RU2275908C2 - Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств - Google Patents
Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2275908C2 RU2275908C2 RU2002122745/15A RU2002122745A RU2275908C2 RU 2275908 C2 RU2275908 C2 RU 2275908C2 RU 2002122745/15 A RU2002122745/15 A RU 2002122745/15A RU 2002122745 A RU2002122745 A RU 2002122745A RU 2275908 C2 RU2275908 C2 RU 2275908C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- oil
- surfactant
- poloxamer
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 20
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 6
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 229920002366 Tetronic® 1307 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001200 fecal consistency Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000005502 phase rule Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, в форме предварительного эмульсионного концентрата, содержащей соединение формулы (I)
наряду с одним или более чем одним неионогенным поверхностно-активным веществом; при этом указанная композиция образует in situ эмульсию типа масло-в-воде при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости; также данное изобретение относится к стандартной лекарственной форме, заполненной данной фармацевтической композицией, к эмульсии для перорального введения, содержащей данную фармацевтическую композицию, а также к способам лечения боли и воспаления, включающим введение пациенту данной фармацевтической композиции. Полученная композиция обладает высокой биодоступностью активного начала и превосходными самоэмульгирующими свойствами, без дополнительного добавления масляного компонента и в присутствии только небольших количеств поверхностно-активного вещества. 5 н. и 23 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции в форме эмульсионного предварительного концентрата, к стандартной лекарственной форме, содержащей указанную композицию, к ее применению в терапии, а также к способу ее приготовления.
Предшествующий уровень техники
Нестероидные противовоспалительные лекарства, обычно сокращенно обозначаемые как НСПВЛ, представляют собой хорошо известные лекарства для лечения боли и воспаления. Один из основных недостатков НСПВЛ заключается в том, что они имеют тяжелые побочные действия на желудочно-кишечный тракт. Пациенты, подвергающиеся лечению НСПВЛ, такими как напроксен, в течение более длительного периода времени часто имеют проблемы, связанные с побочными действиями на желудок в желудочно-кишечном тракте.
Недавно обнаружено, что соединения НСПВЛ, высвобождающие окись азота (в дальнейшем NO-высвобождающие НСПВЛ), имеют улучшенный профиль в плане побочного действия, см., например, WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.
NO-высвобождающие НСПВЛ представляют собой липофильные соединения с плохой растворимостью в воде. Они могут быть отнесены к классу 2 в соответствии с Биофармацевтической Системой Классификации (Biopharmaceutical Classification System), предложенной Амидоном и др. (Amidon et al., Pharm. Res. 12 (1995) pp.413-420). Лекарства этого класса характеризуются низкой растворимостью в воде, но достаточно хорошей проницаемостью. Биофармацевтическая проблема, связанная с этими соединениями, состоит в том, что их абсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может быть ограничена скоростью растворения, приводя к плохой биодоступности при пероральном введении.
В WO 95/08983 описана самоэмульгирующаяся композиция для перорального введения, которая образует микроэмульсию in situ при контакте с биологическими жидкостями. Эта композиция может быть охарактеризована как самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарств (self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS) и содержит, по меньшей мере:
- активное соединение,
- липофильную фазу, состоящую из смеси глицеридов и сложных эфиров жирных кислот,
- поверхностно-активное вещество,
- вторичное поверхностно-активное вещество и
- гидрофильную фазу, которая образуется после приема внутрь под действием физиологической жидкости пищеварительной среды.
Настоящее изобретение отличается по нескольким аспектам от WO 95/08983 и других SMEDDS. В то время как композиции, раскрытые в WO 95/08983, образуют микроэмульсию in situ, композиции по настоящему. изобретению образуют эмульсию. SMEDDS из WO 95/08983 требует присутствия липофильной фазы для солюбилизации активного соединения. Такая липофильная солюбилизирующая фаза не требуется для настоящего изобретения, поскольку активное соединение, NO-высвобождающее НСПВЛ, способно самостоятельно составить масляную фазу эмульсии in situ. Композиции WO 95/08983 содержат inter alia вторичное поверхностно-активное вещество в дополнение к поверхностно-активному веществу. Наличие вторичного поверхностно-активного вещества не является необходимым для композиций по настоящему изобретению, что снижает токсикологическую проблему до минимума.
В ЕР 274870 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарство (НСПВЛ) и поверхностно-активное вещество, которая при пероральном введении образует мицеллы, содержащие НСПВЛ. Обнаружено, что эти мицеллы представляют собой особенно подходящую форму для введения НСПВЛ перорально, смягчая их неблагоприятные действия на желудочно-кишечный тракт. Мицеллы представляют собой агрегаты, в которых молекулы поверхностно-активного вещества, как правило, располагаются в виде сферической структуры с гидрофобной областью внутри, отгороженной в водном растворе от воды покровом из внешних гидрофильных областей. Обычно лекарство солюбилизировано в поверхностно-активном веществе. Мицеллы следует сопоставить в плане их структуры с эмульсиями, которые образуют композиции по настоящему изобретению. В то время как мицеллы представляют собой термодинамически стабильные однофазные системы (согласно правилу фаз Гиббса), в которых агрегаты обычно имеют диаметр, равный приблизительно двум длинам молекулы поверхностно-активного вещества, образующей его, то есть порядка от нескольких десятков до сотен Ангстрем, эмульсии представляют собой гораздо более крупные агрегаты, порядка от нанометров до микрометров в диаметре, состоящие из маслянистой внутренней части, которая окружена одним или несколькими слоями поверхностно-активных веществ. Эмульсии представляют собой, как правило, двухфазные системы и они термодинамически нестабильны (но могут быть кинетически стабильными). Другим основным различием между композициями из ЕР 274870 и настоящего изобретения является природа активного соединения. В то время как НСПВЛ по своей природе являются кристаллическими порошками, NO-высвобождающие НСПВЛ или смеси NO-высвобождающих НСПВЛ, используемые в настоящем изобретении, находятся в масляной форме или представляют собой терморазмягчающееся полутвердое вещество. Более того, для мицелл обычно требуется гораздо более высокое соотношение лекарство:поверхностно-активное вещество в сравнении с соотношением масло:поверхностно-активное вещество, требующимся для образования эмульсии.
