RU2281090C2 - Method for treatment of patients with chronic renal insufficiency - Google Patents
Method for treatment of patients with chronic renal insufficiency Download PDFInfo
- Publication number
- RU2281090C2 RU2281090C2 RU2004128402/15A RU2004128402A RU2281090C2 RU 2281090 C2 RU2281090 C2 RU 2281090C2 RU 2004128402/15 A RU2004128402/15 A RU 2004128402/15A RU 2004128402 A RU2004128402 A RU 2004128402A RU 2281090 C2 RU2281090 C2 RU 2281090C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- homocysteine
- treatment
- hemodialysis
- blood
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 21
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims abstract description 27
- 229960003196 unithiol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 claims abstract description 4
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 9
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- LUARRPSPRYCMOT-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-dithiol;sodium Chemical compound [Na].CC(S)CS LUARRPSPRYCMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 9
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 9
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 8
- 230000003225 hyperhomocysteinemia Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 125000005365 aminothiol group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIOWKKMQIGEMQN-WCCKRBBISA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid;1-sulfanylethanol Chemical compound CC(O)S.CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIOWKKMQIGEMQN-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008617 Cholecystitis chronic Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010064553 Dialysis amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010071252 Haemorrhagic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010036106 Polyneuropathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010555 moderate anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения больных с почечной недостаточностью (ХПН) с повышенным содержанием в крови гомоцистеина, у которых вследствие нарушения (или полного прекращения) образования мочи в крови резко увеличивается концентрация низко- и среднемолекулярных продуктов метаболизма, что требует применения гемодиализа или гемодиафильтрации.The invention relates to medicine and can be used for the treatment of patients with renal failure (CRF) with high blood homocysteine, in which, due to a violation (or complete cessation) of urine formation in the blood, the concentration of low and medium molecular weight metabolic products increases sharply, which requires use of hemodialysis or hemodiafiltration.
Гемодиализ и гемодиафильтрация относятся к вариантам экстракорпоральной заместительной почечной терапии (ЗПТ). ЗПТ традиционно применяется для лечения больных с почечной недостаточностью, у которых вследствие нарушения (или полного прекращения) образования мочи в крови резко увеличивается концентрация низко- и среднемолекулярных продуктов метаболизма.Hemodialysis and hemodiafiltration are options for extracorporeal renal replacement therapy (RRT). PST is traditionally used to treat patients with renal failure, in which, due to a violation (or complete cessation) of urine formation in the blood, the concentration of low- and medium-molecular-weight metabolic products increases sharply.
Увеличение концентрации гомоцистеина (Гци) в крови вызывает тяжелые нарушения функции эндотелия сосудов и является важным фактором риска сосудистых заболеваний. У подавляющего числа пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение ЗПТ, концентрация Гци превышает нормальные значения вследствие полной или почти полной утраты функции почек. Поэтому снижение содержания Гци является важной задачей в лечении больных на ЗПТ. Вместе с тем, сам по себе гемодиализ или гемодиафильтрация приводят только к незначительному снижению Гци в крови (до 30%).An increase in the concentration of homocysteine (Gci) in the blood causes severe impairment of vascular endothelial function and is an important risk factor for vascular diseases. In the overwhelming majority of patients with renal insufficiency receiving treatment for RRT, the concentration of Gci exceeds normal values due to the complete or almost complete loss of renal function. Therefore, the decrease in the content of Gci is an important task in the treatment of patients with PST. At the same time, hemodialysis or hemodiafiltration per se only lead to a slight decrease in blood Gc (up to 30%).
