[go: up one dir, main page]

CZ20031633A3 - Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20031633A3
CZ20031633A3 CZ20031633A CZ20031633A CZ20031633A3 CZ 20031633 A3 CZ20031633 A3 CZ 20031633A3 CZ 20031633 A CZ20031633 A CZ 20031633A CZ 20031633 A CZ20031633 A CZ 20031633A CZ 20031633 A3 CZ20031633 A3 CZ 20031633A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
groups
atoms
group
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20031633A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Peukert
Joachim Brendel
Horst Hemmerle
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20031633A3 publication Critical patent/CZ20031633A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká arylovaných amidů furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposavad známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, aktivující opožděný delayed rectifier), sloučeniny obzvláště označovaný jako „ultrarychle se usměrňovač („ultra-rapidly activating v lidské srdeční předsíni. Proto jsou vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových arytmií, např. atriálních fibrilací (AF) nebo atriálních flutterů.
Atriální fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou nejčastějšími neustávajícími srdečními arytmiemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulárních arytmií jsou tzv. „reentry vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a
Γ »· ····
- 2 současně velmi krátké refrakterní periody. Prodloužení refrakterní doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak ukončit arytmie resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači („delayed rectifier) IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, byl u IKr-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS) , nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle se aktivující a inaktivující komponenta opožděného usměrňovače rychle se aktivující opožděný usměrňovač; activating delayed rectifier), která odpovídá velmi pomalu IKur (= ultraultra-rapidly kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště • · · · · • 0 0 0 0 · 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 ·
00 00 velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibici IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytují také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu IKUr, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes).
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl.5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98 04 521 a WO 99 37 607 popisují aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje • e a · · «9 9 · ·
dokument WO 00 12 077 strukturně příbuzné aminochromany, V přihlášce WO 99 62 891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkové kanály. Přihlášky WO 98 18 475 a WO 98 18 476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKur. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresíva (WO 96 25 936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. O žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulárních arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilační příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposavad známé.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecných vzorců Ia a
Ib ·
·♦·· • · · · • · • · • ·
R(6)
O
(la) a ve kterých
X znamená atom kyslíku nebo
R(6) (Ib), atom síry;
R(l) znamená skupinu
C(O)NR(12)R(13) nebo
C(O)OR(9) ,
C(S)NR(12)R(13)
SO2R(10) ,
COR(ll) ,
R(9)
R(10), R(ll) a znamenají skupinu
R(12) nezávisle CxH2x-R(14) ;
jeden na druhém znamená 0, 1, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15) nebo S02~methylovou skupinu;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová
9999 • 9 9 · • ·
I 9 · · · skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
• · ··· · y znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02~methylovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahujíc! 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy • * 9 99 9 • · · · • · » · · · · fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19) ;
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
• φ ·· ·· ·» φφφφ ·« φφ · ♦ · ·· · • φ φ · φφφ ·· · • φ · φ φ · φφφφ φφφ φφφ φφ ·· * · ··
v znamená 0, b 2 nebo 3;
w znamená 0, i, 2 nebo 3;
R(2i; 1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu
obsahující 1, 2 , 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
nebo
R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -0-, -S-, -NH-, -N(methyl)- nebo
-N (benzyl)-;
R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
4
44 4
- 10 • 4 4· ·4
44 4 4 4
44 444
4 4 4 4 4 • 44 444 44 44
R(30) a R(31) společně znamenají atom kyslíku nebo řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich přípravy a jejich použití, zejména jako léčiv.
Výhodné jsou sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib, ve kterých
X znamená atom kyslíku nebo atom síry
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(O)NR(12)R(13) ;
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 •9 9999 • 9 9·
9 9
9 999
999 999 • 9 9 9
99
9
9 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny ;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny ;
R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, • ·· · přičemž y nemůže znamenat O, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02-methyiovou skupinu;
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, 0R(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, ·· 000 · • · 0 • 00
CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
nebo
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
R(16) nabývá významů uvedených výše;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21) , COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v—CF3 nebo CwH2w-f enylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
·« 9 99 9
9
9 9 9
9 w znamená O, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
nebo
R(30) a R(31) společně znamenají řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib, ve kterých znamená atom kyslíku nebo atom síry;
R(l) znamená skupinu C(0)0R(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahujíc! 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F2, CH2F, CHF2, 0R(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 *
• 99 · • 9« * ♦ 9 99 • · 9 9 9 • 9 999 9 9 • 9 9 9 0 · 0
9 9 0 0 0 0
99 9· nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16),
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, 0R(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované
- 17 •4 444 4
4 44 t V 4 4 4 » 4 ·4· 4 ·
I 4 4 4 4 4 · » 4 4 4 4 4 4
44 »· « nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnujici atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, suifamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfony1aminoskupiny;
R(17) znamená obsahující 1, cykloalkýlovou atom vodíku, alkylovou skupinu 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, OCF3, N02, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy atomy bromu, atomy jodu, CN, COO-methylové skupiny,
CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, suifamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21) , COOR(22) nebo CH2OH;
R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu,
• 9 99 9· 99 9 99 9
1» · 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 » 9 999 9 9 9 9
• 9 « 9 9 9 9 « 9 9
*9· «5· 99 «9 9« «9
přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylamino skupiny;
v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
• · · · jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecných vzorců la a Ib, ve kterých
X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, S02~methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové • ···· · fr · • · ···· ··· ··· ··· ·· €· ««ι ·· atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17);
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17),
S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
- 21 - .! • » • 9 0 • · · · • · · • 9 9 9 9 99 9999 9 9 9 9 9 9
• 9 · · • • · · 9 9 9 9 9 £ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny ;
R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• ♦ · · 9 9 ······
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9
Obzvláště výhodné jsou zejména sloučeniny obecných vzorců la a lb, ve kterých
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
C(0)NR(12)R(13);
R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(13) znamená atom vodíku;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou
skupinu nebo pyridylovou skupinu, pricemz jsou nesubstituované fenylová nebo jsou substituenty zvolenými fluoru, atomy chloru, skupiny obsahující 1, ze a pyridylová skupina substituované 1 nebo 2 skupiny zahrnující atomy skupiny CF3, OCF3, alkylové 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecných vzorců la a lb, ve kterých
X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(ll);
R(9) a R(ll) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14) ;
x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
R(14) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, • φ φ φ φ φ φφφφφφ φ < · φ φφφ φ φ · • φ φφφφφ φ φ · • · · · φ φ φφφ · φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ přičemž fenylová skupina je nesubstituované nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(2) znamená atom vodíku;
R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
y znamená 0, 1 nebo 2,
R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(4) znamená atom vodíku;
R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku;
jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu nejsou doposavad známé. Působí na tzv. draslíkový kanál Kvl.5 a inhibují draslíkový proud, aktivující opožděný delayed rectifier), sloučeniny obzvláště označovaný jako „ultrarychle se usměrňovač („ultra-rapidly activating v lidské srdeční předsíni. Proto jsou vhodné jako nové antiarytmické účinné látky, zejména k ošetřování a prevenci předsíňových arytmií, např. atriálních fibrilací (AF) nebo atriálních flutterů.
