RU2286347C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ (ПИРИДО/ТИЕНО)[f]ОКСАЗЕПИН-5-ОНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ (ПИРИДО/ТИЕНО)[f]ОКСАЗЕПИН-5-ОНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2286347C2 RU2286347C2 RU2004100702/04A RU2004100702A RU2286347C2 RU 2286347 C2 RU2286347 C2 RU 2286347C2 RU 2004100702/04 A RU2004100702/04 A RU 2004100702/04A RU 2004100702 A RU2004100702 A RU 2004100702A RU 2286347 C2 RU2286347 C2 RU 2286347C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrido
- oxazepin
- formula
- thieno
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 4
- NBJDSMIOWPVWRW-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CNOC=C1 NBJDSMIOWPVWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 claims 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- -1 C1-C4-alkyloxy Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILKGRAJCBGEGQN-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CNOC=C1 ILKGRAJCBGEGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CALDMMCNNFPJSI-CRCLSJGQSA-N (3r,5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 CALDMMCNNFPJSI-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXRBTBMFFGEVCX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1Cl DXRBTBMFFGEVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYAZXWFEMDJTFE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1Cl MYAZXWFEMDJTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Cl BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCCC(*)(C(*)(*)O/C1=C/C=C/C=C/C=C11)N(CC*)C1=O Chemical compound CCCC(*)(C(*)(*)O/C1=C/C=C/C=C/C=C11)N(CC*)C1=O 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VCXPHMKCDRPIDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dichlorothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl VCXPHMKCDRPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTZCMPJTBCIDZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1lambda4,2,4-benzothiadiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)N(O)C=NC2=C1 INTZCMPJTBCIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L L-glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FTWWNKCHSPDIQW-BYPYZUCNSA-N [(2s)-azetidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCN1 FTWWNKCHSPDIQW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical group O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к производным (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она. Описываются производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I
где R1, R2 и R3 независимо друг от друга означают H или (С1-4)алкил; Ar означает конденсированное тиофеновое или пиридиновое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, (C1-4)алкилокси(С1-4)алкила, CF3, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, NR4R5, NR4COR6 и CONR4R5; R4 и R5 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; R6 означает (С1-4)алкил; А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода, кольцо возможно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и оксигруппы; или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключается соединение формулы I, где Ar означает [3,2-f]конденсированное пиридиновое кольцо; каждый из R1-R3 означает Н и А означает (СН2)3. Также описываются применение производного (пиридо/тиено)[f|оксазепин-5-она, фармацевтическая композиция, повышающая синаптическую ответную реакцию, опосредованную рецепторами АМРА, в центральной нервной системе на их основе и способ лечения неврологических заболеваний или психических расстройств. Технический результат - получены, в том числе, новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к производным (пиридо/тиено)[f]оксазепинон-5-она, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению указанных производных (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она при лечении неврологических и психиатрических заболеваний.
В центральной нервной системе млекопитающих (ЦНС) передача нервных импульсов регулируется взаимодействием между нейротрансмиттером, который высвобождается из окончания передающего нейрона на поверхностный рецептор получающего нейрона, что вызывает возбуждение получающего нейрона. Наиболее богатым нейротрансмиттером в ЦНС является L-глутамат. Он опосредует главный возбуждающий путь у млекопитающих и относится к возбуждающим аминокислотам (ЕАА). Возбуждающие аминокислоты имеют важное физиологическое значение, играя роль в различных физиологических процессах, таких как обучение и память, развитие синаптической пластичности, регуляция движений, дыхание, регуляция сердечно-сосудистой системы и сенсорные ощущения.
Рецепторы, реагирующие на глутамат, называют рецепторами возбуждающих аминокислот (ЕАА-рецепторами). Указанные рецепторы классифицируют по двум основным типам:
(1) «ионотропные» рецепторы, которые непосредственно сопряжены с открытием катионных каналов клеточной мембраны нейронов, и (2) связанные с G-белком «метаботропные» рецепторы, которые сопряжены со сложной вторичной сигнальной системой, которые ведут к повышению гидролиза фосфоинозита, активированию фосфолипазы D, увеличению или уменьшению образования с-АМР и к изменению функции ионных каналов.
Ионотропные рецепторы могут быть подразделены на три подтипа, которые определены путем деполяризующего действия селективных агонистов N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КА).
Активация синаптических рецепторов АМРА опосредует независящий от напряжения быстрый (~1 мс до пикового значения) ток постсинаптического возбуждения (быстрый EPSC), тогда как активация синаптического рецептора NMDA генерирует зависимый от напряжения медленный (~20 мс до пикового значения) ток возбуждения. Региональное распределение рецепторов АМРА в мозгу доказывает, что рецепторы АМРА опосредуют синаптическую трансмиссию в указанной области, возможно ответственную за познавательную деятельность и память.
Активация рецепторов АМРА агонистами ведет к конформационному изменению в рецепторе, вызывая быстрое открытие и закрытие ионных каналов. Степень и продолжительность активации каналов легко может быть уменьшена лекарством, которое действует при этом как отрицательный аллостерический модулятор (например, GYKI 52466), или может быть увеличена лекарством, которое затем действует, как положительный аллостерический модулятор.
Структурный класс положительных модуляторов рецептора АМРА, произведенных от анирацетама (например, СХ 516), называется AmprakinesTM. Положительные модуляторы рецептора АМРА могут, таким образом, связываться с глутаматным рецептором и путем последующего связывания агониста рецептора обеспечивает поток ионов через рецептор увеличенной продолжительности.
Дефекты глутаматной нейротрансмиссии могут быть связаны со многими неврологическими и психиатрическими заболеваниями. Терапевтический потенциал положительных модуляторов рецептора АМРА при лечении неврологических и психиатрических заболеваний проанализирован Yamada K.A (Exp. Opin. Invest, Drugs, 2000, 9, 765-777), Lees G.J. (Drugs, 2000, 59, 33-78) и Grove S.J.A. и др. (Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548).
