RU2281756C2 - Method for preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of human genetic engineering (recombinant) insulin - Google Patents
Method for preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of human genetic engineering (recombinant) insulin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2281756C2 RU2281756C2 RU2004134374/15A RU2004134374A RU2281756C2 RU 2281756 C2 RU2281756 C2 RU 2281756C2 RU 2004134374/15 A RU2004134374/15 A RU 2004134374/15A RU 2004134374 A RU2004134374 A RU 2004134374A RU 2281756 C2 RU2281756 C2 RU 2281756C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- preparing
- solution
- suspension
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title abstract description 20
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 title abstract 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 51
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims abstract description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims abstract description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 9
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 abstract 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- -1 sodium disubstituted phosphate Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к получению применяемых в терапии сахарного диабета препаратов инсулина пролонгированного действия, и может быть использовано в медицинской промышленности для изготовления суспензии отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) протамина-инсулина человека во флаконах.The invention relates to medicine, in particular to the production of prolonged-acting insulin preparations used in the treatment of diabetes mellitus, and can be used in the medical industry for the manufacture of a suspension of domestic genetically engineered (recombinant) human protamine-insulin in vials.
Известен способ приготовления суспензии свиного протамина-инсулина с концентрацией 100 МЕ/мл инсулина, предназначенной для розлива в картриджи. По этому способу в картриджи разливают препарат суспензии протамина-инсулина, приготовленной путем смешивания четырех растворов в инъекционной воде, а именно: раствора консервантов фенола и м-крезола; раствора протамина сульфата и глицерина; раствора инсулина и глицерина и фосфатного буферного раствора с последующей кристаллизацией при 20-25°С в течение 72 ч и розливом суспензии протамина-инсулина в картриджи; при этом на стадиях подготовки растворов их стерилизуют с помощью предфильтра с диаметром пор 0,45 мкм и фильтра с диаметром пор 0,22 мкм (патент РФ №2157698, МКИ А 61 К 38/28, опубл. 20.10.2000).A known method of preparing a suspension of porcine protamine-insulin with a concentration of 100 IU / ml of insulin, intended for filling in cartridges. According to this method, a preparation of a suspension of protamine-insulin prepared by mixing four solutions in injection water is poured into cartridges, namely: a solution of the preservatives of phenol and m-cresol; a solution of protamine sulfate and glycerol; a solution of insulin and glycerol and a phosphate buffer solution, followed by crystallization at 20-25 ° C for 72 hours and pouring a suspension of protamine-insulin into cartridges; while at the stages of preparation of the solutions they are sterilized using a prefilter with a pore diameter of 0.45 μm and a filter with a pore diameter of 0.22 μm (RF patent No. 2157698, MKI A 61 K 38/28, publ. 20.10.2000).
Недостатком способа является длительность процесса.The disadvantage of this method is the duration of the process.
Известен наиболее близкий к заявленному способ приготовления суспензии генно-инженерного протамина-инсулина человека для картриджей и флаконов с дополнительным введением хлорида цинка и формированием кристаллов суспензии, состоящий в том, что предварительно готовят растворы, содержащие в расчете на 100 ME инсулина: 2,4 мг натрия фосфорнокислого двузамещенного, 0,7-0,8 мг м-крезола и 0,3-0,4 мг фенола (первый раствор); 0,7-0,8 мг м-крезола и 0,3-0,4 мг фенола (второй раствор); 0,3-0,4 мг протамина сульфата и 7,5-8,5 мг глицерина (третий раствор); инсулин, 4,0-40,0 мкг хлорида цинка и 7,5-8,5 мг глицерина (четвертый раствор); далее второй раствор смешивают с третьим и четвертым (пятый раствор), а затем в одну емкость стерильно фильтруют первый раствор и пятый, образовавшуюся взвесь разливают в картриджи и/или флаконы, укупоривают их, обкатывают на них колпачки. Кристаллизацию проводят в обкатанных картриджах или флаконах в течение 48 ч при температуре 15-30°С с четырехчасовым перемешиванием через 24 ч с момента розлива взвеси (патент РФ №2185152, МКИ А 61 К 9/10, опубл. 20.07.2002).Known closest to the claimed method of preparing a suspension of genetically engineered human protamine-insulin for cartridges and vials with the addition of zinc chloride and the formation of suspension crystals, which consists in preliminarily preparing solutions containing per 100 IU insulin: 2.4 mg sodium phosphate disubstituted, 0.7-0.8 mg of m-cresol and 0.3-0.4 mg of phenol (first solution); 0.7-0.8 mg of m-cresol and 0.3-0.4 mg of phenol (second solution); 0.3-0.4 mg of protamine sulfate and 7.5-8.5 mg of glycerol (third solution); insulin, 4.0-40.0 μg of zinc chloride and 7.5-8.5 mg of glycerol (fourth solution); then the second solution is mixed with the third and fourth (fifth solution), and then the first solution is sterilely filtered in the first solution and the fifth, the resulting suspension is poured into cartridges and / or bottles, corked, caps are rolled on them. Crystallization is carried out in run-in cartridges or vials for 48 hours at a temperature of 15-30 ° C with four-hour stirring 24 hours after the suspension is bottled (RF patent No. 2185152, MKI A 61 K 9/10, publ. July 20, 2002).