Известен способ лечения ХПН, при котором в ходе гемодиализа для снижения концентрации гомоцистеина в крови применяли монотиол N-ацетилцистеина (в качестве восстанавливающего агента, который действует через активные SH-группы). (Friedman AN; Boston AG; Laliberty P; Selhub J; Shemin D The effect of N-acetylcysteine on plasma total homocysteine levels in hemodialysis: a randomized, controlled study. Am J Kidney Dis 2003 Feb;41(2):442-6 (ISSN: 1523-6838)).A known method of treating chronic renal failure, in which monothiol N-acetylcysteine (as a reducing agent that acts through active SH-groups) was used during hemodialysis to reduce the concentration of homocysteine in the blood. (Friedman AN; Boston AG; Laliberty P; Selhub J; Shemin D The effect of N-acetylcysteine on plasma total homocysteine levels in hemodialysis: a randomized, controlled study. Am J Kidney Dis 2003 Feb; 41 (2): 442-6 (ISSN: 1523-6838)).
К недостаткам известного способа можно отнести низкую эффективность высвобождения гомоцистеина из белков.The disadvantages of this method include the low efficiency of the release of homocysteine from proteins.
Указанный способ лечения ХПН принят в качестве прототипа.The specified method for the treatment of chronic renal failure is adopted as a prototype.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании способа лечения ХПН, позволяющего эффективно высвобождать гомоцистеин из связи с белком и тем самым значительно снижать концентрацию гомоцистеина в плазме крови.The problem to which the invention is directed, is to create a method for the treatment of chronic renal failure, which allows to efficiently release homocysteine from a protein bond and thereby significantly reduce the concentration of homocysteine in blood plasma.
Поставленная задача решена следующим образом.The problem is solved as follows.
Способ лечения больных хронической почечной недостаточностью осуществляют путем введения дитиотретиола или 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия (унитиола) до начала или в процессе гемодиализа или гемофильтрации.A method of treating patients with chronic renal failure is carried out by administering dithiothretiol or sodium 2,3-dimercaptopropanesulfonate (unitiol) before or during hemodialysis or hemofiltration.
Дитиотретиол и 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол) относятся к дитиолам. 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия является традиционным средством, применяющимся при отравлениях органическими и неорганическими соединениями мышьяка, золота, ртути, кадмия, кобальта, меди, цинка, никеля, висмута, сурьмы, а также препаратами сердечных гликозидов. Кроме того, показаниями к применению данного препарата являются диабетическая и алкогольная полинейропатия, гепатоцеребральная дегенерация. Механизм действия 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия определяется связыванием активных сульфгидрильных групп молекулы с находящимися в крови и тканях ионами или веществами, способными блокировать тиоловые группы ферментов и инактивировать их с образованием нетоксичных водорастворимых комплексов (Энциклопедия лекарств, под ред. Г.Л.Вышковского, Регистр лекарственных средств России, 2004 г., с.892). Дитиотреитол используют в составе комбинированных лекарственных препаратов, например дитиотреитол, входит в состав препарата Ронколейкин®, включающий рекомбинантный интерлейкин-2 - активная субстанция; додецилсульфат натрия (ДСН) - солюбилизатор; D-маннит-стабилизатор; дитиотреитол (ДТТ) - восстановитель.Dithiothretiol and 2,3-dimercaptopropanesulfonate sodium (unitiol) are dithiols. Sodium 2,3-dimercaptopropanesulfonate is a traditional remedy used for poisoning with organic and inorganic compounds of arsenic, gold, mercury, cadmium, cobalt, copper, zinc, nickel, bismuth, antimony, as well as preparations of cardiac glycosides. In addition, indications for the use of this drug are diabetic and alcoholic polyneuropathy, hepatocerebral degeneration. The mechanism of action of sodium 2,3-dimercaptopropanesulfonate is determined by the binding of active sulfhydryl groups of the molecule to ions or substances in the blood and tissues that can block thiol groups of enzymes and inactivate them with the formation of non-toxic water-soluble complexes (Encyclopedia of Medicines, edited by G.L. Vyshkovsky, Register of Medicinal Products of Russia, 2004, p.892). Dithiothreitol is used as part of combined medications, for example, dithiothreitol, is part of the Roncoleukin ® preparation, including recombinant interleukin-2 - an active substance; sodium dodecyl sulfate (SDS) - solubilizer; D-mannitol stabilizer; dithiothreitol (DTT) is a reducing agent.