Atriální nej častěj šími fibrilace (AF) a atriální fluttery jsou neustávajícími srdečními arytmiemi. Výskyt se zvyšuje se zvyšujícím se věkem a často vede k fatálním následkům, jako je například mozková mrtvice. AF postihuje cca 1 milión Američanů ročně a vede každoročně k více než 80 000 případům mrtvice v USA. V současné době obvyklá antiarytmika třídy I a III snižují míru opětovného výskytu AF, nacházejí však kvůli svým potenciálním proarytmickým účinkům pouze omezené použití. Proto existuje vysoká lékařská potřeba vývoje lepších léčiv pro ošetřování atriálních arytmií (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 až 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation).
Ukázalo se, že příčinou většiny supraventrikulárních arytmií jsou tzv. „reentry vzruchové vlny. Tyto reentry se vyskytují poté, když srdeční tkáň vykazuje pomalou vodivost a současně velmi krátké refrakterní periody. Prodloužení refrakterní doby myokardu prostřednictvím prodloužení akčního potenciálu je uznávaným mechanismem, jak. ukončit arytmie resp. zabránit jejich výskytu (T. J. Colatsky a kol., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 až 140; „Potassium channels as target for antiarrhythmic drug action). Délka akčního potenciálu je určována především velikostí repolarizačních K+-proudů, které vytékají z buňky přes různé K+-kanály. Obzvláště velký význam se při tom připisuje tzv. „opožděnému usměrňovači („delayed rectifier) IK, který se skládá ze tří různých komponent: IKr, • · · · · * 999999 • · · · · » · · · ·
9 99999 99 9 t 9999999999
999 99 9 99 99 99 99
IKS a IKur.
Většina známých antiarytmik třídy III (např. dofetilid, E4031 a d-sotalol) blokuje převážně nebo výhradně rychle se aktivující draslíkový kanál IKr, který lze prokázat jak v buňkách lidské komory, tak v předsíni. Ukázalo se však, že tyto sloučeniny vykazují při nízkých nebo normálních srdečních frekvencích zvýšené proarytmické riziko, přičemž se pozorují zejména arytmie označované jako „torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B až 49B; „Current status of class III antiarrhytmic drug therapy). Kromě tohoto vysokého, zčásti smrtelného rizika při nižších frekvencích, byl u IKr-blokátorů zjištěn pokles účinnosti za podmínek tachykardie, za kterých je působení právě potřebné („negative use-dependence).
Zatímco některé tyto nevýhody by snad bylo možné překonat pomocí blokátorů pomalu se aktivující komponenty (IKS) , nebyla jejich účinnost doposud prokázána, protože nejsou známé žádné klinické studie s blokátory IKS kanálů.
„Obzvláště rychle se aktivující a velmi pomalu inaktivující komponenta opožděného usměrňovače IKur (= ultrarychle se aktivující opožděný usměrňovač; ultra-rapidly activating delayed rectifier), která odpovídá kanálu Kvl.5, hraje pro dobu trvání repolarizace v lidské předsíni obzvláště velkou roli. Inhibice IKur draslíkového proudu směrem ven tak představuje v porovnání s inhibicí IKr, respektive IKS, obzvláště účinný způsob prodloužení atriálního akčního potenciálu, a tím ukončení, respektive zabránění, atriálních arytmií. Matematické modely lidského akčního potenciálu ukazují, že by pozitivní účinek blokády IKur měl být obzvláště výrazný právě za patologických podmínek chronické atriální fibrilace (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477 až 489: „Ioníc targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical • « ·· · ♦ ······ • · · · · 9 * · · 9 • · 99999 99 · • 99 9 9 9« 9 • 99 999 99 99 99 99 remodeling: insights from a mathematical model).
Oproti IKr a IKS, které se vyskytuji také v lidské komoře, sice IKur hraje významnou roli v lidské předsíni, avšak nikoliv v komoře. Vzhledem k tomu je při inhibici proudu IKur, oproti blokádě IKr nebo IKS, riziko proarytmického působení na komoru již předem vyloučeno (Z. Wang a kol., Circ. Res. 73, 1993, 1061 až 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes; G.-R. Li a kol., Circ. Res. 78, 1996, 689 až 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes; G. J. Amos a kol., J. Physiol. 491, 1996, 31 až 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes) .
Antiarytmika, která účinkují prostřednictvím selektivní blokády proudu IKur, respektive kanálu Kvl.5, však doposud nejsou na trhu dostupná. U mnohých farmaceutických účinných látek (např. tedisamilu, bupivacainu nebo sertindolu) sice byl blokující účinek na kanál Kvl.5 popsán, zde však vždy blokáda Kvl. 5 představuje pouze vedlejší účinek vedle jiných hlavních účinků těchto látek.
Dokumenty WO 98 04 521 a WO 99 37 607 popisují aminoindany a aminotetrahydronaftaleny jako blokátory draslíkových kanálů, které blokují Kvl.5-kanál. Také jako Kvl.5-blokátory popisuje dokument WO 00 12 077 strukturně příbuzné aminochromany. V přihlášce WO 99 62 891 jsou popisovány thiazolidinony, které rovněž blokují draslíkové kanály. Přihlášky WO 98 18 475 a WO 98 18 476 popisují použití rozličných pyridazinonů a fosfinoxidů jako antiarytmik, které mají působit prostřednictvím blokády IKur. Stejné sloučeniny však byly původně popsány také jako imunosupresíva (WO 96 25 936). Všechny výše uvedené přihlášky popisují sloučeniny, které jsou strukturně zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu. O žádné ze sloučenin z výše uvedených přihlášek nejsou známa žádná • ♦ · · · · 00 0 00 0 00 ·0 · 0 0 00 0
0 0 0 000 0 0 0
0· β 0 00 0
000 0 0 0 00 0 0 0 * 00 klinická data.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin popisované v rámci předkládaného vynálezu jsou silnými blokátory lidského Kvl.5-kanálu. Proto je lze použít jako nová antiarytmika s obzvláště výhodným bezpečnostním profilem. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné zejména pro ošetřování supraventrikulárních arytmií, např. atriálních fibrilací a atriálních flutterů.
Sloučeniny lze použít k ukončení vyskytujících se atriálních fibrilací nebo atriálních flutterů na opětovné získání sinusového rytmu (kardioverze). Kromě toho tyto látky snižují náchylnost ke vzniku nové fibrilační příhody (obdržení sinusového rytmu, profylaxe).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nejsou doposavad známé.
Pokud se v rámci předkládaného vynálezu hovoří o sloučeninách obecného vzorce I, jsou tím myšleny vždy sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib.
