CZ20023006A3

CZ20023006A3 - Nový samoemulgační systém pro podávání léčiva

Info

Publication number: CZ20023006A3
Application number: CZ20023006A
Authority: CZ
Inventors: Christina Holmberg; Britta Siekmann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2003-02-12
Also published as: AU3787501A; IL151380A0; SK12582002A3; RU2275908C2; US20030077303A1; CN1283229C; DK1267831T3; CN1416336A; AR027554A1; JP2003525893A; CZ303524B6; US7736666B2; NO331921B1; HUP0300539A2; ZA200207109B; EE200200483A; KR20030011788A; SE0000774D0; AU2001237875B2; JP4656479B2

Description

Nový samoemulgační systém pro podávání léčiva

Oblast techniky

Předložený vynález je zaměřen na nový farmaceutický prostředek ve formě emulzního prekoncentrátu, jednotkovou dávkovou formu obsahující uvedený prostředek, jeho použití v terapii, stejně jako na způsob jeho přípravy.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva, obvykle zkracovaná jako NSAID, jsou dobře známými léčivy pro léčení bolesti a zánětu. Jednou z velkých nevýhod doprovázejících NSAID je skutečnost, že mají vážné gastrointestinální vedlejší účinky. Pacienti, kteří jsou léčeni nesteroidními protizánětlivými léčivy po delší dobu, jako je naproxen, často mají problémy s gastrointestinálními vedlejšími účinky na žaludek.

U NSAID sloučenin uvolňujících oxid dusnatý bylo nedávno nalezeno, že mají zlepšený profil vedlejších účinků, viz např. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 a WO 95/30641.

Nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý jsou lipofilní sloučeniny s nízkou rozpustností ve vodě. Mohou být zařazeny do třídy 2 podle Biopharmaceutical Classification System, který navrhl Amidon a kol. (Pharm. Res., 12, 413 až 420 (1995)). Léčiva této třídy jsou 'charakterizována nízkou rozpustností ve vodě, ale velmi dobrou permeabilitou. Biofarmaceutickým problémem těchto sloučenin je skutečnost, že jejich absorpce z gastro2 • · ·

intestinálního traktu (GIT) může být omezen rychlostí rozpouštění, což vede v nízké biologické dostupnosti při orálním podání.

WO 95/08983 popisuje samoemulgační prostředek pro orální podání, který tvoří mikroemulzi in šitu při kontaktu s biologickými kapalinami. Tento prostředek může být charakterizován jako samomikroemulgační systém dodávání léčiva (SMEDDS), a zahrnuje alespoň aktivní sloučeninu, lipofilní fázi sestávající ze směsi glyceridů a esterů mastných kyselin, povrchově aktivní činidlo kosurfaktant a hydrofilní fázi, které se dosáhne po ingesci fyziologickými kapalinami trávicího prostředí.

Předložený vynález se v několika aspektech liší od WO 95/08983 a dalších SMEDDS. Zatímco prostředky popsané ve WO 95/08983 tvoří mikroemulzi in šitu, prostředek podle tohoto vynálezu tvoří emulzi. SMEDDS podle WO 95/08983 vyžadují k solubilizaci aktivní sloučeniny přítomnost lipofilní fáze. Taková fáze lipofilního solubilizéru není potřebná u předloženého vynálezu, protože aktivní sloučenina, nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý, je schopna sama tvořit olejovou fázi emulze in šitu. Prostředky podle WO 95/08983 zahrnují mezi jinými kosurfaktnant vedle povrchově aktivního činidla. Přítomnost kosurfaktantu není nezbytná pro prostředky podle předloženého vynálezu, což snižuje toxikologické obavy na minimum.