Проведенные нами исследования показали, чтоOur studies have shown that
- для повышения степени высвобождения гомоцистеина из связанного состояния с белком можно использовать дитиолы - дитиотреитол или унитиол, которые в отличие от монотиолов (глутатион, цистеин, этаноламин) эффективнее высвобождают гомоцистеин из связанного с белком состояния,- to increase the degree of release of homocysteine from a bound state with a protein, dithiols - dithiothreitol or unithiol can be used, which, unlike monothiols (glutathione, cysteine, ethanolamine) more efficiently release homocysteine from a state bound to a protein,
- с целью высвобождения гомоцистеина из связи с белком в качестве восстанавливающего агента использовать дитиотреитол или унитиол вместо монотиола.- in order to release homocysteine from a protein bond, use dithiothreitol or unitiol as a reducing agent instead of monothiol.
Положительный эффект заключается в более высоком извлечении гомоцистеина из белков в растворе при модельных экспериментах и клинических испытаниях (гемодиализ, другие виды диализа, плазмоферез и пр.).The positive effect is a higher extraction of homocysteine from proteins in solution during model experiments and clinical trials (hemodialysis, other types of dialysis, plasmapheresis, etc.).
Рассмотрим пример положительного воздействия унитиола в качестве восстанавливающего агента (2,3-димеркаптопропансульфонат натрия). Гомоцистеин в отличие от других аминотиолов в большей степени, чем другие аминотиолы имеет тенденцию окисляясь связываться с белками по месту расположения цистеиновых остатков. Соотношения свободного к связанному с белком аминотиолу составляют 0,2 для Гци, около 0,5-0,6 для цистеина и 4-5 для глутатиона (Глт) [Mansoor M.A, Svardal A.M., Ueland P.M. // Anal. Biochem. 1992.200.2. 218]. Таким образом, известно, что плохо растворимый в воде Гци в отличие от хорошо растворимого Глт в плазме крови находится преимущественно в связанном состоянии.Consider the positive effect of unitiol as a reducing agent (sodium 2,3-dimercaptopropanesulfonate). Homocysteine, unlike other aminothiols, to a greater extent than other aminothiols tends to oxidize to bind to proteins at the location of cysteine residues. The ratio of free to protein-bound aminothiol is 0.2 for Gc, about 0.5-0.6 for cysteine and 4-5 for glutathione (Glt) [Mansoor M.A., Svardal A.M., Ueland P.M. // Anal. Biochem. 1992.200.2. 218]. Thus, it is known that Gci, poorly soluble in water, in contrast to well-soluble Glt in blood plasma, is predominantly in a bound state.
Было показано, что скорость связывания Гци с белками ниже, чем у цистеина и глутатиона, но в реакционных смесях с другими аминотиолами Гци, в отличие от них, практически полностью связывался с альбумином [Mansoor M.A., Bergmark С., Svardal A.M., et. al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995.15.2. 232]. Связывающая способность белков плазмы крови в отношении гомоцистеина составляет 4,88±0,51 и 4,74±0,68 мкмоль/г для здоровых мужчин и женщин соответственно [8, 10]. Из этого следует, что гомоцистеин примерно до концентрации 500 мкМ может связаться с белками плазмы крови по месту нахождения в них цистеиновых остатков.It was shown that the rate of Gci binding to proteins is lower than that of cysteine and glutathione, but in reaction mixtures with other Gci aminothiols, in contrast to them, it was almost completely bound to albumin [Mansoor M.A., Bergmark C., Svardal A.M., et. al. // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 1995.15.2. 232]. The binding ability of blood plasma proteins in relation to homocysteine is 4.88 ± 0.51 and 4.74 ± 0.68 μmol / g for healthy men and women, respectively [8, 10]. From this it follows that homocysteine up to a concentration of 500 μM can bind to plasma proteins at the location of cysteine residues in them.