Podle vynálezu jsou alkylové skupiny a alkylenové skupiny přímé nebo rozvětvené. Toto platí také pro alkylenové skupiny obecných vzorců CxH2x, CyH2y, CZH2Z, CvH2v a CwH2w· Alkylové skupiny a alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené také, pokud jsou substituované nebo jsou obsaženy v jiných skupinách, například v alkoxyskupině nebo fluorované alkylové skupině. Příklady alkylových skupin jsou methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sec-butylová, terc-butylová, n-pentylová, isopentylová, neopentylová, n-hexylová, 3,3-dimethylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, oktadecylová, nonadecylová, eikosylová skupina. Od těchto skupin
9999
9 9
9 9
9 9 9 9 9 9 « ·· ·« 99 99 odvozené dvouvazné skupiny, např. methylenová, 1,1-ethylenová, 1,2-ethylenová, 1,1-propylenová, 1,2-propylenová, 2,2-propylenová, 1,3-propylenová, 1,1-butylenová, 1,4-butylenová, 1,5-pentylenová, 2,2-dimethyl-l,3-propylenová, 1,6-hexylenová skupina atd., jsou příklady alkylenových skupin.
Cykloalkylová skupiny mohou být také rozvětvené. Příklady cykloalkylových skupin obsahujících 3 až 11 uhlíkových atomů jsou cyklopropylová, cyklobutylová, 1-methylcyklopropylová,
2- methylcyklopropylová, 2-methylcyklobutylová, 3-methylcyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, 2-methylcyklohexylová, 3-methylcyklohexylová, 4-methylcyklohexylová, menthylová, cykloheptylová, cyklooktylová skupina atd.
Heteroaromatickými skupinami obsahujícími dusík a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů jsou zejména 1-, 2-,
3- pyrrolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4nebo 5-pyrazolylová, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-ylová, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo 5-ylová, 1- nebo 5-tetrazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová,
1.2.3- oxadiazol-4- nebo 5-ylová, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová nebo 5-ylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylová,
1.2.3- thiadiazol-4- nebo 5-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, pyrazinylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indazolylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylová, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylová, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylová, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinoxalinylová, 1-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-ftalazinylová skupina. Zahrnuty jsou dále odpovídající N-oxidy těchto sloučenin, tedy např. l-oxy-2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina.
• * 99 • 9 9 9 ····
• 9 • 0 9 0 0 9 9 •
9 0 9 • 9 09 9 • •
9 • 90 • • 90 9 9 99 9 0 99 0 99 • • 0 99
Obzvláště výhodné jsou heterocykly obsahující dusík pyrrolylová, imidazolylová, chinolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazínylová, pyrimidinylová a pyridazinylová skupina.
Pyridylová skupina znamená 2-, 3-, a rovněž tak 4-pyridylovou skupinu. Thienylová skupina znamená 2-, a rovněž tak 3-thienylovou skupinu. Furylová skupina znamená 2-, a rovněž tak 3-furylovou skupinu.
Monosubstituované fenylové skupiny mohou být substituovány v poloze 2-, 3- nebo 4-, disubstituované v poloze 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-, trisubstituované v poloze 2,3,4-,
2.3.5- , 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-. Odpovídající platí logicky analogicky také pro heteroaromatické skupiny obsahující dusík, thiofenovou skupinu nebo furylovou skupinu.
Při dvojí respektive trojí substituci jedné skupiny mohou být substituenty stejné nebo odlišné.
Pokud R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -0-, -S-, -NH- atd., pak tyto skupiny společně s atomem dusíku obecného vzorce I tvoří pětinebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jako např. pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin atd.
Pokud sloučeniny obecného vzorce obsahují jednu či více kyselých nebo bazických skupin, respektive jeden nebo více bazických heterocyklů, tak do předmětu vynálezu patří také odpovídající fyziologicky nebo toxikologicky přijatelné soli, zejména farmaceuticky použitelné soli. Tak lze sloučeniny obecného vzorce I, které nesou kyselé skupiny, např. jednu či více skupin COOH, použít například jako soli alkalických kovů, výhodně soli sodné nebo draselné, nebo jako soli kovů allkalických zemin, např. vápenaté nebo hořečnaté soli, nebo jako ammoniové soli, např. jako soli s amoniakem nebo • 4 · · 40 0040 • 44 ·4 4
0 040 0 0 0
00 0 0 00 4
00 00 00 nebo aminokyselinami. Sloučeniny obecného nesou jednu nebo více bazických, tj . skupin nebo obsahují jeden nebo více lze také použít ve formě adiční soli s kyselinou kyselinami, například jako methansulfonáty, acetáty, organickými aminy vzorce I, které protonovatelných, bazických heterocyklických kruhů, jejich fyziologicky přijatelné s anorganickými nebo organickými hydrochloridy, fosfáty, sulfáty, laktáty, maleáty, fumaráty, maláty, glukonáty atd. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují v molekule současně kyselé a bazické skupiny, tak k uvedeným solným formám podle vynálezu patří také vnitřní soli, tzv. betainy. Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat běžnými způsoby, například reakcí s kyselinou, respektive bází, v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo také pomocí výměny aniontů z jiných solí.
Sloučeniny obecného vzorce mohou při odpovídající formách. Pokud či více center sobě vykazovat substituci existovat ve stereoizomerních sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno asymetrie, tak tyto mohou nezávisle na konfiguraci S nebo konfiguraci R. Do rámce předkládaného vynálezu patří všechny možné stereoizomery, např. enanciomery nebo diastereomery, a směsi dvou či více stereoizomerních forem, např. enanciomerů nebo/a diastereomerů, v libovolných poměrech. Enanciomery patří do rámce předkládaného vynálezu také v enanciomerně čisté formě, a rovněž tak jako levotočivé a také jako pravotočivé antipody, a také ve formě směsí obou enanciomerů v rozličných poměrech nebo ve formě racemátů. Jednotlivé stereoizomery lze připravit požadovaným způsobem separací směsi běžnými způsoby nebo např. stereoselektivní syntézou. Při existenci pohyblivých atomů vodíku zahrnuje předkládaný vynález také všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib lze připravit různými chemickými způsoby, které také patří do rámce předkládaného • 0 ·· 0000 0 0 0
0 0 ·0 0
00 vynálezu. Několik typických cest je znázorněno níže pomocí reakčních sekvencí označených jako schémata 1 až 4. Symbol X a skupiny R(l) až R(7), R(30) a R(31), nabývají vždy výše uvedených významů, pokud není dále uvedeno jinak.
Tak lze například sloučeninu obecného vzorce Ib získat podle schématu 1 (metoda A) nebo schématu 2 (metoda B). Analogickým způsobem lze připravit sloučeniny obecného vzorce Ia, při použití příslušného halogenidů lila (struktura viz schéma 4).