• »· ·· ·· · « · * · · ♦ • · · · · • · · · • ··· · ♦ ···· . EP 274 870 popisuje farmaceutický prostředek obsahující nesteroidní protizánětlívé léčivo (NSAID) a surfaktant, přičemž tento prostředek je schopen vytvářet micely obsahující NSAID po orálním podání. Bylo zjištěno, že tyto micely představují příhodnou formu k orálnímu podání NSAID, což zmírňuje jejich nepříznivé účinky na gastrointestinální trakt (GIT). Micely jsou agregáty, ve kterých jsou molekuly surfaktantu obecně uspořádány v kruhové struktuře s hydrofobní oblastí v jádře, která je zaštítěna, ve vodném roztoku, před vodou pláštěm vnějších hydrofilních oblastí. Léčivo je obvykle solubilizováno * v surfaktantu. Micely je třeba rozlišit pokud jde o jejich strukturu od emulzí, které jsou tvořeny prostředky podle předloženého vynálezu. Zatímco micely jsou termodynamicky stabilními jednofázovými systémy (podle Gibbsova fázového zákona), kde agregáty obvykle mají průměr přibližně dvou délek molekuly surfaktantu, který ji tvoří, tj. v řádu jednotek až desítek nm, emulze jsou mnohem většími agregáty v řádu nanometrů až mikrometrů v průměru, přičemž sestávají z olejového jádra, které je obklopeno jednou až několika vrstvami surfaktantu. Emulze jsou obecně dvoufázovými systémy a jsou termodynamicky nestabilní (ale mohou být kineticky stabilní). Dalším významným rozdílem mezi prostředky podle EP 274 870 a předloženým vynálezem je povaha aktivní sloučeniny. Zatímco nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou svou povahou krystalickými prášky, nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý nebo směsi nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý používané v předloženém vynálezu jsou v olejové formě nebo jako polotuhá látka měknoucí v teple. Navíc micely obvykle vyžadují mnohem vyšší poměr léčivo:surfaktant ve srovnání s poměrem olej:surfaktant vyžadovaným k vytvoření emulze.

Jedním z jedinečných rysů nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý je to, že mnohé z těchto sloučenin jsou oleji nebo polotuhými látkami měknoucími v teple, které jsou obzvláště nerozpustné ve vodě. Při vysoké dávce nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý, např. když je dávka vyšší než asi 350 mg, je obtížné formulovat tabletu s rozumnou velikost s velkým množstvím oleje nebo polotuhé látky. Lipofilní nesteroidní protizánětlivá léčiva uvolňující oxid dusnatý však mohou být formulována jako emulze olej ve vodě tam, kde sloučenina tvoří, nebo je součástí, olejové fáze emulgované ve vodě jedním nebo více surfaktanty.

Ve farmakokinetických studiích na zvířatech bylo překvapivě nalezeno, že takové emulze olej ve vodě nesteroidních protizánětlivých léčiv uvolňujících oxid dusnatý vykazují'mnohem lepší biologickou dostupnost ve srovnání s neemulgovanu látkou. Problém s emulzemi je však v tom, že jsou termodynamicky nestabilní a mají špatnou dlouhodobou stabilitu při skladování, protože často mají sklon ke koalescenci, krémovatění/sedimentaci nebo rozdělení fází. Navíc nepředstavují příhodnou dávkovou formu pro orální podání, protože do jedné dávky je potřeba zahrnout velké objemy, přičemž hlavním problémem může být nepříjemná hořká nebo mýdlová chuť. Mezi jinými není možné plnit emulze olej ve vodě do želatinových kapslí, protože velký obsah vody emulze není kompatibilní se skořápkou kapsle a rozpustil by ji.

Podstata vynálezu • 0

• · 0 ♦ *

0 • 0 C 0

0 0 0« 000 ·

Problémy uvedené výše byly nyní vyřešeny poskytnutím nového samoemulgujícího systému dodávání léčiv, který je obecně znám jako SEDDS, vhodného pro orální podání. Specifičtěji je předložený vynález zaměřen na farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání ve formě emulzního prekoncentrátu, který obsahuje

i) sloučeninu vzorce (I)

ii) jeden nebo více surfaktantu a iii) případně olej nebo polotuhý tuk, přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími jako jsou gastrointestinální kapaliny.

Prostředek podle tohoto vynálezu může případně dále obsahovat jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem.

Prostředek bude tvořit in šitu emulzi olej ve vodě malých kapek velikosti nanometru až mikrometru při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, přičemž kapky budou vytvořeny ze sloučeniny vzorce (I) uvedené výše tvořící jádro kapky, které je pokryto jednou nebo několika vrstvami surfaktantu. Emulze olej ve vodě vytvořená in šitu poskytne dobrou biologickou dostupnost sloučeniny vzorce (I) při orálním podání. Otázka stability emulze při skladování nevyvstává, protože emulze se nevytvoří dokud • * pacient prekoncentrát neužije, tj. teprve v momentu podání. Potenciálně nepříjemná chuť prekoncentrátu není problémem, když se prekoncentrát plní do kapslí.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je v době podání pacientovi emulzním prekoncentrátem. Emulzní prekoncentrát může být plněn do dávkových forem jediné jednotky, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo mohou být alternativně vytvořeny jako další vhodné dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.

