Свежевыделенную печень от отдельных старых крыс линии Zucker гомогенизировали в ледяном сахарозном буфере (0,25 М сахарозы, 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты) (рН 7,4) и 2 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты)). Постнуклеарные и митохондриальные фракции получали, применяя препаративное дифференциальное центрифугирование согласно De Duve et al. (De Duve C. et al. Biochem. J., 60, 604-617, 1955). Модификации, чистота и выход были такими, как описано ранее (Garras A. et al. Biochim. Biophys. Acta, 1255, 154-160, 1995). Кислоторастворимые продукты измеряли в постнуклеарных и митохондриальных обогащенных фракциях, применяя [1-14C]-пальмитоил-CoA и [1-14C]-пальмитоил-L-карнитин (Radiochemical Centre, Amersham, England) в качестве субстратов, как описано ранее (Willumsen N. et al. J. Lipid Res., 34, 13-22, 1993). Активности карнитин-пальмитоилтрансферазы I и II измеряли в постнуклеарных и митохондриальных фракциях, в основном как описано Bremer (Bremer J. Biochim. Biophys. Acta, 665, 628-631, 1981), а 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-синтазы измеряли согласно Clinkenbeard et al. (Clinkenbeard K.D. et al. J. Biol. Chem., 250, 3108-3116,1975) в митохондриальных фракциях.
Анализ РНК
Выделение РНК (Chomczynski P. et al. Anal. Biochem., 162, 156-159, 1987), нозерн-блоттинг анализ и слот-блоттинг РНК на нейлоновые фильтры и гибридизацию с иммобилизованной РНК осуществляли, как описано ранее (Vaagenes H. et al. Biochem. Pharmacol., 56, 1571-1582, 1998). Следующие фрагменты кДНК использовали в качестве зондов: CPT-I (Esser V. et al. J. Biol. Chem., 268, 5817-5822, 1993), CPT-II (Woeltje K.F. et al. J. Biol. Chem., 265, 10720-10725, 1990), 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-синтаза (Ayté J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3874-3878, 1990) и липаза, чувствительная к гормонам (Holm С. et al. Biochim. Biophys. Acta, 1006, 193-197, 1989). Соответствующие уровни экспрессии РНК оценивали как количества радиоактивных зондов, гибридизовавшихся с соответствующими уровнями 28S рРНК.
Результаты
Пример 1. Синтез новых соединений жирных кислот
А) Аналоги не подвергающихся β-окислению жирных кислот с углерод-углеродной двойной связью.
Синтез соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно проводят, согласуясь с синтезом тиа-гептадец-9-еновой кислоты:
(Z)HO(O)C-CH2-S-(CH2)5-CH=CH-C7H15
(Z) означает цис-конфигурацию.
1. Получение 1-бром-5-гидроксипентана
Пентан-1,5-диол, НО-(СН2)5-ОН обрабатывали HBr в бензоле и нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь продуктов хроматографировали сначала смесью гексан-диэтиловый эфир в соотношении 85:15 для удаления дибромида, а затем смесью в соотношении 70:30. Выход 1-бром-5-гидроксипентана составил 80%.
1H ЯМР: 1,81 (-CH2-CH2OH); 1,44 (-CH2-); 3,35 (-CH2-Br); 3,55 (-CH2-ОН); 3,32 (-ОН); 1,51 (-CH2-CH2Br).
13С ЯМР: 31,43-32,30 (С2, С4); 24,24 (С3); 33,64 (65); 62,11 (C1).
2. Получение 5-(тетрагидропиранилокси)-1-бромпентана
Этому соединению давали провзаимодействовать с 3,4-дигидро-2Н-пираном в CH2Cl2 при 0°С. 2 капли концентрированной HCl использовали в качестве катализатора. После удаления растворителя продукт реакции хроматографировали в системе гексан-диэтиловый эфир в соотношении 95:5. Выход 5-(тетрагидропиранилокси)-1-бромпентана составил 77%.
1H ЯМР: 1,45-1,63 (-CH2-); 1,83 (-CH2-CH2O-); 3,38 (-CH2-Br); 3,27-3,79 (-CH2-O-); 4,52 (-O-CH-О).
13С ЯМР: 24,9-32,92 (C2-C4); 33,61 (C5); 62,26 (C6); 98,83 (C1 в ТНР).
