RU2287999C2 - Фармацевтические композиции для перорального введения фармакологически действующих веществ - Google Patents
Фармацевтические композиции для перорального введения фармакологически действующих веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2287999C2 RU2287999C2 RU2003119545/15A RU2003119545A RU2287999C2 RU 2287999 C2 RU2287999 C2 RU 2287999C2 RU 2003119545/15 A RU2003119545/15 A RU 2003119545/15A RU 2003119545 A RU2003119545 A RU 2003119545A RU 2287999 C2 RU2287999 C2 RU 2287999C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcitonin
- composition according
- cnac
- active substance
- disodium salt
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 30
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 21
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 porcine Chemical compound 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-11-(2-hydroxyphenyl)-11-oxoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O CBEKBPBDTOIYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 2
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000741447 Gallus gallus Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000910302 Sus scrofa Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Твердая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество пептида в качестве фармакологического действующего вещества, кросповидон или повидон и агент, способствующий введению пептида. Пептид представляет собой кальцитонин, предпочтительно, кальцитонин лосося. Способствующий введению агент представляет собой 5-CNAC (N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту), предпочтительно двунатриевую соль 5-CNAC. Композиции обеспечивают высокую биологическую доступность пептидов, например, таких как кальцитонин. 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пероральным композициям для введения фармакологических действующих веществ, способам повышения биологической доступности вводимых перорально фармакологических действующих веществ и к способам лечения и/или предупреждения болезни у млекопитающих, включая человека, путем перорального введения фармакологического действующего вещества по изобретению.
Описание известного уровня техники
Пероральный путь введения фармакологических действующих веществ представляет собой наиболее часто применяемый путь введения вследствие его удобства, относительной простоты и полной безболезненности, что облегчает соблюдение больным режима и схем лечения по сравнению с другими путями введения. Однако биологические, химические и физические барьеры, такие как различные значения рН в желудочно-кишечном тракте, действие пищеварительных ферментов и плохое проникновение действующего вещества через мембраны желудочно-кишечного тракта, делает проблематичным использование для млекопитающих перорального пути введения некоторых фармакологических действующих веществ, например, доказано, что пероральное введение кальцитонинов, которые представляют собой полипептидные гормоны с длинной цепью, секретируемые парафолликулярными клетками щитовидной железы млекопитающих и ультимобронхиальной железой птиц и рыб, затруднено, по меньшей мере частично, из-за недостаточной стабильности кальцитонина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за отсутствия у кальцитонина способности легко транспортироваться через стенки кишечника в кровоток.
В патентах США №5773647 и 5866536 описаны композиции для перорального введения действующих веществ, таких как гепарин и кальцитонин, с помощью модифицированных аминокислот, таких как N(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловая кислота (5-CNAC), N-(10-[2-гидроксибензоил]аминодекановая кислота (SNAD) и N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловая кислота (SNAC). Кроме того, в WO 00/059863 описаны двунатриевые соли формулы I
где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, -ОН, -NR6R7, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
R5 обозначает замещенный или незамещенный С2-С16алкилен, замещенный или незамещенный С1-С16алкенилен, замещенный или незамещенный C1-С12алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С1-С12алкилен);
R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, кислород или С1-С4алкил;
и их гидраты и сольваты, в качестве соединений, которые обеспечивают эффективное пероральное введение действующих веществ, таких как кальцитонин, циклоспорин и гепарин.
В настоящем изобретении описаны фармацевтические композиции, которые обеспечивают еще более высокую биологическую доступность вводимых пероральным путем фармакологических действующих веществ, например пептидов, таких как кальцитонин.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые совершенно неожиданно в значительной степени повышают биологическую доступность вводимых пероральным путем действующих веществ, в частности пептидов. Более конкретно изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, пригодным для перорального введения фармакологических действующих веществ, которые содержат:
1) терапевтически эффективное количество фармакологического действующего вещества,
2) кросповидон или повидон,
3) агент, способствующий введению указанного фармакологического действующего вещества.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения являются твердые фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения кальцитонина, которые содержат:
1) терапевтически эффективное количество кальцитонина,
2) кросповидон или повидон.
Следующим вариантом осуществления изобретения является способ повышения биологической доступности при пероральном введении фармакологического действующего вещества, заключающийся в введении пациенту, который нуждается в введении указанного фармакологического действующего вещества, эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.
И еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения костных заболеваний и связанных с кальцием нарушений, заключающийся в введении пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по изобретению, где фармакологическое действующее вещество представляет собой кальцитонин.
Другие особенности и преимущества изобретения должны стать очевидными из приведенного ниже подробного описания изобретения.
Подробное описание изобретения
Фармакологические действующие вещества, которые можно применять согласно изобретению, включают как терапевтические, так и профилактические агенты, и прежде всего агенты, которые сами по себе не проникают или проникают лишь в незначительном количестве от вводимой дозы через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и/или которые чувствительны к расщеплению кислотами и ферментами желудочно-кишечного тракта. Фармакологические действующие вещества включают (но не ограничиваются ими) протеины; полипептиды; гормоны; полисахариды, включая смеси мукополисахаридов; углеводы; липиды и их комбинации.