Při kontaktu s vodným prostředím, jako jsou gastrointestinální kapaliny, se emulzní prekoncentrát transformuje do emulze olej ve vodě. Prostředek tedy v gastrointestinálním traktu (GI trakt) vytvoří in šitu emulzi olej ve vodě. Rychlost uvolňování léčiva z prostředku je určena velikostí kapky in šitu emulze a polaritou kapek emulze, přičemž polarita se řídí hydrofilně-lipofilní rovnováhou (HLB) směsi léčivo/surfaktant a koncentrací surfaktantu. Obecně malá velikost kapek a vysoká polarita zvyšuje rychlost uvolňování léčiva (N.H. Shah a kol., Int. J. Pharm., 106, 15 až 23 (1994)).

Sloučenina vzorce (I) sestává z naproxenu, butylového spaceru a části uvolňující oxid dusnatý, přičemž uvedené tři části jsou spolu spojeny do jedné jediné molekuly. Naproxen je svou povahou ve formě prášku, zatímco naproxen uvolňující oxid dusnatý vzorce (I) poskytuje při teplotě míst-nosti sloučeninu v olejové formě jako takovou, v důsledku existence spaceru. Tento jedinečný rys poskytuje tu výhodu, že k emulznímu prekoncentrátu nemusí být přidávána žádná externí lipofilní nebo polotuhá matrice, ·· · · ·· »· • ♦ ·· ·· ··· • · · · · · « • · · · · · · ·· ··· ··· · · · ··· protože to je vlastním rysem léčiva. Navíc farmakologicky inertní olej nebo polotuhý tuk může být přidán k farmaceutickému prostředku prostřednictvím plniva nebo regulátoru viskozity. Plnidlo může být vyžadováno ke zvýšení přesnosti dávkování pro sloučeniny s nízkou dávkou.

Regulátor viskozity může být vyžadován k úpravě optimální viskozity pro plnění prostředku např. do kapslí. Obzvláště vysokorychlostní plnění kapalin do kapslí vyžaduje pečlivou úpravu viskozity v rozmezí, které zabraňuje rozstřikování na konci s nízkou viskozitou a tvoření provazců na konci s vysokou viskozitou. Navíc rozmezí viskozity musí být zvoleno tak, že poskytne čerpatelnou formulaci. Rozmezí viskozity obvykle vyžadované pro plnění kapalin do kapslí je od 0,1 do 25 Pa.s.

Celkové množství sloučeniny vzorce (I) použité v prostředku podle tohoto vynálezu je výhodně v rozmezí od 50 do 1500 mg na dávkovou jednotku. V ještě více výhodném ztělesnění je množství sloučeniny vzorce (I) použité v prostředku v rozmezí od 125 do 1500 mg na dávkovou jednotku.

Pojem „dávková jednotka je definován jako množství aktivní sloučeniny podané v jedné jediné kapsli nebo rozpuštěné v jedné sklenici vody.

Pojem „surfaktant je definován jako povrchově aktivní amfifilní sloučenina, jako jsou blokové kopolymery. Výhodnými surfaktanty podle tohoto vynálezu jsou neiontové surfaktanty, například surfaktanty obsahující řetězce polyethylenglykolu (PEG), obzvláště blokové kopolymery, jako jsou poloxamery.

Příklady vhodných poloxamerů jsou Poloxamer 407 (Pluronic F127®), Poloxamer 401 (Pluronic L121®), Poloxamer 237 (Pluronic F87®) , Poloxamer 338 (Pluronic F138®) , Poloxamer 331 (Pluronic L101®) , Poloxamer 231 (Pluronic L81®) , tetrafunkční polyoxyethylen-polyoxypropylenové blokové kopolymery ethylendiaminu, známé jako Poloxamine 908 (Tetronic 908®) , Poloxamine 1307 (Tetronic 1307®) , Poloxamine 1107, polyoxyethylen-polyoxybytylenový blokový kopolymer, známý jako Polyglykol BM45®. Tento seznam je zamýšlen k tomu, aby sloužil pouze jako příklady surfaktantů, které mohou být použity v souladu s předloženým vynálezem a v žádném případě nemá být považován za vyčerpávající nebo omezující vynález.

Všechny surfaktanty výše popsané jsou komerčně dostupné od např. BASF, Dow Chemicals a Gattefossé.

Celkové množství surfaktantu (surfaktantů) podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od 12,5 do 6000 mg, výhodně od 100 do 500 mg. Poměr nesteroidní protizánětlivé léčivo uvolňující oxid dusnatý:surfaktant se může měnit v rozmezí od 1:0,1 do 1:10, výhodně od 1:0,3 do 1:3.