Одной из уникальных особенностей NO-высвобождающих НСПВЛ является то, что многие из этих соединений представляют собой масла или терморазмягчающиеся полутвердые вещества, которые практически нерастворимы в воде. При высокой дозе NO-высвобождающих НСПВЛ, например когда доза выше, чем приблизительно 350 мг, трудно приготовить препарат в виде таблетки приемлемого размера с большим количеством масла или полутвердого вещества. Однако липофильные NO-высвобождающие НСПВЛ могут быть приготовлены в препарате в виде эмульсий типа масло-в-воде, где такое соединение составляет масляную фазу или представляет собой часть масляной фазы, которая эмульгирована в воде с помощью одного или более чем одного поверхностно-активного вещества.
В фармакокинетических исследованиях на животных неожиданно было обнаружено, что такие эмульсии NO-высвобождающих НСПВЛ типа масло-в-воде показывают гораздо лучшую биодоступность по сравнению с неэмульгированным веществом. Однако существует проблема, связанная с эмульсиями, которая состоит в том, что они являются термодинамически нестабильными и имеют низкую стабильность при длительном хранении, поскольку часто проявляют тенденцию к коалесценции, расслоению/осаждению или разделению фаз. Кроме того, они не являются удобной лекарственной формой для перорального введения, поскольку зачастую для включения одной дозы требуются большие объемы, и главной проблемой может быть неприятный горький или мыльный вкус. Наполнить эмульсиями типа масло-в-воде желатиновые капсулы inter alia невозможно, поскольку большое содержание воды в такой эмульсии несовместимо с оболочкой капсулы и могло бы растворить ее.
Сущность изобретения
Проблемы, упомянутые выше, были разрешены путем предложения новой самоэмульгирующейся системы доставки лекарств, обычно известной как SEDDS, подходящей для перорального введения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, в форме эмульсионного предварительного концентрата, содержащей
(1) соединение формулы (I)
(2) одно или более чем одно поверхностно-активное вещество;
(3) возможно масло или полутвердый жир;
при этом указанная композиция образует in situ эмульсию типа масло-в-воде при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости.
Композиция по настоящему изобретению возможно может содержать один или более чем один спирт с короткой цепью.
Данная композиция образует in situ при контакте с желудочно-кишечными жидкостями эмульсию типа масло-в-воде в виде небольших капель размером от нанометров до микронов, причем составной частью этих капель является соединение формулы (I), упомянутое выше, образующее внутреннюю часть капли, которая покрыта одним или несколькими слоями поверхностно-активного вещества. Образованная in situ эмульсия типа масло-в-воде будет обеспечивать хорошую биодоступность соединения формулы (I) при пероральном введении. Проблемы стабильности эмульсии при хранении не возникает, поскольку эмульсия не образуется до тех пор, пока предварительный концентрат не принят внутрь пациентом, то есть раньше момента введения. Возможно неприятный вкус предварительного концентрата не является проблемой, когда концентрат заключен в капсулы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсионный предварительный концентрат во время введения пациенту. Эмульсионным предварительным концентратом могут быть наполнены разовые стандартные лекарственные формы, такие как капсулы, ампулы для питья и дозированные подушки, или он может быть альтернативно сформирован в виде других подходящих лекарственных форм, таких как жевательные мягкие пилюли и жевательные лепешки.
При контакте с водной средой, такой как желудочно-кишечные жидкости, эмульсионный предварительный концентрат превращается в эмульсию типа масло-в-воде. Таким образом, данная композиция будет образовывать in situ в желудочно-кишечном тракте (ЖК-тракте) эмульсию типа масло-в-воде. Скорость высвобождения лекарства из такой композиции определяется размером капель эмульсии in situ и полярностью капель эмульсии, причем последнее обуславливается гидрофильно-липофильным балансом (HLB) смеси лекарство/поверхностно-активное вещество, и концентрацией поверхностно-активного вещества. Как правило, малый размер капель и высокая полярность приводят к высокой скорости высвобождения лекарства (N.H.Shah et at., Int. J.Pharm. 106 (1994), pp.15-23).
Соединение формулы (I), упомянутое выше, состоит из напроксена, бутилового спейсера (spacer) и NO-высвобождающей группировки, причем указанные три составляющие связаны вместе в одну молекулу. По своей природе напроксен существует в форме порошка, тогда как вышеприведенный NO-высвобождающий напроксен формулы (I) обуславливает, благодаря спейсеру, соединение в форме масла как такового при комнатной температуре. Эта уникальная особенность дает то преимущество, что нет необходимости добавлять к эмульсионному предварительному концентрату липофильную масляную или полутвердую основу извне, поскольку это свойство присуще указанному лекарству. Вдобавок, к фармацевтической композиции могут быть добавлены фармакологически инертные масло или полутвердый жир посредством наполнителя или регулятора вязкости. Наполнитель может требоваться, чтобы увеличить точность дозировки для низких доз. Регулятор вязкости может требоваться для того, чтобы подогнать вязкость, оптимальную для наполнения композицией, например, капсул. В частности, высокоскоростное наполнение капсул жидкостью требует тщательной подгонки вязкости в пределах такого интервала, для которого на конце, соответствующем низкой вязкости, предотвращается разбрызгивание, а на конце, соответствующем высокой вязкости, предотвращается нитеобразование. Кроме того, этот интервал вязкости должен быть выбран так, чтобы дать препарат, годный для перекачки насосом. Для наполнения капсул жидкостью необходимый интервал вязкости обычно составляет от 0,1 до 25 Па·с.