Конкретные примеры фармакологических действующих веществ включают (но не ограничиваются ими) следующие субстанции, в том числе полученные синтетическим путем, из природных или рекомбинантных источников: гормон роста, включая человеческие гормоны роста (человеческий соматотропный гормон, СТГ), рекомбинантные человеческие гормоны роста (рСТГ), бычьи гормоны роста и свиные гормоны роста; рилизинг-факторы ростовых гормонов; интерфероны, включая α-, β- и γ-интерферон; интерлейкин-1; интерлейкин-2; инсулин, включая свиной, бычий, человеческий и человеческий рекомбинантный инсулин, необязательно имеющий противоионы, такие как натрий, цинк, кальций и аммоний; инсулинподобный фактор роста, включая IGF-1; гепарин, включая нефракционированный гепарин, гепариноиды, дерматаны, хондроитины, гепарины с низкой, очень низкой и ультранизкой молекулярной массой; кальцитонин, включая кальцитонин лосося, свиньи, угря, цыпленка и человека; эритропоэтин; предсердный натриуретический фактор; антигены; моноклональные антитела; соматостатин; ингибиторы протеаз; адренокортикотропин, гонадотропин-рилизинг-гормон; окситоцин; лютеинизирующего гормона рилизинг-фактор; фолликулостимулирующий гормон; глюкоцереброзидазу; тромбопоэтин; филграстим; простагландины; циклоспорин; вазопрессин; натрийкромолин (натриевая или двунатриевая соль хромогликата); ванкомицин; десферриоксамин (ДФО); гормон околощитовидных желез (РТН), включая его фрагменты; антимикробные агенты, включая фунгициды; витамины; аналоги, фрагменты, миметики или модифицированные полиэтиленгликолем (ПЭГ) производные этих соединений, или любые их комбинации.
Предпочтительным фармакологическим действующим веществом является фармакологически активный пептид, в частности кальцитонин. Кальцитонины, представляющие собой известный класс фармакологических действующих веществ, находят различное применение в фармацевтике и обычно их применяют для лечения, например, болезни Педжета, гиперкальциемии и постменопаузального остеопороза. Различные кальцитонины, включая кальцитонин, полученный из лосося, свиньи и угря, поступают в продажу и их, как правило, применяют, например, для лечения болезни Педжета, злокачественной гиперкальциемии и остеопороза. Кальцитонин может представлять собой любой кальцитонин, в том числе природный, синтетический или полученный из рекомбинантных источников, а также производные кальцитонина, такие как 1,7-Asu-кальцитонин угря. Композиции могут содержать один вид кальцитонина или любое сочетание двух или нескольких кальцитонинов. Предпочтительным кальцитонином является синтетический кальцитонин лосося.
Кальцитонины имеются в продаже или их можно синтезировать известными методами.
Количество фармакологического действующего вещества, как правило, представляет собой количество, эффективное для решения поставленной задачи, например терапевтически эффективное количество. Однако это количество может быть меньше указанного количества, когда вводят несколько композиций, т.е. общее эффективное количество можно вводить в виде суммарных доз. Количество действующего вещества можно также превышать эффективное количество, когда композиция обеспечивает непрерывное высвобождение фармакологического действующего вещества. Общее количество действующего вещества, подлежащее введению, можно определять с помощью методов, известных специалистам в данной области. Однако в связи с тем, что с помощью композиций можно вводить действующее вещество более эффективно, чем при использовании известных из прототипов композиций, пациенту можно вводить меньшие количества действующего вещества, чем применяемые в известных из прототипов дозируемых формах или системах введения, достигая при этом аналогичных уровней в крови и/или терапевтических действий.
Когда фармакологическое действующее вещество представляет собой кальцитонин лосося, то соответствующая доза, естественно, должна зависеть, например, от хозяина и природы и серьезности состояния, подлежащего лечению. Однако, как правило, удовлетворительные результаты можно получать систематически при использовании суточных доз от примерно 0,5 до примерно 10 мкг/кг веса тела животного, предпочтительно от 1 до примерно 6 мкг/кг веса тела.
На долю фармакологического действующего вещества, как правило, приходится от 0,05 до 70 мас.% в пересчете на общую массу всей фармацевтической композиции, предпочтительно от 0,01 до 50 мас.%, более предпочтительно от 0,3 до 30 мас.% в пересчете на общую массу всей фармацевтической композиции.
Кросповидон может представлять собой любой кросповидон. Кросповидон представляет собой синтетический сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидона, также называемый 1-этенил-2-пирролидиноном, с молекулярной массой 1000000 или более. Имеющиеся в продаже кросповидоны включают Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 фирмы ISP, Kollidon CL фирмы BASF Corporation. Предпочтительным кросповидоном является Polyplasdone XL.
Повидон представляет собой синтетический полимер, состоящий из линейных групп 1-винил-2-пирролидинона с молекулярной массой от 2500 до 3000000. Поступающие в продажу повидоны включают Kollidon K-30, Kollidon K-90F фирмы BASF Corporation и Plasdone K-30 и Plasdone K-29/32 фирмы ISP.
Как указано выше, кросповидоны и повидоны имеются в продаже. В другом варианте их можно получать синтетическим путем с помощью известных процессов.
Кросповидон, повидон или их комбинация, как правило, присутствуют в композициях в количестве от 0,5 до 50 мас.% в пересчете на общую массу всей фармацевтической композиции, предпочтительно в количестве от 2 до 25%, более предпочтительно от 5 до 20 мас.% в пересчете на общую массу всей фармацевтической композиции.