Различные классы соединений, которые повышают функцию рецептора АМРА, обнаружены и были недавно проанализированы Grove S.J.A. и др. (выше). N-Анизоил-2-пирролидинон (анирацетам; Roche) относится к прототипу AmprakineTM (Ito. I. и др., J. Physiol. 1990, 424, 533-543), вскоре после этого последовало открытие некоторых сульфонамидов (например, циклотиазида; Eli Lilly & Co) в качестве модуляторов АМРА (Yamada K.A. и Rothman S.M., J. Physiol., 1992, 458, 385-407). На основе структуры анирацетама были разработаны Lynch G.S. и Rogers G.A., его производные, обладающие улучшенной эффективностью и стабильностью, как описано в Международной патентной заявке WO 94/02475 (Regents университета Калифорнии). Дополнительные ампакины в форме бензоилпиперидинов и пирролидинов были впоследствии раскрыты в WO 96/38414 (Rogers G.A. и Nilsson L.; Cortex Rharmaceuticals) вслед за соединениями, в которых амидная функция была конформационно ограничена в бензоксазиновой кольцевой системе, как раскрыто в WO 97/36907 (Rogers G.A. и Lynch G., Regents университета Калифорнии; Cortex Pharmaceuticals) или в ацилбензоксазиновой кольцевой системе, как раскрыто в WO 99/51240 (Rogers G.A. и Johstrom P., Regents университета Калифорнии). Структурно родственные производные бензоксазина и особенно 1,2,4-бензотиадиазин-1,2-диоксиды, структурные производные CyclothiazideTM, были раскрыты в WO 99/42456 (Neurosearch A/S) в качестве положительных модуляторов рецептора АМРА.
Положительные модуляторы рецептора АМРА потенциально применимы для человека. Например, повышая силу возбуждения синапсов, они могли компенсировать утрату синапсов или рецепторов, связанных со старением и заболеваниями мозга (например, с болезнью Альцгеймера). Повышая опосредованную рецептором АМРА активность, можно было вызвать более быстрое развитие полисинаптических цепей в высших отделах мозга и таким образом обеспечивать повышение моторики ощущений и умственной деятельности. В дальнейшем было доказано, что ампакины потенциально применимы в качестве средства, улучшающего память, для улучшения способности людей с сенсорно-моторными проблемами и людей с нарушениями в познавательных способностях, зависящих от сетей мозга, использующих рецепторы АМРА, при лечении депрессии, алкоголизма и шизофрении и для ускорения выздоровления людей, страдающих от травм.
С другой стороны, наблюдали, что при поддерживании активации рецептора АМРА у экспериментальных животных (например, при высоких дозах некоторых модуляторов АМРА, особенно таких, которые являются потенциальными ингибиторами десинсибилизации рецептора) можно вызвать серьезные и также другие потенциально проконвульсивные побочные эффекты (Yamada K.A., Exp. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777). В виду (влияния) потенциала эксцитотоксичности на активацию рецептора АМРА (в частности, модуляторами класса тиадиазида) остается потребность в разработке положительных модуляторов, имеющих достаточный терапевтический показатель.
Данное изобретение относится к производным (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I
где
R1, R2 и R3 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил;
Ar означает конденсированное тиофеновое или пиридиновое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, (С1-4)алкилокси(С1-4)алкила, CF3, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, NR4R5, NR4COR6 и CONR4R5;
R4 и R5 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или NR6;
R6 означает (С1-4)алкил;
А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода; кольцо возможно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и оксогруппы; или их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что соединение формулы I, где Ar означает [3,2-f]-конденсированное пиридиновое кольцо; каждый из R1-R3 означает Н и А означает (СН2)3, исключается.
Производные пиридо[3,2-f]оксазепин-5-она, которые не защищены как таковые, раскрыты Schultz A.G. и др. (J.Org. Chem. 1986, 51, 838-841) и Sleevi M.C. и др. (J. Med. Chem., 1991, 34, 1314-1328), где описано указанное производное пиридо[3,2-f]оксазепин-5-она в качестве синтетического промежуточного продукта без указания на какую-либо фармакологическую активность.
Обнаружено, что (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-оны формулы I, включая ранее описанные Schultz и др. производные пиридо[3,2-f]оксазепин-5-она, являются положительными модуляторами рецептора АМРА, которые могут быть использованы при лечении неврологических и психиатрических заболеваний, где требуется повышение синаптической ответной реакции, опосредованной рецепторами АМРА.
В определении формулы I Ar означает конденсированное пиридиновое или тиофеновое кольцо в положении [f] оксазепинового кольца. Конденсация пиридинового кольца может происходить через четыре возможные связи, давая пиридо[3,2-f]-, пиридо[4,3-f]-, пиридо[3,4-f]- или пиридо[2,3-f]-конденсированные кольца, соответственно. Конденсация тиофенового кольца может происходить через три возможные связи, давая тиено[2,3-f]-, тиено[3,4-f]- или тиено[3,4-f]-конденсированные кольца, соответственно.
Термин (С1-4)алкил, как использовано в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, такие как бутил, изобутил, третичный бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
В термине (С1-4)алкилоксигруппа (С1-4)алкил имеет значение, определенное выше.
Термин (С1-4)алкилокси(С1-4)алкил означает (С1-4)алкильную группу, которая замещена (С1-4)алкилоксигруппой, обе имеющие значение, как определено выше.
Термин галоген означает F, Cl, Br или I.
В определении формулы I R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или NR6. Примерами такого гетероциклического кольца являются пиперидино, пирролидино, морфолино, N-метилпиперазино, N-этилпиперазино и подобные.
В определении формулы I А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода, что означает, что А является двухвалентным радикалом, содержащим 2-5 атомов углерода, таким как этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, один атом углерода которого может быть замещен кислородом. Примерами 4-7-членного гетероциклического кольца, образованного остатком А вместе с атомами азота и углерода, с которыми А связан, являются азетидин, пирролидин, пиперидин, оксазолидин, изоксазолидин, морфолин и азациклогептан.
