[go: up one dir, main page]

RU2275366C2 - Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием - Google Patents

Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием Download PDF

Info

Publication number
RU2275366C2
RU2275366C2 RU2003121236/04A RU2003121236A RU2275366C2 RU 2275366 C2 RU2275366 C2 RU 2275366C2 RU 2003121236/04 A RU2003121236/04 A RU 2003121236/04A RU 2003121236 A RU2003121236 A RU 2003121236A RU 2275366 C2 RU2275366 C2 RU 2275366C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
phenyl
hydrogen atom
compounds
Prior art date
Application number
RU2003121236/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003121236A (ru
Inventor
Штефан ПОЙКЕРТ (DE)
Штефан Пойкерт
Йоахим БРЕНДЕЛЬ (DE)
Йоахим Брендель
Хорст ХЕММЕРЛЕ (DE)
Хорст ХЕММЕРЛЕ
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН (DE)
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2003121236A publication Critical patent/RU2003121236A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2275366C2 publication Critical patent/RU2275366C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к арилированным амидам фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы Ia и Ib
Figure 00000001
Figure 00000002
где Х означает атом кислорода или атом серы; R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11), причем R(9) и R(11)независимо друг от друга означают СхН2х-R(14), где х означает 0, 1, 2 или 3; R(14) означает фенил, а также их фармацевтически приемлемым солям. Описаны также фармацевтическая композиция и применение соединений в качестве лекарственных средств. Соединения могут быть использованы в качестве антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики предсердных аритмий. 3 н. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia) и формулы (Ib)
Figure 00000005
их получению и их применению, в особенности в лекарственных средствах,
где Х означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);
причем R(9), R(10), R(11) и R(12)
независимо друг от друга означают СхН2х-R(14),
где х означает 0, 1, 2, 3 или 4,
причем х не может означать 0, когда R(14) означает OR(15) или SO2CH3;
R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), SO2CH3, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3 или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(13) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF3;
R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF3;
R(3) означает СyH2y-R(16),
где у означает 0, 1, 2, 3 или 4,
причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17) или SO2CH3;
R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2CH3, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,
причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
или
R(3) означает CHR(18)R(19),
где R(18) означает атом водорода или CzH2z-R(16),
причем R(16) имеет вышеуказанное значение; z означает 0, 1, 2 или 3;
R(19) означает COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH2OH,
где R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, CvH2v-CF3 или CwH2w-фенил,
причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
v означает 0, 1, 2 или 3;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
R(4) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или CF3;
или
R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или -N(бензил)-;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;
R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;
или
R(30) и R(31) вместе означают атом кислорода или цепь из 2 метиленовых групп;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),
где Х означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13);
причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают СхН2х-R(14),
где х означает 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);
R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 атомами углерода, CF3, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3 или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(13) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF3;
R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF3;
R(3) означает СyH2y-R(16),
где у означает 0, 1, 2, 3 или 4,
причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17) или SO2CH3;
R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 атомами углерода, CF3, OR(17), SO2CH3, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток, не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,
причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; или
R(3) означает CHR(18)R(19),
где R(18) означает атом водорода или CzH2z-R(16),
причем R(16) имеет вышеуказанное значение;
z означает 0, 1, 2 или 3;
R(19) означает CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH2OH,
где R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, CvH2v-CF3 или CwH2w-фенил,
причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
v означает 0, 1, 2 или 3;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
R(4) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или CF3;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;
R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода; или
R(30) и R(31) вместе означают цепь из 2 метиленовых групп;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),
где Х означает атом кислорода или атом серы; R(1) означает C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);
причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают СхН2х-R(14),
где х означает 0, 1, 2, 3 или 4,
причем х не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);
R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3 или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; и R(13) означает атом водорода;
R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;
R(3) означает CHR(18)R(19),
где R(18) означает атом водорода или CzH2z-R(16),
причем R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 атомами углерода, CF3, OR(17), SO2CH3, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,
причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; z означает 0, 1, 2 или 3;
R(19) означает CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH2OH,
где R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, CvH2v-CF3 или CwH2w-фенил,
причем фенильное кольцо не замещено или замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
v означает 0, 1, 2 или 3;
w означает 0, 1, 2 или 3;
R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;
R(4) означает атом водорода, алкил с 1 или 2 атомами углерода;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;
R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли. В высшей степени предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),
где Х означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13),
причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают СхН2х-R(14),
где х означает 0, 1, 2, 3 или 4;
R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, SO2CH3, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы; и
R(13) означает атом водорода;
R(2) означает атом водорода или метил;
R(3) означает СyH2y-R(16),
где у означает 0, 1, 2, 3 или 4, причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17);
R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17), SO2CH3, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода,
причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF3, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил,
причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;
R(4) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;
R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
В частности, особо предпочтительны соединения формулы (Ia) или (Ib),
где R(1) означает C(O)OR(9), SO2R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);
причем R(9), R(10), R(11) и R(12) независимо друг от друга означают СхН2х-R(14),
где х означает 0, 1, 2 или 3;
R(14) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, CF3, фенил или пиридил,
причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, алкила с 1, 2, 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; и
R(13) означает атом водорода;
R(2) означает атом водорода;
R(3) означает СyH2y-R(16),
где у означает 0, 1 или 2; R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, CF3, фенил или пиридил,
причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF3, OCF3, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;
R(4) означает атом водорода;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, CF3, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода;
R(30) и R(31) независимо друг от друга означают атом водорода или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Прежде всего, в особенности предпочтительны соединения формулы (Ia) и формулы (Ib),
где Х означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11),
причем R(9) и R(11) независимо друг от друга означают СхН2х-R(14),
где х означает 0, 1, 2 или 3;
R(14) означает циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода или фенил,
причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, алкила с 1, 2, 3 атомами углерода или алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;
R(2) означает атом водорода;
R(3) означает СyH2y-R(16),
где у означает 0, 1 или 2;
R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил,
причем фенил и пиридил не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF3, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;
R(4) означает атом водорода;
R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают F, Cl, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксил с 1, 2 атомами углерода;
R(30) и R(31) означают атомы водорода;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор являются неизвестными. Они воздействуют на так называемый Kv1.5-калиевый канал и ингибируют обозначаемый как "сверхбыстро активирующийся замедленный очиститель" калиевый поток в человеческом предсердии. Поэтому соединения в высшей степени пригодны в качестве нового типа антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (предсердная фибрилляция, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).
Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий являются чаще всего продолжительными мерцательными аритмиями. Их появление возрастает с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает примерно 1 миллион американцев ежегодно и приводит к более, чем 80000 случаям кровоизлияний в мозг каждый год в США. Принятые в настоящее время антиаритмические средства класса I и класса III снижают скорость появления вновь AF, однако, из-за их потенциальных проаритмических побочных действий находят только ограниченное применение. Поэтому в медицине существует большая необходимость в создании лучших лекарственных средств для лечения мерцательных аритмий (S. Nattel, Am. Heart. J., 130, 1094-1106 (1995): "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Обнаружено, что в большинстве случаев наджелудочковые аритмии "подведомственны" так называемой "циркуляции" (повторному возвращению) волн возбуждения. Такие "циркуляции возбуждения" наступают тогда, когда сердечная ткань обладает медленной проводимостью и одновременно короткими рефрактерными периодами. Увеличение миокардиального рефрактерного времени за счет удлинения потенциала действия представляет собой признанный механизм прекращения аритмий, соответственно, предотвращения их появления (T.J. Colatsky и др. Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990): "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Продолжительность потенциала действия определяется по существу объемом реполяризующих К+-потоков, которые вытекают через различные К+-каналы из клетки. Особенно большое значение при этом приписывают так называемому "замедленному очистителю" IK, который состоит из 3 различных компонентов: IKr, IKs и IKur.
Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, дофетилид, Е4031 и d-соталол) преобладающе или исключительно блокируют быстро активирующийся калиевый канал IKr, который можно обнаружить как в клетках человеческого желудочка (сердца), так и в предсердии. Однако показано, что эти соединения при незначительных или нормальных частотах сердечных сокращений обладают повышенным проаритмическим риском, причем в особенности наблюдают аритмии, которые называют пируэтной аритмией (D.M. Roden. Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993): "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Наряду с этим высоким, отчасти смертельным риском при низкой частоте, для блокаторов IKr установлено ухудшение эффективности в условиях тахикардии, при которой непосредственно необходимо воздействие ("отрицательная зависимость при применении").
В то время как некоторые из этих недостатков, быть может, можно ликвидировать с помощью блокаторов медленно активирующегося компонента (IKs), их эффективность до сих пор не доказана, так как неизвестны никакие клинические исследования блокаторов IKs-канала.
"Особенно быстро" активирующийся и очень медленно инактивирующийся компонент замедленного очистителя IKur (="сверхбыстро активирующийся замедленный очиститель"), который соответствует Kv1.5-каналу, играет особенно большую роль в отношении продолжительности реполяризации в человеческом предсердии. Ингибирование калиевого потока кнаружи IKur, таким образом, по сравнению с ингибированием IKr, соответственно, IKs, представляет собой особенно эффективный способ удлинения предсердного потенциала действия и, таким образом, прекращения или предотвращения предсердных аритмий. Математические модели человеческого потенциала действия свидетельствуют о том, что положительный эффект блокады IKur должен быть выражен непосредственно в патологических условиях хронической предсердной фибрилляции (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research, 42, 477489 (1999): "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").
В противоположность IKr и IKs, которые также существуют в человеческом предсердии, IKur, правда, играет значительную роль в человеческом предсердии, но не в желудочке. Из-за этого при ингибировании IKur-потока, в противоположность блокаде IKr или IKs, с самого начала исключается риск проаритмического воздействия на желудочек (Z. Wang и др. Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993): "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li и др. Circ. Res., 78, 689-696 (1996): "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J. Amos и др. J. Physiol., 491, 31-50 (1966): "Differences between outward currents of human atrialand subepicardial ventricular myocytes").
Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IKur-потока, соответственно, Kv1.5-канала, до сих пор, однако, отсутствуют в продаже. Для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (как, например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), правда, описано блокирующиее действие на Kv1.5-канал, однако блокада Kv1.5 в этом случае представляет собой только побочное действие наряду с другими основными действиями веществ.
В международных заявках WO 98/04521 и WO 99/37607 заявляются аминоинданы и аминотетрагидронафталины в качестве блокаторов калиевых каналов, которые блокируют Kv1.5-канал. Также в международной заявке WO 00/12077 заявляются структурно родственные аминохроманы в качестве блокаторов Kv1.5. В международной заявке WO 99/62891 заявляются тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. В международных заявках WO 98/18475 и WO 98/18476 описывается применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать путем блокады IKur. Подобные соединения первоначально, однако, описаны +96 в качестве иммунодепрессантов (международная заявка WO 96/25936). Все соединения, описанные в вышеуказанных заявках, имеют структуру совершенно другого рода, чем предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения. В отношении всех, заявленных в вышеуказанных заявках соединений авторам настоящей заявки неизвестны никакие клинические данные.