Способствующие введению агенты по настоящему изобретению представляют собой любые агенты, которые способствуют введению конкретного фармакологического действующего вещества. Пригодные способствующие введению агенты представляют собой любые из 123 модифицированных аминокислот, описанных в вышеуказанном патенте US №5866536, или любые из 193 модифицированных аминокислот, описанных в вышеуказанном патенте US №5773647, или их комбинацию. Содержание вышеуказанных патентов US №№5773647 и 5866536 полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Кроме того, способствующий введению агент может представлять собой двунатриевую соль любых перечисленных выше модифицированных аминокислот, а также их этанольные сольваты и гидраты. Пригодные соединения включают приведенные ниже соединения формулы I
где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, -ОН, NR6R7, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
R5 обозначает замещенный или незамещенный С1-С16алкилен, замещенный или незамещенный С2-С16алкенилен, замещенный или незамещенный C1-С12алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С1-С12алкилен);
R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, кислород или С1-С4алкил;
и их гидраты и спиртовые сольваты. Соединения формулы I, а также их двунатриевые соли и спиртовые сольваты и гидраты описаны в WO 00/059863, где приведены также методы их получения.
Двунатриевую соль можно получать из этанольного сольвата путем упаривания или сушки этанольного сольвата в помощью методов, хорошо известных в данной области, с получением безводной двунатриевой соли. Сушку, как правило, осуществляют при температуре от примерно 80 до примерно 120°С, предпочтительно от примерно 85 до примерно 90°С и наиболее предпочтительно примерно при 85°С. Стадию сушки обычно осуществляют при давлении 26'' Hg или выше. Безводная двунатриевая соль, как правило, содержит менее примерно 5 мас.% этанола и предпочтительно менее примерно 2 мас.% этанола в пересчете на 100%-ную общую массу безводной двунатриевой соли.
Двунатриевую соль способствующего введению агента можно также получать путем приготовления суспензии способствующего введению агента в воде и добавления двух молярных эквивалентов водного гидроксида натрия, алкоксида натрия или т.п. Пригодные алкоксиды натрия включают (но не ограничиваются ими) метоксид натрия, этоксид натрия и их комбинации.
Еще один метод получения двунатриевой соли предусматривает взаимодействие способствующего введению агента с одним молярным эквивалентом гидроксида натрия с получением двунатриевой соли.
Двунатриевую соль можно выделять в виде твердого вещества путем концентрирования содержащего двунатриевую соль раствора до густой пасты с помощью вакуумной дистилляции. Эту пасту можно сушить в вакуумной печи с получением двунатриевой соли способствующего введению агента в виде твердого вещества. Твердое вещество можно выделять путем сушки распылением водного раствора двунатриевой соли.
Способствующие введению агенты можно получать с помощью методов, известных в данной области, например, с помощью указанных выше методов, в том числе методов, описанных в патентах US №№5773647 и 5866536.
Этанольные сольваты, описанные в вышеуказанной WO 00/059863, включают (но не ограничиваются ими) молекулярный или ионнный комплекс молекул или ионов растворителя этанола с молекулами или ионами двунатриевой соли способствующего введению агента. Как правило, этанольные сольваты включают примерно одну молекулу или ион этанола на каждую молекулу двунатриевой соли способствующего введению агента.
Этанольный сольват двунатриевой соли способствующего введению агента можно получать путем растворения способствующего введению агента в этаноле. Как правило, каждый грамм способствующего введению агента растворяют в от примерно 1 до примерно 50 мл этанола, обычно от примерно 2 до примерно 10 мл этанола. Затем раствор, содержащий способствующий введению агент/этанол, подвергают взаимодействию с молярным избытком относительно способствующего введению агента содержащей натрий соли, такой как однонатриевая соль, т.е. где на каждый моль способствующего введению агента приходится более одного моля катионов натрия, получая этанольный сольват. Пригодные однонатриевые соли включают (но не ограничиваются ими) гидроксид натрия; алкоксиды натрия, такие как метоксид натрия и этоксид натрия; и их любую комбинацию. Предпочтительно по меньшей мере примерно два молярных эквивалента однонатриевой соли добавляют к раствору этанола, т.е. на каждый моль способствующего введению агента приходится по меньшей мере примерно два моля катионов натрия. Как правило, реакцию осуществляют при температуре дефлегмации смеси или при более низкой температуре, например при температуре окружающей среды. Затем этанольный сольват восстанавливают с помощью методов, хорошо известных в данной области, таких как концентрирование образовавшейся суспензии путем дистилляции при атмосферном давлении, охлаждения концентрированной суспензии и фильтрации твердого вещества. После этого восстановленное твердое вещество подвергают вакуумной сушке, получая этанольный сольват.
Гидраты двунатриевых солей способствующих введению агентов можно получать путем сушки этанольного сольвата с получением безводной двунатриевой соли согласно описанным выше методам и гидратации безводной двунатриевой соли. Предпочтительно получают моногидрат двунатриевой соли. Поскольку безводная двунатриевая соль является очень гигроскопичной, гидраты получают путем выдерживания при атмосферой влажности. Как правило, стадию гидратации осуществляют при температуре от примерно соответствующей температуре окружающей среды до примерно 50°С, предпочтительно от температуры окружающей среды до примерно 30°С, и относительной влажности окружающей среды, составляющей по меньшей мере 50%. В другом варианте безводную двунатриевую соль можно гидратировать водным паром.
Предпочтительными способствующими введению агентами являются N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловая кислота (5-CNAC), N-(10-[2-гидроксибензоил]аминодекановая кислота (SNAD) и N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)каприловая кислота (SNAC) и их однонатриевые и двунатриевые соли, этанольные сольваты их натриевых солей и моногидраты их натриевых солей и их любые комбинации. Наиболее предпочтительным способствующим введению агентом является двунатриевая соль 5-CNAC и ее моногидрат.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат количество, эффективное для обеспечения введения одного или нескольких способствующих введению агентов, т.е. количество, достаточное для введения действующего вещества с целью достижения требуемого действия. Как правило, способствующий введению агент присутствует в количестве от 2,5 до 99,4 мас.%, более предпочтительно от 25 до 50 мас.%.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут представлять собой капсулу, в том числе мягкую желатиновую капсулу, таблетку, каплетку или другое твердое пероральное лекарственное средство, все эти формы получают с помощью хорошо известных в данной области методов.