Schéma 1
Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin obecného vzorce IVb lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace (kterou lze provádět např. v přítomnosti Pd[(PPh3)]4 jako katalyzátoru, uhličitanu sodného jako báze a 1,2-dimethoxyethanu jako rozpouštědla) aromatického halogenidu obecného vzorce Illb s aromatickou kyselinou boritou obecného vzorce II. Pokud R(9) představuje lehce odštěpitelnou skupinu, jako např. terc-butylovou nebo benzylovou skupinu, lze získat sloučeniny obecného vzorce Vb, které lze poté převést pomocí reakce se sloučeninou R(l)-Z nebo/a R(2)-Y na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce sloučenin obecného vzorce Vb se sloučeninami obecného vzorce R(l)-Z odpovídají známé přeměně aminu na karboxamidový, sulfonamidový, karbamátový, močovinový nebo thiomočovinový derivát. Skupina Z přitom představuje vhodnou nukleofugní odstupující skupinu, jako např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, imidazolylovou skupinu, O-succinimidovou skupinu atd.
K přípravě sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), tedy karbamátů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-Z, v nichž Z znamená atom chloru nebo O-succinimidovou skupinu, tedy chlorformiáty nebo succínímídokarbonáty.
K přípravě sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R(l) znamená skupinu SO2R(10), tedy sulfonamidů, se zpravidla použijí sloučeniny obecného vzorce R(l)-Z, v nichž Z znamená atom chloru, tedy chloridy sulfonových kyselin.
K přípravě sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R(l) znamená skupinu COR(ll), tedy karboxamidů, se použijí např. sloučeniny obecného vzorce R(l)-Z, v nichž Z znamená atom chloru, imidazolylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, tedy chloridy karboxylových kyselin, imidazolidy karboxylových • 9 · · · · 9999·· • 9 · 9 · · · · 9 9 • 9 99999 99 9 · 9999 9999 • 99 999 99 99 99 99 kyselin nebo smíchané anhydridy. Lze však použít volné kyseliny obecného vzorce R(1)-OH v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako jsou karbodiimidy nebo TFFH.
K přípravě sloučenin obecného vzorce lb, ve kterých R(l) znamená skupinu CONR(12)R(13) nebo C(S)NR(12)R(13), tedy močovin nebo thiomočovin, lze namísto sloučenin obecného vzorce R(l)-Z použít také sloučeniny obecného vzorce R(12)N(=C=0), respektive R(12)N(=C=S), tedy isokyanáty nebo thioisokyanáty.
Pd(PPh3)4, DME, Na2CO3
R’ = Me, Et , atd.
např. EDC, Et3N, ->.
HNR(3)R(4) např. TFA 1.R(1)-Z, IVb -Vb ->
2. R(2)-Y
Schéma 2
9999 • · · • « ♦ 4 44 » 4 9 <
·· ··
Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin obecného vzorce VlIIb lze získat pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace aromatického bromidu nebo jodidu obecného vzorce Vllb s aromatickou kyselinou boritou obecného vzorce
II. Hydrolýzou esteru např. pomocí LiOH se získají volné kyseliny obecného vzorce IXb, které lze pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4) převést na bisaryly obecného vzorce IVb. Jako ve schématu 1 vznikají odštěpením labilní skupiny R(9) sloučeniny obecného vzorce Vb, které lze dále převést na obecného vzorce Ib sloučeniny obecného sloučeniny připravit
Analogickým způsobem lze vzorce Ia, při použití příslušného halogenidu Vila (struktura viz schéma 4).
Výše uvedené reakce sloučenin obecného vzorce IXb s aminy obecného vzorce NHR(3)R(4) odpovídají známé přeměně karboxylové kyseliny na karboxamid. K provedení těchto reakcí je v literatuře popsáno mnoho způsobů. Obzvláště výhodně je lze provádět pomocí aktivace karboxylové kyseliny, např. dícyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl ) karbodiimid-hydrochioridem (EDO) popřípadě za přídavku hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo dimethylaminopyridinu (DMAP). Lze však také nejprve známými způsoby syntetizovat reaktivní deriváty kyselin, např. chloridy kyselin pomocí reakce karboxylových kyselin obecného vzorce IX nebo s anorganickými halogenidy kyselin, jako např. SOC12, nebo imidazolidy kyselin pomocí reakce s karbonyldiimidazolem, popřípadě za přídavku pomocné báze, obecného vzorce NHR(3)R(4).
které se poté následně, podrobí reakci s aminy '0
Schéma 3
4 44 44 44 444* ·· 4 4 4 4 4 «4 · • 4 4 4 4 4 4 · 4 4
4 4 4 · 4 4*44
444 »»· 44 »4 44 44
Aromatické kyseliny borité obecného vzorce II potřebné v metodách A a B lze syntetizovat z aromatických sloučenin nebo aromatických halogenidů obecného vzorce VI pomocí ortholithiace, respektive výměny halogen-kov, následované reakcí s trimethylesterem kyseliny borité (nebo jiným triesterem kyseliny borité) a následnou kyselou hydrolýzou.
Vila
OR' LiOH m Π R'0H • Γ’ Ϊ např. H2SO4
R(5 OH NHR(3)R(4)
^(4)
R(5bsC
OR’
N
R(3) lllb
R(4)
Xb
Schéma 4
Halogenidy obecných vzorců Vila a Vllb použité v metodě B lze syntetizovat způsoby známými z literatury, respektive snadno získat běžnými esterifikačními způsoby z kyselin obecného vzorce X známých z literatury. Aromatické orthohaiogenamidy obecných vzorců lila a lllb použité v metodě A lze získat podle schématu 4 z esterů obecných vzorců Vila a Vllb po hydrolýze na kyseliny obecných vzorců Xa a Xb pomocí kopulace s aminy NHR(3)R(4). Realizace amidové vazby lze dosáhnout výše popsanými způsoby pro reakci sloučenin obecného vzorce IXb na IVb.
Při všech způsobech může být vhodné v určitých reakčních stupních dočasně chránit funkční skupiny v molekule. Tyto • 00 00 0» »<·♦ ·· 0 0 0 · · 0
0 0 000 0 0 0 0 09 ·0 090 0 0
0900 0 Φ 0 0
900 000 00 00 00 00 způsoby ochrany skupin jsou pro odborníka běžné. Výběr chránící skupiny pro skupiny připadající v úvahu a způsoby jejího zavedení a odštěpení jsou popsány v literatuře a lze je popřípadě bez potíží přizpůsobit konkrétnímu případu.
Sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle předkládaného vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli lze použít u živočicha, výhodně savce, a zejména u člověka, jako léčiva samy o sobě, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití při léčení a prevenci uvedených chorobných stavů a jejich použití k přípravě léčiv pro tento účel a léčiv s blokujícím účinkem na K+ kanály. Dále jsou předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib nebo/a jedné její fyziologicky přijatelné soli vedle běžných, farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Farmaceutické prostředky obsahují obvykle 0,1 až 90 hmotnostních procent sloučenin obecných vzorců Ia a Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Farmaceutické prostředky lze připravit o sobě známým způsobem. Při tom se sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli společně s jednou nebo více pevnými nebo kapalnými galenickými nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami a, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými léčivými účinnými látkami vpraví do vhodné podávači formy, respektive dávkovači formy, které lze poté použít jako léčiva v lidském lékařství nebo veterinárním lékařství.