Pokud se do farmaceutického prostředku přidá další olej, může jím být jakýkoli olej, pokud je inertní a kompatibilní s materiálem kapsle, stejně jako musí být přijatelný pro použití ve farmaceutikách. Odborník v oboru určí, který olej zvolit k zamýšlenému účelu. Příklady vhodných olejů, které mohou být použity podle tohoto vynálezu jsou rostlinné oleje, jako je kokosový olej, kukuřičný olej, sójový olej, řepkový olej, světlicový olej a ricinový olej. Také živočišné oleje, jako je rybí olej a triglyceridy jsou vhodné· pro účely předloženého vynálezu.

·* ·· • · · • · · • · · ♦· ····

Pokud se jako plnivo farmaceutického prostředku použije polotuhý tuk, může být výhodně zvolen z mono-, dia triglyceridů a alkoholů odvožených od mastných kyselin, jako je stearylalkohol, Gelucires 33/01®, 39/01®, 43/01®, glycerylpalmitostearátu, jako je Precirol ATO5®. Gelucire je směs získaná míšením mono-, di-, a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethylenglykolu nebo volného polyethylenglykolu .

Pokud se ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu použije olej nebo polotuhý tuk, může sloužit jako plnivo nebo jako regulátor viskozity.

Pojem „alkoholy s krátkým řetězcem, použitý podle tohoto vynálezu, je zde definován jako lineární nebo rozvětvené mono-, di- nebo trialkoholy, které mají 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových alkoholů s krátkým řetězcem užitečných podle tohoto vynálezu jsou ethanol, propylenglykol a glycerol.

Pokud se do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu přidá alkohol s krátkým řetězcem, zvýší se rozpustnost a je vyžadováno menší množství surfaktantu.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se plní do jednotlivých dávkových forem vhodných pro orální podání, jako jsou kapsle, ampule k pití a dávkové sáčky, nebo může být formulován jako jiné vhodné orální dávkové formy, jako jsou žvýkací měkké pilule a pokroutky se žvýkací bází.

Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek plněn do tvrdých želatinových kapslí, ale kapsle z alternativních materiálů, jako jsou skořápky na bázi methylcelulózy a měkké želatinové kapsle mohou být také použity.

V alternativním ztělesnění tohoto vynálezu může být farmaceutický prostředek rozpuštěn např. ve sklenici vody, což umožní, že prekoncentrát vytvoří emulzi, která může být použita jako orální roztok. Prostředky určené k rozpuštění před podáním mohou být plněny např. do měkkých želatinových kapslí, plastických nebo hliníkových sáčků nebo plastických nebo skleněných ampuli. Tento rys je obzvláště výhodný pro prostředky s vysokou dávkou, která by vyžadovala velkou kapsli, pro pacienty, kteří mají obtíže s polykáním kapslí a pro pediatrické pacienty.

Ve výhodném ztělesnění se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plní do kapslí. Výhodnými kapslemi jsou želatinové kapsle, které mohou být měkké nebo tvrdé. Tvrdá želatinová kapsle sestává ze dvou částí, uzávěru a těla, které do sebe zapadají. Tvrdé želatinové kapsle se vyrábějí prázdné a plní se v odděleném operačním kroku. Měkká želatinová kapsle je kapsle, která je vyrobena a plněna v jedné jediné operaci.

Jak je uvedeno výše, transformuje se emulzní prekoncentrát do emulze olej ve vodě při kontaktu s gastrointestinálními kapalinami, čímž se uvolní aktivní léčivo. Prostředek tedy vytvoří in šitu emulzi olej ve vodě v gastrointestinálním traktu (GI trakt).

• · · · • · · · · • · ·' · • ··· ·· ····

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu je obzvláště užitečný při léčení bolesti a zánětu.

Pojem „bolest je zamýšlen k zahrnutí nociceptivní a neuropatícké bolesti nebo jejich kombinací, akutní, intermitentní a chronické bolesti, rakovinné bolesti, migrény a bolestí hlavy podobného původu, výčet tím však není omezen. Pojem „zánět je zamýšlen k zahrnutí revmatoidní artritidy, osteoartritidy a juvenilní artritidy, výčet tím však není omezen.