Для анализа гомоцистеина использовали кровь здоровых доноров добровольцев в возрасте от 21 до 26 лет (женщин - 20, мужчина - 1). Обследуемые не подвергались никакому медикаментозному лечению, что определяли в процессе беседы. Обследовано также 20 пациентов в возрасте 40-60 лет с терминальными явлениями почечной недостаточности.For the analysis of homocysteine, the blood of healthy donors from volunteers aged 21 to 26 years was used (women - 20, man - 1). The subjects were not subjected to any medical treatment, which was determined during the conversation. We also examined 20 patients aged 40-60 years with terminal renal failure.
Кровь отбирали в специальные пробирки, и сразу после взятия крови отделяли плазму путем центрифугирования. Затем приготавливали растворы тиолов. Калибрующий раствор состоял из смеси Глт и Гци, в который добавляли в первую и последнюю пробу серий анализируемых образцов в половинном количестве от объема исследуемой плазмы крови. Первый и последний образцы изучаемых образцов плазмы крови в сериях проб готовили дважды, с добавлением калибрующего раствора и без него.Blood was collected in special tubes, and immediately after blood collection, the plasma was separated by centrifugation. Then, thiol solutions were prepared. The calibration solution consisted of a mixture of Glt and Gci, to which was added to the first and last sample of a series of analyzed samples in half of the volume of the studied blood plasma. The first and last samples of the studied blood plasma samples in a series of samples were prepared twice, with the addition of a calibrating solution and without it.
Хроматографией определяли наличие общего гомоцистеина в плазме крови. Для этого использовали хроматограф Agilent-1100 (Agilent Technologies, Germany).Chromatography determined the presence of total homocysteine in blood plasma. For this, an Agilent-1100 chromatograph (Agilent Technologies, Germany) was used.
Экспериментальные данные, полученные в результате исследований, были проанализированы с помощью непарного t-теста Стьюдента. Различия определяемых переменных принимались при р≤0.05.The experimental data obtained as a result of the studies were analyzed using the Student's unpaired t-test. Differences in the determined variables were taken at p≤0.05.
В таблице 1 приведены данные по выходу гомоцистеина при восстановлении образцов плазмы крови различными тиолами, взятыми в одинаковых количествах по числу тиоловых группировок (40 мМ) при промежуточной и средней формах гипергомоцистеинемии.Table 1 shows the data on the yield of homocysteine during the restoration of blood plasma samples with various thiols taken in equal amounts according to the number of thiol groups (40 mM) in intermediate and secondary forms of hyperhomocysteinemia.
Как показано в результате проведенных экспериментов, дитиолы - дитиотреитол и унитиол более эффективны при высвобождении Гци из связи с белком.As shown by the experiments, dithiols - dithiothreitol and unitiol are more effective in the release of Gc from the bond with the protein.
Способ лечения больных хронической почечной недостаточностью осуществляют путем введения дитиотретиола или 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия (унитиола) до начала или в процессе гемодиализа или гемофильтрации.A method of treating patients with chronic renal failure is carried out by administering dithiothretiol or sodium 2,3-dimercaptopropanesulfonate (unitiol) before or during hemodialysis or hemofiltration.
После проведенного лечения концентрация Гци снижалась практически до нормы и это снижение было значительно более выраженным в сравнении с изолированной эффективностью гемодиализа/гемодиафильтрации.After the treatment, the concentration of Gci decreased almost to normal and this decrease was significantly more pronounced in comparison with the isolated hemodialysis / hemodiafiltration efficacy.