Композиции могут дополнительно содержать добавки в обычно применяемых количествах, которые включают (но не ограничиваются ими) регулятор рН, консервант, корригент, маскирующий вкус агент, отдушку, увлажнитель, тонизирующее средство, краситель, поверхностно-активное вещество, пластификатор, замасливатель, такой как стеарат магния, способствующий скольжению агент, способствующее прессованию вещество, солюбилизатор, эксципиент, разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel PH 102, выпускаемая корпорацией FMC, и любую их комбинацию. Другие добавки могут включать фосфатные буферы, лимонную кислоту, гликоли и другие диспергирующие вещества.
Композиция может также включать один или несколько ингибиторов ферментов, таких как актинонин или эпиактинонин и их производные; апротинин, трасилол и ингибитор Боумана-Бирка (Bowman-Birk).
Кроме того, в композициях по настоящему изобретению могут присутствовать ингибитор транспорта, т.е. ρ-гликопротеин, такой как кетопрофин.
Предпочтительно твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают разбавитель, такой как Avicel, и замасливатель, такой как стеарат магния.
Твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать с помощью общепринятых методов, например путем перемешивания смеси действующего вещества или действующих веществ, способствующего введению агента, кросповидона или повидона и других ингредиентов, пластификации и заполнения капсул или, вместо заполнения капсул, формования и последующего таблетирования или прессования-формования с получением таблеток. Кроме того, твердую дисперсию можно получать известными методами с последующей обработкой с получением таблетки или капсулы.
Предпочтительно ингредиенты в фармацевтических композициях по настоящему изобретение смешивают до гомогенного или однородного состояния с получением твердого лекарственного средства.
Композиции по настоящему изобретению можно применять для введения действующего вещества любому нуждающемуся в этом животному, включая (но не ограничиваются ими) млекопитающих, таких как грызуны, коровы, свиньи, собаки, кошки и приматы, в том числе человек.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1
Изготавливают таблетки по настоящему изобретению (пример А), а также таблетки, метод изготовления которых описан в сравнительных примерах Б и В, в которых вместо кросповидона применяли Ac-Di-Sol (Ac-Di-Sol представляет собой сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу), и в сравнительном примере Г, где описано приготовление совместно лиофилизированной капсулы, все эти формы содержат 5-CNAC и кальцитонин лосося.
В частности, таблетки получают следующим методом.
Пример получения А
0,502 г кальцитонина лосося, предварительно просеянного через сито с размером отверстий 40 меш, 120 г двунатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито с размером отверстий 35 меш, и 20 г Polyplasdone XL (кросповидон, NF (Национальный фармацевтический формуляр)) объединяют в сосуде объемом 500 мл и перемешивают с помощью смесителя типа Turbula в течение 2 мин при скорости вращения 46 об/мин. Дополнительно в сосуд добавляют еще 125,4 г двунатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито с размером отверстий 35 меш, и 32,5 г Avicel PH 102 и перемешивают в течение 8 мин при скорости вращения 46 об/мин. В сосуд добавляют еще 32,5 г Avicel и перемешивают в течение 5 мин при скорости вращения 46 об/мин. 4,0 г стеарата магния просеивают в сосуд с помощью сита с размером отверстий 35 меш и перемешивают в течение 1 мин при скорости вращения 46 об/мин. Конечную смесь прессуют с получением таблеток с помощью таблетирующего пресса типа Manesty B3B. Масса таблетки составляет примерно 400 мг.
Сравнительный пример Б
Объединяют 14 г двунатриевой соли 5-CNAC и 0,56 г CabOSil и просеивают через сито с размером отверстий 40 меш. 0,3 г смеси двунатриевая соль 5-CNAC/CabOSil, 0,028 г кальцитонина лосося, предварительно просеянного через сито с размером отверстий 40 меш, и 0,56 г Ac-Di-Sol, предварительно просеянного через сито с размером отверстий 30 меш, объединяют в V-образном смесителе с кожухом. Смесь перемешивают в течение 2 мин. Примерно 14,3 г смеси двунатриевая соль 5-CNAC/Cab-O-Sil добавляют в геометрической прогрессии в V-образный смеситель с кожухом и перемешивают в течение 2 мин после каждого добавления (добавляют последовательно примерно 0,8, 1,7, 3,2 и 8,6 г). 12,43 г Avicel PH 102 и 0,42 г стеарата магния, предварительно просеянного через сито с размером отверстий 45 меш, вносят в V-образный смеситель с кожухом и перемешивают в течение 5 мин. Конечную смесь затем просеивают через сито с размером отверстий 40 меш и прессуют с получением таблеток с помощью таблетирующего пресса, например, типа Manesty F3. Масса таблетки составляет примерно 400 мг.