3. Получение 7-(тетрагидропиранилокси)-1-гептина
Продукт стадии 2 обрабатывали EDA-комплексом Li-ацетиленида в сухом диметилсульфоксиде при 0°С в атмосфере аргона. После 4 часов при комнатной температуре реакционную смесь гидролизовали водой и органические продукты экстрагировали диэтиловым эфиром. Остаток после удаления эфира хроматографировали в системе гексан-диэтиловый эфир в соотношении 97:3, получая 7-(тетрагидропиранилокси)-1-гептин с выходом 62%.
1H ЯМР: 1,45-1,66 (-CH2-); 3,45-3,82 (-CH2-O); 2,16 (-CH2-C≡); 1,90 (НС≡С-); 4,53 (-O-CH-О-).
13С ЯМР: 18,27-30,66 (С3-C6); 62,21 (С7); 68,14 (C1); 84,40 (С2).
4. Получение 1-(тетрагидропиранилокси)-тетрадец-6-ина
К 1,6 М раствору BuLi в гексане, растворенному в THF (тетрагидрофуране) при 0°С в атмосфере аргона, и продукту стадии 3 добавляли смесь 1-бромгептана и N,N-диметилпропиленмочевины. После гидролиза, экстракции и хроматографии выделяли 1-(тетрагидропиранилокси)-тетрадец-6-ин с выходом 69%.
1H ЯМР: 0,85 (СН3-); 1,22-1,57 (-CH2-); 2,10 (-CH2-C≡); 3,30-3,84 (-CH2O-);4,55 (-O-CH-O-).
13С ЯМР: 14,02 (C14); 22,60-31,73 (С2-C13); 18,69-18,71 (C5 и C8); 62,23 (C1); 79,91-80,32 (C6 и С7).
5. Получение 1-(тетрагидропиранилокси)-тетрадец-6-ена
Замещенный тетрадец-6-ин стадии 4 восстанавливали водородом в присутствии катализатора Линдлара (Lindlar) в этаноле. Восстановление длилось в течение 4 часов. Полученный 1-(тетрагидропиранилокси)-тетрадец-6-ен был достаточно чистым для стадии 6 без дальнейшей очистки, но мог быть выделен с выходом 89% и после хроматографии.
1H ЯМР: 0,90 (СНз-); 1,27-1,61 (-CH2-); 3,39-3,89 (-CH2-O); 2,04 (-CH2-C=); 4,59 (-O-CH-О-); 5,37 (-НС=СН-).
13С ЯМР: 14,07 (С14); 22,65-31,85 (C2-C13); 62,27 (C1); 27,13, 27,19 (C5 и С8); 129,60-130,04 (С6 и С7).
6. Получение 1-бромтетрадец-б-ена
Продукт стадии 5 бромировали CBr4 при 0°С в дихлорметане в присутствии Ph3Р. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выход 1-бромтетрадец-6-ена был количественным.
1H ЯМР: 0,87 (СН3-); 1,27-1,52 (-CH2-); 2,01 (-CH2-C=); 3,39 (-CH2-Br); 1,45 (-CH2-CH2-Br); 1,85 (-CH2-CH2С=); 5,34 (-НС=СН-).
13С ЯМР: 14,00 (C14); 22,60-32,68 (C2-C13); 26,97, 27,24 (C5 и C8); 33,75 (C1); 129,15-130,32 (С6 и С7).
7. Получение (Z) тиа-гептадец-9-еновой кислоты
Бромдецен стадии 6 в метаноле добавляли к 3 эквивалентам КОН и 1,5 эквивалентам HS-CH2-C(O)ОН в метаноле в атмосфере аргона в течение 30 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, кипячения с обратным холодильником в течение еще 12 часов с последующим гидролизом и экстракцией диэтиловым эфиром, а затем подкислением до рН 1-2 выделяли продукт, соединение, приведенное в заголовке, в виде вязкого масла с выходом 60%.
Были проведены следующие анализы: ИК (инфракрасная спектроскопия), 600 МГц 1H и 13С ЯМР (ядерный магнитный резонанс), МС (масс-спектрометрия), ГХ (газовая хроматография), ГХ-МС (масс-спектрометрия - газовая хроматография) метилового эфира. Результаты ЯМР приведены ниже. Все данные приведены в миллионных долях (млн-1). Никаких следов Е-соединений не было обнаружено.