ПРИМЕР 1. Больная К., 1940 г.р. Диагноз: Хронический склерозирующий гломерулонефрит, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 21.09.2002 г. Вторичная артериальная гипертензия. ИБС: атеросклероз коронарных артерий, атеросклеротический кардиосклероз. Кальциноз аорты и митрального клапана. Желчекаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит вне обострения. Из особенностей больной надо отметить высокую (до 210-220/ 110-120 мм рт.ст.) артериальную гипертензию («рабочее» АД около 180/100 мм рт.ст.), не связанную, по-видимому, с гипергидратацией.EXAMPLE 1. Patient K., born in 1940 Diagnosis: Chronic sclerosing glomerulonephritis, terminal renal failure. Hemodialysis treatment began on September 21, 2002. Secondary arterial hypertension. CHD: atherosclerosis of the coronary arteries, atherosclerotic cardiosclerosis. Calcification of the aorta and mitral valve. Cholelithiasis. Chronic calculous cholecystitis without exacerbation. Of the patient's characteristics, it should be noted high (up to 210-220 / 110-120 mm Hg) arterial hypertension ("working" blood pressure of about 180/100 mm Hg), which is apparently not associated with hyperhydration.
Уровень общего гомоцистеина плазмы у больной составлял более 30 мкмоль/л (30,78 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия средней степени тяжести). После стандартного 4-х часового сеанса гемодиализа уровень Гци снижался на 20% до 24,44 мкмоль/л. 28.06.2004 г. за 30 мин до начала гемодиализа больной было введено 3,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно, что привело к выраженному снижению Гци на 61,6% по сравнению с концентрацией этого вещества до гемодиализа. Уровень Гци до гемодиализа 31,92, после диализа - 12,25 мкмоль/л (норма).The level of total plasma homocysteine in the patient was more than 30 μmol / L (30.78 μmol / L - moderate hyperhomocysteinemia). After a standard 4-hour hemodialysis session, the level of GcI decreased by 20% to 24.44 μmol / L. 06/28/2004, 30 minutes before the start of hemodialysis, the patient was injected 3.0 ml of a 5% solution of 2,3-dimercaptopropanesulfonate sodium subcutaneously, which led to a marked decrease in Gci by 61.6% compared with the concentration of this substance before hemodialysis. The level of GCI before hemodialysis is 31.92, after dialysis - 12.25 μmol / L (normal).
ПРИМЕР 2. Больная М., 1975 г.р. Диагноз: Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит в стадии склероза почек, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 21.09.1994 г. Хронический вирусный гепатит С, HCVAb +, с низкой активностью. Вторичный гипераратиреоз, диффузный остеопороз, умеренно выраженный. Аутотрансплантация почки 11.10.1997 г., острый криз отторжения, удаление трансплантата 15.11.1997 г.EXAMPLE 2. Patient M., born in 1975 Diagnosis: Membranous proliferative glomerulonephritis in the stage of renal sclerosis, terminal renal failure. Hemodialysis treatment started on September 21, 1994. Chronic viral hepatitis C, HCVAb +, with low activity. Secondary hyperathyroidism, diffuse osteoporosis, moderate. Kidney autotransplantation on 10/11/1997, acute rejection crisis, graft removal on 11/15/1997
Больная молодого возраста, сохранная (из осложнений - только начальные проявления остеопатии а также умеренная анемия), несмотря на сравнительно долгий срок диализного лечения при плохом соблюдении водного режима и диеты.Young patient, safe (of the complications - only the initial manifestations of osteopathy as well as moderate anemia), despite the relatively long duration of dialysis treatment with poor adherence to the water regime and diet.
Уровень общего гомоцистеина плазмы у больной составлял - 24,69 мкмоль/л - промежуточная степень гипергомоцистеинемии. После стандартного 4-х часового сеанса гемодиализа уровень Гци снизился до 15,86 мкмоль/л (на 35,8%). 28.06.2004 г. за 30 мин до начала гемодиализа больной было введено 5,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Снижение содержания Гци за сеанс диализа при этом оказалось более значительным и составило 84%. Уровень Гци 18,53 до гемодиализа и 2,96 мкмоль/л - после диализа (норма). Наблюдалась местная реакция на введение препарата в виде волдыря, исчезнувшего после аппликации мази «Флуцинар» примерно через 3 часа.The level of total plasma homocysteine in the patient was 24.69 μmol / L - an intermediate degree of hyperhomocysteinemia. After a standard 4-hour hemodialysis session, the level of Gci decreased to 15.86 mmol / L (by 35.8%). 06/28/2004, 30 minutes before the start of hemodialysis, the patient was injected with 5.0 ml of a 5% solution of 2,3-dimercaptopropanesulfonate sodium subcutaneously. The decrease in the Gc content during the dialysis session was more significant and amounted to 84%. The Gci level is 18.53 before hemodialysis and 2.96 μmol / L after dialysis (normal). There was a local reaction to the administration of the drug in the form of a blister that disappeared after the application of the Flucinar ointment after about 3 hours.