Общее количество соединения формулы (I), используемое в композиции по данному изобретению, предпочтительно находится в интервале 50-1500 мг на стандартную дозу. Еще в одном предпочтительном воплощении количество соединения формулы (I), используемое в данной композиции, составляет 125-500 мг на стандартную дозу.
Выражение "стандартная доза" определено как количество активного соединения, введенное в одной капсуле с разовой дозой или растворенное в одном стакане воды.
Выражением "поверхностно-активное вещество" определены поверхностно-активные амфифильные соединения, такие как блоксополимеры. Предпочтительными поверхностно-активными веществами в соответствии с настоящим изобретением являются неионогенные поверхностно-активные вещества, например те, которые содержат полиэтиленгликольные (ПЭГ) цепи, в особенности блоксополимеры, такие как полоксамеры.
Примерами подходящих полоксамеров являются Полоксамер 407 (Pluronic F127®); Полоксамер 401 (Pluronic L121®); Полоксамер 237 (Pluronic F87®); Полоксамер 338 (Pluronic F138®); Полоксамер 331 (Pluronic L101®); Полоксамер 231 (Pluronic L81®); тетрафункциональный полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый блоксополимер этилендиамина, известный как Полоксамин 908 (Tetronic 908®); Полоксамин 1307 (Tetronic 1307®); Полоксамин 1107; полиоксиэтилен-полиоксибутиленовый блоксополимер, известный как Polyglycol BM45®. Этот перечень предназначен только для того, чтобы дать примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, и его не следует никоим образом рассматривать как исчерпывающий или ограничивающий данное изобретение.
Все поверхностно-активные вещества, описанные выше, имеются в продаже, например, у BASF, Dow Chemicals и Gattefossé.
Общее количество поверхностно-активных(ого) веществ(а) в соответствии с данным изобретением может находиться в пределах интервала 12,5-6000 мг, предпочтительно 100-500 мг. Соотношение NO-высвобождающее НСПВЛ:поверхностно-активное вещество может варьировать от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,3 до 1:3.
Если к фармацевтической композиции добавляется дополнительное масло, то оно может быть любым маслом, если только оно является инертным и совместимым с материалом капсулы, а также приемлемым для использования в фармацевтических препаратах. Специалисту в данной области техники понятно, какое масло следует выбирать для планируемой цели. Примерами подходящих масел, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, являются растительные масла, такие как кокосовое масло, кукурузное масло, соевое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло и касторовое масло. Кроме того, для целей настоящего изобретения пригодными являются животные масла, такие как рыбий жир и триглицериды.
Если в качестве наполнителя для фармацевтической композиции используется полутвердый жир, он предпочтительно может быть выбран из моно-, ди- и триглицеридов, спиртов жирных кислот, таких как стеариловый спирт, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, глицерилпальмитостеарата, такого как Precirol АТ05®. Gelucire представляет собой смесь, полученную в результате смешивания моно-, ди- и триэфиров глицерина, моно- и диэфиров ПЭГ или свободного ПЭГ.
Если в фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением используется масло или полутвердый жир, они могут служить в качестве наполнителя или регулятора вязкости.
Выражением "спирты с короткой цепью", используемым в соответствии с настоящим изобретением, в материалах данного описания определены моно-, ди- или трехатомные спирты с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 углеродных атомов. Примерами таких спиртов с короткой цепью, полезных в соответствии с данным изобретением, являются этанол, пропиленгликоль и глицерин.
Если в фармацевтическую композицию по изобретению добавлен спирт с короткой цепью, то это приводит к повышению растворимости и к тому, что требуется меньшее количество поверхностно-активного вещества.
Фармацевтической композицией по настоящему изобретению наполняют разовые лекарственные формы, пригодные для перорального введения, такие как капсулы, ампулы для питья и дозированные подушки, либо их могут приготовить в виде других подходящих пероральных лекарственных форм, таких как жевательные мягкие пилюли и жевательные лепешки.
В предпочтительном воплощении данного изобретения фармацевтической композицией наполняют твердые желатиновые капсулы, однако также могут быть использованы и капсулы из альтернативных материалов, такие как оболочки на основе метилцеллюлозы, и мягкие желатиновые капсулы.
В альтернативном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция может быть растворена, например, в стакане воды, что дает возможность предварительному концентрату образовать эмульсию, которая может быть принята как пероральный раствор. Композициями, предназначенными для растворения перед введением, могут быть наполнены, например, мягкие желатиновые капсулы, пластиковые или алюминиевые подушки либо пластиковые или стеклянные ампулы. В частности, эта особенность полезна для композиций, содержащих большую дозу, для которых потребовалась бы большая капсула, для пациентов, испытывающих трудности при глотании капсул, и для детей.
В предпочтительном воплощении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наполняют капсулы. Предпочтительными капсулами являются желатиновые капсулы, которые могут быть мягкими или твердыми. Твердые желатиновые капсулы состоят из двух частей, крышечки и тела - одна подогнана под внутреннюю часть другой. Твердые желатиновые капсулы изготавливают пустыми и наполняют на отдельной операционной стадии. Мягкая желатиновая капсула представляет собой капсулу, которую изготавливают и наполняют за одну однократную операцию.
Как упомянуто выше, эмульсионный предварительный концентрат в результате контакта с жидкостями желудочно-кишечного тракта трансформируется в эмульсию типа масло-в-воде, посредством чего высвобождается активное лекарство. Таким образом, композиция будет образовывать in situ эмульсию типа масло-в-воде в желудочно-кишечном тракте (ЖК-тракте).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно полезна при лечении боли и воспаления. Подразумевается, что термин "боль" включает ноцицептивную и невропатическую боль или их комбинации; острую, прерывистую и хроническую боль; боль при раке; мигрень и головные боли схожего происхождения, но не ограничивается этим. Подразумевается, что термин "воспаление" включает ревматоидный артрит, остеоартрит и ювенильный артрит, но не ограничивается этим.