В настоящее время неожиданно показано, что описанные в настоящей заявке арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот являются сильнодействующими блокаторами человеческого Kv1.5-канала. Поэтому их можно применять в качестве нового типа антиаритмических средств с особенно предпочтительным профилем безопасности. Соединения в особенности пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, как, например, мерцание или трепетание предсердий.
Соединения можно использовать для прекращения существующих мерцаний или трепетаний предсердий, для достижения снова синусового ритма (кардиоверсия). Сверх того, вещества снижают предрасположенность к возникновению новых явлений мерцания (достижение синусового ритма, профилактика).
Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор являются неизвестными.
В случае соединений формулы (I) в настоящем изобретении речь идет при этом всегда о соединениях формулы (Ia) и формулы (Ib).
Согласно изобретению, алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул СхН2х, СуН2у, CzH2z, CvH2v и CwH2w. Алкильные и алкиленовые остатки могут быть также линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например, в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Производимые от этих остатков двухвалентные остатки, как, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен, и т.д., являются примерами алкиленовых остатков.
Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3-11 атомами углерода являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил, и т.д.
В качестве N-содержащих гетероароматических остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода имеют значение в особенности 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, охватываются соответствующие N-оксиды этих соединений, следовательно, например, 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.
Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.
Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил.
Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении; дизамещенные в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях; тризамещенные в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Соответствующее, по смыслу, аналогично имеет значение также для N-содержащих гетероароматических остатков, тиофенового или фурильного остатка.
В случае двукратного или трехкратного замещения заместители могут быть одинаковыми или разными.
Когда R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH- и т.д., тогда эти остатки вместе с атомом азота согласно формуле (I) образуют 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и т.д.
Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению также относятся соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически применимые соли. Так, соединения формулы (I), включающие кислотные группы, например, одну или несколько СООН-групп, можно применять, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых или калиевых солей, или в виде солей щелочноземельных металлов, например, кальциевых или магниевых солей, или в виде аммониевых солей, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы (I), которые включают одну или несколько основных, то есть, протонируемых, групп или содержат один или несколько основных гетероциклов, можно применять также в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы (I) содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то наряду с указанными солевыми формами к изобретению относятся также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли можно получать из соединений формулы (I) обычными способами, например, путем объединения с кислотой или с основанием, в растворителе или диспергаторе или также путем анионного обмена из других солей.
Соединения формулы (I) при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерных формах. Если соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических центров, то они независимо друг от друга имеют S- или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например, энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например, энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Следовательно, к изобретению относятся, например, энантиомеры в форме чистых энантиомеров, как в виде лево-, так и в виде правовращающих антиподов, и также в форме смесей обоих энантимеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Отдельные стереоизомеры можно получать, в желательном случае, путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода, настоящее изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (I).
Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) получают различными химическими способами, которые также относятся к настоящему изобретению. Некоторые типичные пути получения представлены на нижеприведенных схемах 1-4. Х и остатки R(1)-R(7), R(30) и R(31), соответственно, имеют вышеуказанные значения, если, далее, не указано ничего другого.
Так, например, соединение формулы (Ib) получают согласно схеме 1 (способ А) или схеме 2 (способ В). Аналогичным образом можно получать соединения формулы (Ia) при использовании соответствующих галогенидов формулы (IIIa) (структуру см. в схеме 4).
Figure 00000006
Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы (IVb) можно получать путем катализируемой палладием реакции сочетания по Suzuki (которую можно осуществлять, например, в присутствии Pd[P(C6H5)3]4 в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя) ароматического галогенида формулы (IIIb) с ароматической бороновой кислотой формулы (II). Когда R(9) означает легко отщепляющийся остаток, как, например, трет-бутил или бензил, можно получать соединения формулы (Vb), которые затем путем введения во взаимодействие с реагентами R(1)-Z и/или R(2)-Y можно переводить в соединения формулы (I). Взаимодействия соединений формулы (Vb) c соединениями формулы R(1)-Z соответствуют известному превращению амина в амид карбоновой кислоты, амид сульфокислоты, карбамат, производное мочевины или тиомочевины. Остаток Z при этом означает пригодную нуклеофугную удаляемую группу, как, например, F, Cl, Br, имидазолил, О-сукцинимидную группу.
Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает C(O)OR(9), следовательно, карбаматов, например, используют соединения формулы R(1)-Z, в которых Z означает атом хлора или О-сукцинимидную группу, следовательно, хлорформиаты или сукцинимидкарбонаты.
Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает SO2R(10), следовательно, сульфонамидов, используют, как правило, соединения формулы R(1)-Z, в которых Z означает атом хлора, следовательно, хлорангидриды сульфокислот.
Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает COR(11), следовательно, амидов карбоновых кислот, используют, например, соединения формулы R(1)-Z, в которых Z означает атом хлора, имидазол или ацетоксигруппу, следовательно, хлорангидриды карбоновых кислот, имидазолиды карбоновых кислот или смешанные ангидриды. Однако также можно использовать свободные кислоты формулы R(1)-OH в присутствии пригодных конденсирующих средств, как карбодиимиды или TFFH.
Для получения соединений формулы (Ib), в которых R(1) означает CONR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13), следовательно, мочевин или тиомочевин, вместо соединений формулы R(1)-Z можно использовать также соединения формулы R(12)N(=C=O), соответственно, R(12)N(=C=S), следовательно, изоцианаты или тиоизоцианаты.