Сравнительный пример В
0,1224 г кальцитонина лосося, предварительно просеянного через сито с размером отверстий 40 меш, 30 г двунатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито с размером отверстий 35 меш, и 4 г Ac-Di-Sol помещают в сосуд объемом 500 мл из стекла типа Ругех® и перемешивают с использованием смесителя типа Turbula в течение 2 мин при скорости вращения 46 об/мин. Дополнительно в сосуд добавляют еще 31,35 г двунатриевой соли 5-CNAC, предварительно просеянной через сито с размером отверстий 35 меш, и 15 г Avicel PH 102 и перемешивают в течение 8 мин при скорости вращения 46 об/мин. Объединяют 2 г CabOSil и 16,15 г Avicel и просеивают через сито с размером отверстий 18 меш. В сосуд добавляют смесь CabOSil/Avicel и перемешивают в течение 5 мин при скорости вращения 46 об/мин. 1,5 г стеарата магния просеивают в сосуд через сито с размером отверстий 35 меш и перемешивают в течение 2 мин при скорости вращения 46 об/мин. Конечную смесь прессуют с получением таблеток с помощью таблетирующего пресса типа Manesty B3B. Масса таблетки составляет примерно 400 мг.
Сравнительный пример Г
18 кг воды для инъекций и 0,16 кг гидроксида натрия, NF, вносят в сосуд и перемешивают до растворения. В сосуд добавляют 0,800 кг свободной кислоты 5-CNAC и перемешивают при 400-600 об/мин в течение минимум 10 мин. Значение рН смеси в сосуде доводят примерно до 8,5 с помощью 10н. гидроксида натрия. Содержимое сосуда перемешивают минимум в течение 10 мин после каждого добавления 10н. гидроксида натрия. 10н. раствор гидроксида натрия получают, добавляя 40 г гидроксида натрия, NF, к 100 мл воды для инъекций. Конечную массу многокомпонентного раствора доводят до 20,320 кг, добавляя воду для инъекций (плотность 1,016). Содержимое сосуда перемешивают при 400-600 об/мин в течение минимум 30 мин. Многокомпонентный раствор фильтруют в другой сосуд с помощью перистальтического насоса, силиконовой трубки и мембранного капсульного фильтра DuraPore MPHL с размером пор 0,45 мкм. Приготавливают раствор фосфатного буфера, добавляя 13,8 г моногидрата однонатриевой соли фосфорной кислоты, USP (фармакопея США), к 900 г воды для инъекций и доводя значение рН до 4,0 с помощью 1,0н. раствора фосфорной кислоты. Раствор фосфорной кислоты готовят, добавляя 0,96 г фосфорной кислоты, NF, к 25 мл воды для инъекций. Конечную массу раствора фосфатного буфера доводят до 1007 г (плотность 1,007) с помощью воды для инъекций и перемешивают в течение 5 мин.
Забуференный раствор кальцитонина лосося готовят, добавляя 1,6 г кальцитонина лосося к 660 г раствора фосфатного буфера. Конечную массу раствора доводят до 806,4 г (плотность 1,008) с помощью раствора фосфатного буфера и перемешивают в течение минимум 5 мин при скорости вращения 250 об/мин или менее.
0,800 кг забуференного раствора кальцитонина лосося добавляют по каплям в 20 кг раствора 5-CNAC при постоянном перемешивании при скорости вращения 250 об/мин или менее в течение минимум 5 мин.
Примерно 0,75 л раствора кальцитонин лосося/5-CNAC фильтруют в поддон для лиофилизации из нержавеющей стали (размером 30,5×30,5 см) до получения слоя конечного раствора глубиной 0,8-0,9 см. Для фильтрации 21,75 л раствора кальцитонин лосося/5-CNAC используют примерно 29 поддонов. Поддоны помещают в сублимационную сушилку Эдвардса и лиофилизируют с использованием следующего процесса:
1. После загрузки поддонов и запечатывания сублимационной сушилки полки охлаждают со скоростью 1°С/мин.
2. После достижения температуры на полке -45°С поддерживают температуру на полке на уровне -45°С в течение минимум 120 мин.
3. Охлаждают конденсатор до температуры -50°С или ниже.
4. Откачивают воздух из камеры и затем, поддерживая вакуум на уровне 300 мкм, повышают температуру на полке до -30°С со скоростью 1°С/мин.
5. Поддерживают температуру на полке на уровне -30°С в течение 180 мин.
6. Снижают давление в камере до 200 мкм и затем, поддерживая вакуум на уровне 200 мкм, повышают температуру на полке до -20°С со скоростью 1°С/мин.
7. Поддерживают температуру на полке на уровне -20°С в течение 200 мин.
8. Повышают температуру на полке до -10°С со скоростью 1°С/мин.
9. Поддерживают температуру на полке на уровне -10°С в течение 360 мин.
10. Повышают температуру на полке до 0°С со скоростью 1°С/мин.
11. Поддерживают температуру на полке на уровне 0°С в течение 720 мин.
12. Снижают давление в камере до 100 мкм и затем, поддерживая вакуум на уровне 100 мкм, повышают температуру на полке до +10°С со скоростью 1°С/мин.
13. Поддерживают температуру на полке на уровне +10°С в течение 540 мин.
14. Повышают температуру на полке до +25°С со скоростью 1°С/мин.
15. Поддерживают температуру на полке на уровне +25°С в течение 440 мин.
16. Сбрасывают вакуум и выгружают поддоны.
Подвергнутый совместной лиофилизации раствор кальцитонин лосося/5-CNAC удаляют из поддонов и хранят в холодильнике в полиэтиленовых и закрытых фольгой коробках. Для применения каждую капсулу (размером АА) заполняют примерно 400 мг подвергнутого совместной лиофилизации продукта.
Пример 2
Введение приматам
Таблетки или капсулы, приготовленные согласно примеру 1, вводят макакам резус следующим образом: для каждого варианта обработки используют группу, состоящую из 4-6 обезьян, которым вводят либо по 1 капсуле, либо по 2 таблетки, полученные согласно примеру 1, используя следующий метод:
Макак резус закрепляют на стульях за ночь до обработки, и они находятся полностью в сознании на протяжении всего эксперимента. Капсулы или таблетки вводят через желудочный зонд, после чего водят 10 мл воды.