ПРИМЕР 3. Больная К., 1949 г.р. Диагноз: Хронический гломерулонефрит в стадии склероза почек, почечная недостаточность III стадии. Лечение гемодиализом начато с 16.05.2001 г. Хронический вирусный гепатит С+В с умеренной цитолитической активностью.EXAMPLE 3. Patient K., born in 1949 Diagnosis: Chronic glomerulonephritis in the stage of renal sclerosis, stage III renal failure. Hemodialysis treatment started on May 16, 2001. Chronic viral hepatitis C + B with moderate cytolytic activity.
На момент обследования больная была временно переведена с гемодиализа на лечение гемодиафильтрацией. Показанием для перевода послужило наличие неврологической симптоматики по типу синдрома беспокойных ног, причина развития которого, видимо, не связана с недостаточной дозой диализа и до сих пор не ясна.At the time of the examination, the patient was temporarily transferred from hemodialysis to hemodiafiltration treatment. The indication for translation was the presence of neurological symptoms of the type of restless legs syndrome, the reason for the development of which, apparently, is not associated with an insufficient dose of dialysis and is still not clear.
Уровень Гци плазмы у больной составлял 26,79 мкмоль/л гипергомоцистеинемия промежуточной степени тяжести. После 4-х часового сеанса гемодиафильтрации уровень Гци снизился до 15,74 мкмоль/л (41,2%). 28.06.2004 г. за 30 мин до начала гемодиафильтрации больной было введено 4,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Снижение содержания Гци за сеанс диализа при этом оказалось более значительным: уровень Гци до процедуры был 42,54, после составил 12,57 мкмоль/л (снижение на 70,4% до нормы). Никаких побочных реакций на введение препарата не наблюдалось.The plasma Gc level in the patient was 26.79 μmol / L of intermediate severity hyperhomocysteinemia. After a 4-hour hemodiafiltration session, the Gci level decreased to 15.74 μmol / L (41.2%). June 28, 2004, 30 minutes before the start of hemodiafiltration, the patient was injected with 4.0 ml of a 5% solution of 2,3-dimercaptopropanesulfonate sodium subcutaneously. The decrease in the Gc content during the dialysis session turned out to be more significant: the Gc level before the procedure was 42.54, after that it was 12.57 μmol / L (a decrease of 70.4% to normal). No adverse reactions to drug administration were observed.
ПРИМЕР 4. Больной Г., 1974 г.р. Диагноз: Геморрагический васкулит, вторичный хронический гломерулонефрит в стадии склерозирования почек, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 6.10.1994 г. Аллотрансплантация почки 18.06.2001 г. Кистома трансплантата, трансплантатэктомия 26.12.2002 г., возобновление хронического гемодиализа. Вторичная артериальная гипертензия. Вторичный гиперпаратиреоз.EXAMPLE 4. Patient G., born in 1974 Diagnosis: Hemorrhagic vasculitis, secondary chronic glomerulonephritis in the stage of renal sclerosis, terminal renal failure. Hemodialysis treatment began on 10/06/1994. Allograft of the kidney 06/18/2001. Transplant cystoma, transplantectomy 12/26/2002, the resumption of chronic hemodialysis. Secondary arterial hypertension. Secondary hyperparathyroidism.