Figure 00000007
Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы (VIIIb) можно получать путем катализируемой палладием реакции сочетания по Suzuki ароматического бромида или иодида формулы (VIIb) с ароматической бороновой кислотой формулы (II). Гидролиз сложного эфира с помощью LiOH приводит к свободным кислотам формулы (IXb), которые путем реакции сочетания с аминами NHR(3)R(4) можно переводить в бисарилы формулы (IVb). Как показано в схеме 1, отщепление лабильной группы R(9) приводит к соединениям формулы (Vb), которые далее можно превращать в соединения формулы (Ib). Аналогичным образом можно получать соединения формулы (Ia) путем применения соответствующих галогенидов формулы (VIIa) (структуру см. в схеме 4).
Вышеуказанные взаимодействия соединений формул (IXb) с аминами формулы HNR(3)R(4) соответствуют известному превращению карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты. Для осуществления этих реакций в литературе описаны многочисленные способы. Особенно предпочтительно их можно осуществлять путем активирования карбоновой кислоты, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCC) или N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (EDC), в случае необходимости, при добавке гидроксибензотриазола (HOBt) или диметиламинопиридина (DMAP). Однако также сначала можно синтезировать известными способами реакционноспособные производные кислот, например, хлорангидриды кислот, путем введения во взаимодействие карбоновых кислот формулы (IX) либо с неорганическими галоидангидридами кислот, как, например, SOCl2, либо с имидазолидами кислот путем взаимодействия с карбонилдиимидазолом, которые затем, в случае необходимости, при добавке вспомогательного основания, вводят во взаимодействие с аминами формулы HNR(3)R(4).
Figure 00000008
Необходимые в способах А и В ароматические бороновые кислоты формулы (II) можно синтезировать из ароматических соединений или ароматических галогенидов формулы (VI) путем введения лития в о-положение или за счет обмена галогена на металл с последующим введением во взаимодействие с триметиловым эфиром борной кислоты (или другим сложным триэфиром борной кислоты) и последующим кислотным гидролизом.
Figure 00000009
Используемые в способе В галогениды формул (VIIa) и (VIIb) синтезируют по известным из литературы методикам, их легко получать общепринятыми способами этерификации из известных из литературы кислот формулы (Х). Используемые в способе А ароматические орто-галогенамиды формулы (IIIa) и формулы (IIIb) получают согласно схеме 4 из сложных эфиров формулы (VIIa) и формулы (VIIb) после гидролиза до кислот формул (Ха) и (Xb) путем реакции сочетания с аминами NHR(3)R(4). Образования амидной связи можно достигать способами, описанными выше в случае превращения соединений формулы (IXb) в соединения формулы (IVb).
В случае всех способов может оказаться необходимым на определенных стадиях реакции временно защищать функциональные группы. Такие способы введения защитных групп известны специалисту. Выбор защитной группы для используемых функциональных групп и способы их введения и отщепления описаны в литературе и, в случае необходимости, без затруднений могут быть приспособлены к конкретному случаю.
Предлагаемые согласно изобретению соединения формул (Ia) и (Ib) и их физиологически приемлемые соли можно применять в случае животного, предпочтительно млекопитающего, и в особенности человека, в качестве лекарственных средств индивидуально, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формул (Ia) и (Ib) и их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве лекарственных средств, их применение для лечения и профилактики указанных картин заболеваний и их применение для получения лекарственных средств для этих целей и лекарственных средств с блокирующим К+-каналы действием. Далее, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции обычно содержат 0,1-90 масс.% соединений формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или их физиологически приемлемых солей. Фармацевтические композиции можно получать само по себе известным образом. Для этого соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или их физиологически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в сочетании с другими биологически активными лекарственными средствами доводят до пригодной формы применения или дозировочной формы, которую затем можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине человека или животного.
Лекарственные средства, которые содержат предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и/или их физиологически приемлемые соли, можно вводить перорально, парентерально, например, внутривенно, ректально, путем ингаляции или локально, причем предпочтительное введение в конкретном случае зависит, например, от соответствующей картины проявления излечиваемого заболевания.
Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной готовой лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразующими средствами, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, способствующие растворению вещества, средства для достижения депо-эффекта, буферирующие вещества или красители.
Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) для достижения предпочтительного терапевтического действия можно также комбинировать с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, в случае лечения сердечно-сосудистых заболеваний возможны предпочтительные комбинации с активными в отношении сердечно-сосудистой системы веществами. В качестве такого типа предпочтительных для сердечно-сосудистых заболеваний компонентов комбинации используют, например, другие антиаритмические средства, так, антиаритмические средства класса I, класса II или класса III, как, например, блокаторы IKs- или IKr-канала, например, дофетилид, или, далее, снижающие кровяное давление вещества, как АСЕ-ингибиторы (например, эналаприл, каптоприл, рамиприл), антагонисты ангиотензина, активаторы К+-канала, а также блокаторы α- и β-рецепторов, однако, также симпатомиметические и адренергически действующие соединения, также как ингибиторы Na+/H+-обмена, антагонисты кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие положительно инотропно действующие вещества, как, например, гликозиды наперстянки, или диуретики.