Однако и данный способ является достаточно длительным.However, this method is quite lengthy.
Изобретение решает задачу повышения эффективности технологического процесса приготовления суспензии фармацевтической композиции на основе отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека, содержащей протамина сульфат, с концентрацией инсулина 100 МЕ/мл, предназначенной для розлива во флаконы.The invention solves the problem of increasing the efficiency of the technological process of preparing a suspension of a pharmaceutical composition based on domestic genetically engineered (recombinant) human insulin containing protamine sulfate, with an insulin concentration of 100 IU / ml, intended for bottling.
Поставленная задача решается за счет того, что в способе приготовления фармацевтической композиции на основе генно-инженерного инсулина человека для флаконов, включающем получение водной суспензии инсулина с концентрацией 100 МЕ/мл, содержащей дополнительно хлорид цинка, протамина сульфат, натрий фосфорнокислый двузамещенный, глицерин, фенол и мета-крезол, проведение стерилизующей фильтрации, розлив и кристаллизацию, предварительно готовят при перемешивании буферный раствор с рН 8,3-8,5, содержащий 2,4 г/мл натрия фосфорнокислого двузамещенного, 1,4-1,6 мг/мл мета-крезола, 0,5-0,7 мг/мл фенола, 15-17 мг/мл глицерина и воду, затем готовят раствор инсулина последовательным введением 0,35-0,45 мг/мл протамина сульфата, субстанции инсулина человека, 1%-ного водного раствора хлористого цинка из расчета содержания цинка в лекарственной форме 0,025-0,035 мг/100 ME инсулина в воду, подкисленную до рН 3,1-3,3, растворы подвергают стерилизующей фильтрации, смешивают, а кристаллизацию проводят перед розливом выдерживанием полученной композиции при 12-16°С и перемешивании в течение 16-24 час.The problem is solved due to the fact that in the method of preparing a pharmaceutical composition based on genetically engineered human insulin for vials, including the preparation of an aqueous suspension of insulin with a concentration of 100 IU / ml, additionally containing zinc chloride, protamine sulfate, sodium phosphate disubstituted, glycerol, phenol and meta-cresol, sterilizing filtration, bottling and crystallization, a buffer solution with pH 8.3-8.5 containing 2.4 g / ml sodium phosphate disubstitute is preliminarily prepared with stirring of this, 1.4-1.6 mg / ml meta-cresol, 0.5-0.7 mg / ml phenol, 15-17 mg / ml glycerol and water, then an insulin solution is prepared by sequential administration of 0.35-0, 45 mg / ml protamine sulfate, the substance of human insulin, a 1% aqueous solution of zinc chloride based on the zinc content of the dosage form 0.025-0.035 mg / 100 ME insulin in water, acidified to pH 3.1-3.3, the solutions are subjected sterilizing filtration, mixed, and crystallization is carried out before bottling by keeping the resulting composition at 12-16 ° C and stirring for 16-24 hours.
Технический результат предлагаемого способа - сокращение длительности выдерживания фармацевтической композиции для формирования кристаллов суспензии с 48 час, как в известном способе, до 16-24 час, что повышает эффективность процесса.The technical result of the proposed method is to reduce the aging time of the pharmaceutical composition for forming suspension crystals from 48 hours, as in the known method, to 16-24 hours, which increases the efficiency of the process.
Заявленный способ осуществляют следующим образом.The claimed method is as follows.