1H ЯМР: 0,86 (СН3-); 1,16-1,60 (-CH2-); 1,99 (-CH2-C=); 2,64 (-CH2-S-); 3,22 (-S-CH2-C(O)OH); 5,33 (НС=СН).
13С ЯМР: 176,63 (C1); 33,34 (С2); 32,69 (C4); 22,63-31,83 (С5-C7, C12-C16); 129,32 и 130,24 (C9, C10); 26,98 и 27,19 (С8, С11); 14,08 (C17).
В) Аналоги не подвергающихся β-окислению жирных кислот, содержащие углерод-углеродную тройную связь.
Синтез соединения в соответствии с настоящим изобретением проводят, согласуясь с синтезом 3-тиа-15-гептадецина, как представлено на фигуре 1.
1. Получение 11-бром-1(тетрагидро-2-пиранилокси)ундекана
Пиридин-толуол-4-сульфонат (1,0 г; 4,0 ммоль) и 11-бром-1-ундеканол (10,0 г; 400 ммоль) растворяли в сухом CH2CH2 (200 мл) при температуре окружающей среды и добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (5,0 г; 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, который элюировали CH2Cl2. Выход 11-бром-1(тетрагидро-2-пиранилокси)ундекана составил 10,7 г (80%).
2. Получение 14-(тетрагидро-2-пираноил)-2-тетрадецина
Газ пропин пропускали через раствор MeLi в диэтиловом эфире (0,8 М; 60 мл; 51,2 ммоль) со скоростью, подобранной так, чтобы обеспечить дефлегмацию эфира. Когда тепло больше не выделялось, реакцию считали законченной (белая суспензия). 11-бром-1(тетрагидро-2-пиранилокси)ундекан (продукт 2) (13,0 г; 38,8 ммоль) добавляли по капле к этому раствору на протяжении периода 20 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и осторожно по капле добавляли воду (50 мл). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (5х), сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с CH2Cl2 в качестве элюента. Выход 14-(тетрагидро-2-пираноил)-2-тетрадецина составил 8,5 г (74%).
3. Получение 12-тетрадецин-1-ола
Пиридин-толуол-4-сульфонат (0,3 г; 1,2 ммоль) и алкин (продукт 3) растворяли в этаноле (25 мл) и нагревали до 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и распределяли между водой и СН2Cl2. Водную фазу промывали водой, сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с CH2Cl2 в качестве элюента. Выход 12-тетрадецин-1-ола составил 1,5 г (78%).
4. Получение 14-бром-2-тетрадецина
12-тетрадецин-1-ол (5,0 г; 23,8 ммоль) растворяли в гексане (50 мл) и добавляли 10 капель пиридина. Добавляли к этой смеси PBr3. Смесь нагревали до 60°С в течение трех часов, охлаждали и добавляли воду по капле. Смесь промывали водой, сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с гексаном в качестве элюента до содержания 2,5% EtOAc в гексане. Выход 14-бром-2-тетрадецина составил 2,2 г (34%).
5. Получение 3-тиа-15-гептадецина
КОН (2,76 г; 49,0 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли по капле тиогликолевую кислоту (2,04 г; 22,1 ммоль) в метаноле (25 мл). Через 10 минут осторожно по капле добавили 14-бром-2-тетрадецин (5,5 г; 20,1 ммоль) и смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 30 мл HCl (рН 1). Осадок отфильтровывали и промывали водой (2х). Твердое вещество растворяли в хлороформе (100 мл) и промывали водой (1х), сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Выход соединения 14-бром-2-тетрадецина составил 4,4 г (77%).
1H ЯМР (300 МГц; CDCl3) δ: 1,26 (10Н, острый m); 1,3-1,4 (4Н, m); 1,46 (2Н, квинтет, J=7,0 Гц, ≡CCH2CH2-); 1,60 (2Н, квинтет, J=7,0 Гц, -CH2CH2S-); 1,77 (3Н, t, J=2,6 Гц, СН3С≡); 2,10 (2Н, tq, J=2,6; 7,0 Гц, ≡CCH2-); 2,65 (2Н, t, J=7,3 Гц, -CH2S-); 3,25 (2Н, s, -SCH2COOH); 10,40 (1Н, уширенный s, -COOH).
13С ЯМР (75 МГц; CDCl3) δ: 3,35 (СН3С≡); 18,61 (≡CCH2-); 28,60; 28,78; 28,78; 28,97; 29,04; 29,04; 29,34; 29,38; 29,40; 32,70 (-CH2CH2S-); 33,32 (-SCH2CO); 75,20 (МеС≡С-); 79,31 (МеС≡С-); 176,42 (СО).
