RU2283663C1 - Immunomodulator with antitumor activity and drug based on the same - Google Patents
Immunomodulator with antitumor activity and drug based on the same Download PDFInfo
- Publication number
- RU2283663C1 RU2283663C1 RU2005112617/15A RU2005112617A RU2283663C1 RU 2283663 C1 RU2283663 C1 RU 2283663C1 RU 2005112617/15 A RU2005112617/15 A RU 2005112617/15A RU 2005112617 A RU2005112617 A RU 2005112617A RU 2283663 C1 RU2283663 C1 RU 2283663C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pentapeptide
- val
- tumor
- same
- tyr
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title claims abstract 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 108010071141 valyl-valyl-tyrosyl-prolyl-aspartic acid Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HQSVPJOCETYYGA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide piperidine toluene Chemical compound CN(C=O)C.C1(=CC=CC=C1)C.N1CCCCC1 HQSVPJOCETYYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- WISCONQAEAWCKO-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=CC=C1 WISCONQAEAWCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003836 solid-state method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и заключается в применении нового пентапептида формулы Val-Val-Tyr-Pro-Asp и приготовленного на его основе лекарственного средства в комплексной терапии рака при лечении и последующей профилактике.The invention relates to medicine, namely to oncology, and consists in the use of a new pentapeptide of the formula Val-Val-Tyr-Pro-Asp and a drug prepared on its basis in the complex treatment of cancer in the treatment and subsequent prevention.
Известно, что опухолевые клетки независимо от их природы выделяют вещества, угнетающие или нарушающие нормальное функционирование иммунной системы [Miescher S., Whiteside T.L., Carrel., Eliender V.. J. Immuol., 1986, Functional properties of tumor-infiltrating and blood lymphocytes in patients with solid tumors: effects of tumor cells and their supernatants on proliferative responses of lymphocytes v.136, №5, p. 1899-1907]. Показано, например, что характерная для острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) дисфункция Т-лимфоцитов связана с супрессивным действием на них продуктов лейкозных клеток [Chiao J.W., Heil M., Arlin Z., Lutton J.D., Choi Y.S., Leung K.. Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, Suppression of Lymphocyte Activation and Functions by a Leukemia Cell-Derived Inhibitor v.83, p.3432-3446]. Введение в организм известных медиаторов иммунной системы (интерферонов, интерлейкинов, колониестимулирующих факторов), являющихся естественными продуктами иммунокомпетентных клеток, оказывает в ряде случаев выраженный противоопухолевый эффект [Mule J.J., Rosenberg S.A.. Int. J. Cancer-1987, Immune response following intravesical metastases of a mouse carcinoma after in vitro treatment with murine interferon v.40, 830-834]. Используемые в онкологической практике полипептиды (цитокины), такие как интерферон, колониестимулирующие факторы, интерлейкин-2, имеют молекулярную массу 15-70 кДа, их получают, как правило, генно-инженерным способом. Введение в организм больного этих высокомолекулярных веществ в лечебных дозах вызывает тяжелые побочные эффекты. Поскольку терапевтическое, противоопухолевое действие большинства цитокинов основано на восполнении их сниженной в организме опухоленосителей активности, положительный эффект от их использования носит кратковременный, обратимый характер, и для его поддержания требуется многократное введение препарата, что повышает вероятность неблагоприятного, порой летального исхода. Необходимо также учесть, что время полужизни большинства цитокинов в организме составляет минуты, и для достижения лечебного эффекта требуется увеличение вводимых доз препарата, особенно, если необходим повторный курс лечения, что для большинства онкологических больных, как правило, имеет место. Гораздо предпочтительней использовать в качестве лечебных средств низкомолекулярные пептидные соединения, особенно эндогенной природы. Они эффективны в чрезвычайно малых дозах и производят регуляторное, корригирующее влияние на иммунологические сдвиги, не оказывая вредных для организма воздействий.It is known that tumor cells, regardless of their nature, release substances that inhibit or disrupt the normal functioning of the immune system [Miescher S., Whiteside TL, Carrel., Eliender V. .. J. Immuol., 1986, Functional properties of tumor-infiltrating and blood lymphocytes in patients with solid tumors: effects of tumor cells and their supernatants on proliferative responses of lymphocytes v. 136, No. 5, p. 1899-1907]. It has been shown, for example, that T lymphocyte dysfunction characteristic of acute myeloid leukemia (AML) is associated with the suppressive effect of leukemic cell products on them [Chiao J.W., Heil M., Arlin Z., Lutton J.D., Choi Y.S., Leung K .. Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, Suppression of Lymphocyte Activation and Functions by a Leukemia Cell-Derived Inhibitor v. 83, p. 3432-3446]. The introduction into the body of known mediators of the immune system (interferons, interleukins, colony stimulating factors), which are natural products of immunocompetent cells, in some cases has a pronounced antitumor effect [Mule J.J., Rosenberg S.A .. Int. J. Cancer-1987, Immune response following intravesical metastases of a mouse carcinoma after in vitro treatment with murine interferon v.40, 830-834]. Polypeptides (cytokines) used in oncological practice, such as interferon, colony-stimulating factors, interleukin-2, have a molecular weight of 15-70 kDa, they are obtained, as a rule, by genetic engineering. The introduction into the patient's body of these high molecular weight substances in therapeutic doses causes severe side effects. Since the therapeutic, antitumor effect of most cytokines is based on the replenishment of their reduced activity in the body of tumor carriers, the positive effect of their use is short-term, reversible, and repeated administration of the drug is required to maintain it, which increases the likelihood of an adverse, sometimes fatal outcome. It is also necessary to take into account that the half-life of most cytokines in the body is minutes, and to achieve a therapeutic effect, an increase in the administered doses of the drug is required, especially if a second course of treatment is required, which, as a rule, takes place for most cancer patients. It is much more preferable to use low molecular weight peptide compounds, especially of endogenous nature, as therapeutic agents. They are effective in extremely small doses and produce a regulatory, corrective effect on immunological changes, without exerting harmful effects on the body.
Наиболее близким аналогом данного изобретения является патент RU 2172322 С1 от 20.08.2001. В нем описываются иммуномодулирующие олигопептиды - аллофероны, индуцирующие синтез эндогенного интерферона. В приведенных примерах показана антивирусная активность аллоферонов и их свойство стимулировать цитотоксическую активность лимфоцитов человека и животных.The closest analogue of this invention is the patent RU 2172322 C1 from 08.20.2001. It describes immunomodulating oligopeptides - alloferons that induce the synthesis of endogenous interferon. The above examples show the antiviral activity of alloferons and their ability to stimulate the cytotoxic activity of human and animal lymphocytes.
Задача изобретения - выявление низкомолекулярного иммуномодулирующего пептида с противоопухолевым действием и создание на его основе лекарственного средства. Поставленная задача достигается тем, что пентапептид формулы Val-Val-Tyr-Pro-Asp обладает способностью восстанавливать функциональную активность Т-лимфоцитов, подавленную продуктами жизнедеятельности опухолевых клеток, и, как следствие этого, тормозит рост ряда мышиных перевиваемых опухолей. Созданное на основе пентапептида лекарственное средство, представляющее собой лиофильно высушенную смесь пентапептида в широком диапазоне доз с наполнителем или водный раствор пептида, также обладает этим свойством и противоопухолевой активностью.The objective of the invention is the identification of a low molecular weight immunomodulating peptide with an antitumor effect and the creation of a drug based on it. The task is achieved in that the pentapeptide of the formula Val-Val-Tyr-Pro-Asp has the ability to restore the functional activity of T-lymphocytes, suppressed by the waste products of tumor cells, and, as a result, inhibits the growth of a number of murine transplanted tumors. A drug based on a pentapeptide, which is a freeze-dried mixture of a pentapeptide in a wide dose range with an excipient or an aqueous solution of the peptide, also has this property and antitumor activity.