Предварительно готовят при перемешивании буферный раствор с рН 8,3-8,5, содержащий натрий фосфорнокислый двузамещенный, мета-крезол, фенол, глицерин и воду. Затем готовят раствор инсулина путем растворения при перемешивании в воде для инъекций, подкисленной до рН 3,1-3,3, сначала протамина сульфата, затем субстанции инсулина человека, а затем добавляют расчетное количество 1% раствора хлорида цинка. Проводят стерилизующую фильтрацию полученных растворов. Фильтрацию буферного раствора проводят при температуре раствора не выше 20°С на фильтровальной системе «Stericup Filter Units» («Миллипор», США), объем фильтрования 1000 мл, размер пор 0,22 мкм; фильтрацию раствора инсулин-цинк-протамин-сульфат проводят на одноразовой фильтровальной установке «Nalgene» («Nalge Company», США), объем фильтрования 250 мл, размер пор 0,22 мкм.A buffer solution with a pH of 8.3-8.5 containing sodium disubstituted phosphate, meta-cresol, phenol, glycerol and water is preliminarily prepared with stirring. An insulin solution is then prepared by dissolving with stirring in water for injection, acidified to pH 3.1-3.3, first protamine sulfate, then human insulin substance, and then the calculated amount of a 1% zinc chloride solution is added. Spend sterilizing filtration of the resulting solutions. The buffer solution is filtered at a solution temperature of no higher than 20 ° C on the Stericup Filter Units filter system (Millipore, USA), the filtration volume is 1000 ml, the pore size is 0.22 μm; filtration of the insulin-zinc-protamine-sulfate solution is carried out on a Nalgene disposable filter unit (Nalge Company, USA), a filtration volume of 250 ml, a pore size of 0.22 μm.
Отфильтрованный раствор инсулин-цинк-протамин-сульфат медленно вводят в буферный раствор при рН 7,2-7,4, перемешивают полученную суспензию со скоростью 60 об/мин в течение 16-24 час при 12-16°С для формирования кристаллов суспензии и направляют на розлив. Далее раствор разливают во флаконы на автоматическом поршневом медицинском дозаторе (АО «Медлабортехника», Украина).The filtered solution of insulin-zinc-protamine-sulfate is slowly introduced into the buffer solution at a pH of 7.2-7.4, the resulting suspension is stirred at a speed of 60 rpm for 16-24 hours at 12-16 ° C to form suspension crystals and sent for bottling. Next, the solution is poured into bottles on an automatic piston medical dispenser (JSC Medlabortekhnika, Ukraine).
Предлагаемый способ позволяет приготовить суспензию отечественного протамина-инсулина человека для флаконов эффективным и экономичным способом, при котором сохраняются все физико-химические и биологические свойства препарата (см. табл.). Для препарата получена Фармакопейная статья предприятия ФСП №42-0452-5916-04.The proposed method allows to prepare a suspension of domestic human protamine-insulin for vials in an effective and economical way, in which all the physicochemical and biological properties of the drug are preserved (see table). Pharmacopeia article of the enterprise FSP No. 42-0452-5916-04 was obtained for the preparation.
Получаемый препарат позволяет обеспечить здравоохранение новым эффективным и недорогим отечественным антидиабетическим средством и уменьшить проникновение на российский рынок дорогостоящих импортных препаратов инсулина. Срок хранения препарата без ухудшения его свойств составляет 2 года.The resulting preparation allows providing healthcare with a new effective and inexpensive domestic antidiabetic agent and reducing the penetration of expensive imported insulin preparations into the Russian market. The shelf life of the drug without impairing its properties is 2 years.
Заявленный способ иллюстрируют следующие примеры.The claimed method is illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
В стеклянную емкость вместимостью 1,5 л, загружают 2,4 г натрия фосфорнокислого двузамещенного и 200 мл воды для инъекций. Раствор перемешивают до полного растворения соли. Затем вносят 15 г глицерина и перемешивают до однородности. В стакане емкостью 50 мл взвешивают 0,5 г фенола, добавляют 30 мл воды для инъекций, перемешивают и переносят раствор в емкость с натрием фосфорнокислым двузамещенным и глицерином, смывая стакан несколько раз водой для инъекций. В стакане емкостью 50 мл взвешивают 1,4 г м-крезола, добавляют 30 мл воды для инъекций, перемешивают и переносят раствор в емкость с натрием фосфорнокислым двузамещенным, глицерином и фенолом, смывая стакан несколько раз водой для инъекций. Объем полученного буферного раствора доводят водой для инъекций до 700 мл с рН 8,3.In a glass container with a capacity of 1.5 l, load 2.4 g of sodium phosphate disubstituted and 200 ml of water for injection. The solution is stirred until the salt is completely dissolved. Then add 15 g of glycerol and mix until smooth. In a 50 ml glass beaker, 0.5 g of phenol is weighed, 30 ml of water for injection is added, the solution is mixed and transferred to a container with sodium phosphate disubstituted and glycerol, washing the glass several times with water for injection. In a 50 ml beaker, 1.4 g of m-cresol is weighed, 30 ml of water for injection is added, the solution is mixed and transferred to a container with sodium phosphate disubstituted, glycerol and phenol, washing the beaker several times with water for injection. The volume of the resulting buffer solution was adjusted with water for injection to 700 ml with a pH of 8.3.