Во время обследования получал лечение гемодиафильтрацией. Уровень Гци плазмы у больного составлял 28,62 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия промежуточной степени тяжести. После 4,5 часового сеанса гемодиафильтрации уровень Гци не изменился: 28,62 мкмоль/л до и 29,86 мкмоль/л после сеанса ГДФ 28.06.2004 г. за 30 мин до начала сеанса ГДФ больному было введено 6,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Отмечено отчетливое снижение Гци после сеанса лечения: уровень Гци до ГДФ 29,93 мкмоль/л, после - 5.38 мкмоль/л (81,9%).During the examination he received hemodiafiltration treatment. The plasma Gc level in the patient was 28.62 μmol / L - hyperhomocysteinemia of intermediate severity. After a 4.5-hour hemodiafiltration session, the Gci level did not change: 28.62 µmol / L before and 29.86 µmol / L after a HDF session on June 28, 2004. 30 ml before the start of the HDF session, the patient was administered 6.0 ml of 5% a solution of 2,3-dimercaptopropanesulfonate sodium subcutaneously. A distinct decrease in Gci was noted after the treatment session: the level of Gci before HDF was 29.93 mmol / L, after - 5.38 mmol / L (81.9%).
ПРИМЕР 5. Больная Г., 1946 г.р. Диагноз: Хронический гломерулонефрит в стадии склероза почек, терминальная почечная недостаточность. Лечение гемодиализом начато с 29.09.1991 г. Диализная остеопатия: вторичный гиперпаратиреоз, диализный амилоидоз, синдром карпального канала справа. Хронический вирусный гепатит С, HCVAB+, с низкой цитолитической активностью.EXAMPLE 5. Patient G., born in 1946 Diagnosis: Chronic glomerulonephritis in the stage of renal sclerosis, terminal renal failure. Hemodialysis treatment started on September 29, 1991. Dialysis osteopathy: secondary hyperparathyroidism, dialysis amyloidosis, carpal tunnel syndrome on the right. Chronic viral hepatitis C, HCVAB +, with low cytolytic activity.
Уровень общего гомоцистеина плазмы у больной составлял 27,83 мкмоль/л - гипергомоцистеинемия промежуточной степени тяжести. После 4,5 часового сеанса гемодиализа уровень Гци снизился с 27,83 мкмоль/л до 16,8 мкмоль/л (39,5%). 28.06.2004 г. через 30 мин после начала гемодиализа больной было введено 10,0 мл 5% раствора 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия подкожно. Снижение содержания Гци за сеанс диализа при этом составило 64%: уровень Гци после диализа снизился с 43,4 до 14,63 мкмоль/л. Никаких побочных реакций на введение препарата не наблюдалось.The level of total plasma homocysteine in the patient was 27.83 μmol / L - hyperhomocysteinemia of intermediate severity. After a 4.5-hour hemodialysis session, the GCI level decreased from 27.83 µmol / L to 16.8 µmol / L (39.5%). 06/28/2004, 30 minutes after the start of hemodialysis, the patient was injected 10.0 ml of a 5% solution of 2,3-dimercaptopropanesulfonate sodium subcutaneously. The decrease in the Gc content during the dialysis session was 64%: the Gc level after dialysis decreased from 43.4 to 14.63 μmol / L. No adverse reactions to drug administration were observed.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004128402/15A RU2281090C2 (en) | 2004-09-23 | 2004-09-23 | Method for treatment of patients with chronic renal insufficiency |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2004128402/15A RU2281090C2 (en) | 2004-09-23 | 2004-09-23 | Method for treatment of patients with chronic renal insufficiency |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004128402A RU2004128402A (en) | 2006-03-10 |
| RU2281090C2 true RU2281090C2 (en) | 2006-08-10 |
Family
ID=36115693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004128402/15A RU2281090C2 (en) | 2004-09-23 | 2004-09-23 | Method for treatment of patients with chronic renal insufficiency |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2281090C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2414925C2 (en) * | 2007-10-26 | 2011-03-27 | Грифольс, С.А. | Application of therapeutic human albumin for preparing drug for treating patients suffering cognitive disorders |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU98118878A (en) * | 1998-10-16 | 2000-07-20 | Главный военный клинический госпиталь им.акад.Н.Н.Бурденко | METHOD FOR TREATING KIDNEY FAILURE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2154499C2 (en) * | 1998-10-16 | 2000-08-20 | Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко | Method for treating the cases of renal insufficiency |
