ES2871328T3

ES2871328T3 - Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro

Info

Publication number: ES2871328T3
Application number: ES13729743T
Authority: ES
Inventors: Simon Bjerregaard; Per Sauerberg; Flemming Seier Nielsen; Betty Lomstein Pedersen; Erik Skibsted
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2012-06-20
Filing date: 2013-06-19
Publication date: 2021-10-28
Anticipated expiration: 2033-06-19
Also published as: CN104487056A; JP6517690B2; EP2863895B1; JP2015521610A; EP2863895A1; US20150150811A1; US9993430B2; JP2019073541A; US11033499B2; US20180235888A1; US20210275458A1; WO2013189988A1

Abstract

Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene a) una densidad en masa, tal como una densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3, b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 μm, y c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos, y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 μm, y e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro

La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden un péptido farmacéuticamente activo y un agente de suministro, que es una sal de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato (NAC), así como también a los procesos para su preparación y usos de estas.

Antecedentes de la invención

Uno de los principales desafíos en el suministro oral de proteínas y péptidos es la incapacidad de transportar fácilmente estos compuestos a través de las membranas del tracto gastrointestinal. Se ha demostrado previamente que el agente de suministro SNAC mejora la biodisponibilidad de los péptidos administrados por vía oral.

Los documentos WO 2012/080471 A1, WO 2008/109385 A2 y WO 2010/020978 A1 se refieren a composiciones orales que comprenden un fármaco peptídico y un agente de suministro. Sin embargo, aún se necesitan composiciones orales mejoradas.

La presente invención se refiere a mejoras adicionales de la biodisponibilidad mediante la administración oral de composiciones de tales péptidos, en particular de péptidos GLP-1.

Resumen

La presente invención se refiere a un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa, tal como una densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; y

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos, y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y

e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3,

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm, y

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm, y

d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N,

en donde dicha densidad en masa se determina mediante el Ensayo (la) como se describe en la presente descripción,

en donde dicho diámetro de poro medio o diámetro de poro máximo se determina mediante el Ensayo (llb) como se describe en la presente descripción,

en donde dicha resistencia al aplastamiento se determina mediante el Ensayo (III) como se describe en la presente descripción, y en donde dicho tiempo de desintegración se determina mediante el Ensayo (IV) como se describe en la presente descripción.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido GLP-1, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3,

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm y

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos

y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de,

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm, y/o

e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N,

en donde dicha densidad en masa se determina mediante el Ensayo (Ia) como se describe en la presente descripción,

en donde dicho diámetro de poro medio o diámetro de poro máximo se determina mediante el Ensayo (Ilb) como se describe en la presente descripción,

en donde dicha resistencia al aplastamiento se determina mediante el Ensayo (III) como se describe en la presente descripción, y

en donde dicho tiempo de desintegración se determina mediante el Ensayo (IV) como se describe en la presente descripción.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un comprimido como se define en la presente descripción para su uso en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes tipo 2 o la obesidad.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, tal como péptido GLP-1, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, dicho método comprende la etapa de ejercer una fuerza de compresión al punzonar dicho comprimido de al menos 5 kN, tal como al menos 10 kN o al menos 15 kN, o al menos 4 kN/cm2, tal como al menos 6 kN/cm2 o al menos 8 kN/cm2, en donde dicho proceso comprende opcionalmente una etapa de precompresión, y en donde dicho comprimido, opcionalmente, es como se define en la presente descripción.

Se describe además un método para controlar la porosidad de un grupo de comprimidos, dicho método comprende las etapas de: a) determinar el espectro del infrarrojo cercano (NIR) de uno o más de dichos comprimidos; b) comparar dicho espectro con un espectro NIR de referencia, o realizar un análisis estadístico de dicho espectro para determinar la porosidad del comprimido; c) ajustar opcionalmente los parámetros de formación de comprimidos durante la formación de comprimidos para mejorar el espectro NIR o la porosidad de los comprimidos; y d) seleccionar un subgrupo de comprimidos con un espectro NIR o una porosidad dentro de un intervalo predeterminado; en donde dicho método es opcionalmente un método NIR at-line o in-line, y en donde dicho comprimido, opcionalmente, es como se define en la presente descripción.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la erosión de la superficie del Comprimido A antes (derecha), después de 5 minutos (medio) y después de 10 minutos (izquierda) de la prueba de desintegración.

La Figura 2 muestra la intrusión de mercurio en el Comprimido B (línea de puntos), el Comprimido C (línea discontinua) y el Comprimido E (línea continua) (comprimidos de rendimiento deficiente, medio y bueno, respectivamente).

La Figura 3 muestra los espectros de reflectancia NIR de tres comprimidos que comprenden SNAC y Semaglutida con diferentes porosidades: 24 % (línea continua), 15 % (línea de puntos) y 7 % (línea discontinua). La Figura 4 muestra la correlación entre la porosidad del comprimido medida y la porosidad del comprimido predicha mediante espectroscopía NIR.

La Figura 5 muestra la correlación de los perfiles de PK de la semaglutida con la erosión del comprimido 1 hora después de la dosificación. <= 54 % de erosión del comprimido a 1 hora (■), 55-99 % de erosión a 1 hora (•), 100 % de erosión a 1 hora (A ).

La Figura 6 muestra la correlación de los perfiles de PK de SNAC con la erosión del comprimido 1 hora después de la dosificación. <= 54 % de erosión a 1 hora (■), 55-99 % de erosión a 1 hora (•), 100 % de erosión a 1 hora ( n

Descripción

La presente invención se refiere a comprimidos mejorados que comprenden un péptido, tal como un péptido GLP-1, y un agente de suministro, que es una sal de NAC. Los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que los requisitos de los parámetros físicos de los comprimidos, tales como la densidad, la porosidad y/o la resistencia al aplastamiento, así como también los métodos de preparación de comprimidos de acuerdo con la presente invención, proporcionan comprimidos con una biodisponibilidad mejorada de los péptidos, tales como los péptidos acilados. Generalmente, el término “biodisponibilidad”, como se usa en la presente descripción, se refiere a la fracción de una dosis administrada de un ingrediente farmacéutico activo (API) y/o de restos activos, tales como un péptido o un péptido GLP-1 como se define en la presente descripción, que alcanza la circulación sistémica. Por definición, cuando un API y/o restos activos se administran por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando se administra a través de otras vías (tales como por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (debido a la absorción incompleta). El conocimiento sobre la biodisponibilidad es importante cuando se calculan las dosis para las vías de administración no intravenosas.

La biodisponibilidad oral absoluta se calcula como la exposición relativa del API y/o los restos activos en la circulación sistémica después de la administración oral (estimada como el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo) en comparación con la exposición del API y/o los restos activos después de la administración intravenosa.

Composiciones

La presente invención se refiere a una composición en forma de un comprimido. En algunas modalidades, la composición de la invención es para la administración oral.

En algunas modalidades, el comprimido comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; y

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos. En algunas modalidades, la invención se refiere a un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos,

y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y/

e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene a) un densidad en masa, tal como densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3; b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N; y/o e) un tiempo de desintegración de 12-18 minutos para un comprimido con un peso total de 300-500 mg que comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

En algunas modalidades, el comprimido es de erosión de la superficie. Por el término “erosión de la superficie” se entiende en la presente descripción que el material que se desprende del comprimido es a partir de la superficie del comprimido, como se representa, por ejemplo, en la Figura 1. Un comprimido con erosión de la superficie es por lo tanto, lo opuesto a un comprimido de tipo desintegrador, donde el material del comprimido se desintegra en partículas o gránulos primarios y acelera de esta manera el proceso de disolución.

En algunas modalidades, el término “granulado” se refiere a uno o más gránulos. En algunas modalidades, el término “gránulo” se refiere a partículas congregadas en partículas más grandes.

En algunas modalidades, el comprimido comprende un granulado que comprende un péptido, una sal de NAC y opcionalmente un aglutinante. En algunas modalidades, la composición comprende una parte intragranular y una extragranular, en donde dicha parte extragranular comprende al menos parte de un lubricante y opcionalmente un relleno.

En algunas modalidades, el comprimido comprende menos de 15 % (p/p) del péptido, al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, menos de 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno y menos de 10 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades, el comprimido comprende a) un granulado que comprende i) 1-15 % (p/p) del péptido, ii) 55 85 % (p/p) de la sal de NAC, y iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante; b) 10-35 % (p/p) de relleno; y c) 0,5-3 % (p/p) de lubricante. En algunas modalidades, el comprimido comprende a) un granulado que comprende i) 1-100 mg, tal como 10 mg, de péptido, ii) 100-1000 mg, tal como 300 mg, de la sal de NAC, y iii) 1-20 mg, tal como 8 mg, de aglutinante; b) 20-200 mg, tal como 100 mg, de relleno; y c) 0,5-8 mg, tal como 2-8 mg, de lubricante.

En algunas modalidades, la invención se refiere a un comprimido que comprende un granulado como se define en la presente descripción. En algunas modalidades, el granulado comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC. En algunas modalidades, el granulado comprende i) 1-15 % (p/p) del péptido, ii) 55-85 % (p/p) de la sal de NAC, y iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante. En algunas modalidades, el granulado comprende i) 1-100 mg, tal como 10 mg, de péptido, ii) 100-1000 mg, tal como 300 mg, de la sal de NAC, y iii) 1-20 mg, tal como 8 mg, de povidona. En algunas modalidades, el granulado comprende al menos 80 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de lubricante y opcionalmente menos de 20 % de relleno. En algunas modalidades, el granulado comprende un péptido, al menos 10 % (p/p) de relleno y menos de 40 % (p/p) de aglutinante.