Пентапептид был впервые обнаружен и выделен нами из супернатанта кратковременной культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции и последующей очисткой методом офВЭЖХ. Проведенное впоследствии определение первичной структуры методом сиквенирования позволило определить аминокислотную последовательность Val-Val-Tyr-Pro-Asp. Поиск по банку данных пептидных и белковых аминокислотных последовательностей показал уникальность данной структуры и отсутствие подобных последовательностей среди известных белков и пептидов. Пентапептид получают как твердофазным методом на полимерном носителе, так и классическим пептидным синтезом в растворе. Пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp является иммуномодулирующим пептидом, стимулирующим противоопухолевую активность иммунной системы человека. Он отличается от ближайших аналогов аллоферонов (патент RU 2172322 C1 от 20.08.2001) как первичной структурой, так и механизмом действия. В отличие от аллоферонов, пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp стимулирует выработку эндогенного интерлейкина-2. Механизм противоопухолевого эффекта пентапептида Val-Val-Tyr-Pro-Asp основан на восстановлении функциональной активности Т-лимфоцитов, подавленной продуктами опухолевых клеток в организме опухоленосителя. Пентапептид не оказывает цитостатического действия на опухолевую клетку, а способствует восстановлению противоопухолевого иммунитета, подавленного опухолевыми клетками в организме опухоленосителя.The pentapeptide was first discovered and isolated by us from the supernatant of a short-term culture of pig bone marrow cells by solid-phase extraction and subsequent purification by off-HPLC. The subsequent determination of the primary structure by sequencing made it possible to determine the amino acid sequence of Val-Val-Tyr-Pro-Asp. A search in a database of peptide and protein amino acid sequences showed the uniqueness of this structure and the absence of such sequences among known proteins and peptides. The pentapeptide is prepared both by the solid-state method on a polymer carrier and by classical peptide synthesis in solution. The pentapeptide Val-Val-Tyr-Pro-Asp is an immunomodulating peptide that stimulates the antitumor activity of the human immune system. It differs from the closest analogues of alloferons (patent RU 2172322 C1 of 08.20.2001) both in its primary structure and in its mechanism of action. Unlike alloferons, the Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide stimulates the production of endogenous interleukin-2. The mechanism of the antitumor effect of the Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide is based on the restoration of the functional activity of T-lymphocytes suppressed by the products of tumor cells in the tumor carrier. The pentapeptide does not have a cytostatic effect on the tumor cell, but rather helps to restore the antitumor immunity suppressed by the tumor cells in the tumor carrier.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретениеThe following examples illustrate the invention.
Пример 1.Example 1
Синтез пентапептида Val-Val-Tyr-Pro-Asp проводили твердофазным методом на автоматическом синтезаторе пептидов Biosearch 9600 (США) на РАМ-полимере. Синтез осуществлялся Fmoc/DIPCDI-методом. Защищенные аминокислоты присоединяли карбодиимидным методом, для подавления рацемизации добавляли эквимолярные количества 1-оксибензтриазола. При синтезе МП-5 на промежуточных стадиях синтеза альфа-аминогруппы защищали Fmoc-защитой, N-концевой валин присоединяли в виде Вос-производного, ОН-группу тирозина защищали третбутиловым эфиром, а β-СООН группу аспарагиновой кислоты защищали с помощью ОВu t-эфира. Fmoc-группу на промежуточных стадиях синтеза отщепляли смесью пиперидин-толуол-диметилформамид, после окончания синтеза пептид отщепляли от полимера (с одновременным удалением всех защитных групп) водной трифторуксусной кислотой. Полученный пептид выделяли и очищали методом оф ВЭЖХ на колонке Диасорб-130 С-16Т. Гомогенность пептида подтверждалась данным аналитической ВЭЖХ на колонке Ultrasphere ODS C18. Методом масс-спектрометрии и данными сиквенирования показана идентичность синтезированного пептида нативной структуре. Синтезированный пептид имел молекулярный ион [МН]+=591. Определение проводилось масс-спектрометрически на приборе Thermo Bioanalysis Vision 2000 (Англия) с УФ лазером при 