Léčiva, které obsahují sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle předkládaného vynálezu nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli, lze aplikovat orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalačně nebo topicky, přičemž ·?
• · · 9
I · · » ♦ · · · » · · 1 k · · « • 9 e » výhodná aplikace je závislá na konkrétním případě, např. na aktuálním obrazu ošetřovaného onemocnění.
Které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formu léčiva, je odborníkovi známo na základě jeho znalostí z oboru. Vedle rozpouštědel, gelatínizačních činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů účinných látek lze například použít antioxidanty, dispergační činidla, emulgační činidla, odpěňovače, činidla upravující chuť, konzervační prostředky, solubilizační činidla, prostředky pro dosažení depotního účinku, pufrovací látky nebo barviva.
Sloučeniny obecných výhodného terapeutického léčivými účinnými látkami srdce-oběhu srdce-oběh. kombinační vzorců la a lb lze pro dosažení působení kombinovat také s jinými Tak jsou při ošetřování onemocnění možné výhodné kombinace s látkami s účinky na Jako takoví, pro onemocnění srdce-oběhu výhodní partneři přicházejí v úvahu například jiná antiarytmika, tedy antiarytmika třídy I, II nebo III, jako například blokátory kanálů IKS nebo IKr, např. dofetilid, nebo dále látky snižující krevní tlak, jako ACE inhibitory (například enalapril, captopril, ramipril), antagonisté angiotensinu, aktivátory K+-kanálů, jakož i blokátory alfa a beta receptorů, avšak působící sloučeniny, také sympatomimeticky a adrenergnš jakož i inhibitory Na+/H+-výměny, antagonisté vápníkových kanálů, inhibitory fosfodiesterázy a jiné pozitivně inotropně působící látky, jako např.
digitalisové glykosidy, nebo diuretika.
Pro orální aplikační formu se účinné sloučeniny smíchají s přísadami pro tento účel vhodnými, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a běžnými způsoby se vpraví do vhodných podávačích forem, jako jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít např. arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktózu, glukózu nebo škroby, ·
• · ·· ·· • · · · zejména kukuřičný škrob. Přitom se může přípravek vyskytovat jak jako suchý granulát, tak jako vlhký granulát. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk. Jako rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky přicházejí v úvahu např. voda, ethanol nebo cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Dalšími pomocnými látkami, také pro jiné aplikační formy, jsou např. polyethylenglykoly a polypropylenglykoly.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky, popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou solubilizační činidla, emulgační činidla nebo další pomocné látky, vpraví do roztoku, suspenze nebo emulze. Sloučeniny obecných vzorců la a Ib a jejich fyziologicky přijatelné soli lze také lyofilizovat a získané lyofilizáty lze použít např. k přípravě injekčních nebo infúzních preparátů. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu např. voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro podávání ve formě aerosolu nebo spreje jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecných vzorců la a Ib nebo její fyziologicky přijatelné soli ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako je zejména ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Přípravek může dle potřeby též obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgační činidla a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje obvykle účinnou látku v koncentraci přibližně od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3 hmotnostních procent.
• · · · • · ·
• · · ··· · · · ··
Dávkování podávané účinné látky obecných vzorců Ia a respektive její fyziologicky přijatelné soli, závisí konkrétním případě a upraví se, jak je obvyklé, pro optimální působení v aktuálním konkrétním případě. Tak samozřejmě závisí na četnosti podávání a síle účinku a době trvání účinku sloučenin právě používaných k terapii nebo prevenci, avšak také na druhu a závažnosti ošetřovaného onemocnění, jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti ošetřovaného člověka nebo zvířete a na tom, zda se léčí akutně nebo preventivně. Obvykle činí denní dávka sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib při podávání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávku lze podávat ve formě jedné jednotlivé dávky nebo ji lze rozdělit na více, např. dvě, tři nebo čtyři jednotlivé dávky. Obzvláště při ošetřování akutních případů poruch srdečního rytmu, například na jednotce intenzívní péče, může být výhodné také parenterální podání prostřednictvím injekce nebo infúze, např. pomocí intravenózní déletrvající infúze.
Ib, na • · · · • · » · · · · » · · « » · · « • · β ·
Příklady provedení vynálezu
Seznam zkratek
Boc terc-butyloxykarbonylová skupina
CDI karbonyldiimidazol
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF Ν,Ν-dimethylformamid
DME 1,2-dimethoxyethan
EDC N-ethyl-Ν' -(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochlorid eq. molární ekvivalent
HOBt 1-hydroxy-lH-benzotriazol
Me methylová skupina
MeLi methyllithium (v hexanu)
BuLi butyllithium (v pentanu)
RT pokojová teplota
RP-HPLC chromatografie s vysokou rozlišovací schopností s reverzní fází
THF tetrahydrofuran
TFFH tetramethylfluoramidiniumhexafluorfosfát
Syntéza kyselin boritých obecného vzorce II
Kyseliny borité se syntetizují podle schématu 3 - jejich syntézu ilustruje více sloučenin:
Kyselina 2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylboritá (sloučenina 1)
• ·· ·
N-Boc-2-brombenzylamin (5,72 g, 20 mmol) se za argonové atmosféry rozpustí v THF, ochladí na -78 °C, smíchá s 13,75 ml MeLi (1,6M v hexanu, 22 mmol), po 1 hodině se smíchá s 28 ml (1,5M v pentanu, 42 mmol) terc-BuLi a po další hodině se při -78 °C přidá trimethylester kyseliny borité (9,0 ml, 80 mmol). Po ohřátí na pokojovou teplotu se směs smíchá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou až do pH 6, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší. Získá se 5,1 g (100 %) světle žluté pevné pěny.
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem) : m/z = 308 (M + 57),
252 (M + 1).
Kyselina (R)-2-(1-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenylboritá (sloučenina 2)
2,2 g (10 mmol) N-Boc-(R)-fenethylaminu se rozpustí v 50 ml vody prostého THF, ochladí na -78 °C a po kapkách se smíchá se 14 ml (1,5M roztok v pentanu, 21 mmol) terc-butyllithia. Během 2 hodin se směs ohřeje na -20 °C, následně se přidá 4,5 ml (40 mmol) trimethylesteru kyseliny borité a směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Roztok se ochladí na 0 °C, pomocí 10% HC1 se okyselí až na pH 6, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, sjednocené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší a koncentrují. Získá se 2,0 g (75 %) světle žluté pevné pěny, která se použije bez dalšího čištění.
• ·
MS (FAB, vzorek smíchaný s glycerinem): m/z = 322 (M + 57), 266 (Μ + 1).