En algunas modalidades, la composición o granulado comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción, se refiere en sentido amplio a cualquier componente aparte del(de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s). El excipiente puede ser una sustancia inerte, que es inerte en el sentido de que sustancialmente no tiene ningún efecto terapéutico y/o profiláctico en sí. El excipiente puede servir para diversos propósitos, por ejemplo, como un agente de suministro, potenciador de la absorción, vehículo, relleno (también conocidos como diluyentes), aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, retardantes de la cristalización, agente acidificante, agente alcalinizante, conservante, antioxidante, agente tamponante, agente quelante, agentes acomplejantes, agente tensioactivo, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, agente estabilizante, agente colorante, agente saborizante, y/o para mejorar la administración y/o la absorción de la sustancia activa. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin ninguna carga excesiva. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación oral se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ta Edición, Rowe y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, departamento de publicaciones de la Real Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (2009); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21ra Edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

En algunas modalidades, la composición o granulado comprende un relleno, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, P-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), otros derivados de celulosa, sacarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, dextranos, maltodextrinas, dextrosa, fructosa, caolín, manitol, sorbitol, sacarosa, azúcar, almidones o almidones modificados (lo que incluye almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, hidrogenofosfato de calcio, fosfato dicálcico hidratado), sulfato de calcio, carbonato de calcio o alginato de sodio. En algunas modalidades, el relleno es celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101, Avicel PH 102 o Avicel PH 200. En algunas modalidades, la composición comprende 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p) de relleno. En algunas modalidades, dicho relleno se encuentra en la parte intragranular y/o extragranular de la composición.

En algunas modalidades, la composición o granulado comprende un aglutinante, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, P-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-FloC®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hipromelosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4000, 15000 y 100000 cps de Methocel K; y los grados de 4000, 15000, 39000 y 100000 cps de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, otros derivados de celulosa, sacarosa, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (lo que incluye almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), lactato de calcio, carbonato de calcio, acacia, alginato de sodio, agar, carragenano, gelatina, goma guar, pectina, PEG o povidona. En algunas modalidades, el aglutinante es povidona, tal como povidona K 90. En algunas modalidades, la cantidad de aglutinante es 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p), o tal como 1,0-2,5 % (p/p). En algunas modalidades, el aglutinante está en la parte intragranular y/o extragranular de la composición.

En algunas modalidades, el comprimido o granulado no contiene un superdesintegrante, es decir, un ingrediente que mejora la eficiencia de la desintegración tal como, por ejemplo, almidón glicolato de sodio, almidón carboximetil de sodio, crospovidona y croscarmelosa de sodio. En algunas modalidades, la composición o granulado comprende un desintegrante, tal como ácido algínico, alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, otros derivados de celulosa, polacrilina de potasio, almidón o almidón pregelatinizado.

En algunas modalidades, la composición o granulado comprende un lubricante, tal como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras, glicéridos, aceite mineral ligero, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, alquilsulfatos o benzoato de sodio. En algunas modalidades, la composición o granulado comprende un lubricante, tal como silicato de magnesio, talco o sílice coloidal. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En algunas modalidades, la cantidad de lubricante es 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p), 0,5-3 % (p/p) o 1,0 2,5 % (p/p). En algunas modalidades, el lubricante está en la parte intragranular y/o extragranular de la composición. Aún más, la composición o granulado de la invención puede formularse como se conoce en la técnica de formulaciones orales de compuestos insulinotrópicos.

En algunas modalidades, el peso del comprimido está en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o tal como 300-500 mg.

Métodos de preparación de composiciones farmacéuticas

En algunas modalidades, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, tal como péptido GLP-1, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, dicho método comprende la etapa de ejercer una fuerza de compresión al punzonar dicho comprimido de al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, y/o al menos 4 kN/cm2. En algunas modalidades, la fuerza de compresión está en el intervalo de 5-25 kN. En algunas modalidades, la fuerza de compresión es de al menos 5 kN, tal como al menos 10 kN o al menos 15 kN. En algunas modalidades, la fuerza de compresión es no más de 25 kN, tal como no más de 20 kN. En algunas modalidades, la fuerza de compresión es de al menos 4 kN/cm2, tal como al menos 6 kN/cm2 o al menos 8 kN/cm2. En algunas modalidades, el proceso comprende una etapa de precompresión. En algunas modalidades, el comprimido o granulado es como se define en la presente descripción.

La composición de la invención puede prepararse como se conoce en la técnica. En algunas modalidades, la composición o el granulado pueden prepararse como se describe en los ejemplos en la presente descripción. La composición puede comprender una o más partes intragranulares y una parte extragranular, en donde las partes intragranulares se han granulado, y en donde la parte extragranular se ha añadido después de la granulación. La parte extragranular puede comprender un lubricante.

En algunas modalidades, se mezclan dos o más ingredientes de la composición. Para preparar una mezcla seca del material de formación de comprimidos, los diversos componentes se pesan, opcionalmente, se desaglomeran y después se combinan. La mezcla de los componentes puede llevarse a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.

En algunas modalidades, al menos una parte de la composición se granula en seco o se granula en húmedo. Un granulado puede producirse de una manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante técnicas de granulación seca en las que el agente farmacéuticamente activo y/o los agentes de suministro se compactan con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo, lingotes o cintas, que se trituran mediante molinado, y el material molido sirve como el material para la formación de comprimidos para comprimirlo posteriormente como comprimidos. El equipamiento adecuado para la granulación seca incluye, pero no se limita a, equipo de compactación con rodillo de Gerteis, tal como MINI-PACTOR Gerteis. En algunas modalidades, el granulado se prepara mediante compactación con rodillo. En algunas modalidades, las piezas moldeadas del proceso de compactación con rodillo se trituran en gránulos. Alternativamente, puede obtenerse un granulado mediante granulación húmeda que puede llevarse a cabo mediante la mezcla del agente farmacéuticamente activo disuelto en agua con una mezcla seca de los agentes de suministro y, opcionalmente, uno o más excipientes seguido por el secado del granulado.

Para comprimir el material de formación de comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa de comprimidos. En una prensa de formación de comprimidos, el material para la formación de comprimidos se rellena (por ejemplo, se alimenta a presión o se alimenta por gravedad) en una cavidad de troquel. Después, el material para la formación de comprimidos se comprime mediante un punzón con presión. Subsecuentemente, el compactado o comprimido resultante se expulsa de la prensa de formación de comprimidos. El proceso de compresión mencionado anteriormente se denomina subsecuentemente en la presente descripción como el "proceso de compresión". Las prensas de comprimidos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, prensas de comprimidos rotativas y prensas de comprimidos excéntricas. Los ejemplos de prensas de comprimidos incluyen, pero no se limitan a, la Fette 102i (Fette Gmbh), la Korsch XL100, la prensa de comprimidos rotativa Korsch p H 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de formación de comprimidos excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) la prensa DIAF TM20 (Dinamarca) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido). Por el término “ejercer una fuerza de compresión” se entiende por lo tanto comprimir el material de formación de comprimidos con una fuerza especificada, por ejemplo, medida en Newton, tal como por ejemplo, al menos 5 kN o al menos 4 kN/cm2.

Como se usa en la presente descripción “precompresión” pretende significar la aplicación de una fuerza de compresión preliminar justo antes de que se aplique una segunda fuerza de compresión principal. Durante la etapa de precompresión, la altura del polvo compacto se reduce a no más de 2 veces la altura del comprimido final, tal como no más de 2 veces o no más de 1,3 veces la altura final del comprimido.

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica obtenida mediante el proceso como se define en la presente descripción.

En algunas modalidades, el comprimido se prepara al ejercer una fuerza de compresión en el intervalo de 5-25 kN. En algunas modalidades, el comprimido se prepara al ejercer una fuerza de compresión de al menos 5 kN, tal como al menos 10 kN o al menos 15 kN. En algunas modalidades, el comprimido se prepara al ejercer una fuerza de compresión de no más de 25 kN, tal como no más de 20 kN. En algunas modalidades, el término "resistencia al aplastamiento de los comprimidos" o “resistencia al aplastamiento” tiene el significado definido en la sección 2.9.8 en la Farmacopea Europea 7.5, 7ma edición de 2012; la resistencia al aplastamiento puede medirse, entre otros, en Newton (N) o kilopondio (kP) mediante el uso de una velocidad de abrazadera de 20 N/s (1 kP equivale a 9,807 N).

En algunas modalidades, el término "fuerza de compactación con rodillo" significa la fuerza entre los rodillos del compactador de rodillo cuando los materiales se compactan en una tira continua de material comprimido, según se determina mediante un transductor de presión que convierte la presión hidráulica en señal eléctrica; la fuerza de compactación con rodillo puede medirse en kiloNewton (kN) o en kiloNewton por ancho del rodillo (kN/cm).

Propiedades físicas y métodos in vitro

La densidad es la relación de la masa con respecto al volumen. La compresión del polvo se define como la reducción de un volumen de polvo debido a la aplicación de una fuerza mecánica. Los enlaces se forman entre los gránulos durante la compresión debido a la proximidad aumentada de la superficie de la partícula lograda durante la compresión, lo que proporciona coherencia y resistencia mecánica al polvo compacto. Durante la compresión, se producirá el reempaquetado y la deformación de los gránulos (deformación elástica o plástica). La densidad en masa es la masa del comprimido dividida por el volumen total del comprimido definido por el límite exterior del comprimido. Este volumen está determinado por la dimensión de los punzones (volumen de la copa), el área superficial del orificio del troquel y el grosor de la banda del comprimido usada para la compresión en un comprimido. La densidad en masa puede calcularse como (masa del comprimido / (2x(volumen de la copa) (área superficial del orificio del troquel) x ((grosor del comprimido) - 2x(profundidad de la copa)))). Alternativamente, la densidad en masa puede determinarse al sumergir el comprimido en un líquido no humectante a presión atmosférica, como el mercurio, y determinar el volumen desplazado. En algunas modalidades, el comprimido tiene una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3, tal como al menos 0,95 g/cm3 o al menos 1,0 g/cm3, o tal como al menos 1,1 g/cm3 o al menos 1,2 g/cm3. En algunas modalidades, la densidad en masa es 1,10-1,19 g/cm3, tal como 1,13-1,18 g/cm3, tal como aproximadamente 1,14, aproximadamente 1,15, aproximadamente 1,16 o aproximadamente 1,17 g/cm3. En algunas modalidades, la densidad en masa es no más de 1,19 g/cm3. La densidad en masa de las composiciones puede determinarse como se describe en el Ensayo (I) o (IIb) en la presente descripción.