337 нм и импульсе 33 нсек. В качестве матрицы использовалась 2,5 дигидробензойная кислота в соотношении вещество - матрица (1:1). На матрицу наносилось 100 рм пептида. Аминокислотную последовательность пептида определяли на газофазном секвенаторе (модель 477А фирмы Applied Biosystem, США), соединенном с автоматическим анализатором фенилтиогидантоинов аминокислот (модель 120А той же фирмы). На стеклянный фильтр реактора секвенатора наносили 25 мкл водного раствора, содержащего 3 мг полибрена, высушивали фильтр в токе аргона и проводили три цикла отщепления для очистки фильтра от фона аминокислот. Далее наносили раствор 100 пмоль пептида в 25% TFA (3×30 мкл), высушивая каждую аликвоту в токе аргона. Проводили 6 циклов анализа, используя стандартные программы отщепления, разделения и идентификации фенилтиогидантоинов аминокислот.The Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide was synthesized using the solid-phase method on an automated Biosearch 9600 peptide synthesizer (USA) on a PAM polymer. The synthesis was carried out by the Fmoc / DIPCDI method. Protected amino acids were attached using the carbodiimide method, equimolar amounts of 1-hydroxybenzotriazole were added to suppress racemization. In the synthesis of MP-5 at the intermediate stages of synthesis, the alpha-amino groups were protected with Fmoc protection, the N-terminal valine was attached as a Boc derivative, the OH group of tyrosine was protected with tert-butyl ether, and the β-COOH group of aspartic acid was protected with OB u t - ether. At the intermediate stages of the synthesis, the Fmoc group was cleaved with a mixture of piperidine-toluene-dimethylformamide, after the completion of the synthesis, the peptide was cleaved from the polymer (with the simultaneous removal of all protective groups) with aqueous trifluoroacetic acid. The resulting peptide was isolated and purified by off-line HPLC on a Diasorb-130 C-16T column. The homogeneity of the peptide was confirmed by analytical HPLC on an Ultrasphere ODS C18 column. Using mass spectrometry and sequencing data, the identity of the synthesized peptide to the native structure is shown. The synthesized peptide had a molecular ion [MH] + = 591. The determination was carried out by mass spectrometry on a Thermo Bioanalysis Vision 2000 instrument (England) with a UV laser at 337 nm and a pulse of 33 nsec. As a matrix, 2.5 dihydrobenzoic acid was used in the ratio substance - matrix (1: 1). 100 pm peptide was applied to the matrix. The peptide amino acid sequence was determined on a gas phase sequencer (model 477A from Applied Biosystem, USA) connected to an automatic analyzer of phenylthiohydantoins of amino acids (model 120A from the same company). 25 μl of an aqueous solution containing 3 mg of polybrene was applied to a glass filter of a sequencer reactor, the filter was dried in an argon flow, and three cleavage cycles were performed to clear the filter from the background of amino acids. Then a solution of 100 pmol of the peptide in 25% TFA (3 × 30 μl) was applied, drying each aliquot in a stream of argon. Conducted 6 cycles of analysis using standard programs for cleavage, separation and identification of phenylthiohydantoins of amino acids.
Пример 2.Example 2
Известно, что опухолевые клетки больных ОМЛ, а также клетки линии HL-60, ведущей происхождение от лейкозных клеток костного мозга этих больных, продуцируют белки, сопрессирующие функции Т-лимфоцитов, что выражается в резком снижении их способности отвечать пролиферацией на воздействие митогена (фитогемагглютинина, ФГА) [Chiao J.W., Heil M., Arlin Z., Lutton J.D., Choi Y.S., Leung K.. Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, Suppression of Lymphocyte Activation and Functions by a Leukemia Cell-Derived Inhibitor v.83, p.3432-3446].It is known that tumor cells of patients with AML, as well as cells of the HL-60 line, originating from the leukemia cells of the bone marrow of these patients, produce proteins that compress the functions of T-lymphocytes, which is expressed in a sharp decrease in their ability to respond to proliferation upon mitogen exposure (phytohemagglutinin, PHA) [Chiao JW, Heil M., Arlin Z., Lutton JD, Choi YS, Leung K. .. Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, Suppression of Lymphocyte Activation and Functions by a Leukemia Cell-Derived Inhibitor v. 83, p. 3432-3446].