С) Аналоги не подвергающихся β-окислению жирных кислот, замещенные в одном или нескольких положениях.
Одна или несколько водородных групп цепи жирной кислоты могут быть замещены одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-С4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C6ацилокси или С1-C4алкил. Заместители можно, например, вводить в соединение формулы (I) при помощи выбора других субстратов на стадиях 1-4, указанных выше.
Наконец, соединения, полученные на вышеуказанной стадии (С), можно превращать в насыщенные соединения обычными реакциями гидрогенизации, таким образом обеспечивая R1 группу, которая полностью насыщена (то есть алкил), но замещена в одном или более чем одном положении.
Пример 2
Исследование токсичности ТТА
Исследования токсичности и тест на мутагенную активность будут проводить, как описано в PCT/N099/00135.
Пример 3
Биологическую активность новых соединений в соответствии с настоящим изобретением будут определять, как описано в вышеуказанной экспериментальной части или как раскрыто в вышеуказанных публикациях.
Пример 4
Новые жирные кислоты с тройными связями на ω-конце (на примере 3-тиа-15-гептадецина) были изучены в экспериментах по кормлению крыс линии Zucker с ожирением. Использовали две различные дозировки жирной кислоты, 50 и 150 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день). Исследовали следующие параметры: уровни холестерина в плазме крови, митохондриальное окисление жирных кислот в печени и пероксисомальное окисление жирных кислот в печени.
Новые соединения по настоящему изобретению уменьшали уровень холестерина в плазме крови дозозависимым образом, обеспечивая 40%-ное уменьшение при самом высоком используемом уровне. Это уменьшение более чем в 2 раза превышало величину уменьшения уровня холестерина, полученную при использовании известного аналога насыщенных жирных кислот - ТТА (тетрадецилтиоуксусная кислота) в эквивалентной дозировке (ТТА и тестированное соединение по изобретению отличаются только тем, что соединение по изобретению (3-тиа-15-гептадецин) содержит тройную связь, блокирующую ω-окисление).
Митохондриальное окисление жирных кислот увеличивалось почти в 4 раза в присутствии самой высокой дозы нового содержащего тройную связь соединения. Это увеличение более чем в 6 раз превосходило величину увеличения митохондриального окисления жирных кислот, которую наблюдали в присутствии эквивалентной дозы ТТА.
Активность митохондриального фермента CPT-II, который регулирует скорость митохондриального окисления жирных кислот, увеличивалась на 160% в присутствии нового содержащего тройную связь соединения по сравнению с всего лишь 40%-ным увеличением активности фермента в присутствии ТТА.
Пероксисомальное окисление жирных кислот увеличивалось в 10 раз в присутствии соединения, содержащего тройную связь, по сравнению с удвоением окисления в присутствии ТТА.
Пример 5
Были проведены эксперименты для оценки эффекта перемещения атома Х в разные положения относительно карбоксильного конца аналогов жирных кислот по изобретению. В этих экспериментах измеряли активность (в нмоль/мин/мг/белка) митохондриального β-окисления в печени аналогов жирных кислот по изобретению, содержащих атом серы в 3, 5 и 7 положениях относительно карбоксильного конца. Активности составляли 0,81±0,16 для серы в 3-м положении, 0,61±0,06 для серы в 5-м положении, 0,58±0,09 для серы в 7-м положении. При этом активность для пальмитиновой кислоты, использовавшейся в качестве контроля, не блокирующего β-окисление, составляла 0,47±0,06. Полученные результаты свидетельствуют о том, что β-окисление действительно блокируется аналогами жирных кислот по изобретению и этот эффект уменьшается по мере удаления атома X, замедляющего β-окисление, от карбоксильного конца молекулы.
Пример 6
Мягкая желатиновая капсула
Для изготовления оболочки капсулы используют раствор, содержащий (масс.%):
| желатин | 27 |
| глицерин | 9 |
| нипагин | 0,2 |
| сульфат цинка | 4,5 |
| дистиллированная вода | до 100 |
В качестве наполнителя капсулы используют состав, содержащий:
| (Z) тиа-гептадец-9-еновая кислота | 100 мг |
| масло подсолнечное | 50 мг |
Мягкие желатиновые капсулы получают капельным способом, хорошо известным из уровня техники.