Предпочтительны производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она формулы I, где R1, R2 и R3 означают Н.
Более предпочтительны соединения формулы I, где Ar означает [3,2-f]-конденсированное пиридиновое или [2,3-f]-конденсированное тиофеновое кольцо.
Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она изобретения могут быть получены общими способами, известными в органической химии. Более конкретно, указанные соединения могут быть получены с использованием способа A.G.Schultz и др. (J. Org. Chem. 1986, 51, 838-841) или модификации указанного способа.
Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она формулы I могут быть, например, получены циклизацией соединения формулы II, где Ar, A и R1-R3 имеют значения, как определено выше, любая функциональная группа с кислотным водородом защищена подходящей защитной группой и где Q означает гидроксигруппу, галоген или (С1-4)алкилоксигруппу, после которой любую защитную группу, если она присутствует, удаляют. Реакция циклизации соединений, где Q означает галоген или (С1-4)алкилоксигруппу, может быть проведена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, в растворителе, таком как диметилформамид, и при температуре 0-200°С, предпочтительно 25-150°С.
Для соединений формулы II, где Q означает гидроксигруппу, циклизация может быть осуществлена в условиях Мицунобу (Mitsunobu O., Synthesis 1981, 1), используя триарилфосфин, например, трифенилфосфин, и диалкилазодикарбоксилат, такой как диизопропилазодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Подходящие защитные группы для функциональных групп, которые временно защищают во время синтеза, известны на современном уровне техники, например из Wuts P.G.M. и Greene T.W.: Protectine Groups in Organic Synthesis, третье издание, Wiley, Нью-Йорк, 1999.
Соединения формулы II могут быть получены конденсацией соединения формулы III, где Ar и Q имеют указанные выше значения и М означает карбоновую кислоту или ее производное, такое как эфир карбоновой кислоты или галогенангидрид карбоновой кислоты, предпочтительно хлорангидрид или бромангидрид, с соединением формулы IV, где R1-R3 и А имеют приведенные выше значения.
Если М означает карбоновую кислоту, реакция конденсации, например, ацилирование, может быть осуществлена с помощью реагента сочетания, такого как, например, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и подобного, в растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан.
Если М означает галогенангидрид карбоновой кислоты, конденсация с производным амина IV может быть проведена в присутствии основания, например, триэтиламина, в растворителе, таком как метиленхлорид.
Если М означает эфирное производное карбоновой кислоты, непосредственная конденсация с производным амина формулы IV может быть проведена при повышенной температуре, например, примерно от 50 до 200°С. Указанная конденсация может также быть проведена с применением кислоты Льюиса, например, трихлорида алюминия, как описано D.R.Barn и др. (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329-34).
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными выше, путем использования однореакторного двустадийного процесса, имея в виду, что соединение формулы II, которое является результатом реакции конденсации между соединением формулы III и соединением формулы IV, не выделяют из реакционной смеси, а далее обрабатывают основанием с образованием соединения формулы I.
Соединения формулы II могут быть также получены реакцией соединения формулы V, где Ar, R3 и А определены выше и Т означает водород, С(1-4)алкил или С(1-4)алкилоксигруппу, с
С(1-4)алкилметаллическим реагентом, например реактивом Гриньяра, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединение формулы II, где R1 означает водород, а R2 означает
С(1-4)алкильную группу, может быть получено из соединения формулы V, где Т означает С(1-4)алкильную группу, восстановлением, например, боргидридом натрия, в растворителе, таком как этанол.
Соединение формулы V, где Т означает алкилоксигруппу, может быть получено из соединения формулы III, где М означает хлорангидрид карбоновой кислоты, и алканоламиноимина, полученного из алкилгликолята, как описано D.E.Thurston и др. (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874-876).
Соединение формулы V может быть получено реакцией сочетания соединения формулы III, где Ar, M и Q имеют определенные выше значения, с соединением формулы VI, где R3, А и Т имеют определенные выше значения, используя способы, описанные выше для сочетания соединений формул III и IV.
Соединения формул III, IV и VI могут быть получены из коммерческих источников, получены описанными в литературе способами или модификациями описанных в литературе способов, известными специалистам в данной области.
Специалисты могут легко оценить, что различные соединения формулы I могут быть получены соответствующими реакциями превращения функциональных групп, соответствующих некоторым заместителям ароматического кольца. Например, реакция
(С1-4)алкилового спирта с соединением формулы I, где Ar, A и R1-R3 как определены выше и где один или более заместителей в кольце Ar являются уходящими группами, такими как, но, не ограничиваясь ими, фтор или хлор, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, дает соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются (С1-4)алкилоксигруппами.
Соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются CONR4R5, могут быть получены конверсией соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца являются галогенами, в соответствующие эфиры карбоновой кислоты с применением палладия(II), например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, каталитической реакцией карбонилирования, как описано А. Schoenber и др. (J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Омыление сложного эфира до карбоновой кислоты, например, гидроксидом натрия в смеси тетрагидрофуран/вода и сочетание карбоновой кислоты с амином формулы NHR4R5, используя, например, карбонилдиимидазол в качестве агента сочетания, дает соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца является CONR4R5. Предшественник карбоновой кислоты соединений формулы I, где один или более заместителей ароматического кольца является CONR4R5, может быть получен окислением соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца является метильной группой, с применением окислителя, например, триоксида хрома. Соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца являются CONR4R5, могут быть получены катализируемым палладием(II), таким как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, карбонилированием соединения формулы I, где один или более заместителей у ароматического кольца являются галогеном, в присутствии амина формулы NR4R5, используя способ, описанный A. Schoenberg и Heck (J. Org. Chem. 1974, 39, 3327).