Syntéza aromatických halogenidů obecných vzorců IIIa,b
Obecný pracovní postup pro syntézu sloučenin obecných vzorců VIIa,b pomocí thionylchloridu:
2,5 mmol kyseliny obecného vzorce X se se 3 ml thionylchloridu 4 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem a následně koncentruje. Surový reakční produkt se dvakrát koevaporuje pomocí toluenu, vloží do 12,5 ml dichlormethanu a smíchá se se 3 mmol aminu NHR(3)R(4) a 5,5 mmol triethylaminu. Směs se míchá přes noc, promyje roztokem NaHCO3, suší a koncentruje. Získá se 1,5 až 2,5 mmol požadovaného amidu III, který se může použít bez dalšího čištění.
Příklady amidů IIIa,b podle obecného pracovního postupu
Sloučenina Struktura Hmota (ES+): m/z =
3 t 0 1 308 (M+1)
4 0 F 364 (M+1)
• · • · · ·
5 Br 0 H 0 260 (M+1)
6 Br p 316 (M+1)
0 H /Γ J
0 F
7 0 H /F 316 (M+1)
Br 0 F
8 Ό H \/NX 260 (M+1)
Br 0
9 •s H .F jf 380 (M+1)
0 F
10 S H 324 (M+1)
0
11 H 276 (M+1)
Br 0
• · · · · ·
12 sk ÁrsJ 0 Φ F .F 380 (M+1)
13 s 1 H 324 (M+1)
0
Příprava arylovaných amidů furan- a thiofenkarboxylových kyselin pomocí palladiem katalyzované Suzukiho kopulace ke sloučeninám obecných vzorců IV a,b
Obecný pracovní postup:
K 1,2-dimethoxyethanu (10 ml/mmol bromidu IIIa,b) zaplynovanému argonem se přidá 0,05 eq. tetrakis-trifenylfosfin-palladia a 1 eq. příslušného bromidu IIIa,b. Po 10 min se přidá 1,5 eq. příslušné kyseliny borité II a nakonec 2 eq. 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se 18 h zahřívá za argonové atmosféry k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a zředí se methylenchloridem. Směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší pomocí síranu sodného, koncentruje a chromatograficky čistí. Při čištění pomocí RP-HPLC se izolují bazické sloučeniny jako trifluoracetáty.
Příklad arylovaného amidu thiofenkarboxylové kyselliny obecného vzorce IVa terc-Butylester kyseliny ( 2-[2-(3-methylbutylkarbamoyl)thiofen-3-yl ] benzyl}karbaminové
O
9
9999
9« ml 1,2-dimethoxyethanu se zaplynuje argonem a přidá se 58 mg (0,05 mmol) Pd(PPh3)4 a 276 mg (1 mmol) 3-methylbutylamidu kyseliny 3-bromthiofen-2-karboxylové. Po 10 minutách se přidá 377 mg (1,5 mmol) kyseliny 2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylborité a nakonec 1 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Směs se za argonu 18 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organická fáze (černý, viskózní olej) se suší, koncentruje a chromatograficky čistí pomocí RP-HPLC. Získá se 51 mg (13 %) bezbarvého viskózního oleje.
MS(ES+): m/z = 403 (M + 1), 303 (M - 99).
XH-NMR (CDC13) : δ = 7,55 až 7,21 (5H, m) ; 6,90 (1H, d, J = 4,8 Hz); 5,58 (1H, široký s); 4,82 (1H, široký s); 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz); 3,18 (2H, m); 1,40 (9H, s); 1,16 (1H, m); 1,07 (2H, q, J = 7,0 Hz); 0,75 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Další příklady arylovaných amidů furan- a thiofenkarboxylových kyselin obecných vzorců IVa a IVb (podle metody A)
Podle výše uvedeného obecného pracovního postupu se syntetizují následující příklady:
Příklad Struktura Hmota (ES+) · m/z =
2 ,-s órF J/ JI _ X O F 459 (M+1)
3 r°\ a f¥F 1 O Y |j 1 )/ U i 0 F H u 443 (M+1)
·· ···· • 04 0 ·
4 t 0 YY^^Y AAn^X ° H U 387 (M+1)
5 0 ΟγΗχΥΧ AA|f'Y 0 F 459 (M+1)
6 H ζλ SYY/nYYY tw7 · H u 403 (M+1)
7 Λα2π^ Y 0 N jj 443 (M+1)
8 /^ h °\YY /N\ YY Y H Y Y 387 (M+1)
9 %-nzXXf V° F i/ u . Ύ /AOAN/VY H u 442 (M+1)
9999
- 48 • 9 9
9« • 9 ·
9 9 9 «9 9 9
Obecný pracovní postup:
eq. N-Boc-sloučeniny se rozpustí v dichlormethanu/kyselině trif luoroctové (3/1, 10 ml/mmol) a míchá se 3 h při pokojové teplotě. Následně se koncentruje na rotační odparce a koevaporuje pomocí toluenu. Aminy V se použijí pro další reakce bez dalšího čištění. Všechny sloučeniny jsou charakterizovány pomocí hmotové spektrometrie.
Reakce aminu V s různými sloučeninami na konečné sloučeniny I
Obecný pracovní postup reakce na karbamáty obecného vzorce I eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol) a smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. při použití trifluoracetátu) triethylaminu a 1,2 eq. succinimidylkarbonátu (nebo dle volby příslušného chlorformiátu) a míchá se přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, je-li to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Příklad 11
Benzylester kyseliny {2-[2-(3-methylbutylkarbamoyl)thiofen-3-yl]benzyl}karbaminové • ·
9···
mg (0,09 mmol) (3-methylbutyl)amidu kyseliny 3-(2-aminomethylfenyl)thiofen-2-karboxylové se rozpustí ve 3 ml suchého dichlormethanu, smíchá se s 10 mg (0,1 mmol) triethylaminu a 24 mg (0,1 mmol) benzyloxykarbonyloxysuccinimidu. Po 18 h reakční doby se zředí 20 ml dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a organická fáze se suší a koncentruje. Po čištění pomocí RP-HPLC se získá 27 mg (70 %) bezbarvé látky.
MS(ES+): m/z = 437 (M + 1).
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,54 až 7,24 (10H , m) ; 6,90 (1H, d, J = 4,8
Hz); 5,52 (1H, široký s); 5,05 (3H, široký s); 4,17 ( 2H, d, J
= 6,2 Hz); 3,16 (2H, m) ; 1,14 (1H, m) ; 1,07 1 (2H, q, J = 7,0
Hz); 0,73 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Další příklady, které se připraví podle pracovního postupu:
Příklad Struktura Hmota (^θ+) · m/z =
12 493 (M+1)
13 r°\ H Cr-Vý] ° 421 (M+1)
14 477 (M+1)
«· ♦♦·· ·· · • 9 ·9 • ♦ · • · 0 0 · • · 0 · · • 0 0 ·
15 q o >° IZ \ 'γ Á 0 I 437 (M+1)
16 π h jTyF 493 (M+1)
• u _ U H Η Ί 0 F
Ϊ7 /=\ H 421 (M+1)
X [Qf° B 0 '
Μ
18 o h jfyF 477 (M+1)
Λ u u 0 F
19 0 F 477 (M+1)
r====^'
0-Λ' H lA
Ό
Obecný pracovní postup pro reakci na amidy obecného vzorce I
A) 1 eg. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol), smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. při použití trifluoracetátu) diisopropylethylaminu a 1,2 eq. chloridu kyseliny a míchá přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
·· ····
Β) 1 eq. aminu V se rozpustí v dichlormethanu (cca 10 ml/mmol), smíchá se s 1,2 eq. (2,2 eq. při použití trifluoracetátu) diisopropylethylaminu, 1,2 eq. kyseliny a 1,2 eq. TFFH a míchá přes noc. Směs se zředí dichlormethanem a promyje roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší, koncentruje a, pokud je to žádoucí, čistí pomocí RP-HPLC.