Способы приготовления
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена главным образом следующими альтернативными способами:
I. Смешивание
Ia) Маслянистое соединение формулы (I) помещают в сосуд, добавляют твердое поверхностно-активное вещество и твердый/маслянистый жир (не обязательно). Смесь нагревают до температуры, соответствующей точке плавления эксципиентов, делая препарат текучим, тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально) и этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.
Iб) Альтернативно, маслянистое соединение формулы (I) помещают в сосуд и добавляют текучее поверхностно-активное вещество. Смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально) и этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.
Iв) Согласно еще одному альтернативному способу, маслянистое соединение формулы (I) помещают в сосуд, добавляют тонко размолотое (размер частиц <177 мкм) твердое поверхностно-активное вещество. Жидкую смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально) и этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.
Iг) Согласно еще одному альтернативному способу, полутвердое/твердое поверхностно-активное вещество(а) помещают в сосуд и добавляют один или более чем один спирт. Смесь нагревают до температуры, соответствующей точке плавления эксципиентов, делая препарат текучим, и тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Добавляют маслянистое соединение формулы (I) и смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.
Iд) В соответствии с еще одним альтернативным способом жидкое поверхностно-активное вещество(а) помещают в сосуд и добавляют один или более чем один спирт. Смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Добавляют маслянистое соединение формулы (I) и смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.
Для того чтобы наполнить состоящую из двух частей капсулу или мягкую желатиновую капсулу жидкостью, вязкость препарата должна находиться в определенных пределах, как определено производителем, при температуре наполнения, подходящей для процесса. Для состоящих из двух частей капсул максимальная температура наполнения составляет приблизительно 70°С. Вязкость препарата, как правило, должна лежать в интервале 50-1000 сантипуаз (=0,05-1 Па·с) при выбранной для процесса наполнения температуре. Для наполнения препаратом мягких желатиновых капсул не допускается, чтобы температура превышала 30-40°С (точная температура зависит от производителя). Препарат должен быть жидким и иметь вязкость, которая позволяет перекачивать его насосом при температуре наполнения. Для того чтобы сделать препарат жидким и имеющим приемлемую вязкость можно использовать различные добавки, например Cremophor EL®.
II. Наполнение
Для процедуры наполнения требуется, чтобы композиция находилась в жидкой форме при температуре наполнения. Наполнение полутвердыми терморазмягчающимися композициями ввиду этого производят при температуре выше температуры разжижения. Мягкие желатиновые капсулы изготавливают и наполняют за одну операцию и они могут быть заполнены при температурах вплоть до 40°С, в то время как твердые желатиновые капсулы могут быть наполнены при температурах вплоть до 70°С. Твердые желатиновые капсулы, наполненные композициями, которые остаются жидкими при температуре хранения, требуют герметизации, например, путем нанесения желатиновой полоски, для предотвращения вытекания. Процессы наполнения жидкостью твердых желатиновых капсул и требования к продукту описаны, например, в W.J.Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, October 1998; V.M.Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999 и Е.Т.Coole, Pharmaceutical Technology International, September/October 1989. Использование капсул, состоящих из двух частей, позволяет загружать в одну капсулу более чем одну фазу, что может быть желательно для высвобождения би- или мультифазного лекарства (W.J.Bowtle et al., Int. J.Pharm. 141 (1996), pp.9-16). Несколько фаз загустевающего материала могут быть загружены на отдельных стадиях. Последняя фаза может быть жидкой, если требуется. Количество фаз ограничено только размером капсулы и объемом отдельных фаз. Кроме того, эта частная особенность может делать возможным регулируемое высвобождение или разделение разных лекарственных субстанций, включенных в состав препарата в одной и той же капсуле. Кроме того, капсулы могут быть подвергнуты дополнительной обработке, например нанесению энтеросолюбильного покрытия.
III. Характеристика препаратов
Для того чтобы охарактеризовать препараты, определяют время, необходимое для того, чтобы препарат образовал эмульсию типа масло-в-воде в результате контакта с жидкостью, имитирующей желудочную жидкость (simulated gastric fluid, SGF), (без ферментов) и получают характеристики образовавшейся эмульсии. SGF содержит 7 миллилитров концентрированной соляной кислоты, 2 грамма хлорида натрия и дистиллированную воду, в результате чего получается раствор с общим объемом 1 л. "Тест на образование эмульсии" проводят в пробирках (химическом стакане) с перемешиванием с использованием магнитной мешалки. Пробирку, содержащую маленький магнит, наполняют 12,5 мл SGF без ферментов, что соответствует одной десятой от среднего объема желудочной жидкости у людей, и добавляют препарат в количестве, соответствующем одной десятой от дозы активного соединения формулы (I).
Время образования эмульсии будет варьировать от 30 секунд до 15 минут в зависимости от состава препарата. Если добавлен один или более чем один спирт с короткой цепью, то время образования эмульсии будет варьировать между 2-3 секундами и 3-4 минутами. Кроме этого, с помощью лазерной дифракции (Laser Diffraction, LD) или корреляционной спектроскопии фотонов (Photon Correlation Spectroscopy, PCS) исследуют средний размер частиц образовавшейся эмульсии.
В зависимости от размера частиц может быть использован любой из двух методов.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение теперь будет описано более подробно с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие данное изобретение.
Готовят следующие эмульсионные предварительные концентраты.