Způsoby přípravy

Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být připraven hlavně následujícími alternativními způsoby:

I. Míšení

a) Olejová sloučenina vzorce (I) se vloží do nádoby a přidá se tuhý surfaktant a tuhý/olejový tuk (volitelné). Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

b) Alternativně se olejová sloučenina vzorce (I) vloží do nádoby a přidá se surfaktant. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

c) V dalším alternativním způsobu se olejová sloučenina vzorce (I) vloží do nádoby a přidá se jemně mletý (velikost částice menší než 177 μιη) tuhý surfaktant.

Kapalná směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální «0 • » 0 00 • 0 ·

0 0 •000« « kontrola) a prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

d) V ještě dalším alternativním způsobu se polotuhý/tuhý surfaktant (surfaktanty) vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se zahřívá na teplotu odpovídající teplotě tání pomocných látek, což učiní formulaci kapalnou, důkladně se mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se olejová sloučenina vzorce (I) a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

e) V ještě dalším alternativním způsobu se kapalný surfaktant (kapalné surfaktanty) vloží do nádoby a přidá se jeden nebo více alkoholů. Směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Přidá se olejová sloučenina vzorce (I) a směs se důkladně mísí až je homogenní (vizuální kontrola). Prekoncentrát se plní do kapslí vhodných pro orální podání.

K naplnění dvoudílné kapsle nebo měkké želatinové kapsle kapalinou musí být prostředek v jistém rozmezí viskozity, jak je určeno výrobcem, při teplotě plnění vhodné pro tento způsob. Pro dvoudílné kapsle je maximální teplota plnění zhruba 70 °C. Viskozita prostředku by měla být normálně v rozmezí od 0,05 do 1 Pa.s při teplotě zvolené pro způsob plnění. Pro plnění prostředku do měkkých gelových kapslí, teplota zpracování nesmí přesáhnout 30 až 40 °C (přesná teplota závisí na výrobci). Prostředek musí být kapalný a musí mít viskozitu, která umožňuje jeho čerpatelnost při teplotě plnění. Ke zkapalnění prostředku s přijatelnou viskozitou může být použito několik přísad, například Cremophor EL®.

* »» » • ··	• 0 4 4	4 • 0 0	0«	44 0
0 0	0 0
4 4 0	4	0	0	0	0
• · 4 4	* 9 C	« · 0	4«		004

II. Plnění

Pro proceduru plnění je vyžadováno, aby prostředek byl v kapalné formě při teplotě plnění. Polotuhé prostředky měknoucí při zahřátí jsou tedy plněny při teplotě vyšší, než je teplota zkapalnění. Měkké želatinové kapsle jsou vyráběny a plněny v jedné operaci a mohou být plněny při teplotách až do 40 °C, zatímco tvrdé želatinové kapsle mohou být plněny při teplotách až do 70 °C. Tvrdé želatinové kapsle plněné prostředky, které zůstávají kapalné při teplotě skladování vyžadují uzavření, např. želatinovým pásovým výbrusem k zabránění úniku. Způsob plnění kapalin do tvrdých želatinových kapslí a požadavky na produkt jsou popsány např. ve W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, říjen 1998, V. M. Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, březen 1999 a Ε. T, Cocle, Pharmaceutical Technology International, září/říjen 1989. Použití dvoudílných kapslí umožňuje plněni více než jedné fáze do jediné kapsle, což může být žádoucí pro bi- nebo multifázové uvolňování léčiva (W. J. Bowtle a kol., Int. J. Pharm., 141, 9 až 16 (1996)). Několik fází tuhnoucího materiálu může být plněno v jediném kroku. Konečná fáze může být kapalná, pokud je to požadováno,, Počet fází je omezen pouze velikostí kapsle a objemem, jednotlivých fází. Tento speciální rys umožňuje řízené uvolňování nebo oddělení různých léčivých látek formulovaných ve stejné kapsli. Navíc kapsle mohou být dále zpracovány, např. enterickým potažením.

III. Charakterizace prostředků

K. charakterizaci prostředků se stanoví čas, který formulace potřebuje pro vytvoření emulze olej ve vodě při ·· 2 * ·· ·· • * · « · · * v « i a • · · · · · » · * · · tt · ♦ ft · ·♦> ·· ··· *·· ·· ···· kontaktu se simulovanou žaludeční kapalinou (SGF) (bez enzymů) a vytvořená emulze se charakterizuje. SGF obsahuje 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 2 g chloridu sodného a destilovanou vodu k získání roztoku o celkovém objemu 1 litr. „Test tvorby emulze se provede ve zkumavkách (kádince) s magnetickým mícháním. Testovací zkumavka obsahující malý magnet se naplní 12,5 ml SGF bez enzymů, což odpovídá jedné desetině průměrného objemu žaludeční kapaliny u lidí, a přidá se prostředek odpovídající jedné desetině dávky sloučeniny vzorce (I).