В емкость объемом 500 мл, содержащую 100 мл подкисленной 0,1 N раствором HCl (1 мл) до рН 3,1 воды для инъекций, добавляют 350 мг протамина сульфата и перемешивают до полного растворения. 3, 67 г инсулина (при активности субстанции 27,5 МЕ/мл) суспендируют в 50 мл воды для инъекций, переносят, смывая водой, в емкость с раствором протамина сульфата, подкисляют 0,1 N раствором HCl (25-30 мл) и перемешивают до полного растворения инсулина при рН 3,1. В полученный раствор приливают 5 мл 1%-ного раствора хлористого цинка в расчете на содержание цинка в субстанции 0,3% и содержание в лекарственной форме 0,025 мг/100 ME. Объем раствора доводят до 250 мл.To a 500 ml container containing 100 ml of acidified with 0.1 N HCl solution (1 ml) to a pH of 3.1 for water for injection, add 350 mg of protamine sulfate and mix until completely dissolved. 3, 67 g of insulin (with a substance activity of 27.5 IU / ml) is suspended in 50 ml of water for injection, transferred, rinsing with water, into a container with protamine sulfate solution, acidified with 0.1 N HCl solution (25-30 ml) and stirred until complete dissolution of insulin at pH 3.1. 5 ml of a 1% solution of zinc chloride are poured into the resulting solution, based on the zinc content in the substance of 0.3% and the content in the dosage form of 0.025 mg / 100 ME. The volume of the solution is adjusted to 250 ml.
Проводят стерилизующую фильтрацию полученных растворов.Spend sterilizing filtration of the resulting solutions.
В емкость вместимостью 1,5 л при перемешивании магнитной мешалкой (со скоростью 60 об/мин) переносят буферный раствор (700 мл, рН 8,3) и медленно приливают к нему раствор инсулина после стерилизующей фильтрации (250 мл, рН 3,1), через 25 минут контролируют рН, который должен быть 7,2-7,4. При отклонении от положенного значения, рН корректируют стерильным раствором 0,1 М соляной кислоты или 0,1 М раствором гидроксида натрия. Устанавливают рН 7,2.A buffer solution (700 ml, pH 8.3) is transferred to a container with a capacity of 1.5 l while stirring with a magnetic stirrer (at a speed of 60 rpm) and insulin solution is slowly poured into it after sterilizing filtration (250 ml, pH 3.1) , after 25 minutes, control the pH, which should be 7.2-7.4. When deviating from the set value, the pH is adjusted with a sterile solution of 0.1 M hydrochloric acid or 0.1 M sodium hydroxide solution. Set the pH to 7.2.
Полученную композицию перемешивают со скоростью 60 об/мин в течение 16 час при 12°С и затем направляют на розлив. Свойства полученного препарата представлены в таблице.The resulting composition is stirred at a speed of 60 rpm for 16 hours at 12 ° C and then sent to the bottling. The properties of the resulting preparation are presented in the table.