Пример 1
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 1000 |
| (2) Pluronic F127® | 1000 |
Полутвердый препарат получают путем плавления 1 кг Pluronic F127® (Полоксамер 407) нагреванием до 62°С. Расплавленное вещество тщательно перемешивают, чтобы обеспечить отсутствие каких-либо твердых частиц. К расплавленному Pluronic F127® добавляют 1 кг соединения формулы (I) и этой смеси дают возможность достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученным в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы. Препарат становится полутвердым при охлаждении (в капсуле).
Характеристика
150 миллиграмм препарата помещают в 12,5 миллилитра SGF (без ферментов) и перемешивают с использованием магнитной мешалки. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 13 минут |
| Средний размер частиц | 2-3 мкм |
Вязкость измеряют с помощью плоскоконического вискозиметра Stress Tech, измерительная система С 40 4 PC, при скорости сдвига 20 с-1. Течение является более или менее ньютоновским.
Пример 2
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 1000 |
| (2) Pluronic L121® | 1000 |
Жидкий препарат готовят путем смешивания 1 кг жидкого поверхностно-активного вещества Полоксамер 401 с 1 кг соединения формулы (I) при комнатной температуре. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученным в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы.
Характеристика
150 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают с помощью магнитной мешалки. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 20 секунд |
| Средний размер частиц | 11 мкм |
Пример 3
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 1000 |
| (2) Polyglycol BM 45® | 1000 |
| (3) Натрия додецилсульфат | 40 |
Препарат получают в результате смешивания 1 кг Polyglycol BM 45® (Полоксамин 1107), 40 граммов натрия додецилсульфата, действующего как вторичное поверхностно-активное вещество, и 1 кг соединения формулы (I). Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (проверяется визуальным контролем). Полученным в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы.
Характеристика
150 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают с помощью магнитной мешалки. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 15 минут |
| Средний размер частиц | 0,7 мкм |
Пример 4
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 1000 |
| (2) Pluronic F127® | 500 |
| (3) Cremophor EL® | 500 |
Для наполнения полутвердым препаратом мягких желатиновых капсул температура процесса должна быть ниже 30-40°С (конкретная температура зависит от производителя). Это означает, что препарат должен быть текучим и годным для перекачки насосом при температуре ниже 30-40°С. Для получения текучего при такой температуре препарата некоторую часть поверхностно-активного вещества заменяют на Cremophor EL®.
Расплавленное вещество готовят, как описано в Примере 1, за исключением того, что заменяют 0,5 кг поверхностно-активного вещества на то же самое количество Cremophor EL®.
Характеристика
150 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 9 минут |
| Средний размер частиц | 4-5 мкм |
Пример 5
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 1250 |
| (2) Pluronic F127® | 1500 |
| (3) Фракционированное кокосовое масло | 1880 |
Для того чтобы обеспечить хорошую точность наполнения для небольших доз препарата и свести к минимуму количество присутствующего воздуха при наполнении капсул определенного объема, активное соединение может быть доведено до объема с помощью аликвоты кокосового масла. Полутвердый препарат получают путем плавления 1,500 кг Pluronic F127® (Полоксамер 407) нагреванием до 62°С. Расплав тщательно перемешивают, обеспечивая отсутствие каких-либо твердых частиц. К расплавленному Pluronic F127® добавляют 1,250 кг соединения формулы (I) и 1,880 кг фракционированного кокосового масла и смеси дают достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Получающимся в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы.
Характеристика
Одну десятую часть препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 10 минут |
| Средний размер частиц | 5 мкм |
Пример 6
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 62,5 |
| (2) Полоксамер 407 | 375 |
| (3) Фракционированное кокосовое масло | 312,5 |
Препарат готовят, как описано в Примере 5.
Характеристика
Определяют характеристики препарата, как описано в Примере 5. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 10 минут |
| Средний размер частиц | 36 мкм |
Пример 7
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 62,5 |
| (2) Полоксамер 407 | 375 |
| (3) Фракционированное касторовое масло | 312,5 |
Препарат готовят, как описано в Примере 5.
Характеристика
Определяют характеристики препарата, как указано в Примере 5. Получают следующие результаты:
| Время образования эмульсии | 10 минут |
| Средний размер частиц | 81 мкм |
Пример 8
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 3 |
| (2) Pluronic L127® | 0,843 |
| (3) сорбитанмонолаурат | 0,282 |
| (4) глицерин | 0,375 |
Полутвердый препарат получают в результате плавления 0,843 грамма Pluronic F127® (Полоксамер 407), 0,282 грамма сорбитанмонолаурата и 0,375 грамма глицерина путем нагревания до 62°С. Расплав тщательно перемешивают, чтобы обеспечить отсутствие каких-либо твердых частиц. К смеси добавляют 3 грамма соединения формулы (I). Смеси дают достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученному в результате этого жидкому препарату дают охладиться до температуры 30°С и затем им наполняют мягкие желатиновые капсулы. Препарат становится полутвердым при охлаждении (в капсуле).
Характеристика
112 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующий результат:
| Время образования эмульсии | 2,5-3,5 минуты |
Пример 9
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 3 |
| (2) Pluronic F127® | 0,843 |
| (3) сорбитанмонолаурат | 0,282 |
| (4) пропиленгликоль | 0,375 |
Полутвердый препарат получают в результате плавления 0,843 грамма Pluronic F127® (Полоксамер 407), 0,282 грамма сорбитанмонолаурата и 0,375 грамма пропиленгликоля путем нагревания до 62°С. Расплав тщательно перемешивают, чтобы обеспечить отсутствие каких-либо твердых частиц. К смеси добавляют 3 грамма соединения формулы (I). Смеси дают возможность достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученному в результате этого препарату дают охладиться до температуры 30°С и затем им наполняют мягкие желатиновые капсулы. Препарат остается жидким при охлаждении (в капсуле).