La microestructura de las formas de dosificación farmacéutica sólidas (porosidad, distribución del tamaño del volumen de los poros, área superficial específica) puede investigarse mediante diferentes métodos, por ejemplo, porosimetría de mercurio. La porosidad es una medida de los espacios vacíos en un comprimido y es una fracción del volumen de los vacíos (es decir, el volumen de los poros) sobre el volumen total, entre 0-1, o como un porcentaje entre 0-100 %. La porosidad puede calcularse como (1 -(densidad en masa del comprimido/densidad del gránulo)) o (1 -(densidad en masa del comprimido/densidad del esqueleto del comprimido)). Alternativamente, el volumen de los poros puede determinarse mediante la intrusión de mercurio en el comprimido. Dado que el mercurio no humedece la mayoría de las sustancias y no penetrará espontáneamente en los poros por acción capilar, debe ser forzado a entrar en los poros mediante la aplicación de una presión externa. En la práctica, el comprimido se evacúa y después se sumerge en mercurio. A presiones de laboratorio, el mercurio no entrará en los poros del comprimido. La presión sobre el mercurio se eleva después en una forma escalonada, lo que fuerza al mercurio a entrar en los poros del comprimido. Cuando la presión es suficientemente alta, el mercurio invadirá todos los poros. Una medición del volumen de mercurio introducido en los comprimidos proporciona directamente el volumen de los poros. El diámetro de poro es el diámetro promedio o efectivo de las aberturas en el comprimido. Existe una relación directa entre el tamaño de los poros y la cantidad de intrusión de mercurio a una presión determinada. A cualquier presión, los poros en los que ha penetrado el mercurio tienen diámetros superiores a

(1) D = -4ycos0 /P

en donde D es el diámetro, ^yes la tensión superficial del mercurio y 0 es el ángulo de contacto entre la muestra y el mercurio, P es la presión. Al medir el volumen de mercurio que penetra en el material de muestra con cada cambio de presión, se conoce el volumen de poros en la clase de tamaño correspondiente. El ángulo de contacto del mercurio con la mayoría de los sólidos está entre 135° y 142°, por lo que puede tomarse un promedio de 140° sin mucho error. La tensión superficial del mercurio a 20 °C al vacío es 480 mN/m. Entonces la ecuación 1 puede reducirse a:

(2) D = (1470 kPa x pm) /P

El volumen total de intrusión (ml de mercurio por gramo de comprimido) es el volumen total de mercurio introducido en la muestra a la presión aplicada más alta y es una medida del volumen de poro a partir de la cual puede calcularse la porosidad. El diámetro de poro medio puede determinarse a partir del volumen de intrusión acumulada de mercurio como el diámetro de poro donde se ha añadido el 50 % del volumen total. La diámetro de poro máximo puede determinarse a partir del volumen de intrusión acumulada de mercurio como el diámetro de poro donde el mercurio comienza a introducirse en la muestra. En algunas modalidades, el comprimido tiene un diámetro de poro medio de no más de 1,5 pm, tal como no más de 1,3 pm o no más de 1,0 pm. En algunas modalidades, el comprimido tiene un diámetro de poro máximo de no más de 4 pm, tal como no más de 3,5 pm o no más de 3 pm. La porosidad de las composiciones, lo que incluye el diámetro de poro medio y el diámetro de poro máximo, puede determinarse como se describe en el Ensayo (Ila) o (Ilb) en la presente descripción.

La resistencia al aplastamiento de un comprimido es la tensión de compresión (aplicada diametralmente) necesaria para provocar que el comprimido falle por fractura. En algunas modalidades, el comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de 50-400 N, tal como 50-300 N. En algunas modalidades, el comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como al menos 75 N o al menos 100 N. En algunas modalidades, el comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de no más de 300 N, tal como no más de 250 N. La resistencia al aplastamiento de las composiciones puede determinarse como se describe en el Ensayo (III) en la presente descripción.

El tiempo de desintegración de las composiciones puede determinarse como se describe en el Ensayo (IV) en la presente descripción. En algunas modalidades, el comprimido tiene un tiempo de desintegración de 11-18 minutos, tal como 12-18 minutos, 12-17 minutos o 13-15 minutos. En algunas modalidades, el comprimido tiene un tiempo de desintegración de 11-18 minutos, tal como 12-18 minutos, 12-17 minutos o 13-15 minutos, y en donde dicho comprimido tiene un peso total de 300-500 mg, tal como 250-750 mg y comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC. En algunas modalidades, el tiempo de desintegración es no más de 22 minutos y/o la densidad en masa es no más de 1,19 g/cm3. En algunas modalidades, el tiempo de desintegración es no más de 21 minutos, tal como no más de 20 minutos. En algunas modalidades, el comprimido de la invención, el(los) ingrediente(s) activo(s) y el agente de suministro se liberan mediante erosión de la superficie; por lo tanto, los comprimidos se hacen cada vez más pequeños y pequeños con el tiempo mediante la disolución principalmente de la superficie de los comprimidos no desintegrados. La erosión de la superficie puede mostrarse mediante una inspección visual durante la prueba de desintegración; los comprimidos son de erosión de la superficie si el comprimido no se rompe en partes más pequeñas durante los primeros 8 minutos de la prueba de desintegración.

La disolución de las composiciones puede determinarse como se describe en el Ensayo (V) en la presente descripción. En algunas modalidades, el péptido y la sal de NAC se liberan conjuntamente del comprimido según se determina mediante el Ensayo (V) como se describe en la presente descripción. En alguna modalidad, la liberación conjunta de dos o más ingredientes se define como las cantidades relativas disueltas de dichos ingredientes dentro de /-50 %, tal como /-25 % o /- 10 %, del ingrediente que tiene la mayor cantidad relativa disuelta en comparación con el ingrediente que tiene la menor cantidad relativa disuelta en cualquier momento durante la prueba de disolución de acuerdo con el Ensayo (V) como se describe en la presente descripción; en donde la cantidad relativa disuelta es la cantidad de un ingrediente en solución con relación a la cantidad total de dicho ingrediente.

La biodisponibilidad oral y la cinética de absorción de la composición pueden determinarse de acuerdo con el Ensayo (VI) como se describe en la presente descripción.

La Cmáx se usa en la presente descripción en relación con la sal de NAC para la concentración máxima de la sal de NAC en el plasma sanguíneo después de la administración y antes de la administración de una segunda dosis, es decir, la concentración plasmática máxima de la sal de NAC después de la administración.

Péptidos

En algunas modalidades, la composición comprende un péptido. En algunas modalidades, el péptido comprende una cadena lateral lipófila, tal como un péptido que comprende un resto alquilo con al menos 14 átomos de carbono. En algunas modalidades, el péptido es un péptido acilado. En algunas modalidades, el péptido comprende un sustituyente que comprende un ácido graso o un diácido graso, tal como la Fórmula (X)

en donde n es al menos 13. En algunas modalidades, el péptido comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG).

La aparición sistémica en plasma de péptidos que comprenden una cadena lateral lipófila después de la administración oral a menudo se prolonga significativamente con relación a los mismos péptidos sin cadena lateral lipófila. En algunas modalidades, un péptido que comprende una cadena lateral lipófila tiene un modo de acción prolongado. En algunas modalidades, es particularmente ventajoso cuando un péptido que comprende una cadena lateral lipófila está comprendido en un comprimido de la invención. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que un comprimido de la invención es particularmente adecuado cuando el componente activo es un péptido que comprende una cadena lateral lipófila. Por lo tanto, los inventores encontraron sorprendentemente que la liberación gradual de una sal de NAC a partir del comprimido por erosión de la superficie extiende el perfil de absorción de un péptido que comprende una cadena lateral lipófila. En alguna modalidad, los comprimidos de la invención provocan una liberación gradual de la sal de NAC que conduce a una Cmáx baja en el plasma de dicha sal de NAC en sujetos, tal como una Cmáx de menos de 900 ng/ml tras la administración oral de un comprimido que comprende aproximadamente 1 mmol de la sal de NAC.

En algunas modalidades, la cantidad del péptido es no más de 15 % (p/p) o no más de 10 % (p/p), tal como 1-5 % (p/p). En algunas modalidades, el péptido se encuentra en la parte intragranular de la composición.

En algunas modalidades, la composición comprende un péptido GLP-1. El término “péptido GLP-1”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor de GLP-1 humano. En algunas modalidades, el “péptido GLP-1” se une a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (K^d) o activa el receptor con una potencia (EC⁵⁰) por debajo de 1 pM, por ejemplo, por debajo de 100 nM según se mide mediante métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayos in vivo o in vitro conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el péptido GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, obtenida mediante el uso de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT), un experto en la técnica será capaz de determinar una dosis de glucosa adecuada y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y la concentración de insulina en plasma medida a lo largo del tiempo.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es un GLP-1 análogo, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo" como se usa en la presente descripción en referencia a un péptido GLP-1 (en lo sucesivo “péptido") significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha sustituido con otro residuo de aminoácido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha eliminado del péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha añadido al péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha modificado. Tal adición o eliminación de residuos de aminoácidos puede tener lugar en el N-terminal del péptido y/o en el C-terminal del péptido. En algunas modalidades, se usa una nomenclatura simple para describir el péptido GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo de GLP-1(7-37), en donde la Ala de origen natural en la posición 8 se ha sustituido con Aib. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 comprende un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que se han alterado, por ejemplo, mediante sustitución, eliminación, inserción y/o modificación, en comparación con, por ejemplo, GLP-1(7-37). En algunas modalidades, el análogo comprende hasta 10 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, en comparación con, por ejemplo, GLP-1 (7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 solo comprende L-aminoácidos.