Для пероральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодную форму применения, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом композицию можно получать как в виде сухого, так и также в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир. В качестве растворителей для водных или спиртовых растворов используют, например, воду, этанол или растворы сахаров или их смеси. Другими вспомогательными веществами, также для других форм применения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Для подкожного или внутривенного введения, активные соединения, в желательном случае, с помощью обычных для этой цели веществ, как способствующие растворению вещества, эмульгаторы или других вспомогательных веществ, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) и их физиологически приемлемые соли можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления препаратов для инъекций или инфузий. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смеси из этих различных указанных растворителей. В качестве фармацевтической композиции для введения в виде аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ формулы (Ia) и формулы (Ib) или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, как, в особенности, этанол или вода, или смеси таких растворителей. При необходимости композиция также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации от примерно 0,1 масс.% до 10 масс.%, в особенности от примерно 0,3 масс.% до 3 масс.%.
Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (Ia) и формулы (Ib), соответственно, его физиологически приемлемых солей, зависит от конкретного случая и должна быть адаптирована, как обычно, для оптимального действия в условиях конкретного случая. Так, она зависит, естественно, от частоты введения и силы и продолжительности действия используемых, соответственно, для терапии или профилактики соединений, однако, также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности излечиваемого человека или животного, и от того, проводят ли лечение профилактически или в период обострения заболевания. Обычно суточная доза соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) в случае введения пациенту массой примерно 75 кг составляет от 0,001 мг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела. Дозу можно вводить в виде разовой дозы или разделять на несколько, например, две, три или четыре, разовых доз. В особенности при лечении случаев обострения нарушений сердечного ритма, например, в отделении интенсивной терапии, может оказаться также предпочтительным парентеральное введение путем инъекции или инфузии, например, путем длительного внутривенного вливания.
Экспериментальная часть
Список сокращений:
Вос трет-Бутилоксикарбонил
CDI Карбонилдиимидазол
DCC Дициклогексилкарбодиимид
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF N,N-диметилформамид
DME 1,2-диметоксиэтан
EDC N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид
HOBt 1-гидрокси-1Н-бензотриазол
Ме Метил
MeLi Метиллитий (в гексане)
BuLi Бутиллитий (в пентане)
RP-HPLC ВЭЖХ с обращенной фазой
THF Тетрагидрофуран
TFFH Тетраметилфторамидинийгексафторфосфат
ES+ Ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов
FAB Бомбардировка быстрыми атомами
Синтез бороновых кислот формулы (II)
Бороновые кислоты синтезируют согласно схеме 3 - их синтез демонстрируется на примере нескольких соединений:
2-(трет-Бутоксикарбониламинометил)фенилбороновая кислота (соединение 1)
Figure 00000010
N-Boc-2-бромбензиламина в количестве 5,72 г (20 ммоль) в атмосфере аргона растворяют в тетрагидрофуране, охлаждают до температуры -78оС, смешивают с 13,75 мл 1,6 М раствора метиллития в гексане (22 ммоль), спустя 1 час, смешивают с 28 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане (42 ммоль) и после выдерживания в течение следующего часа при температуре -78оС добавляют 9,0 мл (80 ммоль) триметилового эфира борной кислоты. После нагревания до комнатной температуры смешивают с разбавленной соляной кислотой до значения рН 6, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат. Получают 5,1 г (100%) твердой пены светло-желтого цвета.
Масс-спектр (FAB; образец смешивают с глицерином): m/z=308 (M+57); 252 (M+1).
(R)-2-(1-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)фенилбороновая кислота (соединение 2)
Figure 00000011
2,2 г (10 ммоль) N-Boc-(R)-фенетиламина растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают до температуры -78оС и по каплям смешивают с 14 мл 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане (21 ммоль). В течение 2 часов нагревают до температуры -20оС, затем добавляют 4,5 мл (40 ммоль) триметилового эфира борной кислоты и нагревают до комнатной температуры. Раствор охлаждают до температуры 0оС, подкисляют с помощью 10%-ной HCl до значения рН 6, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. Получают 2,0 г (75%) твердой пены светло-желтого цвета, которую используют без дальнейшей очистки.
Масс-спектр (FAB; образец смешивают с глицерином): m/z=322 (M+57); 266 (M+1).
Синтез ароматических галогенидов формул (IIIa), (IIIb)
Общая методика синтеза соединений формул (VIIa), (VIIb) с помощью тионилхлорида:
2,5 ммоль кислоты формулы (Х) вместе с 3 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и затем концентрируют. Сырой продукт реакции дважды выпаривают совместно с толуолом, обрабатывают с помощью 12,5 мл дихлорметана и смешивают с 3 ммоль амина NHR(3)R(4) и 5,5 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи, промывают раствором NaHCO3, сушат и концентрируют. Получают 1,5-2,5 ммоль целевого амида формулы (III), который можно использовать без дальнейшей очистки.
Амиды формул (IIIa), (IIIb), получаемые согласно общей методике синтеза:
Соединение Структура Масс-спектр (ES+): m/z=
3
Figure 00000012
 308 (М+1)
4
Figure 00000013
 364 (М+1)
5
Figure 00000014
 260 (М+1)
6
Figure 00000015
 316 (М+1)
7
Figure 00000016
 316 (М+1)
8
Figure 00000017
 260 (М+1)
9
Figure 00000018
 380 (М+1)
10
Figure 00000019
 324 (М+1)
11
Figure 00000020
 276 (М+1)
12
Figure 00000021
 380 (М+1)
13
Figure 00000022
 324 (М+1)
Синтез арилированных амидов фуран- и тиофенкарбоновых кислот путем катализируемой палладием реакции сочетания по Suzuki с образованием соединений формул (IVa) и (IVb)
Общая методика синтеза
К насыщенному аргоном 1,2-диметоксиэтану (10 мл/ммоль бромида формулы (IIIa), формулы (IIIb)) добавляют 0,05 экв. тетракистрифенилфосфинпалладия и 1 экв. соответствующего бромида формулы (IIIa), формулы (IIIb). Спустя 10 минут добавляют 1,5 экв. соответствующей бороновой кислоты формулы (II) и, наконец, 2 экв. 2 М раствора карбоната натрия. Кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 часов, охлаждают и разбавляют дихлорметаном. Смесь промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают путем хроматографии. При очистке с помощью RP-HPLC основные соединения выделяют в виде трифторацетатов.