Пример 7
Корм для лабораторных животных
Состав корма:
| 3-тиа-15-гептадецин | 0,4% |
| желатин | 4,8% |
| пшеничные отруби | 5,7% |
| витамины и минералы | 7,7% |
| кукурузный крахмал | 25,4% |
| сухое молоко | 11,6% |
| казеин | 25,7% |
| дрожжи | 8,7% |
| говяжий жир | 9% |
| масло подсолнечное | 1% |
Указанную композицию готовят простым смешиванием компонентов в соответствии с традиционными технологиями и фасуют в стандартные упаковки весом по 0,25, 0,5 и 1 кг.
Claims (12)
1. Новые аналоги жирных кислот общей формулы (I)
где R1 представляет собой С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью или
С6-C24алкин,
R2 представляет собой водород или С1-C4алкил, n представляет собой целое число от 1 до 12,
i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2,
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей О, S, Se и СН2, и
с условием, что по меньшей мере один из Xi не является СН2, и
с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом,
или их соли или комплексы.
2. Новые аналоги жирных кислот по п.1, где R1-группировка содержит одну углерод-углеродную тройную связь.
3. Новые аналоги жирных кислот по п.1, где R1-группировка содержит одну углерод-углеродную двойную связь.
4. Новые аналоги жирных кислот по п.3, где указанная углерод-углеродная двойная связь находится в положении 9.
5. Новые аналоги жирных кислот по п.3, где углерод-углеродная двойная связь находится в цис-конфигурации.
6. Новые аналоги жирных кислот по одному из пп.1-5, где Хi=3 представляет собой серу.
7. Новые аналоги жирных кислот по одному из пп.1-5, где Хi=3 представляет собой селен.
8. Способ получения соединения формулы (I), при котором осуществляют
защиту бромалканола путем введения защитной группы для гидроксила;
введение в полученный защищенный бромалканол ацетиленовой группы с последующим, когда это необходимо, алкилированием и/или восстановлением ацетиленовой группы;
последовательное или одновременное удаление защитной группы и бромирование;
взаимодействие полученного соединения с соединением формулы Н[Хi-CH2]n-COOR2, где Хi, n и R2 такие, как определено в п.1, с последующей, когда это необходимо, гидрогенизацией полученного продукта.
9. Способ лечения и/или предупреждения состояния, выбранного из группы, включающей в себя синдром X, ожирение, гипертензию, жировую дистрофию печени, диабет, гипергликемию, гиперинсулинемию и стеноз, при котором человеку или животному, не являющемуся человеком, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения формулы (I)
где R1 представляет собой С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью и/или
С6-C24алкин, и/или
С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C5ацилокси или С1-С4алкил,
R2 представляет собой водород или С1-C4алкил,
n представляет собой целое число от 1 до 12,
i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2,
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
с условием, что по меньшей мере один из Xi не является СН2, и
с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду, за исключением, когда заместитель представляет собой С1-C4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или его соли или комплекса.
10. Фармацевтическая композиция для снижения концентрации холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих, подавления окислительной модификации липопротеина низкой плотности, содержащая аналоги жирных кислот общей формулы (I)
где R1 представляет собой
С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или С6-C24алкин, и/или С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C5ацилокси или C1-C4алкил, и
R2 представляет собой водород или С1-C4алкил,
n представляет собой целое число от 1 до 12,
i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2,
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
с условием, что по меньшей мере один из Xi не является СН2, и
с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду, за исключением, когда заместитель представляет собой С1-С4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или его соли или комплекса.
11. Пищевая композиция для снижения или предупреждения увеличения общей массы тела или общей жировой массы тела у человека или животного, не являющегося человеком, содержащая аналоги жирных кислот общей формулы (I)
где R1 представляет собой С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или С6-C24алкин, и/или С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-C4алкилтио, С2-C5ацилокси или C1-C4алкил, и
R2 представляет собой водород или С1-C4алкил,
n представляет собой целое число от 1 до 12,
i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2,
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
с условием, что по меньшей мере один из Xi не является СН2, и
с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду, за исключением, когда заместитель представляет собой С1-C4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или их соли или комплексы.