Соединение формулы I, где один или более заместителей в кольце Ar являются CN, может быть получено из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются CONH2, дегидратированием дегидратирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются CN, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются бромом или иодом, используя катализируемую палладием(0) реакцию цианирования, как описано M.Alterman и A. Halberg (J. Org. Chem. 2000, 65, 7984).
Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR4R5, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются фтором или хлором, вытеснением галогена амином формулы NHR4R5. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR4R5, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются хлором, бромом или иодом, катализируемой палладием реакцией аминирования амином формулы NHR4R5, как описано J.P.Wolfe и др. (J. Org. Chem. 2000, 65, 1158). Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR4R5 и один из R4 или R5 является водородом, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR4R5 и оба R4 и R5 означают Н, алкилированием атома азота алкилирующим агентом формулы С(1-4)алкилY, где Y означает уходящую группу, такую как алкил- или арилсульфонат, хлор, бром или иод. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR4R5 и оба R4 и R5 означают Н, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются нитрогруппами, восстановлением, например, катализируемым палладием восстановлением водородом. Соединение формулы I, где один или более заместителей у кольца Ar являются NR4COR6, могут быть получены из соединения формулы I, где один или более заместителей при ароматическом кольце являются NHR4, путем обработки ацилирующим агентом, таким как хлорангидрид или ангидрид С(1-5)кислоты, например уксусным ангидридом, в растворителе, например, пиридине.
Обработка соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, замещенного 1-3 гидроксигруппами, основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, алкилирующим агентом формулы С(1-4)алкилY, где Y как определено выше, с образованием соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 1-3 алкилоксигруппами. В соединении формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца с 1-3 гидроксигруппами, причем гидроксигруппа(ы) может быть замещена галогеном обработкой галогенирующим агентом, таким как трифторид (диэтиламино)серы (DAST) или комбинацией с углеродтетрагалогентрифенилфосфином.
Аналогично, соединение формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 2 атомами галогена у одного и того же атома углерода, может быть получено из соответствующего оксопроизводного обработкой галогенирующим агентом, таким как DAST.
Окисление соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 1-3 гидроксигруппами, таким окислителем, как в случае окисления по Сверну описано R.E.Ireland и D.W.Norbeck (J. Org. Chem. 1985, 50, 2198-2200), дает соединения формулы I, где А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно замещенного 1-3 оксогруппами.
Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она формулы I и их соли содержат, по меньшей мере, один центр хиральности и поэтому существуют в форме стереоизомеров, включая энантиомеры и, где возможно, диастереомеры. Данное изобретение включает приведенные выше стереоизомеры и каждый индивидуальный R и S энантиомер соединений формулы I, и их соли, практически свободные, например, ассоциированные с менее чем 5%, предпочтительно менее чем 2% и, в частности, менее 1%, других энантиомеров, а также смеси указанных энантиомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества двух энантиомеров. Способы асимметрического синтеза, при помощи которых получают чистые стереоизомеры, хорошо известны в данной области техники, например, синтез с хиральной индукцией или исходя из хиральных промежуточных продуктов, энантиоселективная ферментативная конверсия, разделение стереоизомеров или энантиомеров с применением хроматографии или хиральной среды. Такие способы, например, описаны в Chirality in Industry (издано A.N.Collins, G.N.Sheldrake и J.Crosby, 1992; John Wiley). Специфическими способами, применимыми для стереоселективного получения производных арилоксазепинов данного изобретения, являются описанные Schultz A.G. и др. (J. Org. Chem. 1986, 51, 838-841).
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обработкой свободного основания соединения формулы I минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота, или органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфокислота и подобные.
Соединения изобретения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. В общем, в настоящем изобретении сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим производное (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и возможно другими терапевтическими агентами. Термин «приемлемы» означает совместимость с другими ингредиентами композиции и безвредность для реципиентов. Композиции включают, например, композиции пригодные для перорального, сублингвального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, местного или ректального введения и подобных, все в единичных дозированных формах для введения.
Для перорального введения активный ингредиент может быть представлен в виде дискретных единиц, таких как таблетки, капсулы, порошки, грануляты, растворы, суспензии и подобные. Для парентерального введения фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может быть представлена в емкостях в виде доз для однократного или многократного применения, например, жидкости для инъекций в предварительно определенных количествах, например, в запаянных пузырьках и ампулах, и может также храниться в высушенных вымораживанием (лиофилизованных) состояниях, перед употреблением требующих только добавления жидкого стерильного носителя, например, воды.
Смешиванием с указанными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, как описано в стандартной ссылке, Gennaro A.R. и др., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-е издание, Lippincot Williams & Wilkins, 2000, см. особенно часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), активный агент может быть спрессован в твердые дозированные единицы, такие как пилюли, таблетки, или переработан в капсулы или суппозитории. При помощи фармацевтически приемлемых жидкостей активный ингредиент может быть использован в виде жидкой композиции, например, в виде препарата для инъекций, в форме раствора, суспензии, эмульсии или в виде спрея, например, назального спрея.
Для изготовления твердых дозированных единиц рассмотрено применение обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и подобные. В общем, могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые добавки, которые не мешают функции активных соединений. Подходящими носителями, с которыми активный агент изобретения может быть введен в виде твердой композиции, являются лактоза, крахмал, производные целлюлозы и подобные или их смеси, используемые в подходящих количествах. Для парентерального введения могут быть использованы водные суспензии, изотонические солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, содержащие фармацевтически приемлемые диспергаторы и/или смачивающие агенты, такие как пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию, как описано выше, в комбинации с упаковочными материалами, подходящими для указанной композиции; указанный упаковочный материал содержит инструкции для использования композиции при описанных выше применениях. Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она изобретения являются положительными модуляторами рецептора АМРА, как может быть определено путем повышения установившегося тока, индуцированного введением глутамата обычным методом пережатия полого участка клетки, где присутствует (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-он согласно изобретению (см. пример 10 и таблицу I). Соединения могут быть использованы при лечении неврологических и психиатрических заболеваний, где требуется повышение синаптического ответа, опосредованного рецепторами АМРА, таких как нейродегенеративные нарушения, нарушения функций познавательной деятельности или памяти, травма, внезапный приступ, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения, психотические расстройства, сексуальные дисфункции, аутизм или заболевания или нарушения, вызываемые невротическими агентами или зависимость от веществ, и алкогольная интоксикация.