En algunas modalidades, el término “GLP-1 análogo" o “análogo de GLP-1", como se usa en la presente descripción, se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido similar al glucagón 1 humano (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). En algunas modalidades, el término “variante" se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con GLP-1 (7-37) en toda la longitud de GLP-1 (7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de secuencia entre dos análogos, se alinean los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37). La identidad de secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1(7-37) está dada por el número de residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31 -1)/31.

En algunas modalidades, el C-terminal del péptido GLP-1 es una amida.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es GLP-1 (7-37) o GLP-1 (7-36)amida. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 2).

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 comprende un sustituyente que está unido covalentemente al péptido. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un diácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X)

O (X),

en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n está en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.

En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].

En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo]. En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es semaglutida, también conocido como W-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi]-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), que puede prepararse como se describe en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.

En algunas modalidades, la composición comprende el péptido GLP-1 o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el péptido GLP-1, uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.

En algunas modalidades, la dosis de GLP-1 está en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg. En algunas modalidades, la composición o granulado comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de al menos 1 mg, tal como al menos 5 mg o al menos 10 mg. En algunas modalidades, la composición o granulado comprende 10 mg de péptido GLP-1.

En algunas modalidades, la composición comprende una cantidad de un péptido GLP-1 en el intervalo de 0,05 a 25 pmol, tal como en el intervalo de 0,5 a 20 pmol.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 se selecciona de uno o más de los péptidos GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil-[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[desaminoHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-il-carbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon26-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)-butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil]-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]-ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]-etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}-amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil]-[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)-butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil]-[desaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}-etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil]-[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)-butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil-[Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino]metil)ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desamino His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34) ; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35) ; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1 H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36) amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-épsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)ace tilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GL P-1-(7-36)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,A rg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu2 2,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP -1(7-37)amida; N-épsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37) amida; N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxihepta-decanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22 ,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desamino His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1 H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GL P-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu2 2,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-hexadeciloxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi))propionil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP -1(7-37)amida; N-épsilon37-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,L ys37]GLP-1 -(7-37); N-épsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino}butirilamino)etoxi]etoxi}acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-épsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil]butirilamino}dodecanoilamino)-4-carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino}etoxi)etoxi]acetil}[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,épsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)péptido; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxi-pentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil][desaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys péptido; N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)butiril][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37); N-épsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-épsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-épsilon26(17-carboxihepta-decanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-épsilon26-(19-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipentadecanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-imidazolil)propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil,N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg34] GLP-1-(7-37); N-épsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil)carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-épsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-épsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)amida; N-épsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-épsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).

En algunas modalidades, el péptido GLP-1 es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), conocido también como semaglutida.

Sal de NAC

El agente de suministro usado en la presente invención es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC). En algunas modalidades, el agente de suministro es un potenciador de la absorción. La fórmula estructural del N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la Fórmula (I).

En algunas modalidades, la cantidad de sal de NAC es al menos 50 % (p/p) o al menos 60 % (p/p), tal como 50-90 % (p/p), 55-85 % (p/p) o 70-80 % (p/p) o tal como 65-75 % (p/p), 60-80 % (p/p) o 50-90 % (p/p). En algunas modalidades, la sal de NAC está en la parte intragranular de la composición.

En algunas modalidades, la sal de NAC comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades, la sal de NAC se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y la sal de calcio de NAC.

Las sales de NAC pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.

La sal de NAC puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades, el agente de suministro comprende cualquier forma hidrato, solvato y/o anhidrato de la sal de NAC, tal como el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades, el agente de suministro es una sal de NAC como se describe en el documento WO2007/121318.

En algunas modalidades, el agente de suministro es el NAC de sodio (denominado “SNAC” en la presente descripción), conocido también como 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.

En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición está en el intervalo de 0,6-3,5 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición es al menos 0,6 mmol, tal como seleccionada del grupo de al menos 0,8 mmol o al menos 0,9 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal de NAC en la composición es hasta 2,5 mmol. En algunas modalidades, la cantidad de la sal de NAC es 1 mmol, tal como 1,08 mmol.

En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 100-1000 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es al menos 150 mg, tal como al menos 250 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es hasta 800 mg, tal como hasta 700 mg o hasta 600 mg. En algunas modalidades, la cantidad de SNAC en la composición es 300 mg.

En algunas modalidades, la relación molar entre el péptido y la sal de NAC en el comprimido es 1:10 o más, es decir, la sal de NAC está en un exceso de 10 veces el péptido o más cuando se mide en moles, tal como 1:50 o más o 1:100 o más.

Método de Control de la porosidad del comprimido

Se describe un método para controlar la porosidad de un grupo de comprimidos, dicho método comprende las etapas de: a) determinar el espectro del infrarrojo cercano (NIR) de una selección de comprimidos, b) comparar dicho espectro con un espectro NIR de referencia o realizar una análisis estadístico de dicho espectro para determinar la porosidad del comprimido, y c) seleccionar un subgrupo de comprimidos con un espectro NIR o una porosidad dentro de un intervalo predeterminado. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad es un método NIR at-line. Como se usa en la presente descripción, el término “método NIR at-line” pretende significar un método en donde se coloca un espectrómetro NIR próximo a la prensa de formación de comprimidos y la medición necesita de un operador para extraer y analizar los comprimidos. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad es un método NIR in-line. Como se usa en la presente descripción, el término “método NIR in-line” pretende significar un método en donde un espectrómetro NIR está unido a la prensa de formación de comprimidos y la medición se realiza automáticamente. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad comprende la medición continua de la porosidad. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad comprende la comparación de dicho espectro con un espectro de referencia. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad comprende el ajuste de los parámetros de formación de comprimidos durante la formación de comprimidos para mejorar la porosidad de los comprimidos. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad comprende obtener un subgrupo de comprimidos con la porosidad deseada. En algunas modalidades, dicho método para controlar la porosidad de dicho comprimido es como se define en la presente descripción. En algunas modalidades, el término “un grupo de comprimidos” pretende significar al menos dos comprimidos, tal como al menos 10 comprimidos, 5-100 o 20-50 comprimidos.

Indicaciones farmacéuticas

La presente invención se refiere, además, a una composición que comprende un granulado para su uso como un medicamento. En algunas modalidades, la composición que comprende un granulado se administra por vía oral. En modalidades particulares, la composición que comprende el granulado puede usarse para los tratamientos médicos siguientes, todos relacionados preferentemente de una manera o de otra con la diabetes:

(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o para reducir la HbA1C;

(ii) retardar o evitar la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT) a diabetes tipo 2 que requiere insulina, y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;

(iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células P;

(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;

(v) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminución de la ingesta de alimentos, mediante reducción del peso corporal, mediante supresión del apetito, por inducción de saciedad; tratamiento o prevención de los trastornos por atracón, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; y/o retardo del vaciamiento gástrico;

(vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, lo que incluye neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;

(vii) mejorar los parámetros lipídicos, tales como prevención y/o tratamiento de la dislipidemia, disminuir los lípidos séricos totales; disminuir las HDL; disminuir las LDL pequeñas y densas; disminuir las VLDL; disminuir los triglicéridos; disminuir el colesterol; aumentar las HDL; disminuir los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un ser humano; inhibir la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;

(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardíaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertensión esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardíaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardíaca crónica; arritmia; disritmia cardíaca; síncope, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de derivación cardíaca; claudicación intermitente (aterosclerosis obliterante); disfunción diastólica; y/o disfunción sistólica;

(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome inflamatorio del intestino; síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o úlceras gástricas;

(x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente crítico, un paciente de polinefropatía por enfermedad crítica (CIPNP), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevención de enfermedades críticas o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o

(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS).

En una modalidad particular, la indicación se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (iix).

En otra modalidad particular, la indicación es (i). En una modalidad particular adicional, la indicación es (v). Aún en una modalidad particular adicional, la indicación es (iix).

En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un granulado para el tratamiento de la diabetes u obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral. En algunas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que comprende la administración oral de una composición que comprende un granulado de acuerdo con la invención a un paciente que lo necesita. Se prefieren particularmente las siguientes indicaciones: Diabetes tipo 2 y/u obesidad.

Modalidades (no de acuerdo con las reivindicaciones)

1. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; y/o

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm.

2. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y/o

d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N.

3. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa, tal como una densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm;

d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N; y/o

e) un tiempo de desintegración de 12-18 minutos para un comprimido con un peso total de 300-500 mg que comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.4. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido no contiene un desintegrante.5. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tiempo de desintegración es no más de 22 minutos y/o dicha densidad en masa es no más de 1,19 g/cm3.

6. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido comprende un sustituyente que comprende un ácido graso o un diácido graso, tal como la Fórmula (X)

O (X),

en donde n es al menos 13.

7. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG).

8. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido es un péptido acilado o un péptido GLP-1, tal como un péptido GLP-1 acilado.

9. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido es para la administración oral.

10. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de péptido es no más de 10 % (p/p), tal como 1-5 % (p/p).

11. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicha sal de NAC es 50-90 % (p/p), tal como 55-85 % (p/p) o 70-80 % (p/p).

12. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio.

13. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicho lubricante es no más de 3 % (p/p), tal como 1,5-3,0 % (p/p).

14. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende un aglutinante, tal como povidona.

15. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho granulado comprende un relleno, tal como celulosa microcristalina.

16. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende un granulado que comprende dicho péptido, dicha sal de NAC y opcionalmente un aglutinante.

17. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende una parte intragranular y una extragranular, en donde dicha parte extragranular comprende dicho lubricante y opcionalmente un relleno.

18. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido es un péptido GLP-1, tal como semaglutida.

19. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha sal de NAC es NAC monosódico (SNAC), tal como sal monosódica SNAC anhidra.

20. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende

a) un granulado que comprende

i) 1-15 % (p/p) del péptido,

i) 55-85 % (p/p) de la sal de NAC, y

iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante;

b) 10-35 % (p/p) de relleno; y

c) 0,5-3 % (p/p) de lubricante.

21. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende

a) un granulado que comprende

i) 1-100 mg, tal como 10 mg del péptido,

ii) 100-1000 mg, tal como 300 mg de sal de NAC y

iii) 1-20 mg, tal como 8 mg de aglutinante;

b) 20-200 mg, tal como 100 mg de relleno; y

c) 0,5-8 mg, tal como 2-8 mg de lubricante.

22. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido se preparó al ejercer una fuerza de compresión de al menos 5 kN, tal como al menos 10 kN o al menos 15 kN, o no más de 25 kN, tal como no más de 20 kN o 5-25 kN.

23. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un peso de 300-500 mg.

24. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3, tal como al menos 0,95 g/cm3 o al menos 1,0 g/cm3, o tal como al menos 1,1 g/cm3 o al menos 1,2 g/cm3.

25. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro medio de no más de 1,5 pm, tal como no más de 1,3 pm o no más de 1,0 pm.

26. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro máximo de no más de 4 pm, tal como no más de 3,5 pm o no más de 3 pm.

27. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como al menos 100 N.

28. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un tiempo de desintegración de 11-18 minutos, tal como 12-18 minutos, 12-17 minutos o 13-15 minutos, y en donde dicho comprimido tiene un peso total de 300-500 mg y comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

29. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha densidad se determina mediante el Ensayo (la) como se describe en la presente descripción.

30. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho diámetro de poro medio o diámetro de poro máximo se determina mediante el Ensayo (llb) como se describe en la presente descripción.

31. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha resistencia al aplastamiento se determina mediante el Ensayo (lll) como se describe en la presente descripción.

32. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tiempo de desintegración se determina mediante el Ensayo (IV) como se describe en la presente descripción.

33. Un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores para su uso en medicina.

34. Un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32 para tratar la diabetes tipo 2 o la obesidad.

35. Un método para tratar la diabetes tipo 2 o la obesidad que comprende administrar un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32 a un paciente que lo necesita.

36. Uso de un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32 para la preparación de un medicamento.

37. Uso de un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32 para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes tipo 2 o la obesidad.

38. Un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC.

39. Un granulado de acuerdo con la modalidad 38, en donde dicho granulado comprende i) 1-5 % (p/p) del péptido, ii) 55-85 % (p/p) de la sal de NAC, y iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante.

40. Un granulado de acuerdo con la modalidad 38 o 39, en donde dicho granulado comprende i) 1-100 mg, tal como 10 mg deL péptido, ii) 100-1000 mg, tal como 300 mg de la sal de NAC, y iii) 1-20 mg, tal como 8 mg de povidona.

41. Un granulado de acuerdo con cualquiera de las modalidades 38-40, en donde dicho granulado es como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32.

42. Un proceso para la preparación de un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, tal como péptido GLP-1, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, dicho proceso comprende la etapa de ejercer una fuerza de compresión al punzonar dicho comprimido de

a) al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, o

b) al menos 4 kN/cm2.

43. Un proceso de acuerdo con la modalidad 42, en donde dicha fuerza de compresión es al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, al menos 10 kN o al menos 15 kN, o b) al menos 4 kN/cm2, tal como al menos 6 kN/cm2 o al menos 8 kN/cm2.

44. Un proceso de acuerdo con la modalidad 42 o 43, en donde dicha fuerza de compresión es no más de 25 kN, tal como no más de 20 kN.

45. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 42-44, en donde dicho proceso comprende una etapa de precompresión.

46. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 42-45, en donde dicho comprimido es como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32.

47. Un método para controlar la porosidad de un grupo de comprimidos, dicho método comprende las etapas de: a) determinar el espectro del infrarrojo cercano (NIR) de una selección de comprimidos;

b) comparar dicho espectro con un espectro NIR de referencia, o realizar un análisis estadístico de dicho espectro para determinar la porosidad del comprimido; y

c) seleccionar un subgrupo de comprimidos con un espectro NIR o porosidad dentro de un intervalo predeterminado.

48. Un método de acuerdo con la modalidad 47, en donde dicho método es un método NIR at-line.

49. Un método de acuerdo con la modalidad 47, en donde dicho método es un método NIR in-line.

50. Un método de acuerdo con 49, en donde dicho método comprende la medición continua de la porosidad. 51. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-50, en donde dicho espectro se compara con un espectro de referencia.

52. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-51, en donde los parámetros de formación de comprimidos se ajustan durante la formación de comprimidos para mejorar la porosidad de los comprimidos. 53. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-52, en donde se obtiene un subgrupo de comprimidos con la porosidad deseada.

54. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 47-53, en donde dicho comprimido es como se definió en cualquiera de las modalidades 1-32.

Otras modalidades (No de acuerdo con las reivindicaciones)

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; y/o

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm.

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y/o

d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N.

a) una densidad en masa, tal como una densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm;

d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N; y/o

e) un tiempo de desintegración de 12-18 minutos para un comprimido con un peso total de 300-500 mg que comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

4. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa, tal como una densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

c) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm;

d) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N; y/o

5. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, que tiene una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

en donde dicho comprimido tiene además

a) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; y/o

b) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm.

6. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, que tiene una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

en donde dicho comprimido tiene además

a) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

b) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y/o

c) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N.

7. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, que tiene una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

en donde dicho comprimido tiene además

a) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm;

b) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y/o

c) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N; y/o

d) un tiempo de desintegración de 12-18 minutos para dicho comprimido con un peso total de 300 500 mg.

8. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores que es de erosión de la superficie.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido no contiene un superdesintegrante.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido no contiene almidón glicolato de sodio, almidón carboximetil de sodio, crospovidona o croscarmelosa de sodio. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el comprimido se granula en seco.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tiempo de desintegración es no más de 22 minutos y/o dicha densidad en masa es no más de 1,19 g/cm3.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido comprende un sustituyente que comprende un ácido graso o un diácido graso, tal como la Fórmula (X)

en donde n es al menos 13.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG).

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido es un péptido acilado o un péptido GLP-1, tal como un péptido GLP-1 acilado.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido es para la administración oral.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de péptido es no más de 10 % (p/p), tal como 1-5 % (p/p).

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicha sal de NAC es 50-90 % (p/p), tal como 55-85 % (p/p) o 70-80 % (p/p).

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la cantidad de dicho lubricante es no más de 3 % (p/p), tal como 1,5-3,0 % (p/p).

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende un aglutinante, tal como povidona.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho granulado comprende un relleno, tal como celulosa microcristalina.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende un granulado que comprende dicho péptido, dicha sal de NAC y opcionalmente un aglutinante. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende una parte intragranular y una extragranular, en donde dicha parte extragranular comprende dicho lubricante y opcionalmente un relleno.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido es un péptido GLP-1.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho péptido es N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha sal de NAC es NAC monosódico (SNAC), tal como sal monosódica SNAC anhidra.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido comprende

a) un granulado que comprende

i) 1-15 % (p/p) del péptido,

ii) 55-85 % (p/p) de la sal de NAC, y

iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante;

b) 10-35 % (p/p) de relleno; y

c) 0,5-3 % (p/p) de lubricante.

a) un granulado que comprende

i. 1-100 mg, tal como 10 mg del péptido,

ii. 100-1000 mg, tal como 300 mg de sal de NAC y

iii. 1-20 mg, tal como 8 mg de aglutinante;

b) 20-200 mg, tal como 100 mg de relleno; y

c) 0,5-8 mg, tal como 2-8 mg de lubricante.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido se preparó al ejercer una fuerza de compresión de al menos 5 kN, tal como al menos 10 kN o al menos 15 kN, o no más de 25 kN, tal como no más de 20 kN o 5-25 kN.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un peso de 300-500 mg.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un peso de 300-400 mg.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un peso de aproximadamente 300 mg.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un peso de aproximadamente 400 mg.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un peso de aproximadamente 430 mg, tal como 427 mg.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3, tal como al menos 0,95 g/cm3 o al menos 1,0 g/cm3, o tal como al menos 1,1 g/cm3 o al menos 1,2 g/cm3.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una densidad en masa de no más de 1,2 g/cm3, tal como no más de 1,19 g/cm3.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una densidad en masa de aproximadamente 1,2 g/cm3, tal como aproximadamente 1,15 g/cm3.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro medio de no más de 1,5 pm, tal como no más de 1,3 pm o no más de 1,0 pm.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro medio de aproximadamente 92 nm.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro máximo de no más de 4 pm, tal como no más de 3,5 pm o no más de 3 pm.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro máximo de no más de 2,5 pm, tal como no más de 2 pm, no más de 1,5 pm o no más de 1 pm.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un diámetro de poro máximo de aproximadamente 0,1 pm.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como al menos 100 N.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de no más de 400 N.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene una resistencia al aplastamiento de aproximadamente 120 N.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un tiempo de desintegración de 10-18 minutos, tal como 10-17 minutos o 10-13 minutos, y en donde dicho comprimido tiene un peso total de 300-500 mg y comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un tiempo de desintegración de 11-18 minutos, tal como 12-18 minutos, 12-17 minutos o 13-15 minutos, y en donde dicho comprimido tiene un peso total de 300-500 mg y comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho comprimido tiene un tiempo de desintegración de 9-11 minutos para un comprimido con un peso total de 300-500 mg y comprende al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, que provoca la liberación gradual de dicha sal de NAC in vivo.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la Cmáx en plasma de dicha sal de NAC es menos de 900 ng/ml tras la administración oral de dicho comprimido.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores que comprende aproximadamente 1 mmol de la sal de NAC, en donde la Cmáx en plasma de dicha sal de NAC es menos de 900 ng/ml tras la administración oral de dicho comprimido.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha densidad se determina mediante el Ensayo (la) como se describe en la presente descripción.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho diámetro de poro medio o diámetro de poro máximo se determina mediante el Ensayo (llb) como se describe en la presente descripción.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha resistencia al aplastamiento se determina mediante el Ensayo (III) como se describe en la presente descripción.

Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho tiempo de desintegración se determina mediante el Ensayo (IV) como se describe en la presente descripción.

Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) aproximadamente 5 % (p/p) de N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), y ii) aproximadamente 70 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de aproximadamente 1,15 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de aproximadamente 92 nm;

c) un diámetro de poro máximo de aproximadamente 0,1 pm;

d) una resistencia al aplastamiento de aproximadamente 120 N; y

e) un tiempo de desintegración de 9-11 minutos para un comprimido con un peso total de aproximadamente 430 mg, tal como 427 mg.

Un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades anteriores para su uso en medicina. Un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-57 para tratar la diabetes tipo 2 o la obesidad.

Un método para tratar la diabetes tipo 2 o la obesidad que comprende administrar un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-57 a un paciente que lo necesita.

Uso de un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1-57 para la preparación de un medicamento.

Uso de un comprimido como se definió en cualquiera de las modalidades 1 -57 para la preparación de un medicamento para tratar la diabetes tipo 2 o la obesidad.

Un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC.

Un granulado de acuerdo con la modalidad 63, en donde dicho granulado comprende i) 1-5 % (p/p) del péptido, ii) 55-85 % (p/p) de la sal de NAC, y iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante.

Un granulado de acuerdo con la modalidad 63 o 64, en donde dicho granulado comprende i) 1-100 mg, tal como 10 mg del péptido, ii) 100-1000 mg, tal como 300 mg de la sal de NAC, y iii) 1-20 mg, tal como 8 mg de povidona.

Un granulado de acuerdo con cualquiera de las modalidades 63-65, en donde dicho granulado es como se definió en cualquiera de las modalidades 1-57.

Un granulado de acuerdo con cualquiera de las modalidades 63-65 para su uso en un comprimido de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-57.

Un proceso para la preparación de un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, tal como péptido GLP-1, y ii) al menos 50 % (p/p) de la sal de NAC, dicho proceso comprende la etapa de ejercer una fuerza de compresión al punzonar dicho comprimido de a) al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, o

b) al menos 4 kN/cm2.

Un proceso de acuerdo con la modalidad 68, en donde dicha fuerza de compresión es al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, al menos 10 kN o al menos 15 kN, o b) al menos 4 kN/cm2, tal como al menos 6 kN/cm2 o al menos 8 kN/cm2.

Un proceso de acuerdo con la modalidad 68 o 69, en donde dicha fuerza de compresión es no más de 25 kN, tal como no más de 20 kN.

Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 68-70, en donde dicho proceso comprende una etapa de precompresión.

Un proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 68-71, en donde dicho comprimido es como se definió en cualquiera de las modalidades 1-57.

Un método para controlar la porosidad de un grupo de comprimidos, dicho método comprende las etapas de:

a) determinar el espectro del infrarrojo cercano (NIR) de una selección de comprimidos;

Un método de acuerdo con la modalidad 73, en donde dicho método es un método NIR at-line.

Un método de acuerdo con la modalidad 73, en donde dicho método es un método NIR in-line.

Un método de acuerdo con 75, en donde dicho método comprende la medición continua de la porosidad. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 73-76, en donde dicho espectro se compara con un espectro de referencia.

Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 73-77, en donde los parámetros de formación de comprimidos se ajustan durante la formación de comprimidos para mejorar la porosidad de los comprimidos.

79. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 73-78 que tiene una etapa adicional entre la etapa b) y la c), en donde la fuerza de compresión del comprimido se ajusta basado en los resultados de la etapa b) para obtener un grupo de comprimidos con la porosidad deseada.

80. Un método de acuerdo con la modalidad 79, en donde la fuerza de compresión del comprimido en dicha etapa adicional entre la etapa b) y la c) se reduce si los resultados de la etapa b) muestran que la porosidad de los comprimidos es menor que la deseada, o aumenta si los resultados de la etapa b) muestran que la porosidad de los comprimidos es mayor que la deseada.

81. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 73-78, en donde se obtiene un subgrupo de comprimidos con la porosidad deseada.

82. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades 73-81, en donde dicho comprimido es como se definió en cualquiera de las modalidades 1-57.

Ejemplos

Materiales y métodos

El compuesto GLP-1 semaglutida puede prepararse mediante el uso del método descrito en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4.

El agente de suministro SNAC puede prepararse mediante el uso del método descrito en el documento WO00/046182 o WO2008/028859.

Métodos generales de preparación

El proceso de fabricación de comprimidos comprende 3 procesos unitarios principales, es decir, granulación, mezcla y compresión. El proceso de fabricación comprende adicionalmente una serie de operaciones unitarias secundarias tales como tamizaje en seco del granulado y tamizaje de excipientes, que pueden llevarse a cabo de acuerdo con el conocimiento general común de un experto.

Granulación húmeda

Para un tamaño de lote de 160 comprimidos (48 g de SNAC) se usó típicamente 13,8 ml de agua para la granulación húmeda. Aproximadamente 80 % (p/p) de la cantidad total de agua se introdujo en un vial y se añadió el péptido (por ejemplo, GLP-1). El vial se colocó en un mezclador Boule, que hizo girar el vial suavemente hasta que se disolvió todo el material. A continuación se ajustó el pH a 8,5 con una solución de NaOH 1-2 N o una solución de HCl 0,2 N. Finalmente, se añadió agua para obtener el 100 % de la cantidad total de agua.

Se mezclaron la SNAC y povidona en un mezclador de alto cizallamiento, tal como un mezclador de alto cizallamiento Diosna o un mezclador Rowenta, durante 1-3 minutos. Después se añadió la solución de granulación con el péptido disuelto (por ejemplo, GLP-1) con una velocidad uniforme durante 1-2 minutos mediante el uso de una pipeta o jeringa. Se añadió agua purificada si se necesitó más fluido de granulación. La granulación húmeda se detuvo 10-15 segundos después de la adición de la solución de granulación. El granulado se secó en un horno durante un mínimo de 16 horas a 45 °C hasta un contenido de humedad inferior al 2,5 % según se determinó mediante valoración de Karl Fisher o pérdida al secado. El granulado seco se pasó a través de un tamiz de 0,5 mm. Este método también se denomina como “húmedo” en la presente descripción.

Granulación seca - Método A

La granulación seca se realizó mediante la compactación con rodillo de una mezcla de SNAC, semaglutida, povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio en un Micro-Pactor® Gerteis. Las cintas se trituraron con un molino KitchenAid y se tamizaron a través de una malla de 500 pm. El polvo granulado se mezcló posteriormente con estearato de magnesio extragranular (2,3 mg por comprimido) durante 3 minutos en un mezclador Turbula antes de la compresión en comprimidos.

Este método también se denomina “seco A” en la presente descripción.

Granulación seca - Método B

Se granuló en seco una mezcla de SNAC y estearato de magnesio en la relación de masa 195:5 (SNAC:estearato de magnesio). El estearato de magnesio restante se añadió extragranularmente durante la mezcla posterior a la granulación seca. La granulación seca se llevó a cabo mediante compactación con rodillo en un MINI-PACTOR Gerteis mediante el uso de rodillos lisos, un tamiz de malla de alambre de 0,63 mm y una velocidad del granulador de 60 rpm. La velocidad del rodillo se ajustó a 1,5 o 3,0 rpm y se aplicaron fuerzas de compactación del rodillo de alrededor de 1 a 13 kN/cm a una abertura de 1,0 mm. Después de la granulación seca, se llevó a cabo la trituración de las piezas moldeadas en gránulos.

Este método también se denomina “seco B” en la presente descripción.

Mezcla

Los gránulos se mezclaron con excipientes extragranulares (por ejemplo, relleno y lubricante) en varias subetapas antes de la compresión. La mezcla se realizó primero con celulosa microcristalina durante 8-10 minutos y después con estearato de magnesio extragranular durante 3 minutos en un mezclador Turbula a 32 rpm en una forma equitativa volumen a volumen.

Compresión

La mezcla de polvo se comprimió en comprimidos, por ejemplo, en una prensa de comprimidos rotativa Fette 102i, una prensa de comprimidos Korsch PH 100 o una prensa de un solo punzón DIAF. Se aplicó una etapa de precompresión opcional antes de la compresión principal para reducir la cantidad de aire atrapado durante la compresión principal.

Métodos generales de detección y caracterización

Ensayo (I): Densidad

Se midió el volumen y el peso del comprimido. A partir de estas medidas, pudo calcularse la densidad en masa como la masa del comprimido dividida por el volumen.

Ensayo (IIa): Porosidad calculada

Se midió el volumen y el peso del comprimido. A partir de estas medidas, pudo calcularse la densidad en masa como la masa del comprimido dividida por el volumen. Al asumir una densidad del esqueleto del comprimido de 1,38 g/cm3 la fracción sólida pudo calcularse como la densidad en masa del comprimido dividida por la densidad del esqueleto del comprimido. La porosidad es entonces 1 menos la fracción sólida.

Ensayo (IIb): Porosimetría de mercurio

El análisis de porosidad utilizó un Micromeritics Autopore IV modelo 9520 con el software Autopore IV 9500 versión 1.06. La cantidad de la muestra se ajustó para usar de 10-90 % del volumen del vástago. La muestra se evacuó a 50 pmHg durante 5 minutos. Después, la celda de la muestra se rellenó con mercurio a una presión de llenado de 0,0032 MPa, la intrusión de mercurio se realizó en el intervalo de presión de 0,0007 a 420 MPa

Ensayo (III): Resistencia al aplastamiento

La resistencia al aplastamiento de los comprimidos se midió con un aparato Pharma Test (33AA02). La prueba mide la fuerza requerida para romper el comprimido, y la prueba se basó en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.8. Ensayo (IV): Prueba de desintegración

La prueba de desintegración se llevó a cabo mediante el uso de un aparato de prueba de desintegración Pharma Test PTZ AUTO. La configuración se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.09.01, Prueba A (Ensamble de cesta portatubos). El aparato de desintegración consiste en una cesta portatubos que contiene 2 x 6 tubos de plástico, abiertos en la parte inferior y superior, la parte inferior del tubo está recubierta por un tamiz. Los comprimidos de SNAC se colocan en los tubos y en la parte superior de los comprimidos se colocan discos para la detección de la desintegración automática. La cesta se sumerge en 800 ml de agua purificada mantenida a 37 °C, en un vaso de precipitados de 1 l. Se midió el tiempo para la desintegración completa. Además, los comprimidos se observaron visualmente para determinar el comportamiento de la erosión de la superficie durante la prueba de desintegración.