-
2004
- 2004-09-23 RU RU2004128402/15A patent/RU2281090C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU98118878A (en) * | 1998-10-16 | 2000-07-20 | Главный военный клинический госпиталь им.акад.Н.Н.Бурденко | METHOD FOR TREATING KIDNEY FAILURE |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Friedman A.N. et al. The effect of N-acetylcysteine on plasma total homocysteine levels in hemodialysis: a randomized, controlled study.Am J Kidney Dis. 2003 Feb; 41(2):442-6 (реферат) [on line] [найдено 13.07.2005]. Найдено из базы данных Entrez PubMed. * |
| WO 99/55726 A1 4 November 1999 (04.11.99). * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2414925C2 (en) * | 2007-10-26 | 2011-03-27 | Грифольс, С.А. | Application of therapeutic human albumin for preparing drug for treating patients suffering cognitive disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004128402A (en) | 2006-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ward et al. | Effects of high-flux hemodialysis on oxidant stress | |
| JP3811008B2 (en) | Carbonyl stress improving agent and peritoneal dialysis solution | |
| Ventura et al. | N-Acetyl-cysteine reduces homocysteine plasma levels after single intravenous administration by increasing thiols urinary excretion | |
| Suliman et al. | Total, free, and protein-bound sulphur amino acids in uraemic patients. | |
| Lund et al. | Treatment of acute methylmercury ingestion by hemodialysis with N-acetylcysteine (Mucomyst) infusion and 2, 3-dimercaptopropane sulfonate | |
| Bauer et al. | Citrate kinetics in patients receiving long-term hemodialysis therapy | |
| Sauder et al. | Acute mercury chloride inioxication. Effects of hemodialysis and plasma exchange on mercury kinetic | |
| Takeda et al. | Cupric sulfate intoxication with rhabdomyolysis, treated with chelating agents and blood purification | |
| Rogachev et al. | The effects of hemodialysis on blood glutamate levels in chronic renal failure: implementation for neuroprotection | |
| Vernon et al. | Poisoning and drug overdose | |
| RU2281090C2 (en) | Method for treatment of patients with chronic renal insufficiency | |
| Ramírez‐Guerrero et al. | Efficacy of HA130 Hemoadsorption in Removing Advanced Glycation End Products in Maintenance Hemodialysis Patients | |
| Peters et al. | Amino acid patterns in uremia: comparative effects of hemodialysis and transplantation | |
| Thabet et al. | Vitamin E in renal therapeutic regimens | |
| JPWO2001045733A1 (en) | Carbonyl stress improver | |
| US7384558B2 (en) | Compositions capable of inhibiting reactive oxygen and carbonyl species | |
| Garg et al. | Alteration in biochemical parameters during plateletpheresis in healthy donors: A compendious analysis | |
| WO2001024790A1 (en) | Agents for relieving carbonyl stress | |
| EP1219302A1 (en) | Trapping agent for blood carbonyl compounds | |
| RU2261702C1 (en) | Method for treatment of hyperhomocystenemia in patients with chronic renal insufficiency and treated by heme-dialysis or heme-filtration | |
| Kostyniak et al. | Extracorporeal regional complexing haemodialysis treatment of acute inorganic mercury intoxication | |
| Steczko et al. | Effect of hemodiabsorption and sorbent-based pheresis on amino acid levels in hepatic failure | |
| KR102236226B1 (en) | Dialysis formulation | |
| RU2403909C1 (en) | Method of treating diabetes in mammals and intranasal pharmaceutical composition for treating diabetes in mammals | |
| US20070249729A1 (en) | Method of Treating Elevated Plasma Homocysteine Levels in Esrd Patients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090924 |