Соединения изобретения могут быть введены человеку с дозе 0,001-50 мг на кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,1-20 мг на кг массы тела.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами:
Пример 1
(S)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он
К раствору 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (0,5 г; 6,325 ммоля) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,07 г; 6,64 ммоля) и раствор перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим прибавлением (S)-(+)-2-пирролидинметанола (0,655 мл; 6,64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего осторожно добавляли 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (0,507 г; 12,7 ммоля) и смесь медленно нагревали до 150°С с мониторингом реакции тонкослойной хроматографией. Реакционную смесь осторожно разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, затем сушили (Na2SO4) и упаривали, получая неочищенный продукт. Очистка флэш-хроматографией, элюируя 0-10%-ным (об./об.) метанолом в дихлорметане, с последующей кристаллизацией из смеси этилацетат/петролейный эфир (40-60) давала указанное в заголовке соединение (0,15 г). Т.пл. 167-167,5°С; масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом (EIMS): m/z=222,2 [M+H]+.
Пример 2
Методику, описанную в примере 1, затем использовали для получения следующих соединений:
2A: (R)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и (R)-(-)2-пирролидинметанола. Т.пл. 168-168,5°С; EIMS: m/z=222,2 [M+H]+
2B: (S)-8-трифторметил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2-хлор-6-трифторметилникотиновой кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 152-153°С; EIMS: m/z=173,2 [M+H]+2C: (R)-8-трифторметил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2-хлор-6-трифторметилникотиновой кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл.: 152-153°С; EIMS: m/z=273,2 [M+H]+
Пример 3
Гидрохлоридная соль (S)-8-метил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-она
К раствору 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (4,3 г; 25 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) прибавляли 1,1'-карбодиимидазол (5 г; 30 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим добавлением (S)-(+)-2-пирролидинметанола (3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали, получая промежуточный амид в виде масла. Указанное масло помещали в диметилформамид (50 мл) и добавляли карбонат цезия (7,8 г). Реакционную смесь нагревали 2 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры, распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали. Превращение в гидрохлоридную соль, используя HCl в простом эфире, и кристаллизация из смеси метанол-эфир давали указанный в заголовке продукт. Т.пл.: 176-180°С; EIMS: m/z=219,2 [M+H]+
Пример 4
Методику, описанную в примере 3, затем использовали для получения следующих соединений:
4А: (S)-8-хлор-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2,6-дихлорникотиновой кислоты и (S)-(+)-2-пирролидинметанола. Т.пл. 164-166°С; EIMS: m/z=239 [M+H]+
4B: (R)-8-хлор-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2,6-дихлорникотиновой кислоты и (R)-(-)-2-пирролидинметанола. Т.пл. 162-164°С; EIMS: m/z=239,2 [M+H]+
4С: (S)-1,2,11,11a-тетрагидроазетидинил[2,1-c][1,4]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 2-хлорникотиновой кислоты и (S)-(-)-2-гидроксиметилазетидина (С.Pasquier и др., Organometallics 2000, 19, 5723-5732).
Т.пл. 135-136°С; EIMS: m/z=191,4 [M+H]+
4D: (±)-6,6a,7,8,9,10-гексагидро-12Н-пиридо[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-12-он получали из 2-хлорникотиновой кислоты и 2-пиперидинметанола.
Т.пл.: 86-87°С; EIMS: m/z=239 [M+H]+
4E: (S)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[4,3-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 3-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты (А.Р. Krapcho и др., J. Het. Chem. 1997, 34,27-31) и (S)-(+)-2-пирролидинметанола.
Т.пл. 153-155°С; EIMS: m/z=205,2 [M+H]+
4F: (R)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[4,3-f][1,4]оксазепин-5-он получали из 3-хлорпиридин-4-карбоновой кислоты и (R)-(-)-2-пирролидтнометанола. Т.пл. 156-157°С; EIMS: 205 [M+H]+
Пример 5
(S)-7-хлор-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он
К метил 2,5-дихлортиофен-3-карбоксилату (1,47 г; 7 ммоль) прибавляли (S)-(+)-2-пирролидинметанол (1,75 г; 8,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 160°С, затем охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле (0,5 г; 12,5 ммоля) и смесь нагревали 2 часа при 50°С. Реакцию гасили прибавлением изопропанола, упаривали и добавляли этилацетат. Раствор промывали водой и рассолом и упаривали. Кристаллизация из смеси этилацетат/петролейный эфир давала 307 мг указанного в заголовке продукта. Т пл. 162,5-163,5°С; EIMS: m/z=244,2 [M+H]+
Пример 6
Методику, описанную в примере 5, далее использовали для получения следующих соединений:
6А: (R)-7-хлор-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2.1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из (R)-(-)-2-пирролидинметанола.
Т.пл. 162,5-163,5°С; EIMS: m/z=244,2 [M+H]+
6B: (2R,10aS)-7-хлор-2-гидрокси-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он получали из метил 2.5-дихлортиофен-3-карбоксилата и (3R,5S)-3-гидрокси-5-гидроксиметилпирролидина (M.W. Reed и др., J. Med. Chem., 1995, 98 4587-4596), используя условия циклизации с карбонатом цезия, описанные в примере 3. Т.пл. 193,5-194°С; EIMS: m/z=260 [M+H]+
Пример 7
(S)-8-метокси-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он
К раствору вещества, полученного в примере 4А (1,2 г), в метаноле (20 мл) прибавляли метилат натрия (0,27 г). Раствор кипятили 2 ч, затем упаривали, переносили в дихлорметан, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/простой эфир/петролейный эфир, получая указанный в заголовке продукт (200 мг).