12. Способ достижения потери массы или снижения жировой массы у человека или животного, не являющегося человеком, нуждающихся в этом, при котором им вводят эффективное количество композиции, содержащей аналоги жирных кислот общей формулы (I)
где R1 представляет собой С6-C24алкен с одной или более чем одной двойной связью, и/или С6-C24алкин, и/или С6-C24алкил, замещенный в одном или нескольких положениях одним или более чем одним соединением, выбранным из группы, включающей в себя фторид, хлорид, гидрокси, С1-C4алкокси, С1-C4алкилтио, C2-C5ацилокси или C1-С4алкил, и
R2 представляет собой водород или С1-C4алкил,
n представляет собой целое число от 1 до 12,
i представляет собой нечетное число и показывает положение относительно COOR2,
Xi независимо друг от друга выбраны из группы, включающей в себя О, S, SO, SO2, Se и СН2, и
с условием, что по меньшей мере один из Xi не является СН2, и
с условием, что если R1 представляет собой алкин, тогда одна из углерод-углеродных тройных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, или между (ω-3) углеродом и (ω-4) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой алкен, тогда одна из углерод-углеродных двойных связей располагается между (ω-1) углеродом и (ω-2) углеродом, или между (ω-2) углеродом и (ω-3) углеродом, и
с условием, что если R1 представляет собой замещенный алкил, тогда замещение располагается по (ω-1) углероду, или (ω-2) углероду, или (ω-3) углероду, за исключением, когда заместитель представляет собой С1-С4алкил, тогда замещение располагается по (ω-2) углероду или (ω-3) углероду,
или их соли или комплексы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20001123 | 2000-03-03 | ||
| NO20001123A NO328803B1 (no) | 2000-03-03 | 2000-03-03 | Nye fettsyreanaloger |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002123590A RU2002123590A (ru) | 2004-02-27 |
| RU2288215C2 true RU2288215C2 (ru) | 2006-11-27 |
Family
ID=19910832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002123590/04A RU2288215C2 (ru) | 2000-03-03 | 2001-03-02 | Аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7902399B2 (ru) |
| EP (1) | EP1265838B9 (ru) |
| JP (1) | JP5122050B2 (ru) |
| KR (3) | KR100982228B1 (ru) |
| CN (1) | CN1283611C (ru) |
| AT (1) | ATE305447T1 (ru) |
| AU (2) | AU2001237835B2 (ru) |
| BR (1) | BR0108950A (ru) |
| CA (1) | CA2401757C (ru) |
| DE (1) | DE60113663T2 (ru) |
| DK (1) | DK1265838T3 (ru) |
| ES (1) | ES2250360T3 (ru) |
| MX (1) | MX236472B (ru) |
| NO (1) | NO328803B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ521137A (ru) |
| RU (1) | RU2288215C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001068582A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO20004844L (no) | 2000-09-27 | 2002-05-10 | Thia Medica As | Fettsyre analoger for behandling av proliferative hudsykdommer |
| CN100351259C (zh) * | 2002-06-20 | 2007-11-28 | Icvec有限公司 | 含硫的磷脂衍生物 |
| WO2005073164A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Peplin Biolipids Pty Ltd | Therapeutic and carrier molecules |
| RU2394598C2 (ru) * | 2004-07-19 | 2010-07-20 | Тиа Медика Ас | Композиция, содержащая белковый материал и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот |
| NO324533B1 (no) * | 2004-07-19 | 2007-11-19 | Thia Medica As | Materiale fremstilt fra en kombinasjon av ikke-β-oksiderbare fettsyreanaloger og et proteinmateriale, samt anvendelse derav. |
| MX2007000816A (es) * | 2004-07-19 | 2007-06-05 | Thia Medica As | Composicion que comprende material de proteina y compuestos que comprenden entidades de acido graso no oxidable. |
| EP2217224B1 (en) | 2007-11-09 | 2019-05-08 | Basf As | Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament |
| NO20075894L (no) * | 2007-11-15 | 2009-05-18 | Thia Medica As | Redusert kjonnsmodning i fisk |
| EP2147910A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-27 | Pronova BioPharma Norge AS | Novel lipid compounds |
| EA021177B1 (ru) | 2009-05-08 | 2015-04-30 | Пронова Биофарма Норге Ас | Полиненасыщенные жирные кислоты для лечения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистыми, метаболическими и воспалительными заболеваниями |
| RU2402326C1 (ru) * | 2009-06-22 | 2010-10-27 | Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) | Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме |
| ES2618604T3 (es) | 2010-11-05 | 2017-06-21 | Pronova Biopharma Norge As | Métodos de tratamiento usando compuestos lipídicos |