Ensayo (V): Prueba de disolución

La prueba de disolución se realizó con el aparato 2 de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos 35 mediante el uso de una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm. El medio de disolución de 500 ml de tampón fosfato (pH 6,8) se usó a una temperatura de 37 °C. El medio de disolución tenía un contenido de Tween80 al 0,1 %. Se extrajeron alícuotas de la muestra a intervalos apropiados. La liberación se determinó mediante el uso de un método de RP-HPLC para la detección dual de SNAC y semaglutida. El contenido se calculó en base al área del pico de los picos de SNAC y semaglutida en el cromatograma con relación a las áreas de los picos de SNAC y semaglutida de referencia, respectivamente. El método de HPLC se basó en elución en gradiente en una columna C8. El sistema de solvente fue ácido trifluoroacético y acetonitrilo con detección UV a 210 nm.

Ensayo (VI): Administración Oral a perros Beagle

Animales, dosificación y muestreo de sangre: En el estudio se incluyeron perros Beagle, que pesaban 6-17 kg, durante el período de estudio. Los perros se recibieron la dosis en ayunas. Las composiciones se administraron mediante dosis oral única a los perros en grupos de 8 perros. Se tomaron muestras de sangre en los siguientes puntos temporales: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación. La solución i.v. (20 nmol/ml en una solución de pH 7,4 que comprende 0,1 mg/ml de Tween 20, 5,5 mg/ml de fenol, 1,42 mg/ml de Na2HPO4 y 14 mg/ml de propilenglicol) se administró en un volumen de dosis de 0,1 ml/kg en la misma colonia de perros en un grupo de dosis (n=8). Se tomaron muestras de sangre en los siguientes puntos temporales: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación.

Preparación del plasma: Todas las muestras de sangre se recolectaron en tubos de ensayo que contenían EDTA para la estabilización y se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación. El plasma se separó de la sangre completa mediante centrifugación y el plasma se almacenó a -20 °C o menos hasta el análisis.

Análisis de las muestras de plasma: El plasma se analizó para determinar la semaglutida mediante el uso de un inmunoensayo luminiscente de canalización de oxígeno (LOCI). El ensayo LOCI emplea perlas donantes recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras conjugadas con un anticuerpo monoclonal unido a una región molecular media de la semaglutida. El otro anticuerpo monoclonal, específico para un epítopo N-terminal, se biotiniló. En el ensayo, los tres reactantes se combinaron con la semaglutida lo que forma un inmunocomplejo con dos sitios. La iluminación del complejo liberó átomos de oxígeno singlete de las perlas donantes que se canalizaron hacia las perlas aceptoras y desencadenaron la quimioluminiscencia que se midió en un lector de placas Envision. La cantidad de luz fue proporcional a la concentración de semaglutida y el límite inferior de cuantificación (LLOQ) en plasma fue 100 pM. Ejemplo 1: Preparación de comprimidos

Los comprimidos que comprenden GLP-1 y SNAC con composiciones como se describe en la Tabla 1 se prepararon mediante granulación, mezcla y compresión como se describió en la sección Métodos Generales de Preparación, en donde

• durante la compresión de la composición A, se varió la fuerza de compresión para obtener comprimidos con tiempos de desintegración variables mediante el ajuste de la altura de los comprimidos;

• los comprimidos de la composición D se prepararon mediante compresión directa de un granulado formado por granulación seca al ejercer una fuerza de compresión de 5,2, 10,2, 14,9, 20,9 o 25,9 kN; y

• para los comprimidos de la composición E se aplicó una etapa de precompresión, se ajustó la altura de la banda del comprimido a 3,5 mm, los comprimidos se prepararon al ejercer una fuerza de compresión de 4,0, 5,5, 7,0 o 10,5 kN y la altura de la banda del comprimido de los comprimidos finales se ajustó entre 1,24 y 1,89 mm.

T l 1. m i i n l m rimi l ni x r n m “ r m rimi ”

Ejemplo 2: Efecto del tiempo de desintegración del comprimido sobre la biodisponibilidad oral de la semaglutida en perros Beagle

Se prepararon comprimidos con diversas resistencias al aplastamiento y tiempos de desintegración a partir de la composición A como se describió en el Ejemplo 1 y con una cantidad de celulosa microcristalina y povidona como se muestra en la Tabla 2. La biodisponibilidad oral y la cinética de absorción del GLP-1 después de la administración de los comprimidos a perros beagle se determinaron de acuerdo con el Ensayo (VI) como se describe en la presente descripción. La densidad en masa se estimó de acuerdo con el Ensayo (Ia) como se describe en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Biodisponibilidad oral y cinética de absorción de la semaglutida después de la administración de

Los resultados demuestran que se prefieren los comprimidos redondos de 10 mm con una cara convexa profunda y un peso total de 404-445 mg con un tiempo de desintegración de 13-17 minutos, sin embargo, se espera que esto solo se aplique a comprimidos de composición y peso similar, es decir, comprimidos con un peso total de 300-500 mg que comprenden al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC.

Los resultados demuestran además que el Tmáx para la semaglutida en plasma fue de un mínimo de 1 hora para los comprimidos de mejor rendimiento, por el contrario, los estudios publicados con SNAC y GLP-1 humano muestran un Tmáx de 20-30 minutos. Por lo tanto, se desea una liberación algo más prolongada de SNAC para péptidos con semividas de absorción oral más largas, tales como péptidos GLP-1 acilados.

La Figura 1 muestra el comprimido A antes (derecha), después de 5 minutos (medio) y después de 10 minutos (izquierda) en una prueba de desintegración de acuerdo con el Ensayo (IV) como se describe en la presente descripción en comprimidos del lote que tiene una disponibilidad oral del 2,4 % en la Tabla 2. Los resultados muestran que el comprimido A tiene propiedades de erosión de la superficie.

Ejemplo 3: Mediciones de la porosidad en comprimidos de buen y deficiente rendimiento

Los comprimidos se prepararon a partir de las composiciones B, C y E (en lo sucesivo, denominados lote de comprimidos B, lote de comprimidos C y lote de comprimidos E, respectivamente) como se describió en el Ejemplo 1 y se sometieron a porosimetría de mercurio de acuerdo con el Ensayo (IIb) como se describe en la presente descripción. El lote de comprimidos E (que comprende 10 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC) dio el mejor resultado en un ensayo clínico, el lote de comprimidos B dio resultados intermedios, mientras que el lote de comprimidos C (que comprende 20 mg de semaglutida y 600 mg de SNAC) dio resultados deficientes con respecto a la biodisponibilidad oral. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y la Figura 2.

T l . R l r im rí l inr i n m r ri n l l m rimi B E

La Figura 2 muestra la intrusión acumulada de mercurio en los lotes de comprimidos B, C y E en dependencia del diámetro de poro. La Figura 2 muestra que el lote de comprimidos B tiene un diámetro de poro máximo de 2,5 gm mientras que el lote de comprimidos C tiene un diámetro de poro máximo de 5 gm. La Figura 2 muestra un aumento agudo en el volumen de intrusión de mercurio líquido en un diámetro de poro de 5 gm para el lote de comprimidos C y un aumento más gradual de la intrusión de mercurio en un diámetro de poro de 2,5 gm para el lote de comprimidos B, mientras que el lote de comprimidos E preparado mediante una técnica de granulación seca mostró una baja cantidad de poros por encima de 0,1 gm. Esto muestra que los poros especialmente más grandes se reducen a medida que aumenta la presión de compresión, mientras que los poros más pequeños permanecen intactos. Además, la granulación seca proporciona comprimidos con tamaño de los poros y porosidad muy bajos.

Estos resultados muestran que los comprimidos preferidos que proporcionan una biodisponibilidad mejorada pueden identificarse por tener una porosidad de menos de 36,5 %, una densidad en masa mayor que 0,90 g/cm3, un diámetro de poro medio de menos de 2 gm y/o un diámetro de poro máximo de menos de 5 gm.

Ejemplo 4: Compactabilidad del granulado sin una etapa de precompresión

Los comprimidos se prepararon a partir de la composición D (comprimidos redondos y de cara plana con un diámetro de 10 mm) como se describió en el Ejemplo 1. La densidad, la porosidad y la resistencia al aplastamiento se determinaron de acuerdo con el Ensayo (la), (Ila) y (III) como se describe en la presente descripción, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Perfil de com resión ro iedades del com rimido resultante

Estos resultados muestran que la presión de compresión debe ser superior a 5,2 kN o la presión de compresión por área debe ser superior a 6,6 kN/cm2 para obtener comprimidos con una densidad por encima de 1,0 g/cm3 y una porosidad de no más de 26 %.

Ejemplo 5: Compactabilidad de un granulado con una etapa de precompresión

Los comprimidos se prepararon a partir de la composición E (comprimidos ovalados de 16 mm x 8,5 mm con una cara convexa) como se describió en el Ejemplo 1. La determinación de la densidad, la porosidad, la resistencia al aplastamiento y el tiempo de desintegración se llevó a cabo de acuerdo con el Ensayo (Ia), (IIa), (III) y (IV) como se describe en la presente descripción, respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5. Perfil de com resión ro iedades del com rimido resultante

Los resultados muestran que los comprimidos de SNAC con baja porosidad (< 37 %) y alta densidad (> 1,0 g/cm3) pueden prepararse a una presión de compresión > 4,0 kN o a una presión de compresión por área de más de 3,8 kN/cm2 cuando se incluye una etapa de precompresión en la etapa de formación de comprimidos.