Т.пл. 136-138°С; EIMS: m/z=253,0 [M+H]+
Пример 8.
(S)-8-пиперидинил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он
К раствору вещества, полученного в примере 4А (600 мг), в диметилформамиде (20 мл) прибавляли пиперидин (0,26 мл). Раствор нагревали 2 ч, затем охлаждали, промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали, полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/петролейный эфир, получая указанный в заголовке продукт (650 мг).
Т.пл. 148-152°С; EIMS: m/z=288,0 [M+H]+
Пример 9
(2R,11aS)-2-гидрокси-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он
К раствору HCl-соли (3R,5S)-3-гидрокси-5-гидроксиметилпирролидина (874 мг; M.W.Reed и др., J.Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596) в воде (20 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (960 мг; 5,7 ммоля) и затем хлорангидрид 2-хлорникотиновой кислоты (1,0 г; 5,7 ммоля). Смесь перемешивали 2 дня, затем экстрагировали дихлорметаном, упаривали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 10%-ным метанолом в дихлорметане, получая промежуточный амид, который циклизовали в условиях, описанных в примере 3, получая указанный в заголовке продукт.
Т.пл.: 174°С; EIMS: m/z 221,4 [M+H]+
Пример 10: электрофизиология пэтч-кламп целой клетки.
А: культура клеток.
Нейронные клетки гиппокампа получали из эмбриональных или 1-3-дневных крыс Sprague-Dawley, которые были обезглавлены и головки немедленно помещали в ледяной раствор HBS (буферный раствор HEPES: 130 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 10мМ HEPES, 1,0 мМ MgCl2, 1,8 CaCl2, 25 мМ глюкоза, доведенный до рН 7,4). Целый мозг вырезали и помещали на предварительно стерилизованную фильтровальную бумагу, пропитывали HBS и мозжечок удаляли. Мозг измельчали и добавляли раствор фермента (0,5 мг/мл протеазы Х и 0,5 мг/мл протеазы в HBS), затем оставляли на 40 минут при комнатной температуре для расщепления перед растиранием. Клетки снова суспендировали и затем подсчитывали, получая конечную концентрацию 1,5Ч106 на мл. Отбирали аликвоты клеток на покровные стекла, обработанные поли-D-лизином и Matrigel®, и инкубировали при 37°С в течение 1-2 часов. После окончания инкубирования добавляли 1 мл питательной среды в каждую лунку покровного стекла и клетки возвращали в инкубатор. Через 3-5 дней добавляли митотический ингибитор цитозина арабинозид (5 мкМ) и клетки возвращали в инкубатор до востребования.
В: регистрация пэтч-кламп.
Использовали пэтч-кламп технология конфигурации целой клетки (Hamill и др., Pfluegers Arch. 1981, 39, 85-100) для измерения прерываемых глутаматом токов из постнатальных нейронов гиппокампа, выдержанных в культуре 4-7 дней. Покровное стекло, содержащее культуру, переносили в регистрационную камеру (Warner Instrument Corp., Hamden, CT), смонтированную на столике инвертационного микроскопа (Nikon, Kingston, UK). Регистрационная камера содержала 1-2 мл внеклеточного раствора (145 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 0,8 мМ MgCl2, 1,8 CaCl2, 10 мМ глюкозы и 30 мМ сахарозы, доведенные до рН 7,4 1М NaOH) и подвергали перфузии со скоростью 1 мл/мин. Регистрацию осуществляли при комнатной температуре (20-22°С), используя дополнительную линзу Axopatch 200B (Axon Instruments Ltd., Foster City, CA). Данные определения и анализа обрабатывали с применением программного обеспечения Signal (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK). Пипетки были изготовлены из стекла GC120F-10 (Harvard Apparatus, Edenbridge UK) с применением электродного съемника модели Р-87 (Sutter Inatruments Co, Novarto, CA). Точечные электроды обычно имели сопротивление между 3-5 М Ω, когда они заполнены внутриклеточным раствором (140 мМ глюконата калия, 20 мМ HEPES, 1,1 мМ EGTA, 5 мМ фосфокреатина, 3 мМ АТР, 0,3 мМ GTP, 0,1 мМ CaCl2, 5 мМ MgCl2, доведенным до рН 7,4 1М КОН).Клетки подвергали постоянному напряжению -60 мвольт и применяли глутамат (0,5 мМ), используя 12-канальное устройство введения средства с умеренной скоростью (DAD-12. Digitimer Ltd., Welwyn Garden city, UK). Агонист глутамат вводили в течение 1 сек каждые 30 сек. Реакция не была «сниженной» в течение времени, когда использовали конфигурации целой клетки. Между введениями добавляли солевой раствор для очистки «неработающего» раствора в системе. Для каждого введения установившиеся токи определяли по различиям в исходной линии и линии установившегося тока и в среднем (эти различия) были выше 300 мс.
Два раствора соединения во внеклеточном растворе составляли один с глутаматом и один без него. По протоколу: 10 секунд введения соединения, 1 секунда введения соединения+глутамат и затем 10 секунд промывки солевым раствором, затем 10 секунд выдержки. Если соединение было нерастворимо, в качестве сорастворителя использовали 0,5%-ный ДМСО (диметилсульфоксид). Результаты представлены в таблице I как повышение процента установившегося тока при 10 мкМ концентрации соединения изобретения во внеклеточном растворе.