Пример арилированного амида тиофенкарбоновой кислоты формулы (IVa)
Пример 1
трет-Бутиловый эфир {2-[2-(3-метилбутилкарбамоил)тиофен-3-ил]бензил}карбаминовой кислоты
Figure 00000023
10 мл 1,2-Диметоксиэтана насыщают аргоном, добавляют 58 мг (0,05 ммоль) Pd[P(C6H5)3]4 и 276 мг (1 ммоль) 3-метилбутиламида 3-бромтиофен-2-карбоновой кислоты. Спустя 10 минут, добавляют 377 мг (1,5 ммоль) 2-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и, наконец, 1 мл 2 М раствора карбоната натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 18 часов, после охлаждения разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу (вязкое масло черного цвета) сушат, концентрируют и хроматографически очищают путем RP-HPLC. Получают 51 мг (13%) вязкого бесцветного масла. Масс-спектр (ES+): m/z=403 (M+1); 303 (M-99). 1Н-ЯМР (CDCl3): δ=7,55-7,21 (5Н, м), 6,90 (1Н, д, J=4,8 Гц), 5,58 (1Н, уш. с), 4,82 (1Н, уш. с), 4,10 (2Н, д, J=6,2 Гц), 3,18 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,16 (1Н, м), 1,07 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 0,75 (6Н, д, J=6,2 Гц).
Дальнейшие примеры арилированных амидов фуран- и тиофенкарбоновых кислот формулы (IVa) и (IVb) (по способу А):
Соответственно вышеуказанной общей методике синтезируют соединения согласно следующим примерам:
Соединение Структура Масс-спектр (ES+): m/z=
2
Figure 00000024
 459 (М+1)
3
Figure 00000025
 443 (М+1)
4
Figure 00000026
 387 (М+1)
5
Figure 00000027
 459 (М+1)
6
Figure 00000028
 403 (М+1)
7
Figure 00000029
 443 (М+1)
8
Figure 00000030
 387 (М+1)
9
Figure 00000031
 442 (М+1)
10
Figure 00000032
 386 (М+1)
Отщепление защитной Вос-группы с образованием аминов (схемы 1 и 2)
Общая методика синтеза
1 экв. N-Boc-соединения растворяют в дихлорметане/трифторуксусной кислоте (3/1; 10 мл/ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем концентрируют в ротационном испарителе и выпаривают совместно с толуолом. Амины формулы (V) без дальнейшей очистки используют для дальнейших превращений. Все соединения охарактеризовываются с помощью масс-спектрометрии.
Взаимодействие аминов формулы (V) с различными реагентами с образованием целевых соединений формулы (I)
Общая методика превращения в карбаматы формулы (I)
1 экв. амина формулы (V) растворяют в дихлорметане (примерно 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) триэтиламина и 1,2 экв. сукцинимидилкарбоната (или, на выбор, соответствующего хлорформиата) и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и, если необходимо, очищают с помощью RP-HPLC.
Пример 11
Бензиловый эфир {2-[2-(3-метилбутилкарбамоил)тиофен-3-ил]бензил}карбаминовой кислоты
Figure 00000033
27 мг (0,09 ммоль) (3-метилбутил)амида 3-(2-аминометилфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл безводного дихлорметана, смешивают с 10 мг (0,1 ммоль) триэтиламина и 24 мг (0,1 ммоль) бензилоксикарбонилоксисукцинимида. Через 18 часов разбавляют с помощью 20 мл дихлорметана, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и органическую фазу сушат и концентрируют. После очистки с помощью RP-HPLC получают 27 мг (70%) бесцветного вещества. Масс-спектр (ES+): m/z=437 (М+1). 1Н-ЯМР (CDCl3): δ=7,54-7,24 (10Н, м), 6,90 (1Н, д, J=4,8 Гц), 5,52 (1Н, уш. с), 5,05 (3Н, уш. с), 4,17 (2Н, д, J=6,2 Гц), 3,16 (2Н, м), 1,14 (1Н, м), 1,07 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 0, 73 (6Н, д, J=6,2 Гц).
Дальнейшие примеры соединений, получаемых соответственно (вышеуказанной) методике:
Соединение Структура Масс-спектр (ES+): m/z=
12
Figure 00000034
 493 (М+1)
13
Figure 00000035
 421 (М+1)
14
Figure 00000036
 477 (М+1)
15
Figure 00000037
 437 (М+1)
16
Figure 00000038
 493 (М+1)
17
Figure 00000037
 421 (М+1)
18
Figure 00000039
 477 (М+1)
19
Figure 00000040
 477 (М+1)
Общая методика превращения в амиды формулы (I)
А) 1 экв. амина формулы (V) растворяют в дихлорметане (примерно 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина и 1,2 экв. хлорангидрида кислоты и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и, если необходимо, очищают с помощью RP-HPLC.