Свежевыделенные Т-лимфоциты из периферической крови здоровых доноров, полученные центрифугированием в градиенте плотности фиколла-урографина, культивировались по 150×103 кл/лунка в стандартной среде в течение 72 ч в присутствии ФГА (Difco, USA) в субоптимальной дозе 2.5 мкг/мл. Одновременно с ФГА в опытные лунки вносились кондиционная среда (КС) от лейкозных клеток HL-60 в различных объемах и пентапептид в широком диапазоне концентраций (1×10-1-1×10-7 г/мл). Для определения уровня пролиферации клеток в лунки вносился раствор [3Н]-тимидина (1 мкКи/мл) за 4 часа до окончания инкубации (37°С+CO2). Радиоактивность каждой пробы определяли на сцинтиляционном счетчике (LKB), а для количественной оценки реакции использовали абсолютную величину включения метки (число импульсов в минуту). Введение в инкубационную смесь 5% КС приводило к снижению уровня пролиферации до 38% по сравнению с контролем (100%, инкубация без КС HL-60 (таблица 1)). Как показано в работе [Chiao J.W., Heil M., Arlin Z., Lutton J.D., Choi Y.S., Leung К.. Proc. Natl. Acad. Sci., 1986, Suppression of Lymphocyte Activation and Functions by a Leukemia Cell-Derived Inhibitor v.83, p.3432-3446] такая супрессия Т-лимфоцитов человека, вызванная действием на них продуктов лейкозных клеток, сопровождается резким спадом продукции Т-лимфоцитами интерлекина-2 и других лимфокинов.Freshly isolated T-lymphocytes from the peripheral blood of healthy donors obtained by centrifugation in a density gradient of ficoll-urographin were cultured at 150 × 10 3 cells / well in standard medium for 72 hours in the presence of PHA (Difco, USA) at a suboptimal dose of 2.5 μg / ml . Simultaneously with PHA, conditioned medium (CS) from HL-60 leukemia cells in various volumes and a pentapeptide in a wide concentration range (1 × 10 -1 -1 × 10 -7 g / ml) were introduced into the test wells. To determine the level of cell proliferation, a solution of [ 3 H] -thymidine (1 μCi / ml) was added to the wells 4 hours before the end of the incubation (37 ° C + CO 2 ). The radioactivity of each sample was determined on a scintillation counter (LKB), and the absolute value of the inclusion of the label (number of pulses per minute) was used to quantify the reaction. The introduction of 5% KS into the incubation mixture led to a decrease in the proliferation level to 38% compared with the control (100%, incubation without KS HL-60 (table 1)). As shown in [Chiao JW, Heil M., Arlin Z., Lutton JD, Choi YS, Leung K. .. Proc. Natl. Acad Sci., 1986, Suppression of Lymphocyte Activation and Functions by a Leukemia Cell-Derived Inhibitor v.83, p. 3432-3446] such suppression of human T-lymphocytes caused by the action of leukemic cell products on them is accompanied by a sharp decline in production of T-lymphocytes interlekin-2 and other lymphokines.
В Таблице 1 представлены результаты по оценке влияния пентапептида на восстановление пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, полученных в одном из экспериментов. Установлено, что пентапептид в широком диапазоне концентраций способен восстанавливать пролиферативный ответ на 60-99%.Table 1 presents the results of evaluating the effect of the pentapeptide on the restoration of the proliferative response of T-lymphocytes obtained in one of the experiments. It was found that a pentapeptide in a wide range of concentrations is able to restore the proliferative response by 60-99%.