| Таблица I | |
| Соединение | % увеличения установившегося тока при 10мкМ |
| (S)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он* | 22 |
| (S)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 1) | 32 |
| (R)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 2А) | 20 |
| (S)-8-трифторметил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 2В) | 21 |
| (R)-8-трифторметил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 2С) | 19 |
| гидрохлоридная соль (S)-8-метил-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-она (пример 3) | 12 |
| (S)-8-хлор-2.3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 4А) | 16 |
| (R)-8-хлор-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 4В) | 29 |
| (±)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-12Н-пиридо[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-12-он (пример 4D) | 13 |
| (S)-7-хлор-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 5) | 16 |
| (R)-7-хлор-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 6А) | 20 |
| (S)-8-метокси-2,3,11,11а-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 7) | 22 |
| *получен, как описано Schultz A.G. и др. (J. Org. Chem. 1986, 51, 838-841),использующим альтернативное название: 1,2,3,10,11,11а(S)-гексагидро-5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он; Sleevi M.C. и др. (J. Med. Chem., 1991, 34, 1314-1328) использовали для указанного соединения название 6а,7,8,9-тетрагидро-6Н,11Н-пиридо[3,2-f]пирроло[2,1-c][1,4]оксазепин-11-он. |
|
Пример 11
Дифференциальное усиление низких скоростей ответной реакции, 72 секунды (DRL72)
Крыс предварительно готовили в стандартной операционной камере для проведения процедуры DRL72 согласно Andrews и др. (Andrews JS, Jansen JHM, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHIM, Coenders CJH и Vossen JHM (1994). Влияние имипрамина и митразапина на ответную реакцию крыс. Drug Development Research, 32, 58-66). Сессия тестов продолжалась в течение 60 минут без ограничения числа испытаний. Каждое испытание начинали со светового стимула указанного выше активного средства. Ответ на средство происходил только если его доставка в пилюлях шла за 72 секунды. При ответе на средство ранее 72 секунд проходил перезапуск таймера и реакция не подкреплялась. Число усвоенных гранул и количество нажатий на рычаг записывали и использовали для расчета значения эффективности. Тестируемые соединения вводили внутрибрюшинно за 30 минут до начала отбора проб. Антидепрессанты повышают число усвоенных гранул и уменьшают число спрессованного средства. Антидепрессантом подобного профиля является (S)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он.
Пример 12
Ингибирование усиленной двигательной активности, индуцированной амфетамином.
Мышам делали инъекцию подкожно с лекарством или контрольным носителем. Через 30 минут мышам вводили подкожно 1,5 мг/кг сульфата d-амфетамина или солевой раствор и сразу помещали в камеры для определения двигательной активности с помощью инфракрасных лучей, где измеряли двигательную активность (длительная продолжительность луча разделялась на два соседних луча) и стереотипичное поведение (повторяющееся разделение короткой продолжительности луча) за период в 60 минут. Эксперимент анализировали, используя 3-волновый ANOVA с экспериментальной сессии, инфракрасную камеру для определения двигательной активности и лечебные факторы, и в случае обработки с применением пробы Tukey (HSD) наблюдали заметный эффект. (S)-2,3,11,11a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]пиридо[3,2-f][1,4]оксазепин-5-он и (S)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н,5Н-пирроло[2,1-c]тиено[2,3-f][1,4]оксазепин-5-он (пример 1) ингибируют усиленную двигательную активность, вызванную амфетамином.
Claims (7)
1. Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I
где R1, R2 и R3 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил;
Ar означает конденсированное тиофеновое или пиридиновое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, (С1-4)алкилокси(С1-4)алкила, CF3, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, NR4R5, NR4COR6 и CONR4R5;
R4 и R5 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил или
R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R6 означает (С1-4)алкил;
А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода, кольцо возможно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и оксигруппы,
или их фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что исключается соединение формулы I, где Ar означает [3,2-f]конденсированное пиридиновое кольцо; каждый из R1-R3 означает Н и А означает (СН2)3.
2. Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она по п.1, где R1, R2 и R3 означают Н.
3. Производные (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она по п.1 или 2, где Ar означает [3,2-f]конденсированное пиридиновое или [2,3-f]конденсированное тиофеновое кольцо.
4. Применение производного (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она общей формулы I
где R1, R2 и R3 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил;
Ar означает конденсированное тиофеновое или пиридиновое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, (С1-4)алкилокси(С1-4)алкила, CF3, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, NR4R5, NR4COR6 и CONR4R5;
R4 и R5 независимо друг от друга означают Н или (С1-4)алкил или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R6 означает (С1-4)алкил;
А означает остаток 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца, возможно содержащего атом кислорода, причем кольцо возможно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-4)алкилоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и оксогруппы,
или их фармацевтически приемлемые соли в приготовлении лекарственного средства для лечения неврологических заболеваний и психиатрических расстройств, которые чувствительны к повышению синаптической восприимчивости, опосредованной рецепторами АМРА в центральной нервной системе.
5. Применение по п.4, где заболевание или расстройство выбрано из нейродегенеративных расстройств, дисфункции познавательной способности, памяти и обучаемости, таких, которые могут быть результатом старения, нарушений ухода, травмы, внезапного приступа, эпилепсии, болезни Альцгеймера, депрессии, шизофрении, психотических расстройств, страхов, сексуальных дисфункций, аутизма или расстройств или заболеваний, вызванных невротическими агентами или зависимостью от веществ и алкогольной интоксикацией.
6. Способ лечения неврологических заболеваний или психиатрических расстройств, которые чувствительны к повышению синаптической восприимчивости, опосредованной рецепторами АМРА, в центральной нервной системе, причем указанный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества производного (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она согласно формуле I п.1.