Характеристика
112 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующий результат:
| Время образования эмульсии | в пределах 20 секунд |
Пример 10
| количество [г] | |
| (1) Соединение формулы (I) | 3 |
| (2) Pluronic L101® | 0,506 |
| (3) сорбитанмонолаурат | 0,169 |
| (4) этанол | 0,225 |
Готовят жидкий препарат. Раствор из 0,506 грамма Pluronic L101® (Полоксамер 331), 0,169 грамма сорбитанмонолаурата и 0,225 грамма этанола перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). К смеси добавляют 3 грамма соединения формулы (I) при комнатной температуре. Полученным в результате жидким препаратом наполняют мягкие желатиновые капсулы.
Характеристика
97 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующий результат:
| Время образования эмульсии | в пределах 20 секунд |
Исследование препаратов in vivo на мини-свинках
Исследование биодоступности препаратов по настоящему изобретению проводят после перорального введения голодным мини-свинкам.
В данном исследовании используют 6 самцов мини-свинок Göttingem SPF. В начале акклиматизационного периода возраст животных составляет 4 месяца, а вес - от 7,7 до 10,1 кг. Животным не дают есть в течение 12 часов перед лечением и до тех пор, пока через 4 часа после лечения не отберут образец крови. Также, ежедневно дают в качестве корма автоклавированное сено. Дважды в день животным предлагают питьевую воду бытового качества.
Каждому животному вводят фармацевтическую композицию по изобретению, загруженную в подходящую стандартную лекарственную форму в соответствии с данным изобретением. Уровни доз составляют приблизительно 15 мкмоль/кг массы тела. Для облегчения проглатывания капсулы или соответствующей стандартной дозы дают 10 мл водопроводной воды.
Ежедневно регистрируют все видимые признаки болезненности или любые изменения поведения. Любые отклонения от нормы регистрируют в плане времени начала, продолжительности и серьезности. В ежедневное обследование здоровья включены наблюдения за консистенцией фекалий. Всех животных взвешивают по прибытии и в первый день каждого лечения.
В пробирки Vacutainer, содержащие гепарин, производят отбор образцов крови (5 мл) из яремной вены. Отбор образцов крови производят перед лечением (0) и в моменты времени 15, 30 и 45 минут, 1, 1,5, 2, 4, 7 и 24 часа после лечения.
Claims (28)
1. Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, в форме эмульсионного предварительного концентрата, содержащая
(1) соединение формулы (I)
(2) одно или более чем одно неионогенное поверхностно-активное вещество;
при этом указанная композиция образует in situ эмульсию типа масло-в-воде в виде небольших капель размером от нанометров до микрометров при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более чем один моно-, ди- или трехатомный спирт с линейной или разветвленной цепью, имеющий 1-6 углеродных атома.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где количество соединения формулы (I) составляет 50-1500 мг на стандартную дозу.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где количество соединения формулы (I) составляет 125-500 мг на стандартную дозу.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где поверхностно-активное вещество представляет собой блоксополимер.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полоксамер.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где поверхностно-активное вещество выбрано как любое из следующих: Полоксамер 407, Полоксамер 401, Полоксамер 237, Полоксамер 338, Полоксамер 331, Полоксамер 231, Полоксамин 908, Полоксамин 1307, Полоксамин 1107 и полиоксиэтилен-полиоксибутиленовый блоксополимер.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где общее количество поверхностно-активных(ого) веществ(а) составляет 12,5-6000 мг.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где общее количество поверхностно-активных(ого) веществ(а) составляет 100-500 мг.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где соотношение соединения формулы (I): поверхностно-активное вещество находится в интервале 1:0,1-1:10.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где соотношение соединения формулы (I): поверхностно-активное вещество находится в интервале 1:0,3-1:3.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая масло или полутвердый жир.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где присутствует масло.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где масло представляет собой растительное масло.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где растительное масло выбрано из кокосового масла, кукурузного масла, соевого масла, рапсового масла, сафлорового масла и касторового масла.
16. Фармацевтическая композиция по п.13, где масло представляет собой животное масло.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где животное масло представляет собой рыбий жир либо один или более чем один моно-, ди- или триглицерид.
18. Фармацевтическая композиция по п.12, где в качестве наполнителя использован полутвердый жир.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где полутвердый жир выбран из моно-, ди- и триглицеридов.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где моно-, ди- и триглицериды выбраны из глицерилпальмитостеарата или смеси моно-, ди- и триэфиров глицерина, моно- и диэфиров полиэтиленгликоля или свободного полиэтиленгликоля.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-20, где моно-, ди- или трехатомный спирт с линейной или разветвленной цепью, имеющий 1-6 углеродных атома, выбран из этанола, пропиленгликоля и глицерина.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, дополнительно содержащая вторичное поверхностно-активное вещество.
23. Стандартная лекарственная форма, заполненная фармацевтической композицией по любому из пп.1-22, в форме капсулы.
24. Стандартная лекарственная форма по п.23, где указанная капсула является твердой желатиновой капсулой.
25. Стандартная лекарственная форма по п.23, где указанная капсула является мягкой желатиновой капсулой.
26. Эмульсия для перорального введения, содержащая фармацевтическую композицию по любому из пп.1-22, образованная в воде.