Čas tvorby emulze bude v rozmezí od 30 sekund do 15 minut v závislosti na složení formulace. Pokud se přidá jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem, bude čas tvorby emulze v rozmezí od 2 až 3 sekund do 3 až 4 minut. Studuje se také průměrná velikost částic vytvořené emulze pomocí laserové difrakce nebo fotonové korelační spektroskopie. V závislosti na velikosti částic mohou být použity obě z těchto dvou metod.

Detailní popis vynálezu

Vynález bude nyní popsán detailněji následujícími příklady, které nejsou určeny k výkladu omezujícímu vynález.

Příklady provedení vynálezu

Připraví se následující emulzní prekoncentráty.

Příklad 1 • · · · to . · · * • · toto ··· ··· · · ·· množství (g)

1000

i) sloučenina vzorce (I) ii) Pluronic F127®

Polotuhý prostředek se získá tavením 1 kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1 kg sloučeniny vzorce (I) a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí. Prostředek se při chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).

Charakterizace

150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 13 minut

Průměrná velikost částic 2 až 3 μπι

Viskozita se měří v kuželovém a deskovém viskozimetru Stress Tech, měřicím systému C 40 4 PC při rychlosti střihu 20 s¹. Tok je víceméně Newtonský.

Příklad 2

i) sloučenina vzorce (I) ii) Pluronic L121® množství (g)

1000

1000 • ·

• · * φ · •Φ · · φ ·· ····

Kapalný prostředek se připraví mícháním 1 kg kapalného surfaktantu Poloxamer 401 s 1 kg sloučeniny vzorce (I) při teplotě místnosti. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze 20 sekund

Průměrná velikost částic 11 pm

Příklad 3 množství (g)

i) sloučenina vzorce (I) 1000 ii) Polyglycol BM 45® 1000 iii) dodecylsulfát sodný 40

Prostředek se získá mícháním 1 kg prostředku Polyglycol BM 45® (Poloxamine 1107), 40 g dodecylsulfátu sodného působícího jako kosurfaktant a 1 kg sloučeniny vzorce (I). Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace • 4· · · 44 44 • 4 « 4 · · · · < «·

4 4 · 4 · * *

4 4 4 4 · · 4 ♦ 4

4 · 4 4 44«

444 44 444*44 44 4444

150 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá.

Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 15 minut

Průměrná velikost částic 0,7 μιη

Příklad 4 množství (g)

i) sloučenina vzorce (I) 1000 > ii) Pluronic F127® 500 iii) Cremophor EL® 500

K umožnění plnění polotuhého prostředku do měkkých želatinových kapslí musejí být teploty při zpracování pod 30 až 40 °C (specifická teplota závisí na výrobci). To znamená, že prostředek musí být kapalný a čerpatelný při teplotě pod 30 až 40 °C. K získání kapalného prostředku při této teplotě se některé surfaktanty nahradí přípravkem Cremophor EL®. Tavenina se připraví podle popisu v příkladu 1 s tím rozdílem, že 0, 5 kg surfaktantu se nahradí stejným množstvím přípravku Cremophor EL®.

Charakterizace

Čas do vzniku emulze

Průměrná velikost částic minut 4 a ž 5 μιη • 44 4 · 44 ·· * ♦ * « 4 · · · 4 ♦ · ··· 4 · · 4 4

4 4 » · · · · 4 · • · · 4 4 4 ' 4 ·

444 44 444 44 4 ·· 4444

Příklad 5 množství (g)

i) sloučenina vzorce (I) 1250 ii) Pluronic F127® 1500 iii) frakcionovaný kokosový olej 1800

K zajištění toho, že prostředky s nízkou dávkou budou mít dobrou přesnost plnění a k naplnění kapsle jistého objemu k minimalizaci množství přítomného vzduchu, může být aktivní sloučenina plněna do objemu s alikvotními díly kokosového oleje. Polotuhý prostředek se získá tavením 1,500 kg přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407) zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. K roztavenému přípravku Pluronic F127® se přidá 1,250 kg sloučeniny vzorce (I) a 1,880 kg frakcionovaného kokosového oleje a směs se nechá dosáhnout teploty 62 °C. Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně) . Výsledný kapalný prostředek se poté plní do tvrdých želatinových kapslí.