Příklady podle pracovního postupu A nebo B:
Sloučenina Struktura imota (ES+) · m/z =
20 0 0 H n u H 0 * 435 (M+1)
21 O r°\ h FF 491 (M+1)
Uk H ó° F
22 o— 0 yS H 0 · 451 (M+1)
23 I Yl 0 FI \ý0 507 (M+1)
UF H Ό II 1 0 F
24 H O u H 0 ' 451 (M+1)
····
- 52 • 99
25 o 0 X. JX JX X. 0 F 507 (M+1)
26 °yX o 435 (M+1)
27 dOA/Jx.....V 491 (M+1)
28 H u 435 (M+1)
29 491 (M+1)
Farmakologické testy
Lidské kanály Kvl.5 se exprimují v oocytech Xenopus. Proto se nejprve izolují a defolikulují oocyty z Xenopus laevis. Následně se do těchto oocytů injikuje RNA kódující Kvl.5 syntetizovaná in vitro. Po 1 až 7 dnech exprese Kvl.5-proteinu se na oocytech měří proudy Kvl.5 pomocí techniky dvou mikroelektrodových napěťových svorek. Kanály Kvl.5 se přitom zpravidla aktivují 500 ms trvajícími napěťovými skoky na 0 mV ♦ · ··· · * · · • · · · ·· ·· a 40 mV. Lázeň se proplachuje roztokem následujícího složení: NaCl 96 mmol, KC1 2 mmol, CaCl2 1,8 mmol, MgCl2 1 mmol, HEPES 5 mmol (titrovaný NaOH na pH 7,4) . Tyto pokusy se provedou při pokojové teplotě. Pro získání dat a analýzu se použije: zesilovač Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, USA) a MacLab D/A-měnič a software (ADInstruments, Castle Hill, Austrálie). Látky podle vynálezu se testují tak, že se v různých koncentracích přidávají do roztoku lázně. Účinky látek se počítají jako procentuální inhibice kontrolního proudu Kvl.5, který se získá, pokud se do roztoku nepřidá žádná látka. Data se následně extrapolují pomocí Hillovy rovnice, ke stanovení inhibičních koncentrací IC50 aktuální látky.
Tímto způsobem se pro následně uvedené sloučeniny zjistí následující hodnoty IC50.
Příklad IC50 [μιηοΐ ] Příklad IC50 [μπιοί] Příklad IC50 [μπιοί] Příklad IC50 [μπιοί]
1 4 2 5 3 9 4 10
5 3,1 6 <100 7 10 8 5,2
9 <100 10 <100 11 3 12 2
13 5, 6 14 <100 15 1,2 16 1,9
17 2,2 18 5,2 19 <100 20 <100
21 3,9 22 1,7 23 1,2 24 2,2
25 29 1,5 4,2 26 3,9 27 6, 6 28 <100
• 9 9·· ·

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecných vzorců la a lb (la) a (lb), ve kterých
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll),
    C(O)NR(12)R(13) nebo C (S) NR (12) R (13) ;
    R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15) nebo S02-methylovou skupinu;
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
    4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15),
    S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, ·« ··“* • 4 ·« • · · • 9 9 99 • ·♦· thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
    4« 4444
    - 56 4« 44
    I · 4 ► 4 444 > 4 4 <
    » 4 4 «
    4· 44
    R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
    R(3) znamená skupinu CyH2y~R(16);
    y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo SC>2-methylovou skupinu;
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17),
    S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 • »4*
    44 ·
    444 4
    4 4 4
    4 4 ··«
    4 4 · · ·
    4 4 4 4 «4
    4 · • 4 • 4 · • 4 44 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    nebo
    R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
    R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
    R(16) nabývá významů uvedených výše;
    z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(19) znamená skupinu COOH, CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
    R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo C„H2w-f enylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-met·« ··«<
    ·· « · · • · · φ ··*···♦· • · » · » · · ··« ·»· ·· ·· • · · ·< ·· hýlové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
    nebo
    R(3) a R(4) společně znamenají řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -0-, -S-, -NH-, -N(methyl)- nebo
    -N(benzyl)-;
    R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
    í) • 9 ♦ 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
    nebo
    R(30) a R(31) společně znamenají atom kyslíku nebo řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle nároku 1, ve kterých
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
    C(0)NR(12)R(13) ;
    R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, • · přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, suifamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, suifamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(13) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
    R(2) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy nebo skupinu CF3;
    - 61 R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
    y znamená O, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17) nebo S02-methylovou skupinu;
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, OR(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituovaná nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylamínoskupiny;
    R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová • · • · • · · · <- · Λ · · C · · · • ·· · · · · * • · · · » · · skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    nebo
    R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19) ;
    R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16), kde
    R(16) nabývá významů uvedených výše;
    z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
    R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové • · · · skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminos kupiny;
    v znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    w znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    R(4) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CF3;
    R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonyl amino skup inu;
    R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
    nebo
    R(30) a R(31) společně znamenají řetězec 2 methylenových skupin, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    • · · · · · • · · • · · • · · • · « · ···· • » · · · · · ·
  3. 3. Sloučeniny obecných vzorců la a Ib podle nároků 1 a 2, ve kterých
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
    C(0)NR(12)R(13) ;
    R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž x nemůže znamenat 0, pokud R(14) znamená skupinu OR(15);
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
  4. 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(15), fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, • · φ φ • φ » φφφφ methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(15) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3 nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(13) znamená atom vodíku;
    R(2) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy;
    R(3) znamená skupinu CHR(18)R(19);
    R(18) znamená atom vodíku nebo skupinu CzH2z-R(16),
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
    4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, 0R(17), S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, • · • · • · ··· · přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupíny;
    R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    z znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(19) znamená skupinu CONH2, CONR(20)R(21), COOR(22) nebo CH2OH;
    • ·
    4 4
    44 4444 • 4 4»
    R(20) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, skupinu CvH2v-CF3 nebo CwH2w-fenylovou skupinu, přičemž je fenylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, suifamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(21) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    R(22) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů;
    R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, NO2, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfo•9 9999
    9 · 9 « • 9 9 9· • 9 999 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9· · · ·♦ nylaminoskupinu;
    R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    4. Sloučeniny obecných vzorců la a lb podle nároků 1 až 3, ve kterých
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
    C(O)NR(12)R(13);
    R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    x znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3,
    4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, ··♦· • · ♦ · • · > · · · · skupiny CF3, OCF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(13) znamená atom vodíku;