Пример 3.Example 3
Штамм рака шейки матки (РШМ-5) был пассирован на соответствующих линейных мышах для поддержания in vivo. Последующую перевивку опухоли и методику постановки экспериментов осуществляли в соответствии с требованиями, предъявляемыми к изучению новых фармакологических веществ в РФ [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", МЗ РФ, Департамент контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, М., 2000 г., стр.319-325]. Эксперименты проводились на мышах-самкам линии СВА. После перевивки опухоли мышей делили на группы, в каждой группе не менее 10 мышей. Одну группу оставляли без специфического лечения и считали контрольной. Экспериментальным группам животных вводили пентапептид в разовых дозах 1 мг/кг, 500 и 250 мкг/кг подкожно ежедневно в течение 5 дней, начиная со срока 72 часа после перевивки опухоли. Измерения объемов опухолей проводили на 4, 9 и 13 сутки после окончания введения пентапептида. Контрольная группа мышей получала подкожные инъекции физиологического раствора хлористого натрия. За мышами наблюдали в течение 15 дней после окончания лечения, после чего мышей забивали эфирным наркозом. Противоопухолевый эффект пентапептида оценивали по стандартному показателю: торможению роста опухоли (ТРО, %), которое рассчитывается как разница средних объемов опухолей в леченой и контрольной группах по отношению к объему опухолей в контрольной группе и выражается в процентах. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Стьюдента в модификации Р.Б.Стрелкова. В таблице 2 представлены результаты экспериментов, показывающие значимый и достоверный противоопухолевый эффект пентапептида. В ходе эксперимента ни в одном случае введения пентапептида не было отмечено гибели мышей от токсичности пептида, а также изменения поведенческих реакций, внешнего вида мышей и их внутренних органов.The cervical cancer strain (cervical cancer) was passaged on the appropriate linear mice to maintain in vivo. Subsequent transplantation of the tumor and the experimental design were carried out in accordance with the requirements for the study of new pharmacological substances in the Russian Federation [Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances ", Ministry of Health of the Russian Federation, Department of Quality Control, Efficiency and Safety of Medicines, M., 2000, pp. 319-325]. Experiments were carried out on CBA female mice. After transplantation, tumors of the mice were divided into groups, in each group no less than 10 mice. One group was left without spec specific treatment and considered control. Experimental groups of animals were administered pentapeptide in single doses of 1 mg / kg, 500 and 250 μg / kg subcutaneously daily for 5 days, starting from 72 hours after tumor inoculation. Tumor volumes were measured at 4, 9 and 13 days after the end of the administration of the pentapeptide. The control group of mice received subcutaneous injections of physiological sodium chloride solution. The mice were observed for 15 days after the end of treatment, after which the mice were sacrificed with ether anesthesia. The antitumor effect of the pentapeptide was evaluated according to a standard indicator: inhibition of tumor growth (TPO,%), which is calculated as the difference between the average volumes of tumors in the treated and control groups relative to the volume of tumors in the control group and is expressed as a percentage. Statistical processing of the obtained data was carried out according to the student method in the modification of R.B. Strelkov. Table 2 presents the experimental results showing a significant and reliable antitumor effect of the pentapeptide. During the experiment, in no case of the introduction of the pentapeptide was observed the death of mice from the toxicity of the peptide, as well as changes in behavioral reactions, the appearance of mice and their internal organs.
Пример 4.Example 4
Штамм опухоли меланома В-16 перевивали и поддерживали на мышах C57BL/6j. Эксперименты проводили на мышах-гибридах лини
Показано, что введение пентапептида приводит к достоверному противоопухолевому эффекту в 74% торможения роста опухоли на 7-й день после окончания курса лечения, и этот эффект сохраняется в течение двух недель после окончания курса лечения. Как и в примере 2, пептид нетоксичен при использованных дозах введения.It was shown that the administration of a pentapeptide leads to a significant antitumor effect in 74% inhibition of tumor growth on the 7th day after the end of the course of treatment, and this effect persists for two weeks after the end of the course of treatment. As in example 2, the peptide is non-toxic at the used doses of administration.
[638-1332]985
[638-1332]
[1456-8670]3563
[1456-8670]
[4118-12435]8317
[4118-12435]
[175-347]261
[175-347]
[597-1825]1221
[597-1825]
[2205-4641]3429
[2205-4641]
Пример 5.Example 5
На основе пентапептида была разработана и приготовлена лекарственная форма препарата, которая представляет собой лиофильно высушенную смесь (1:1) глицина и пентапептида Val-Val-Tyr-Pro-Asp (по 1 мг). Препарат имел вид белого или желтоватого аморфного порошка или пористой массы и был расфасован во флаконы из нейтрального стекла, укупоренные резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми колпачками.On the basis of the pentapeptide, a dosage form of the preparation was developed and prepared, which is a freeze-dried mixture (1: 1) of glycine and Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide (1 mg each). The product had the appearance of a white or yellowish amorphous powder or porous mass and was packaged in neutral glass bottles, sealed with rubber stoppers and rolled in aluminum caps.