Charakterizace

Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 10 minut

Průměrná velikost částic 5 pm

Příklad 6

19	• · · · a • · « « ·* ·· • · · 9 · 9 9·· 9 9 · 9 · 9 9 · 999 »9 999 999 množství (g)
i) sloučenina vzorce (I)	62,5
ii) Pluronic F127®	375
iii) frakcionovaný kokosový olej	312,5
Prostředek se připraví	podle popisu v příkladu
uvedeném výše.
Charakterizace
Charakterizace se provede podle příkladu 5
uvedeného výše. Získají se následující výsledky:
Čas do vzniku emulze	10 minut
Průměrná velikost částic	3 6 μιη
Příklad 7	množství (g)
i) sloučenina vzorce (Ϊ)	62,5
ii) Pluronic F127®	375
iii) frakcionovaný ricinový olej	312,5
Prostředek se připraví	podle popisu v příkladu
uvedeném výše.

Charakterizace

Charakterizace se provede podle příkladu 5 uvedeného výše. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze

Průměrná velikost částic minut 81 μΐΏ

Příklad 8

i) sloučenina vzorce (I) ii) Pluronic F127® iii) raonolaurát sorbitanu iv) glycerol.

množství (g)

0,843

0,282

0,375

Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g glycerolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny vzorce (I). Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých želatinových kapslí. Prostředek se při chlazení změní v polotuhou látku (v kapsli).

C h a r a k t e r i z a c e

112 mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá. Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze 2,5 až 3,5 minuty

Příklad 9 množství (g)

i) sloučenina vzorce (I) ii) Pluronic F127®

0,843 • * iii) monolaurát sorbitanu iv) propylenglykol • to · · •toto · »· « • · · · to··* · • · to « •toto ·· ··· ·

0,282

0, 375 • to to · • · • ••to

Polotuhý prostředek se získá tavením 0,843 g přípravku Pluronic F127® (Poloxamer 407), 0,282 g monolaurátu sorbitanu a 0,375 g propylenglykolu zahříváním na teplotu 62 °C. Tavenina se důkladně míchá k zajištění nepřítomnosti jakýchkoli tuhých částic. Ke směsi se přidají 3 g sloučeniny vzorce (I). Kapalný prostředek se mísí až je homogenní (zkontroluje se vizuálně). Výsledný kapalný prostředek se nechá vychladnout na teplotu 30 °C a poté se plní do měkkých želatinových kapslí. Prostředek při chlazení zůstává kapalný (v kapsli).

Charakterizace

Čas do vzniku emulze během 20 sekund

Příklad 10

i) sloučenina vzorce (I) ii) Pluronic L101® iii) monolaurát sorbitanu iv) ethanol množství (g)

0,506

0,169

0,225

Připraví se kapalný prostředek. Roztok 0,506 g přípravku Pluronic L101® (Poloxamer 331), 0,169 g monolaurátu sorbitanu a 0,225 g ethanolu se mísí až je • 0

0 0 · 0 00

0*0 0 00 00 0

000 0 0 00 0

00 0 0 00 0 0

000 0 0 0 00

000 00 000 000 00 0000 homogenní (zkontroluje se vizuálně). Ke směsi se při teplotě místnosti přidají 3 g sloučeniny vzorce (I).

Výsledný kapalný prostředek se poté plní do měkkých želatinových kapslí.

Charakterizace mg prostředku se vloží do 12,5 ml simulované žaludeční kapaliny (bez enzymů) a magneticky se míchá.

Získají se následující výsledky:

Čas do vzniku emulze během 20 sekund

In vivo studie prostředků na trpasličích prasatech

Studie biologické dostupnosti prostředků podle předloženého vynálezu se provede po orálním podání hladovějícím trpasličím prasatům.

Ve studii se použije 6 samců trpasličích prasat Góttingen SPF. Na začátku aklimatizačního období jsou zvířata 4 měsíce stará a mají hmotnost od 7,7 do 10,1 kg. Zvířata hladovějí 12 hodin před ošetřením a do odběru vzorku krve 4 hodiny po ošetření. Denně je stejně tak podána dávka autoklávovaného sena. Dvakrát denně se zvířatům nabídne pitná voda domácí kvality.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu plněný do vhodné dávkové formy podle tohoto vynálezu se podá každému zvířeti. Hladiny dávek jsou přibližně 15 pmol/kg tělesné hmotnosti. Podá se 10 ml vodovodní vody k usnadnění polykání kapsle nebo odpovídající dávkové jednotky.