Образцы крови собирают через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 и 6 ч после обработки. Уровень в плазме кальцитонина лосося оценивают с помощью радиоиммуноанализа. Уровни кальцитонина лосося (лКТ) в плазме приматов, полученные для каждой группы обезьян, усредняют и рассчитывают максимальную среднюю концентрацию кальцитонина в плазме и площадь под кривой (AUC), результаты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Композиция | Смак лКТ (пг/мл) | AUC лКТ |
| Сравнительный пример Г | 415 | 792,4 |
| Сравнительный пример Б | 457 | 992,5 |
| Сравнительный пример В | 329 | 797 |
| Пример А | 2420 | 4400 |
Как видно из таблицы 1, для кальцитонина лосося значения Смак и AUC значительно выше для композиции по настоящему изобретению, которая содержит кросповидон (пример А), чем для композиций из сравнительных примеров без кросповидона, что приводит к существенному повышению биологической доступности композиций по изобретению при пероральном введении.
Пример 3
Ускоренная оценка стабильности
Таблетки, содержащие 0,065, 0,400 и 2,500 мг лКТ получают согласно сравнительному примеру В и примеру А соответственно, при этом содержание лКТ и Avicel регулируют таким образом, чтобы получить требуемые концентрации. Таблетки помещают в сосуд из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности) с осушителем, после чего запечатывают и закрывают крышкой. Опыты по ускоренной оценке стабильности осуществляют, помещая образцы, стабильность которых изучают, в камеры с условиями, соответствующими условиям окружающей среды, т.е. 25°С и 60%-ная относительная влажность (ОВ). Образцы вынимают из камер в определенные моменты времени, т.е. через 3, 4 и 6 недель и анализируют содержание лКТ с помощью ЖХВР. Результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||||
| Анализ лКТ | Таблетка массой 0,065 мг | Таблетка массой 0,400 мг | Таблетка массой 2,500 мг | |||
| 25°С/60% 0В | Сравнительный пример В | Пример А | Сравнительный пример В | Пример А | Сравнительный пример В | Пример А |
| В начале эксперимента | 93,5% | 100,9% | 94,3% | 103,0% | 100,3% | 98,0% |
| 3 недели | - | 97,4% | - | 98,8% | - | - |
| 4 недели | 84,2% | - | 88,8% | - | 91,5% | 100,2% |
| 6 недель | - | 95,2% | - | 96,9% | - | - |
Сравнение стабильности композиции, полученной согласно сравнительному примеру В, через 4 недели (снижение концентрации лКТ примерно на 10%) и композиции по настоящему изобретению, полученной согласно примеру А, через 6 недель (снижение концентрации лКТ примерно на 5%) при хранении обеих композиций при комнатной температуре свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению обладает улучшенной стабильностью таблеток, приготовленных согласно способу по изобретению.
Пример 4
Распад таблеток, полученных из твердых композиций, оценивают, изготавливая таблетки согласно методу, описанному в примере 1, которые содержат 60% двунатриевой соли 5-CNAC, 29% Avicel, 1% стеарата магния, но без лКТ. Распад таблеток оценивают согласно тесту USP Disintegration Test <701>, а твердость таблеток определяют с помощью калиброванного прибора для определения твердости таблеток типа Vector/Schleuniger 6D. Результаты представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Эксципиент | Содержание (%) | Твердость (кПа)* | Распад (мин) | Твердость (кПа) | Распад (мин) |
| Ac-Di-Sol | 10 | 5,7 | 1,1-1,4 | 10,1 | 5,6-6,5 |
| Explotab | 10 | 6,9 | 2,6-3,3 | 10,3 | 6,5-7,5 |
| Polyplasdone XL | 10 | 7,3 | 0,6-0,8 | 10,5 | 2,4-2,7 |
| Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil) | 10 | 6,3 | 4,3-5,3 | 10,3 | 7,3-8,0 |
| * килопаскали | |||||
Результаты, представленные в таблице 3, свидетельствуют о том, что применение Polyplasdone XL (кросповидон) в сочетании с 5-CNAC приводит к более быстрому распаду таблеток по сравнению с таблетками, полученными с использованием 5-CNAC в сочетании с другими эксципиентами, что демонстрирует улучшенный профиль высвобождения фармакологического действующего вещества из твердых композиций по настоящему изобретению.
Пример 5
Химическая стабильность
Образцы для опытов по оценке стабильности в условиях экстремального стресса подготавливают, помещая таблетки (полученные аналогично примеру 1, выше, используя соотношение ингредиентов, указанное в таблице 4) в закрытый сосуд янтарного цвета. Опыты по ускоренной оценке стабильности осуществляют, помещая образцы в калиброванную печь с температурой 60°С. Содержание лКТ в образцах оценивают с помощью ЖХВР в начальный момент времени и через 3 или 4 дня. Результаты представлены в таблице 4.
| Таблица 4 | ||||
| Эксципиенты (0,4 мг лКТ/200 мг двунатриевой соли 5-CNAC) | 60°С | Содержание лКТ в начале опыта | Содержание лКТ после выдерживания в условиях стресса | Изменение, % |
| Ac-Di-Sol, Cab-0-Sil, Avicel, Mg-стеарат (сравнительный пример В) | 3 дня | 94,0% | 12,3% | -81,7% |
| 10% Polyplasdone XL-10, Avicel, Mg-стеарат (пример А) | 4 дня | 98,3% | 86,5% | -11,8% |
Как видно из таблицы 4, химическая стабильность лКТ при выдерживании в условиях экстремального стресса была более высокой при использовании композиции по настоящему изобретению (пример Е), содержащей кросповидон (Polyplasdone XL-10), по сравнению с несодержащими кросповидон композициями, полученными согласно сравнительным примерам.