27. Способ лечения боли, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
28. Способ лечения воспаления, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию по любому из предшествующих пунктов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0000774-0 | 2000-03-08 | ||
| SE0000774A SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | New formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002122745A RU2002122745A (ru) | 2004-03-20 |
| RU2275908C2 true RU2275908C2 (ru) | 2006-05-10 |
Family
ID=20278740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002122745/15A RU2275908C2 (ru) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7736666B2 (ru) |
| EP (1) | EP1267831B1 (ru) |
| JP (1) | JP4656479B2 (ru) |
| KR (1) | KR100771318B1 (ru) |
| CN (1) | CN1283229C (ru) |
| AR (1) | AR027554A1 (ru) |
| AT (1) | ATE311173T1 (ru) |
| AU (2) | AU3787501A (ru) |
| BR (1) | BR0109012B1 (ru) |
| CA (1) | CA2401857A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ303524B6 (ru) |
| DE (1) | DE60115402T2 (ru) |
| DK (1) | DK1267831T3 (ru) |
| EE (1) | EE200200483A (ru) |
| ES (1) | ES2253354T3 (ru) |
| HU (1) | HU229103B1 (ru) |
| IL (1) | IL151380A0 (ru) |
| IS (1) | IS6538A (ru) |
| MX (1) | MXPA02008658A (ru) |
| MY (1) | MY137749A (ru) |
| NO (1) | NO331921B1 (ru) |
| RU (1) | RU2275908C2 (ru) |
| SE (1) | SE0000774D0 (ru) |
| SI (1) | SI1267831T1 (ru) |
| SK (1) | SK285749B6 (ru) |
| UA (1) | UA76098C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001066087A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200207109B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| ITMI20021392A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita' |
| AU2003900887A0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-03-13 | Novasel Australia Pty Ltd | Poloxamer emulsion preparations |
| US8802116B2 (en) | 2003-02-27 | 2014-08-12 | Novasel Australia Pty. Ltd. | Poloxamer emulsion preparations |
| DE10353937A1 (de) * | 2003-11-18 | 2005-06-30 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Vorrichtung zur Übertragung einer Referenzflüssigkeit in ein Messgerät, Messgerät mit einer solchen Vorrichtung und Verfahren zur Übertragung einer Referenzflüssigkeit in ein Messgerät |
| GB0402679D0 (en) * | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0510226A (pt) * | 2004-05-06 | 2007-10-23 | Emisphere Tech Inc | composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida |
| NZ551196A (en) | 2004-05-14 | 2010-08-27 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents |
| KR100654617B1 (ko) * | 2004-09-23 | 2006-12-08 | 정해현 | 스틱이 내장된 커피믹스 팩과 커피믹스 박스 |
| WO2007012539A2 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Nicox S.A. | Pharmaceutical formulation of nitrooxyderivatives of nsaids |
| BRPI0909185A2 (pt) | 2008-03-20 | 2015-08-25 | Virun Inc | Derivado de vitamina e e seus usos |
| WO2009117152A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Virun, Inc. | Emulsions including a peg-derivative of tocopherol |
| US9717703B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-08-01 | Glaxosmithkline Llc | Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed |
| WO2011162802A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
| US9968557B1 (en) | 2011-02-09 | 2018-05-15 | Florida A&M University | Method of preparing modified multilayered microstructures with enhanced oral bioavailability |
| KR20240076240A (ko) * | 2022-11-23 | 2024-05-30 | (주) 바이오인프라생명과학 | 더블 에멀젼 구조의 초음파 감응형 약물전달체를 생성하는 방법 |
| WO2025219169A1 (en) | 2024-04-16 | 2025-10-23 | Bayer Consumer Care Ag | Stable soft capsule preparations with liquid fill for moisture sensitive active ingredients |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008983A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Gattefosse S.A. | Composition administrable par voie orale apte a former une microemulsion |
| US5700947A (en) * | 1993-10-06 | 1997-12-23 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| WO1999056727A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB2105193B (en) | 1981-09-04 | 1984-09-12 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
| JPS59227870A (ja) | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US4554276A (en) | 1983-10-03 | 1985-11-19 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
| US4522826A (en) | 1984-02-08 | 1985-06-11 | Richardson-Vicks Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US4766117A (en) | 1984-10-11 | 1988-08-23 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4704278A (en) | 1984-10-17 | 1987-11-03 | American Home Products Corp (Del) | Fluidized magaldrate suspension |
| US4676984A (en) | 1985-08-14 | 1987-06-30 | American Home Products Corp. | Rehydratable antacid composition |
| US4965065A (en) | 1986-04-29 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process and compositions |
| US5043358A (en) | 1986-03-04 | 1991-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Gastroprotective process |
| US4757060A (en) | 1986-03-04 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers |
| US5037815A (en) | 1986-03-04 | 1991-08-06 | Bristol-Myers Squibb Co. | Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5260333A (en) | 1986-08-08 | 1993-11-09 | Bristol Myers Squibb Company | Effect of a combination of a terbutaline, diphenhydramine and ranitidine composition on gastrointestinal injury produced by nonsteroidal anti-inflammatory compositions |
| GB8630273D0 (en) | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
| EP0320550A1 (en) | 1987-12-18 | 1989-06-21 | Bristol-Myers Company | Non steroidal anti-inflammatory drug composition containing H1 blockers, H2 blockers, beta adrenergic agonists or combinations thereof and an alkalizing agent |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5204118A (en) | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| NZ235877A (en) | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| WO1992015332A1 (en) | 1991-03-04 | 1992-09-17 | Warner-Lambert Company | Novel salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| DE4131678A1 (de) | 1991-04-13 | 1992-10-15 | Beiersdorf Ag | Stabile multiple emulsionen |
| EP0550083B1 (en) | 1991-12-06 | 1999-03-24 | Glaxo Group Limited | Medicaments for treating inflammatory conditions or for analgesia containing a NSAID and ranitidine bismuth citrate |
| WO1993012817A1 (en) | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Warner-Lambert Company | Therapeutic combinations useful in the treatment of gastroesophageal reflux disease |
| US5294433A (en) | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| JPH08502254A (ja) | 1992-09-29 | 1996-03-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | イブプロフェン−ｈ▲下２▼拮抗薬配合物 |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5686105A (en) | 1993-10-19 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| DK66493D0 (da) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| US6312704B1 (en) * | 1993-09-30 | 2001-11-06 | Gattefosse, S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US6054136A (en) | 1993-09-30 | 2000-04-25 | Gattefosse S.A. | Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested |
| US5514663A (en) | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
| AU7961094A (en) | 1993-10-19 | 1995-05-08 | Procter & Gamble Company, The | Picosulphate dosage form |
| US6025395A (en) | 1994-04-15 | 2000-02-15 | Duke University | Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders |
| US5643960A (en) | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| CA2190087C (en) | 1994-05-10 | 2005-08-02 | Piero Del Soldato | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities |
| MX9600857A (es) | 1994-07-08 | 1997-06-28 | Astra Ab | Forma de dosificacion i en tabletas, con unidades multiples. |
| SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5965160A (en) * | 1995-04-24 | 1999-10-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion |
| US5955451A (en) | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| WO1998022117A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials |
| SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US6160020A (en) | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SI0989851T1 (en) * | 1997-07-29 | 2003-04-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds |
| CN1277550A (zh) | 1997-09-11 | 2000-12-20 | 尼科梅德丹麦有限公司 | 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物 |
| WO1999022769A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Monsanto Company | Gellan gum tablet coating |
| WO1999038512A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | S-lansoprazole compositions and methods |
| AU742620B2 (en) | 1998-01-30 | 2002-01-10 | Sepracor, Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| EP0984012A3 (en) | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| PT1117386E (pt) | 1998-09-28 | 2005-04-29 | Warner Lambert Co | Administracao enterica e colonica utilizando capsulas de hpmc |
| US6485747B1 (en) | 1998-10-30 | 2002-11-26 | Monsanto Company | Coated active tablet(s) |
| EP1135150B1 (en) * | 1998-12-11 | 2012-10-17 | Tris Pharma, Inc. | Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water |
| US6635281B2 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| ES2234582T3 (es) | 1999-03-31 | 2005-07-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Emulsiones farmaceuticas para inhibidores de proteasas retrovirales. |
| IL145220A0 (en) | 1999-05-20 | 2002-06-30 | Par Pharmaceutical Inc | Stabilized composition based on pyridinyl-sulfinyl-benzimidazoles and process |
| TWI243672B (en) * | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| US6126816A (en) * | 1999-07-14 | 2000-10-03 | Ruiz, Jr.; Reuben F. | Wastewater treatment device |
| US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
| US6787164B2 (en) | 2000-02-23 | 2004-09-07 | Bioselect Innovations, Inc. | Composition and method for treating the effects of diseases and maladies |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20020044962A1 (en) | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| SE0002476D0 (sv) | 2000-06-30 | 2000-06-30 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020045184A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-18 | Chih-Ming Chen | Packaging system |
| FR2818905A1 (fr) * | 2000-12-28 | 2002-07-05 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile |
| AR036354A1 (es) | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
| US7467633B2 (en) * | 2005-03-10 | 2008-12-23 | Huntsman Petrochemical Corporation | Enhanced solubilization using extended chain surfactants |
-
2000
- 2000-03-08 SE SE0000774A patent/SE0000774D0/xx unknown
-
2001
- 2001-02-26 AR ARP010100864A patent/AR027554A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 IL IL15138001A patent/IL151380A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 DK DK01910304T patent/DK1267831T3/da active
- 2001-03-06 AU AU3787501A patent/AU3787501A/xx active Pending
- 2001-03-06 AT AT01910304T patent/ATE311173T1/de active
- 2001-03-06 HU HU0300539A patent/HU229103B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 BR BRPI0109012-7A patent/BR0109012B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 MX MXPA02008658A patent/MXPA02008658A/es active IP Right Grant
- 2001-03-06 US US10/221,079 patent/US7736666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 SK SK1258-2002A patent/SK285749B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 EP EP01910304A patent/EP1267831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 ES ES01910304T patent/ES2253354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 WO PCT/SE2001/000466 patent/WO2001066087A1/en not_active Ceased
- 2001-03-06 KR KR1020027011733A patent/KR100771318B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 CZ CZ20023006A patent/CZ303524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 DE DE60115402T patent/DE60115402T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-06 AU AU2001237875A patent/AU2001237875B2/en not_active Ceased
- 2001-03-06 CN CNB018062938A patent/CN1283229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 SI SI200130487T patent/SI1267831T1/sl unknown
- 2001-03-06 JP JP2001564740A patent/JP4656479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 RU RU2002122745/15A patent/RU2275908C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 CA CA002401857A patent/CA2401857A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 EE EEP200200483A patent/EE200200483A/xx unknown
- 2001-03-07 MY MYPI20011044A patent/MY137749A/en unknown
- 2001-06-03 UA UA2002086882A patent/UA76098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-03 IS IS6538A patent/IS6538A/is unknown
- 2002-09-03 NO NO20024194A patent/NO331921B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 ZA ZA200207109A patent/ZA200207109B/en unknown
-
2010
- 2010-04-28 US US12/768,820 patent/US20100266683A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995008983A1 (fr) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Gattefosse S.A. | Composition administrable par voie orale apte a former une microemulsion |
| US5700947A (en) * | 1993-10-06 | 1997-12-23 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| WO1999056727A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, в 2-х т., 14-е изд., перераб. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", т.1, с.171-172. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2275908C2 (ru) | Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств | |
| RU2270675C9 (ru) | Новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств | |
| AU2001237875A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| AU2001237876A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
| DE60225154T2 (de) | Neues selbstemulgierendes arzneimittelfreisetzungssystem | |
| US8252326B2 (en) | Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10 | |
| HK1050632B (en) | Self emulsifying drug delivery system, wherein the fatty agent is optional |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150724 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160307 |