• ·· · · ·· ·» • · ♦ · · 4 9 9 · 9 9 • · · · · · ♦ · ··· 99 ··· 999 ·· ·»·«

Denně se zaznamenají všechny viditelné známky porušeného zdraví a změny chování. Jakákoli odchylka od normálu se zaznamená s ohledem na čas nástupu, trvání a závažnost. Do denního zdravotního vyšetření se zahrnou pozorování konsistence stolice. Všechna zvířata se zváží při příchodu a v první den každého ošetření.

Vzorky krve (5 ml) se odeberou z jugulární vény do zkumavek Vacutainer obsahujících heparin. Vzorky krve se odeberou před ošetřením. (,0) a 15, 30 a 45 minut, 1, 1,5, 2,

4, 7 a 24 hodin po ošetření.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání ve formě emulzního prekoncentrátu, vyznačující se tím, že obsahuje

i) sloučeninu vzorce-(I)

CH, ii) jeden nebo více surfaktantů a iii) případně olej nebo polotuhý tuk, přičemž uvedený prostředek tvoří in šitu emulzi olej ve vodě při kontaktu s vodnými prostředími jako jsou gastrointestinální kapaliny.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje jeden nebo více alkoholů s krátkým řetězcem.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, v yznačující se tím, že množství sloučeniny vzorce (I) je od 50 do 500 mg na dávkovou jednotku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v yznačující se tím, že množství sloučeniny vzorce (I) je od 125 do 500 mg na dávkovou jednotku.

4 ·· • • ·· • 9 • · · · • · • · • • • • ·· • • • • • • · · • * • • • • · · · · • · · • · · • 4 • · · ·
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující, se tím, že surfaktantem je blokový kopolymer.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že surfaktantem je neiontový surfaktant.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že neiontovým surfaktantem je poloxamer.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že surfaktant je zvolen z kteréhokoli z přípravků Poloxamer 407, Poloxamer 401, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 331, Poloxamer 231, Poloxamine 908, Poloxamine 1307, Poloxamine 1107 a polyoxyethylen-polyoxybytylenového blokového kopolymeru.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 12,5 až 6000 mg.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že celkové množství surfaktantu (surfaktantů) je od 100 až 500 mg.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že poměr sloučenina vzorce (I):surfaktant je v rozmezí od 1:0,1 do 1:10.

• n • · · ♦ ·· • • · • • • 4 • • 4 • • «· • ♦ • • · · • • • • · • · ♦ · • · · • · · • · • · ·
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že poměr sloučenina vzorce (I):surfaktant je v rozmezí od 1:0,3 do 1:3.
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je přítomen olej.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že olejem je rostlinný olej.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že rostlinný olej je zvolen z kokosového oleje, kukuřičného oleje, sójového oleje, řepkového oleje, světlicového oleje a ricinového oleje.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že olejem je živočišný olej.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že živočišným olejem je rybí olej nebo jeden nebo více mono-, di- nebo triglyceridů.
18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že polotuhý tuk je použit jako plnivo.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, v y z n ačující se tím, že polotuhý tuk je zvolen z mono-, di- nebo triglyceridů.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyzná27

4 44 · 4 44 44 4 · 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • • 4 4 4 4· 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4444

čující se tím, že mono-, di- nebo triglyceridy jsou zvoleny z glycerylpalmitostearátu nebo směsi mono-, di-, a triesterů glycerolu, mono- a diesterů polyethylenglykolu nebo volného polyethylenglykolu.
21. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, vyznačující se tím, že alkohol s krátkým řetězcem je zvolen z ethanolu, propylenglykolu nebo glycerolu.
22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje kosurfaktant.
23. Jednotková dávková forma vyznačující se tím, že je plněna s farmaceutickým prostředkem podle kteréhokoli z předchozích nároků.
24. Jednotková dávková forma podle nároku 23, vyznačující se tím, že je zvolena z kapslí, ampulí k pití, dávkového sáčku, žvýkací měkké pilule a pokroutek se žvýkací bází.
25. Jednotková dávková forma podle nároku 24, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle.
26. Jednotková dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou kapslí je tvrdá želatinová kapsle.
27. Jednotková dávková forma podle nároku 25, vyznačující se tím, že uvedenou kapslí je měkká želatinová kapsle.
28. Orální roztok vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 22 rozpuštěný ve vodě.
29. Způsob léčení bolesti vyznačující se t í m, že pacientovi, který takové léčení potřebuje, se podá farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předchozích nároků.
30. Způsob léčení zánětu vyznačující se t i m, že pacientovi, který takové léčení potřebuje se, podá farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z před chozích nároků.