Из приведенного выше описания очевидно, что композиции по настоящему изобретению обладают в значительной степени улучшенной биологической доступностью при пероральном введении действующего вещества, в частности кальцитонина, по сравнению с другими композициями для перорального введения, более высокой скоростью распада и очень хорошей стабильностью.
Приведенные выше варианты осуществления изобретения даны только с целью иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение его объема. Специалистам в данной области должны быть очевидны многочисленные другие варианты осуществления и вариации, которые подпадают под объем изобретения.
Claims (10)
1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения фармакологически действующего вещества, содержащая а) пептид в качестве терапевтически эффективного количества фармакологически действующего вещества; б) кросповидон или повидон; в) агент, способствующий введению указанного фармакологически действующего вещества, представляющий собой соединение формулы (I)
где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, -ОН, -NR6R7, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
R5 обозначает замещенный или незамещенный С2-С16алкилен, замещенный или незамещенный С2-С16алкенилен, замещенный или незамещенный С1-С12алкил(арилен) или замещенный или незамещенный арил(С1-С12алкилен);
R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, кислород или С1-С4алкил;
их гидраты и спиртовые сольваты и динатриевые соли.
2. Композиция по п.1, где пептид представляет собой кальцитонин.
3. Композиция по п.2, где кальцитонин представляет собой кальцитонин лосося.
4. Композиция по п.1, содержащая кросповидон.
5. Композиция по п.1, где способствующий введению агент представляет собой 5-CNAC (N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту).
6. Композиция по п.1, где способствующий введению агент представляет собой двунатриевую соль 5-CNAC.
7. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит разбавитель.
8. Композиция по п.7, где разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
9. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит замасливатель.
10. Композиция по п.9, где замасливатель представляет собой стеарат магния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25172900P | 2000-12-06 | 2000-12-06 | |
| US60/251,729 | 2000-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003119545A RU2003119545A (ru) | 2004-12-27 |
| RU2287999C2 true RU2287999C2 (ru) | 2006-11-27 |
Family
ID=22953160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003119545/15A RU2287999C2 (ru) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Фармацевтические композиции для перорального введения фармакологически действующих веществ |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049283B2 (ru) |
| EP (1) | EP1341526B1 (ru) |
| JP (2) | JP4898078B2 (ru) |
| KR (1) | KR100847695B1 (ru) |
| CN (1) | CN1304048C (ru) |
| AT (1) | ATE513541T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002234547B2 (ru) |
| BR (2) | BR0115965A (ru) |
| CA (1) | CA2436599C (ru) |
| CY (1) | CY1112562T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ305418B6 (ru) |
| DK (1) | DK1341526T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP034639A (ru) |
| ES (1) | ES2367009T3 (ru) |
| HU (1) | HU230632B1 (ru) |
| IL (2) | IL155992A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03005096A (ru) |
| NO (1) | NO332936B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ526196A (ru) |
| PL (1) | PL209703B1 (ru) |
| PT (1) | PT1341526E (ru) |
| RU (1) | RU2287999C2 (ru) |
| SI (1) | SI1341526T1 (ru) |
| SK (1) | SK287613B6 (ru) |
| WO (1) | WO2002045754A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200304295B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537181C2 (ru) * | 2009-03-12 | 2014-12-27 | Нордик Байосайенс А/С | Лечение диабета и метаболического синдрома |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60017888T2 (de) | 1999-04-05 | 2006-01-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate |
| HU229613B1 (en) * | 2001-06-01 | 2014-03-28 | Novartis Ag | Oral administration of parathyroid hormone and calcitonin |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| TW200403052A (en) | 2002-07-17 | 2004-03-01 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| AR040737A1 (es) * | 2002-08-01 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Administracion oral de calcitonina |
| ATE534381T1 (de) * | 2003-03-17 | 2011-12-15 | Japan Tobacco Inc | Pharmazeutische cetp-inhibitor-zusammensetzungen |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| BRPI0412458A (pt) * | 2003-07-11 | 2006-10-17 | Novartis Ag | composições farmacêuticas oralmente dosadas compreendendo um agente de liberação na forma micronizada |
| PL1651249T3 (pl) * | 2003-07-23 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Zastosowanie kalcytoniny w zapaleniu kości i stawów |
| US7829595B2 (en) * | 2003-09-12 | 2010-11-09 | Amgen Inc. | Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound |
| NZ588373A (en) * | 2004-05-19 | 2012-01-12 | Emisphere Tech Inc | Topical cromolyn formulations |
| GB0422644D0 (en) * | 2004-10-12 | 2004-11-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0427603D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2540929T3 (es) * | 2005-02-01 | 2015-07-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada |
| US8030271B2 (en) * | 2005-07-05 | 2011-10-04 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone |
| CN101627011A (zh) | 2005-09-19 | 2010-01-13 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080255048A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-10-16 | Moise Azria | Pharmaceutical Composition |
| CA2642761A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| EP2049137A4 (en) * | 2006-08-08 | 2013-05-01 | Univ California | SALICYLANILIDES AS AMPLIFIERS OF THE ORAL RELEASE OF THERAPEUTIC PEPTIDES |
| PL2059260T3 (pl) * | 2006-08-31 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Kompozycja farmaceutyczna obejmująca hGH do dostarczania doustnego |
| CA2572004A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising entacapone and crospovidone |
| BRPI0808517A2 (pt) * | 2007-03-02 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Administração oral de uma calcitonina |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| RU2494755C2 (ru) | 2008-08-18 | 2013-10-10 | Интера Био Лтд. | Способы и композиции для перорального введения белков |
| EP2579868B1 (en) * | 2010-06-09 | 2018-03-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral iron deficiency therapy |
| RU2600440C3 (ru) | 2010-12-16 | 2021-12-10 | Ново Нордиск А/С | Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты |
| CA2832811A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
| US10933120B2 (en) | 2012-03-22 | 2021-03-02 | Novo Nordisk A/S | Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof |
| HUE064694T2 (hu) | 2012-03-22 | 2024-04-28 | Novo Nordisk As | Továbbítószert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
| ES2715308T3 (es) | 2012-03-22 | 2019-06-03 | Novo Nordisk As | Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparación |
| ES2871328T3 (es) | 2012-06-20 | 2021-10-28 | Novo Nordisk As | Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro |
| AU2014261336B2 (en) | 2013-05-02 | 2019-02-28 | Novo Nordisk A/S | Oral dosing of GLP-1 compounds |
| CN104961687B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-07-25 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途 |
| NZ735250A (en) * | 2015-07-08 | 2020-08-28 | Research & Business Found Sungkyunkwan Univ | Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same |
| EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
| CN107080739A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-08-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 |
| BR112020014624A2 (pt) | 2018-02-02 | 2020-12-08 | Novo Nordisk A/S | Composições sólidas compreendendo agonista de glp-1, sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico e lubrificante |
| JP2021054781A (ja) * | 2019-09-26 | 2021-04-08 | デボン エルエス，リミテッド | 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法 |
| KR102301743B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2021-09-13 | 대봉엘에스 주식회사 | 에피나코나졸 경구용 조성물 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002771A (en) * | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
| GB2295966A (en) * | 1994-12-14 | 1996-06-19 | Bioglan Ireland | Compressed tablets |
| US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5972381A (en) * | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| RU98118692A (ru) * | 1996-03-15 | 2000-08-20 | Юниджен Лэборетериз, Инк. | Фармацевтическая композиция для пероральной доставки физиологически активного пептидного агента и способ усиления его биодоступности |
| WO2000057857A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015633A (en) | 1987-04-27 | 1991-05-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| IT1238072B (it) | 1990-01-19 | 1993-07-03 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina |
| JPH052771A (ja) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Pioneer Electron Corp | 光記録媒体 |
| US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5958453A (en) | 1996-10-31 | 1999-09-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation with improved buccal disintegrability and/or dissolubility |
| EP0993831B1 (en) | 1997-02-07 | 2008-01-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EP1066074A1 (en) | 1998-03-16 | 2001-01-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Aerosolized active agent delivery |
| DE60017888T2 (de) | 1999-04-05 | 2006-01-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate |
| WO2000059480A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Lyophilized solid dosage forms and methods of making |
-
2001
- 2001-12-04 US US10/006,311 patent/US7049283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 SK SK688-2003A patent/SK287613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PL PL362247A patent/PL209703B1/pl unknown
- 2001-12-05 SI SI200130999T patent/SI1341526T1/sl unknown
- 2001-12-05 EP EP01985368A patent/EP1341526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AT AT01985368T patent/ATE513541T1/de active
- 2001-12-05 HU HU0302319A patent/HU230632B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014294 patent/WO2002045754A2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 JP JP2002547536A patent/JP4898078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 AU AU2002234547A patent/AU2002234547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 DK DK01985368.8T patent/DK1341526T3/da active
- 2001-12-05 ES ES01985368T patent/ES2367009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 BR BR0115965-8A patent/BR0115965A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 KR KR1020037007098A patent/KR100847695B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1566A patent/CZ305418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CA CA2436599A patent/CA2436599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 PT PT01985368T patent/PT1341526E/pt unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005096A patent/MXPA03005096A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 AU AU3454702A patent/AU3454702A/xx active Pending
- 2001-12-05 IL IL15599201A patent/IL155992A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 NZ NZ526196A patent/NZ526196A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 RU RU2003119545/15A patent/RU2287999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 BR BRPI0115965-8A patent/BRPI0115965B1/pt unknown
- 2001-12-05 CN CNB018201423A patent/CN1304048C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-19 IL IL155992A patent/IL155992A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ZA ZA200304295A patent/ZA200304295B/en unknown
- 2003-06-03 NO NO20032511A patent/NO332936B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 EC EC2003004639A patent/ECSP034639A/es unknown
-
2009
- 2009-04-13 JP JP2009097262A patent/JP2009185052A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100759T patent/CY1112562T1/el unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002771A (en) * | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
| GB2295966A (en) * | 1994-12-14 | 1996-06-19 | Bioglan Ireland | Compressed tablets |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| RU98118692A (ru) * | 1996-03-15 | 2000-08-20 | Юниджен Лэборетериз, Инк. | Фармацевтическая композиция для пероральной доставки физиологически активного пептидного агента и способ усиления его биодоступности |
| US5972381A (en) * | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2000057857A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537181C2 (ru) * | 2009-03-12 | 2014-12-27 | Нордик Байосайенс А/С | Лечение диабета и метаболического синдрома |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2287999C2 (ru) | Фармацевтические композиции для перорального введения фармакологически действующих веществ | |
| AU2002234547A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
| US8664211B2 (en) | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation | |
| AU2005202705B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
| HK1059565B (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of calcitonin | |
| HK1089950B (en) | Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171206 |