| KR102213143B1 (ko) | 2013-02-28 | 2021-02-08 | 바스프 에이에스 | 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법 |
| HK1220606A1 (zh) | 2013-03-11 | 2017-05-12 | Nobesita As | 包含非可氧化脂肪酸的天然脂类 |
| CA2904898C (en) | 2013-03-11 | 2019-10-15 | Jan Remmereit | Lipid compositions containing bioactive fatty acids |
| KR102644400B1 (ko) | 2015-04-28 | 2024-03-06 | 바스프 에이에스 | 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도 |
| US11925614B2 (en) | 2017-12-06 | 2024-03-12 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| WO2020251368A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Rosi Charni As | Liposome formulation |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0345038A2 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Norsk Hydro A/S | Non-beta-oxidizable fatty acid analogues with the effect to reduce the concentration of cholesterol and triglycerides in blood of mammals |
| RU2063972C1 (ru) * | 1987-07-22 | 1996-07-20 | Руссель-Юклаф | Производные гетеробициклоалканов |
| WO1997003663A1 (en) * | 1995-07-14 | 1997-02-06 | Rolf Berge | NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES, THEIR USES AS THERAPEUTIC ACTIVE MEDICAMENTS, AND PREPARATION THEREOF |
| WO1999058120A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Rolf Berge | USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS |
| RU2000131222A (ru) * | 1998-05-08 | 2002-10-20 | Тиа Медика Ас | Новые аналоги жирных кислот для лечения ожирения, гипертензии и жировой инфильтрации печени |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2210230A1 (de) * | 1972-03-03 | 1973-09-06 | Kolmar Laboratories | Verwendung bestimmter thioaether als antimikrobielle und zytostatische mittel |
| BE809894A (nl) * | 1973-01-30 | 1974-07-18 | Antikleursluierstoffen voor fotografische kleurenmaterialen | |
| JPS5531778B2 (ru) * | 1973-02-15 | 1980-08-20 | ||
| DE3620685A1 (de) | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Henkel Kgaa | Neue mittel zur abdeckung unverletzter und/oder verletzter bereiche menschlicher oder tierischer haut |
| US5268494A (en) * | 1988-05-10 | 1993-12-07 | Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics |
| FR2631339B1 (fr) * | 1988-05-10 | 1990-11-16 | Cird | Nouveaux eicosanoides sulfures et leur application en pharmacie et en cosmetique |
| JPH0379659A (ja) | 1989-08-22 | 1991-04-04 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 光学用成形材料 |
| EP0447553B1 (en) | 1989-09-11 | 1996-06-12 | Kao Corporation | Bleaching composition |
| CA2030174C (en) * | 1990-01-10 | 1996-12-24 | Anthony H. Cincotta | Process for the long term reduction of body fat stores, insulin resistance, hyperinsulinemia and hypoglycemia in vertebrates |
| JP3079659B2 (ja) | 1991-08-07 | 2000-08-21 | 松下電器産業株式会社 | 車載用空気清浄器 |
| US6602861B1 (en) | 1992-04-16 | 2003-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Acylated phospholipid drugs |
| US5554646A (en) * | 1992-04-29 | 1996-09-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for reducing body fat in animals |
| US5290960A (en) * | 1993-02-25 | 1994-03-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Diacetylenic phospholipids containing heteroatom near diacetylenic functionality for modulation of microstructure morphology |
| DE69524639T2 (de) | 1994-10-13 | 2002-08-08 | Peptech Ltd., North Ryde | Modifizierte mehrfach ungesättigte fettsäuren |
| WO1997038688A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Peptide Technology Pty. Limited | Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids |
| WO1997046239A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
| JP2002519341A (ja) * | 1998-06-29 | 2002-07-02 | パーカー ヒューズ インスティテュート | 強力な抗がん剤としてのアルキルケトン類 |
| AU1830200A (en) | 1998-11-25 | 2000-06-13 | Vanderbilt University | Cationic liposomes for gene transfer |
| FR2792312B1 (fr) * | 1999-04-15 | 2001-06-08 | Oreal | Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation |
| AUPQ291499A0 (en) * | 1999-09-17 | 1999-10-07 | Women's And Children's Hospital Adelaide | Novel nitro and sulphur containing compounds |
| NO20003591L (no) | 2000-07-13 | 2002-01-14 | Thia Medica As | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
| NO20004844L (no) | 2000-09-27 | 2002-05-10 | Thia Medica As | Fettsyre analoger for behandling av proliferative hudsykdommer |