В экспериментах использовались мыши линии СВА с подкожно перевитым РШМ-5. После перевивки опухоли мышей делили на группы, в каждой группе не менее 10 мышей. Контрольной группе вводили пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp в разовой дозе 1 мг/кг. Экспериментальным группам животных вводили лекарственную форму препарата в разовой дозе 1 мг/кг подкожно ежедневно в течение 5 дней, начиная со срока 72 часа после перевивки опухоли. Противоопухолевый эффект пентапептида оценивали по стандартному показателю: торможению роста опухоли (ТРО, %). В таблице 3 приведены результаты экспериментов. Показано, что и пентапептид, и "сухая" лекарственная форма пентапептида оказались практически равноэффективными по противоопухолевой активности и вызывали достоверное торможение РШМ-5.In the experiments, CBA mice with subcutaneously inoculated RShM-5 were used. After transplantation, tumors of the mice were divided into groups, in each group at least 10 mice. The control group was administered the Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide in a single dose of 1 mg / kg. The experimental groups of animals were injected with a single dose of the drug at a dose of 1 mg / kg subcutaneously daily for 5 days, starting at 72 hours after tumor inoculation. The antitumor effect of the pentapeptide was evaluated by a standard indicator: inhibition of tumor growth (TPO,%). Table 3 shows the experimental results. It was shown that both the pentapeptide and the “dry” dosage form of the pentapeptide were almost equally effective in antitumor activity and caused significant inhibition of cervical cancer-5.
Пример 6.Example 6
На основе пентапептида была разработана и приготовлена жидкая лекарственная форма препарата, которая является прозрачным водным (специальная деминерализованная и апирогенная вода) раствором пентапептида Val-Val-Tyr-Pro-Asp, разлитым в стерильные флаконы из нейтрального стекла, укупоренные резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми колпачками.Based on the pentapeptide, a liquid dosage form of the preparation was developed and prepared, which is a transparent aqueous (special demineralized and pyrogen-free water) solution of Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide, poured into sterile neutral glass bottles, sealed with rubber stoppers and rolled in aluminum caps .
В экспериментах использовались мыши линии СВА с подкожно перевитым РШМ-5. После перевивки опухоли мышей делили на группы, в каждой группе не менее 10 мышей. Контрольной группе вводили пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp в разовой дозе 1 мг/кг. Экспериментальным группам животных вводили жидкую лекарственную форма препарата в разовой дозе 1 мг/кг подкожно ежедневно в течение 5 дней, начиная со срока 72 часа после перевивки опухоли. Противоопухолевый эффект МП-5 оценивали по стандартному показателю: торможению роста опухоли (ТРО, %). В таблице 4 приведены результаты экспериментов. Результаты экспериментов подтверждают то, что жидкая лекарственная форма препарата вызывает достоверное и значимое ТРО в той же степени, что и пентапептид.In the experiments, CBA mice with subcutaneously inoculated RShM-5 were used. After transplantation, tumors of the mice were divided into groups, in each group at least 10 mice. The control group was administered the Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide in a single dose of 1 mg / kg. The experimental groups of animals were injected with a liquid dosage form of the drug in a single dose of 1 mg / kg subcutaneously daily for 5 days, starting at 72 hours after tumor inoculation. The antitumor effect of MP-5 was evaluated according to a standard indicator: inhibition of tumor growth (TPO,%). Table 4 shows the experimental results. The experimental results confirm that the liquid dosage form of the drug causes reliable and significant TPO to the same extent as the pentapeptide.