В) 1 экв. амина формулы (V) растворяют в дихлорметане (примерно 10 мл/ммоль), смешивают с 1,2 экв. (2,2 экв. при использовании трифторацетата) диизопропилэтиламина, 1,2 экв. кислоты и 1,2 экв. TFFH и перемешивают в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и, если необходимо, очищают с помощью RP-HPLC.
Примеры соединений, получаемых согласно общей методике работы А или В:
Соединение Структура Масс-спектр (ES+): m/z=
20
Figure 00000041
 435 (М+1)
21
Figure 00000042
 491 (М+1)
22
Figure 00000043
 451 (М+1)
23
Figure 00000044
 507 (М+1)
24
Figure 00000045
 451 (М+1)
25
Figure 00000046
 507 (М+1)
26
Figure 00000047
 435 (М+1)
27
Figure 00000048
 491 (М+1)
28
Figure 00000049
 435 (М+1)
29
Figure 00000050
 491 (М+1)
Фармакологические исследования
Kv1.5-каналы человека экспрессировали в Xenopus ооцитов. Для этого сначала ооциты выделяли из Xenopus laevis и дефолликулировали. Затем в эти ооциты инъецировали in vitro синтезированную, кодирующую Kv1.5 РНК. После экспрессии Kv1.5-протеина в течение 1-7 дней измеряли Kv1.5-потоки в ооцитах по методу фиксированного напряжения смещения с использованием двух микроэлектродов. Kv1.5-каналы при этом, как правило, активировали с помощью длящихся 500 миллисекунд скачков напряжения на 0 мВ и 40 мВ. Ванну промывали раствором следующего состава: 96 ммоль NaCl; 2 ммоль KCl; 1,8 ммоль CaCl2; 1 ммоль MgCl2; 5 ммоль HEPES (оттитровано с помощью NaOH до рН 7,4). Эти эксперименты осуществляли при комнатной температуре. Для сбора данных и анализа использовали усилитель Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, США) и преобразователь MacLab D/A и программное обеспечение (ADInstruments, Castle Hill, Австралия). Предлагаемые согласно изобретению вещества тестировали, тем, что их добавляли в электролит в различных концентрациях. Действия веществ рассчитывали в виде ингибирования в процентах контрольного потока Kv1.5, который получали, когда в раствор не добавляли никакого вещества. Данные затем экстраполировали с помощью уравнения Хилла для определения ингибирующих концентраций ИК50 (ингибирующая на 50% концентрация) для соответствующих веществ.
Таким образом, для нижеуказанных соединений определены следующие значения ИК50:
Пример ИК50
[мкмоль]		 Пример ИК50
[мкмоль]		 Пример ИК50
[мкмоль]		 Пример ИК50
[мкмоль]
1 4 2 5 3 9 4 10
5 3,1 6 <100 7 10 8 5,2
9 <100 10 <100 11 3 12 2
13 5,6 14 <100 15 1,2 16 1,9
17 2,2 18 5,2 19 <100 20 <100
21 3,9 22 1,7 23 1,2 24 2,2
25 1,5 26 3,9 27 6,6 28 <100
29 4,2            

Claims (11)

1. Арилированные амиды фуран- или тиофенкарбоновых кислот формул Ia и Ib:
Figure 00000051
Figure 00000052
где
Х означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);
причем R(9) и R(11)
независимо друг от друга означают CxH2x-R(14), где
x означает 0, 1, 2 или 3,
причем R(14) означает фенил,
причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;
R(2) означает атом водорода;
R(3) означает CyH2y-R(16), где
y означает 0, 1 или 2,
R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, причем фенил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I;
R(4) означает атом водорода;
R(5), R(6) и R(7) означают атом водорода;
R(30) и R(31) означают атом водорода;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по п.1, где
Х означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);
причем R(9) и R(11)
независимо друг от друга означают CxH2x-R(14), где
x означает 0, 1, 2 или 3,
причем R(14) означает фенил,
причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;
R(2) означает атом водорода;
R(3) означает CyH2y-R(16), где
y означает 0, 1 или 2,
R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl;
R(4) означает атом водорода;
R(5), R(6) и R(7) означают атом водорода;
R(30) и R(31) означают атом водорода;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по п.1 или 2,
где
X означает атом кислорода или атом серы;
R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);
причем R(9) и R(11)
независимо друг от друга означают СхН2х-R(14), где
x означает 0, 1, 2 или 3,
причем R(14) означает фенил,
причем фенил не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;
R(2) означает атом водорода;
R(3) означает CyH2y-R(16), где
y означает 0, 1 или 2,
R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, причем фенил не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl;
R(4) означает атом водорода;
R(5), R(6) и R(7) означают атом водорода;
R(30) и R(31) означают атом водорода;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по одному или нескольким пп.1-3 и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмической активностью.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (Ia) или (Ib) по одному или нескольким пп.1-4 и/или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.
6. Применение соединения формулы (Ia) и формулы (Ib) по одному или нескольким пп.1-4 и/или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства с блокирующим К+-канал действием для лечения или профилактики опосредованных К+-каналом заболеваний.
7. Применение по п.6 для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые можно ликвидировать за счет удлинения потенциала действия.
8. Применение по п.6 для лечения или профилактики аритмий, обусловленных возвратным возбуждением.
9. Применение по п.6 для лечения или профилактики наджелудочковых аритмий.
10. Применение по п.6 для лечения или профилактики предсердной фибрилляции или предсердного трепетания.
11. Применение по п.6 для прекращения предсердной фибрилляции или предсердного трепетания (кардиоверсия).