| NO20006008L (no) | 2000-11-28 | 2002-05-29 | Thia Medica As | Fettsyreanaloger for behandling av inflammatoriske og autoimmune sykdommer |
| US20020188023A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-12-12 | Michael Jorgensen | Compound |
| GB0118517D0 (en) * | 2001-07-30 | 2001-09-19 | Mitsubishi Tokyo Pharm Inc | Compound |
| FR2828487B1 (fr) * | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
| CN100351259C (zh) | 2002-06-20 | 2007-11-28 | Icvec有限公司 | 含硫的磷脂衍生物 |
| MX2007000816A (es) * | 2004-07-19 | 2007-06-05 | Thia Medica As | Composicion que comprende material de proteina y compuestos que comprenden entidades de acido graso no oxidable. |
-
2000
- 2000-03-03 NO NO20001123A patent/NO328803B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-02 DK DK01910259T patent/DK1265838T3/da active
- 2001-03-02 US US10/220,502 patent/US7902399B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 DE DE60113663T patent/DE60113663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-02 ES ES01910259T patent/ES2250360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-02 EP EP01910259A patent/EP1265838B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-02 JP JP2001567680A patent/JP5122050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 NZ NZ521137A patent/NZ521137A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-02 AT AT01910259T patent/ATE305447T1/de active
- 2001-03-02 AU AU2001237835A patent/AU2001237835B2/en not_active Ceased
- 2001-03-02 CN CNB018071112A patent/CN1283611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 AU AU3783501A patent/AU3783501A/xx active Pending
- 2001-03-02 RU RU2002123590/04A patent/RU2288215C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-02 KR KR1020097020038A patent/KR100982228B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 CA CA2401757A patent/CA2401757C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 KR KR1020027011476A patent/KR100857626B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 KR KR1020087009732A patent/KR100940373B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-02 MX MXPA02008629 patent/MX236472B/es active IP Right Grant
- 2001-03-02 BR BR0108950-1A patent/BR0108950A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-02 WO PCT/NO2001/000082 patent/WO2001068582A1/en not_active Ceased
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2063972C1 (ru) * | 1987-07-22 | 1996-07-20 | Руссель-Юклаф | Производные гетеробициклоалканов |
| EP0345038A2 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Norsk Hydro A/S | Non-beta-oxidizable fatty acid analogues with the effect to reduce the concentration of cholesterol and triglycerides in blood of mammals |
| WO1997003663A1 (en) * | 1995-07-14 | 1997-02-06 | Rolf Berge | NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES, THEIR USES AS THERAPEUTIC ACTIVE MEDICAMENTS, AND PREPARATION THEREOF |
| WO1999058120A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Rolf Berge | USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS |
| WO1999058123A2 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Thia Medica As | Novel fatty acid analogues for the treatment of primary and secondary restenosis |
| RU2000131222A (ru) * | 1998-05-08 | 2002-10-20 | Тиа Медика Ас | Новые аналоги жирных кислот для лечения ожирения, гипертензии и жировой инфильтрации печени |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2288215C2 (ru) | Аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы | |
| AU762790B2 (en) | Novel fatty analogues for the treatment of diabetes | |
| KR100394986B1 (ko) | 비-베타-산화성지방산유사체를주성분으로하는치료용약제 | |
| EP1673338B1 (fr) | Composes derives d'acides gras preparation et utilisations | |
| AU2001237835A1 (en) | Novel fatty acid analogous | |
| US3549690A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| US20100267828A1 (en) | dha derivatives and their use as medicaments | |
| HK1050182B (en) | Novel fatty acid analogous | |
| JP2005232005A (ja) | 新規脂肪族化合物、合成方法、利用方法 | |
| NO328926B1 (no) | Fettsyreanaloger og fremgangsmate for fremstilling av samme, samt et ernaeringsmateriale inneholdende fettsyrene, og anvendelse av fettsyreanalogene for forebygging eller behandling av sykdommer | |
| JPS61246146A (ja) | エイコサペンタエノイルグリセライド含有脂質低下剤 | |
| HK1051996A (en) | Novel fatty acid analogous |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150303 |