7. Фармацевтическая композиция, повышающая синаптическую ответную реакцию, опосредованную рецепторами АМРА, в центральной нервной системе, включающая производное (пиридо/тиено)[f]оксазепин-5-она, общей формулы I по п.4 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202284 | 2001-06-14 | ||
| EP01202284.4 | 2001-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004100702A RU2004100702A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2286347C2 true RU2286347C2 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=8180476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004100702/04A RU2286347C2 (ru) | 2001-06-14 | 2002-06-10 | ПРОИЗВОДНЫЕ (ПИРИДО/ТИЕНО)[f]ОКСАЗЕПИН-5-ОНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7345036B2 (ru) |
| EP (1) | EP1446407A2 (ru) |
| JP (1) | JP4435562B2 (ru) |
| KR (1) | KR100864267B1 (ru) |
| CN (2) | CN101029051B (ru) |
| AR (1) | AR034482A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002320841B2 (ru) |
| BR (1) | BR0210307A (ru) |
| CA (1) | CA2449215C (ru) |
| CO (1) | CO5550448A2 (ru) |
| CZ (1) | CZ296217B6 (ru) |
| EC (1) | ECSP034890A (ru) |
| HR (1) | HRP20031013A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0400196A3 (ru) |
| IL (2) | IL158928A0 (ru) |
| IS (1) | IS7042A (ru) |
| MX (1) | MXPA03011562A (ru) |
| NO (1) | NO328710B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ529671A (ru) |
| PE (1) | PE20030271A1 (ru) |
| PL (1) | PL367185A1 (ru) |
| RU (1) | RU2286347C2 (ru) |
| SK (1) | SK287583B6 (ru) |
| WO (1) | WO2002102808A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200309096B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2441652C2 (ru) * | 2006-12-14 | 2012-02-10 | ЭсЭйчЭс ИНТЕРНЭШНЛ ЛТД | Лечение общих расстройств развития |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200817385A (en) * | 2006-07-04 | 2008-04-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
| FR2964969B1 (fr) * | 2010-09-16 | 2012-08-24 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydrobenzoxathiazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1238719A (ru) * | 1968-11-01 | 1971-07-07 | ||
| RU2161159C2 (ru) * | 1994-11-02 | 2000-12-27 | Жансен Фармасетика Н.В. | Замещенные тетрациклические производные оксазепина и тиазепина, способ их получения, композиция, обладающая антипсихотической активностью, и способ ее получения |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2450801C (en) | 1992-07-24 | 2009-11-17 | The Regent Of The University Of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
| BR9606823A (pt) | 1995-01-06 | 1997-12-30 | Hoffmann La Roche | Hidroximetil-imidazoazepinas e seus èsteres |
| US5650409A (en) | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
| US5736543A (en) | 1996-04-03 | 1998-04-07 | The Regents Of The University Of California | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
| DE69831446T2 (de) * | 1997-06-09 | 2006-06-14 | Pfizer Prod Inc | Chinazolin-4-on AMPA Antagonisten |
| US5985871A (en) | 1997-12-24 | 1999-11-16 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
| IL137720A0 (en) | 1998-02-18 | 2001-10-31 | Neurosearch As | Compounds and their use as positive ampa receptor modulators |
| US6124278A (en) | 1998-04-03 | 2000-09-26 | The Regents Of The University Of California | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response |
| DE60035591D1 (de) | 1999-05-12 | 2007-08-30 | Us Health | Thiazepin-hemmer von hiv-1 integrase |
| TWI232863B (en) | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
-
2002
- 2002-06-10 MX MXPA03011562A patent/MXPA03011562A/es active IP Right Grant
- 2002-06-10 US US10/480,569 patent/US7345036B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 IL IL15892802A patent/IL158928A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-10 PL PL02367185A patent/PL367185A1/xx unknown
- 2002-06-10 CN CN2006100598858A patent/CN101029051B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 CZ CZ20033392A patent/CZ296217B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 HR HR20031013A patent/HRP20031013A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-06-10 CN CNB028118154A patent/CN1255413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 NZ NZ529671A patent/NZ529671A/en unknown
- 2002-06-10 KR KR1020037016248A patent/KR100864267B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 WO PCT/EP2002/006364 patent/WO2002102808A2/en not_active Ceased
- 2002-06-10 CA CA2449215A patent/CA2449215C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 JP JP2003506280A patent/JP4435562B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 HU HU0400196A patent/HUP0400196A3/hu unknown
- 2002-06-10 EP EP02754652A patent/EP1446407A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-10 SK SK1526-2003A patent/SK287583B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 AU AU2002320841A patent/AU2002320841B2/en not_active Ceased
- 2002-06-10 RU RU2004100702/04A patent/RU2286347C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 BR BR0210307-9A patent/BR0210307A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 AR ARP020102223A patent/AR034482A1/es unknown
- 2002-06-13 PE PE2002000511A patent/PE20030271A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-17 IS IS7042A patent/IS7042A/is unknown
- 2003-11-18 IL IL158928A patent/IL158928A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 ZA ZA200309096A patent/ZA200309096B/en unknown
- 2003-12-11 EC EC2003004890A patent/ECSP034890A/es unknown
- 2003-12-11 NO NO20035523A patent/NO328710B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-16 CO CO03109961A patent/CO5550448A2/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-01 US US12/024,597 patent/US7566778B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-20 US US12/389,968 patent/US8034804B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1238719A (ru) * | 1968-11-01 | 1971-07-07 | ||
| RU2161159C2 (ru) * | 1994-11-02 | 2000-12-27 | Жансен Фармасетика Н.В. | Замещенные тетрациклические производные оксазепина и тиазепина, способ их получения, композиция, обладающая антипсихотической активностью, и способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SCHULTZ, A.G. et al. Regio - and stereoselective control in addition of Grignard reagents to the pyridine ring system. Journal of Organic Chemistry, 51(6), 1986, p.838-841. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2441652C2 (ru) * | 2006-12-14 | 2012-02-10 | ЭсЭйчЭс ИНТЕРНЭШНЛ ЛТД | Лечение общих расстройств развития |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7504390B2 (en) | Benzoxazepine derivatives and their use as AMPA receptor stimulators | |
| RU2286347C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ (ПИРИДО/ТИЕНО)[f]ОКСАЗЕПИН-5-ОНА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
| AU2002314144A1 (en) | Benzoxazepine derivatives and their use as AMPA receptor stimulators | |
| AU2002320841A1 (en) | (Pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-one derivatives as positive modulators of the AMPA receptor | |
| HK1061858B (en) | Benzoxazepine derivatives and their use as ampa receptor stimulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070417 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120611 |