RU2003121236/04A 2000-12-12 2001-11-29 Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием RU2275366C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10061876.6 2000-12-12
DE10061876A DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2000-12-12 Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003121236A RU2003121236A (ru) 2004-12-27
RU2275366C2 true RU2275366C2 (ru) 2006-04-27

Family

ID=7666837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003121236/04A RU2275366C2 (ru) 2000-12-12 2001-11-29 Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6982279B2 (ru)
EP (1) EP1349846B1 (ru)
JP (1) JP4252798B2 (ru)
KR (1) KR20030061846A (ru)
CN (1) CN1225463C (ru)
AR (1) AR032781A1 (ru)
AT (1) ATE288906T1 (ru)
AU (2) AU2002235743B2 (ru)
BR (1) BR0116084A (ru)
CA (1) CA2431095A1 (ru)
CZ (1) CZ20031633A3 (ru)
DE (2) DE10061876A1 (ru)
DK (1) DK1349846T3 (ru)
EE (1) EE05306B1 (ru)
ES (1) ES2236335T3 (ru)
HR (1) HRP20030469A2 (ru)
HU (1) HUP0303665A3 (ru)
IL (2) IL156314A0 (ru)
MX (1) MXPA03004770A (ru)
NO (1) NO329163B1 (ru)
NZ (1) NZ526383A (ru)
PL (1) PL362410A1 (ru)
PT (1) PT1349846E (ru)
RS (1) RS50336B (ru)
RU (1) RU2275366C2 (ru)
SK (1) SK287464B6 (ru)
TW (1) TWI288134B (ru)
WO (1) WO2002048131A1 (ru)
ZA (1) ZA200304091B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
PL395097A1 (pl) * 2001-06-11 2011-10-10 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Sposób wytwarzania związku o wzorze A stanowiącego pochodną tiofenu
ES2345438T3 (es) * 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
EP2546246A3 (en) 2005-05-13 2013-04-24 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1909572A4 (en) * 2005-07-22 2010-09-08 Merck Sharp & Dohme POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ITMI20071971A1 (it) * 2007-10-10 2009-04-11 Altergon Sa Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
KR101724161B1 (ko) 2008-08-27 2017-04-06 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
MY161598A (en) * 2009-01-30 2017-04-28 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{ (1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl} -5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
US8618307B2 (en) 2009-09-16 2013-12-31 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2576532B1 (en) 2010-06-07 2018-07-18 Novomedix, LLC Furanyl compounds and the use thereof
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
HK1201455A1 (en) 2012-01-27 2015-09-04 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN103012381B (zh) * 2013-01-10 2015-01-07 山东大学 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用
KR101721490B1 (ko) * 2014-07-30 2017-03-30 한국생명공학연구원 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141946C1 (ru) * 1993-05-17 1999-11-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гуанидина, способ их получения, способ ингибирования na+/h+ - обмена в клетках

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6013664A (en) * 1996-11-27 2000-01-11 Bayer Aktiengesellschaft Microbicidal agents based on thiophene-2-carboxylic acid derivatives
AU734786B2 (en) * 1997-08-05 2001-06-21 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
CN1143855C (zh) * 1997-12-19 2004-03-31 舍林公开股份有限公司 作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU2300699A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
JP2002517385A (ja) 1998-06-05 2002-06-18 イカゲン インク． カリウムチャネル阻害剤
WO2000012077A1 (en) 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
EP1187825A1 (en) * 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6562816B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141946C1 (ru) * 1993-05-17 1999-11-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гуанидина, способ их получения, способ ингибирования na+/h+ - обмена в клетках

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002235743B2 (en) 2006-07-20
CN1225463C (zh) 2005-11-02
EP1349846A1 (de) 2003-10-08
CZ20031633A3 (cs) 2003-08-13
ES2236335T3 (es) 2005-07-16
US20040068120A1 (en) 2004-04-08
RS50336B (sr) 2009-11-10
WO2002048131A1 (de) 2002-06-20
YU42503A (sh) 2006-05-25
NZ526383A (en) 2004-11-26
IL156314A (en) 2008-12-29
NO329163B1 (no) 2010-08-30
NO20032535D0 (no) 2003-06-04
ATE288906T1 (de) 2005-02-15
KR20030061846A (ko) 2003-07-22
CA2431095A1 (en) 2002-06-20
BR0116084A (pt) 2003-10-14
HUP0303665A3 (en) 2005-02-28
DE50105337D1 (de) 2005-03-17
EE200300240A (et) 2003-08-15
HRP20030469A2 (en) 2005-04-30
MXPA03004770A (es) 2003-09-10
EP1349846B1 (de) 2005-02-09
HK1061850A1 (en) 2004-10-08
AU3574302A (en) 2002-06-24
CN1479734A (zh) 2004-03-03
DK1349846T3 (da) 2005-05-30
IL156314A0 (en) 2004-01-04
PT1349846E (pt) 2005-05-31
ZA200304091B (en) 2004-04-23
JP4252798B2 (ja) 2009-04-08
DE10061876A1 (de) 2002-06-20
US6982279B2 (en) 2006-01-03
PL362410A1 (en) 2004-11-02
SK7252003A3 (en) 2003-12-02
NO20032535L (no) 2003-07-29
EE05306B1 (et) 2010-06-15
HUP0303665A2 (hu) 2004-03-01
AR032781A1 (es) 2003-11-26
TWI288134B (en) 2007-10-11
SK287464B6 (sk) 2010-10-07
JP2004526680A (ja) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции
US20020193422A1 (en) Anthranilamides and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111130