Таким образом, приведенные примеры доказывают, что открытый и синтезированный нами пентапептид Val-Val-Tyr-Pro-Asp обладает иммуномодулирующими свойствами, восстанавливая подавленную опухолевыми клетками функциональную активность Т-лимфоцитов, и, как следствие, обладает противоопухолевой активностью, подавляя рост различных опухолей (РШМ-5 и меланома В-16 и др.). Созданные на основе пентапептида различные виды лекарственной формы препарата оказались практически равноэффективными по противоопухолевой активности и вызывали достоверное торможение опухоли.Thus, the above examples prove that the Val-Val-Tyr-Pro-Asp pentapeptide that we discovered and synthesized has immunomodulating properties, restoring the functional activity of T-lymphocytes suppressed by tumor cells, and, as a result, has antitumor activity, inhibiting the growth of various tumors ( RShM-5 and melanoma B-16, etc.). The various types of the dosage form of the drug created on the basis of the pentapeptide turned out to be almost equally effective in antitumor activity and caused significant tumor inhibition.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005112617/15A RU2283663C1 (en) | 2005-04-27 | 2005-04-27 | Immunomodulator with antitumor activity and drug based on the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005112617/15A RU2283663C1 (en) | 2005-04-27 | 2005-04-27 | Immunomodulator with antitumor activity and drug based on the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2283663C1 true RU2283663C1 (en) | 2006-09-20 |
Family
ID=37113798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005112617/15A RU2283663C1 (en) | 2005-04-27 | 2005-04-27 | Immunomodulator with antitumor activity and drug based on the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2283663C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2142958C1 (en) * | 1997-12-25 | 1999-12-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" | Peptide with immuno-simulating activity and preparation based on such peptide |
| US6136781A (en) * | 1995-04-28 | 2000-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | LH-RH receptor antagonists |
| RU2172322C1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-08-20 | Энтофарм Ко., Лтд. | Allopherones as immunomodulating peptides |
| US6767890B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-07-27 | Coastside Bio Resources | Peptides having anti-cancer and anti-inflammatory activity |
-
2005
- 2005-04-27 RU RU2005112617/15A patent/RU2283663C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136781A (en) * | 1995-04-28 | 2000-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | LH-RH receptor antagonists |
| RU2142958C1 (en) * | 1997-12-25 | 1999-12-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" | Peptide with immuno-simulating activity and preparation based on such peptide |
| US6767890B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-07-27 | Coastside Bio Resources | Peptides having anti-cancer and anti-inflammatory activity |
| RU2172322C1 (en) * | 1999-12-27 | 2001-08-20 | Энтофарм Ко., Лтд. | Allopherones as immunomodulating peptides |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9120843B2 (en) | Agent derived from tortoise spleen stimulating mammalian hemopoiesis | |
| US5736519A (en) | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide | |
| CA2401550A1 (en) | Casein derived peptides and uses thereof in therapy | |
| BG98426A (en) | Peptides of organoprotective activity, method for their preparation and their therapeutical use | |
| FI94354B (en) | Process for the preparation of therapeutically active peptides | |
| US8372406B2 (en) | Antitumoral and antiviral peptides | |
| JP2542407B2 (en) | Novel tetrapeptide, its manufacturing method and its use | |
| EP2032595B1 (en) | Peptide substance revealing an immunogeroprotective effect, pharmaceutical composition on its base and the method of its application | |
| US8524674B2 (en) | Method of improving the conditioned reflex habit, the muscle tonus, or the motion coordination of a patient after suffering trauma to the brain cortex | |
| RU2283663C1 (en) | Immunomodulator with antitumor activity and drug based on the same | |
| EP2024387B1 (en) | Peptide substance enhancing capillaries resistance, pharmaceutical composition on its base and method of its application | |
| JP2973621B2 (en) | Novel Toxoplasma growth inhibitor | |
| ES2350039T3 (en) | IMMUNOMODULATING COMPOUNDS CONTAINING GAMMA-GLUTAMILO AND BETA-ASPARTILO AND METHODS WITH THEM. | |
| RU2067870C1 (en) | Antitumor agent | |
| CN106084011A (en) | A kind of dodecapeptide VPGTPKNLDSPR and application thereof | |
| RU2064935C1 (en) | Hexapeptide (bivalfor) showing antitumor activity | |
| US9327013B2 (en) | Activity enhancer for anticancer agent | |
| KR20100038968A (en) | Composition comprising silk peptide and cytokine for immune enhancement and anti-cancer effect | |
| Semina et al. | Effects of structural and “mixed” isomers of Glu-Trp dipeptide on normal hemopoietic stem cells | |
| Nishioka et al. | Tuftsin and tuftsin analogs: Biology, synthesis and design theory | |
| CN117088941A (en) | A tripeptide derivative and its composition and use | |
| EP0532716B1 (en) | New synthethic peptides with imunomodulating activity and preparation thereof | |
| RU2410391C1 (en) | Peptides affecting hemopoietic system regeneration, and based on them pharmaceutical composition | |
| CN118108793A (en) | Percutaneous absorption type anti-aging active peptide derivative and preparation method and application thereof | |
| WO1996018652A1 (en) | Hexapeptides possessing antitumor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150428 |