Пример 2.Example 2
В стеклянную емкость вместимостью 1,5 л, загружают 2,4 г натрия фосфорнокислого двузамещенного и 200 мл воды для инъекций. Раствор перемешивают до полного растворения соли. Затем вносят 17 г глицерина и перемешивают до однородности. В стакане емкостью 50 мл взвешивают 0,7 г фенола, добавляют 30 мл воды для инъекций, перемешивают и переносят раствор в емкость с натрием фосфорнокислым двузамещенным и глицерином, смывая стакан несколько раз водой для инъекций. В стакане емкостью 50 мл взвешивают 1,6 г м-крезола, добавляют 30 мл воды для инъекций, перемешивают и переносят раствор в емкость с натрием фосфорнокислым двузамещенным, глицерином и фенолом, смывая стакан несколько раз водой для инъекций. Объем полученного буферного раствора доводят водой для инъекций до 700 мл с рН 8,5.In a glass container with a capacity of 1.5 l, load 2.4 g of sodium phosphate disubstituted and 200 ml of water for injection. The solution is stirred until the salt is completely dissolved. Then add 17 g of glycerol and mix until smooth. In a 50 ml glass beaker, 0.7 g of phenol is weighed, 30 ml of water for injection is added, the solution is mixed and transferred to a container with sodium phosphate disubstituted and glycerin, washing the glass several times with water for injection. In a 50 ml beaker, 1.6 g of m-cresol is weighed, 30 ml of water for injection is added, the solution is mixed and transferred to a container with sodium phosphate disubstituted, glycerin and phenol, washing the beaker several times with water for injection. The volume of the resulting buffer solution was adjusted with water for injection to 700 ml with a pH of 8.5.
В емкость объемом 500 мл, содержащую 100 мл подкисленной 0,1 N раствором HCl (1-2 мл) до рН 3,3 воды для инъекций, добавляют 450 мг протамина сульфата и перемешивают до полного растворения. 3,67 г инсулина (при активности субстанции 27,5 МЕ/мл) суспендируют в 50 мл воды для инъекций, переносят смывая водой в емкость с раствором протамина сульфата, подкисляют 0,1 N раствором HCl (25-30 мл) и перемешивают до полного растворения инсулина при рН 3,3. В полученный раствор приливают 5 мл 1%-ного раствора хлористого цинка в расчете на содержание цинка в субстанции 0,3% и содержание в лекарственной форме 0,035 мг/100 МЕ. Объем раствора доводят до 250 мл водой для инъекций.To a 500 ml container containing 100 ml of acidified 0.1 N HCl solution (1-2 ml) to a pH of 3.3 for water for injection, add 450 mg of protamine sulfate and mix until completely dissolved. 3.67 g of insulin (with a substance activity of 27.5 IU / ml) is suspended in 50 ml of water for injection, rinsed with water in a container with a solution of protamine sulfate, acidified with 0.1 N HCl solution (25-30 ml) and stirred until complete dissolution of insulin at pH 3.3. 5 ml of a 1% solution of zinc chloride are poured into the resulting solution, based on the zinc content in the substance of 0.3% and the content in the dosage form of 0.035 mg / 100 IU. The volume of the solution was adjusted to 250 ml with water for injection.
Проводят стерилизующую фильтрацию полученных растворов. В емкость вместимостью 1,5 л при перемешивании магнитной мешалкой (со скоростью 80 об/мин) переносят буферный раствор (700 мл, рН 8,5) и медленно приливают к нему раствор инсулина после стерилизующей фильтрации (250 мл, рН 3,3), через 25 минут контролируют рН, который должен быть 7,2-7,4. При отклонении от положенного значения, рН корректируют стерильным раствором 0,1 М соляной кислоты или 0,1 М раствором гидрооксида натрия. Устанавливают рН 7,4.Spend sterilizing filtration of the resulting solutions. A buffer solution (700 ml, pH 8.5) is transferred to a container with a capacity of 1.5 l with stirring with a magnetic stirrer (at a speed of 80 rpm) and insulin solution is slowly poured into it after sterilizing filtration (250 ml, pH 3.3) , after 25 minutes, control the pH, which should be 7.2-7.4. When deviating from the set value, the pH is adjusted with a sterile solution of 0.1 M hydrochloric acid or 0.1 M sodium hydroxide solution. Set the pH to 7.4.
Полученную композицию перемешивают со скоростью 80 об/мин в течение 24 час при 16°С и затем направляют на розлив. Свойства полученного препарата представлены в таблице.The resulting composition is stirred at a speed of 80 rpm for 24 hours at 16 ° C and then sent to the bottling. The properties of the resulting preparation are presented in the table.