Ejemplo 6: Control de la porosidad del comprimido mediante Espectroscopia de Reflectancia del Infrarrojo Cercano (NIR)

Se ha demostrado que la reflectancia NIR es un método rápido y preciso para controlar la porosidad de los comprimidos que comprenden SNAC y Semaglutida. Se fabricaron comprimidos con porosidad variable al variar la fuerza de compresión como se describió en el Ejemplo 4. Se adquirió un espectro de reflectancia NIR a partir de un grupo de comprimidos de cada una de las fuerzas de compresión aplicadas mediante el escaneo dos veces en cada lado con un analizador Bruker MPA 01 Multi Purpose FT-NIR. Subsecuentemente, se comparó el espectro con el valor de porosidad del comprimido, que se determinó como se describió en el Ejemplo 4, mediante el uso de regresión de proyecciones a estructuras latentes (PLS).

La Figura 3 muestra el espectro de reflectancia NIR de tres comprimidos con porosidad de 24 %, 15 % y 7 %. A longitudes de onda de 12 000 cm-1 hasta 6000 cm-1 es la absorbancia espectral que aumenta al aumentar la porosidad. A longitudes de onda de 5000 cm-1 hasta 4000 cm-1 es la absorbancia espectral que disminuye al aumentar la porosidad.

Se estableció un modelo de regresión estadística entre los espectros de cincuenta comprimidos que comprenden SNAC y Semaglutida y sus correspondientes valores de porosidad. Con tal modelo de regresión es posible predecir la porosidad de futuras muestras de comprimidos basado en su espectro de reflectancia NIR. Los resultados se muestran en la Figura 4 donde se compararon los valores de porosidad del comprimido (eje x) para los cincuenta comprimidos que comprenden SNAC y Semaglutida con la porosidad del comprimido predicha por el modelo de regresión (eje y) basado en el espectro de reflectancia NIR. Se encontró que había una alta correlación entre los dos métodos (R2=0,99).

En consecuencia, este método proporciona una determinación rápida y fácil de la porosidad de los comprimidos en comprimidos individuales con espectroscopia NIR durante la formación de comprimidos. Esto permite usar la espectroscopia NIR para el monitoreo in-line de la porosidad de comprimidos individuales y para el ajuste del proceso de formación de comprimidos para lograr comprimidos con una porosidad altamente específica.

Además, basado en estos resultados, es posible interconectar la tecnología NIR con la máquina de formación de comprimidos de tres formas distintas y de esta manera permitir el control en tiempo real de la porosidad de los comprimidos durante la formación de comprimidos (Tabla 6).

Ejemplo 7: Disolución de comprimidos

Los comprimidos se prepararon a partir de las composiciones B y C (en lo sucesivo denominados lote de comprimidos B y lote de comprimidos C, respectivamente) como se describió en el Ejemplo 1 y su perfil de disolución se determinó de acuerdo con el Ensayo (V) como se describe en la presente descripción. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. Perfil de disolución

Estos resultados muestran que GLP-1 y SNAC se liberan conjuntamente en el lote de comprimidos B y el lote de comprimidos C.

Ejemplo 8: ubicación y duración In vivo de la erosión del comprimido

La ubicación y la duración in vivo de la erosión del comprimido se investigaron en un estudio clínico mediante el uso de gamma escintigrafía. El estudio también evaluó los parámetros farmacocinéticos de semaglutida y SNAC oral. Para emplear la gamma escintigrafía, se incorporó un isótopo emisor de rayos gamma en la formulación F (Tabla 1), donde se usó indio-111 (111In) para marcar una resina de poliestireno sulfonato de sodio, que se incorporó en los comprimidos.

Proceso de fabricación

El proceso de fabricación fue un proceso de tres etapas de manera que se llevó a cabo una mezcla simple para preparar la mezcla de SNAC/estearato de magnesio, se marcó radiactivamente la resina Amberlite® y se comprimió el comprimido final mediante el pesaje individual de los componentes mencionados anteriormente así como también los gránulos de semaglutida.

La mezcla de SNAC/estearato de magnesio se preparó mediante duplicación volumétrica manual del estearato de magnesio con los gránulos de SNAC, seguido de la mezcla mediante el uso de una bolsa de plástico inflada. El estearato de magnesio se tamizó previamente antes de su uso a través de un tamiz de 355 pm.

Antes de la compresión, la mezcla de SNAC lubricada, los gránulos de semaglutida y la resina Amberlite® IRP-69A radiomarcada se pesaron individualmente para cada comprimido y se mezclaron manualmente hasta que fueran visualmente uniformes.

Los comprimidos radiomarcados se comprimieron mediante el uso de una prensa de comprimidos Carver Modelo C manual (L145) a una fuerza de compresión de 6,7 kN (8,8 kN/cm2). Las comprimidos se comprimieron con un herramental para comprimidos ovalados convexos radial de 7,5 x 13 mm. El grosor del comprimido fue de 6,4 mm. La dureza varió de 91-104 N y la densidad en masa fue de 1,07 g/cm3

Dosificación

Se trató a 24 sujetos en un diseño de ensayo cruzado de modo que todos los sujetos recibieron un período con una dosis de 10 mg de semaglutida y 50 ml de agua y un período con una dosis de 10 mg de semaglutida y 240 ml de agua. La dosificación se realizó con los sujetos colocados en una posición sentada frente a la cámara gamma para proporcionar una vista anterior y permitir la medición del tránsito esofágico. Se recolectaron muestras de sangre para los perfiles farmacocinéticos y las evaluaciones farmacocinéticas incluyeron los perfiles de semaglutida de 24 horas y los perfiles de SNAC de 6 horas. Se realizó la obtención de imágenes dinámica por escintigrafía (hasta 4 horas después de la dosificación) y se evaluó la seguridad y la tolerabilidad. La obtención de imágenes dinámica se realizó con los sujetos sentados. Los sujetos permanecieron en la sala de cámaras hasta la terminación de la fase de obtención de imágenes rápida (30 minutos después de la dosis). Se realizó la obtención de imágenes estática con los sujetos de pie. A partir de entonces, se permitió a los sujetos salir de la sala de cámaras. A los sujetos se les permitió sentarse o permanecer moderadamente activos (caminar alrededor de la unidad clínica) y la obtención de imágenes continuó hasta 4 horas después de la dosificación. La erosión inicial del comprimido (ITE) se definió como el primer signo de liberación sostenida del marcador radiactivo a partir del comprimido. La erosión completa del comprimido (CTE) se definió como el momento en el que todo el marcador radiactivo se había dispersado en el tracto gastrointestinal y no quedaban signos de un ‘núcleo’ distintivo. Se determinó la ubicación anatómica de la cápsula en el momento de cada evento (ITE y CTE). Se realizó una evaluación cuantitativa de la erosión del comprimido para generar el perfil de tiempo de erosión del comprimido. Se dibujó una región de interés alrededor del

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa, tal como una densidad en masa, de al menos 0,90 g/cm3,

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm, y

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos,

y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm, y

e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N.

2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC), en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3,

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm, y

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos,

y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm, y

e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N,

en donde dicho diámetro de poro medio o diámetro de poro máximo se determina mediante el Ensayo (IIb) como se describe en la presente descripción,

3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido GLP-1, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC), en donde dicho comprimido tiene

a) una densidad en masa de al menos 0,90 g/cm3;

b) un diámetro de poro medio de no más de 1,5 gm; y

c) un tiempo de desintegración de menos de o igual a 22 minutos,

y en donde dicho comprimido tiene opcionalmente uno o más de

d) un diámetro de poro máximo de no más de 4 gm; y

e) una resistencia al aplastamiento de al menos 50 N, tal como 50-400 N,

4. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho péptido comprende un sustituyente que comprende un ácido graso o un diácido graso, tal como la Fórmula (X)

en donde n es al menos 13;

y en donde dicho péptido comprende opcionalmente uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG).

5. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho péptido es un péptido GLP-1, tal como semaglutida.

6. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha sal de NAC es NAC monosódico (SNAC), tal como sal monosódica SNAC anhidra.

7. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de dicha sal de N^aC es 50-90 % (p/p), tal como 55-85 % (p/p) o 70-80 % (p/p).

8. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho comprimido comprende una parte intragranular y una extragranular, en donde dicha parte extragranular comprende un lubricante y opcionalmente un relleno.

9. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho comprimido comprende

a) un granulado que comprende

i) 1-15 % (p/p) del péptido, tal como el péptido GLP-1,

ii) 55-85 % (p/p) de la sal de NAC, y

iii) 1-20 % (p/p) de aglutinante;

b) 10-35 % (p/p) de relleno; y

c) 0,5-3 % (p/p) de lubricante.

10. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho comprimido no comprende un superdesintegrante.

11. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho comprimido es para la administración oral.

12. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho comprimido se preparó al ejercer una fuerza de compresión de al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, al menos 10 kN o al menos 15 kN, o al menos 4 kN/cm2, tal como al menos 6 kN/cm2 o al menos 8 kN/cm2.

13. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el peso de dicho comprimido está en el intervalo de 150 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 300-600 mg o tal como 300-500 mg.

14. Un comprimido como se definió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en medicina.

15. Un comprimido como se definió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-13 para su uso en un método de tratamiento de la diabetes tipo 2 o la obesidad.

16. 16. Un proceso para la preparación de un comprimido como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-13, que comprende un granulado que comprende i) no más de 15 % (p/p) del péptido, tal como péptido GLP-1, y ii) al menos 60 % (p/p) de la sal de NAC, dicho método comprende la etapa de ejercer una fuerza de compresión al punzonar dicho comprimido de a) al menos 5 kN, tal como 5-25 kN, al menos 10 kN o al menos 15 kN, y/o b) al menos 4 kN/cm2, tal como al menos 6 kN/cm2 o al menos 8 kN/cm2, en donde dicho proceso comprende opcionalmente una etapa de precompresión.