Свойства суспензии генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека во флаконах.Table number 1
Properties of a suspension of genetically engineered (recombinant) human insulin in vials.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004134374/15A RU2281756C2 (en) | 2004-11-25 | 2004-11-25 | Method for preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of human genetic engineering (recombinant) insulin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004134374/15A RU2281756C2 (en) | 2004-11-25 | 2004-11-25 | Method for preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of human genetic engineering (recombinant) insulin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004134374A RU2004134374A (en) | 2006-05-10 |
| RU2281756C2 true RU2281756C2 (en) | 2006-08-20 |
Family
ID=36656607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004134374/15A RU2281756C2 (en) | 2004-11-25 | 2004-11-25 | Method for preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of human genetic engineering (recombinant) insulin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2281756C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2391354C1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-06-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное агентство по науке и инновациям | Complex of biologically active recombinant protein with polysialic acid |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983003054A1 (en) * | 1982-03-03 | 1983-09-15 | Johansen, Kristian, Betton | A proces for producing an insulin preparation |
| US5547930A (en) * | 1993-06-21 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | AspB28 insulin crystals |
| RU2154494C2 (en) * | 1995-06-14 | 2000-08-20 | Эли Лилли Энд Компани | Complex of insulin analog and protamine, method of preparing, pharmaceutical composition and method of diabetic treatment |
| RU2157698C1 (en) * | 1999-08-19 | 2000-10-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Method of preparing preparation "pensulin cc" of insulin suspension for cartridge |
| RU2185152C1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-07-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Method of preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of genetic engineering (recombinant) human insulin |
-
2004
- 2004-11-25 RU RU2004134374/15A patent/RU2281756C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983003054A1 (en) * | 1982-03-03 | 1983-09-15 | Johansen, Kristian, Betton | A proces for producing an insulin preparation |
| US5547930A (en) * | 1993-06-21 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | AspB28 insulin crystals |
| RU2154494C2 (en) * | 1995-06-14 | 2000-08-20 | Эли Лилли Энд Компани | Complex of insulin analog and protamine, method of preparing, pharmaceutical composition and method of diabetic treatment |
| RU2157698C1 (en) * | 1999-08-19 | 2000-10-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Method of preparing preparation "pensulin cc" of insulin suspension for cartridge |
| RU2185152C1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-07-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Method of preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of genetic engineering (recombinant) human insulin |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2391354C1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-06-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное агентство по науке и инновациям | Complex of biologically active recombinant protein with polysialic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004134374A (en) | 2006-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126264C1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN1498113A (en) | Insulin preparations, which donot contain any zinc or only small quantity of zinc of improved stability | |
| WO2008098212A2 (en) | Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins | |
| CN1668332A (en) | Liquid formulation containing high concentration of human growth hormone containing phenol | |
| TWI247608B (en) | Growth hormone formulations | |
| EP1205181B9 (en) | Composition and method for parenteral administration of ibuprofen D, L-or L-Lysine salt | |
| CN114146163A (en) | Preparation method of semaglutide preparation | |
| WO2020081118A1 (en) | Potassium phosphates composition for injection | |
| CN101095942B (en) | Formulation of the Exendin injection medicine containing stabilizing agent | |
| RU2281756C2 (en) | Method for preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of human genetic engineering (recombinant) insulin | |
| EP3287140B1 (en) | Nerve growth factor composition and powder injection | |
| JPS61165331A (en) | Products with delayed action and their manufacturing method | |
| RU2241488C1 (en) | Injection dalargin solution | |
| RU2185152C1 (en) | Method of preparing pharmaceutical composition suspension based on substance of genetic engineering (recombinant) human insulin | |
| RU2275189C1 (en) | Method for production of pharmaceutical composition solution based on substance of human gene engineered (recombinant) insulin | |
| RU2157698C1 (en) | Method of preparing preparation "pensulin cc" of insulin suspension for cartridge | |
| RU2020954C1 (en) | Method of preparing of insulin aqueous solution | |
| RU2184533C1 (en) | Method of preparing pharmaceutical composition solution based on substance of gene engineering (recombinant) human insulin | |
| CN101703466A (en) | Borneol injection and preparation method thereof | |
| CN114028537A (en) | A pharmaceutical composition containing SVHRSP scorpion venom peptide and its preparation method | |
| EP3287139B1 (en) | Nerve growth factor composition and injection powder | |
| CN1663610A (en) | Lysozyme preparation | |
| EP3287141A1 (en) | Nerve growth factor composition and powder injection | |
| CN1280856A (en) | Composition of stable bioactive substances and its preparing process | |
| CN105597087A (en) | Insulin glargine injection and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20070718 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20070718 Effective date: 20130716 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201126 |