    R(2) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
    y znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž y nemůže znamenat 0, pokud R(16) znamená skupinu OR(17);
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 nebo 11 uhlíkových atomů, skupinu CF3, C2F5, C3F7, CH2F, CHF2, OR(17),
    S02-methylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo heteroaromatickou skupinu obsahující dusík s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkovými atomy, přičemž jsou fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a heteroaromatická skupina obsahující dusík nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, NO2, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(17) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová nebo 2-, 3- či 4-pyridylová skupina nesubstituované nebo substituované 1, 2 nebo
    3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, N02, CN, COO-methylové skupiny, CONH2, CO-methylové skupiny, NH2, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupiny, sulfamoylové skupiny, methylsulfonylové skupiny a methylsulfonylaminoskupiny;
    R(4) znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CF3, N02, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, dimethylaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylsulfonylaminoskupinu;
    R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku ·· ···· • · · · · · · · »· ·· ·· · · nebo methylovou skupinu;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny obecných vzorců Ia nebo Ib podle nároků 1 až 4, ve kterých
    R(l) znamená skupinu C(0)0R(9), SO2R(10), COR(ll) nebo
    C(0)NR(12)R(13);
    R(9), R(10), R(ll) a R(12) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14);
    x znamená 0, 1, 2 nebo 3;
    R(14) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(13) znamená atom vodíku;
    R(2) znamená atom vodíku;
    R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
    znamená 0, 1 nebo 2, • · · · ·· *· • · · ·· ··
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupinu CF3, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, pncemz jsou nesubstituované fenylová nebo jsou substituenty zvolenými fluoru, atomy chloru, skupiny obsahující 1, ze a pyridylová skupina substituované 1 nebo 2 skupiny zahrnující atomy skupiny CF3, OCF3, alkylové 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(4) znamená atom vodíku;
    R(5), R(6) a R(7) znamenaj í . nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, skupinu CF3, CN, COO-methylovou skupinu, CONH2, CO-methylovou skupinu, NH2, OH, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(30) a R(31) znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle nároků 1 až 5, ve kterých
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry;
    R(l) znamená skupinu C(O)OR(9) nebo COR(ll);
    R(9) a R(ll) nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu CxH2x-R(14) ;
    ♦ ··· * 4 4 • 444 4
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 x znamená O, 1, 2 nebo 3;
    R(14) znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, atomy jodu, skupiny CF3, OCF3, OH, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(2) znamená atom vodíku;
    R(3) znamená skupinu CyH2y-R(16);
    y znamená 0, 1 nebo 2,
    R(16) znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž jsou fenylová a pyridylová skupina nesubstituované nebo jsou substituované 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, skupiny CF3, alkylové skupiny obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    R(4) znamená atom vodíku;
    R(5), R(6) a R(7) znamenají nezávisle jeden na druhém atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy;
    ····
    - 74 • 4 4 · · ·· ·
    4 · 4« 44 44
    R(30) a R(31) znamenají atomy vodíku;
    jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle jednoho či více nároků 1 až 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jako účinnou látku, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami a popřípadě ještě jednou či více jinými farmakologickými účinnými látkami.
  9. 9. Použití sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva s blokujícím působením na K+-kanály pro léčení a prevenci onemocnění zprostředkovaných K+-kanály.
  10. 10. Použití sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci poruch srdečního rytmu, které lze odstranit pomocí prodloužení akčního potenciálu.
  11. 11. Použití sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci arytmií typu „reentry.
  12. 12. Použití sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné ·«·· ♦» ·· «« » · · · « · • · · · · φ · · • ·· · · · · · • · ·· *· ·· soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci supraventrikulkárních arytmií.
  13. 13. Použití sloučeniny obecných vzorců la a lb podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci atriální fibrilace nebo atriálního flutteru.
  14. 14. Použití sloučeniny obecných vzorců la a lb podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro ukončení atriální fibrilace nebo atriálního flutteru, tj. kardioverzi.
  15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecných vzorců la a lb podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátoru IKr-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecných vzorců la a lb podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i blokátoru IKs-kanálu, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
  17. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecných vzorců la a lb podle jednoho či více nároků 1 až 6 nebo/a její farmaceuticky přijatelné soli, jakož i betablokátoru, jako účinné látky, společně s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami a přísadami.
CZ20031633A 2000-12-12 2001-11-29 Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ20031633A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10061876A DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2000-12-12 Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031633A3 true CZ20031633A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=7666837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031633A CZ20031633A3 (cs) 2000-12-12 2001-11-29 Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6982279B2 (cs)
EP (1) EP1349846B1 (cs)
JP (1) JP4252798B2 (cs)
KR (1) KR20030061846A (cs)
CN (1) CN1225463C (cs)
AR (1) AR032781A1 (cs)
AT (1) ATE288906T1 (cs)
AU (2) AU2002235743B2 (cs)
BR (1) BR0116084A (cs)
CA (1) CA2431095A1 (cs)
CZ (1) CZ20031633A3 (cs)
DE (2) DE10061876A1 (cs)
DK (1) DK1349846T3 (cs)
EE (1) EE05306B1 (cs)
ES (1) ES2236335T3 (cs)
HR (1) HRP20030469A2 (cs)
HU (1) HUP0303665A3 (cs)
IL (2) IL156314A0 (cs)
MX (1) MXPA03004770A (cs)
NO (1) NO329163B1 (cs)
NZ (1) NZ526383A (cs)
PL (1) PL362410A1 (cs)
PT (1) PT1349846E (cs)
RS (1) RS50336B (cs)
RU (1) RU2275366C2 (cs)
SK (1) SK287464B6 (cs)
TW (1) TWI288134B (cs)
WO (1) WO2002048131A1 (cs)
ZA (1) ZA200304091B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
PL395097A1 (pl) * 2001-06-11 2011-10-10 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Sposób wytwarzania związku o wzorze A stanowiącego pochodną tiofenu
ES2345438T3 (es) * 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
EP2546246A3 (en) 2005-05-13 2013-04-24 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1909572A4 (en) * 2005-07-22 2010-09-08 Merck Sharp & Dohme POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
NZ572231A (en) * 2006-04-27 2010-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel
EA201101492A1 (ru) 2006-11-15 2012-09-28 Вирокем Фарма Инк. Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
ITMI20071971A1 (it) * 2007-10-10 2009-04-11 Altergon Sa Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione
WO2009076454A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
KR101724161B1 (ko) 2008-08-27 2017-04-06 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
MY161598A (en) * 2009-01-30 2017-04-28 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{ (1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl} -5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
US8618307B2 (en) 2009-09-16 2013-12-31 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2576532B1 (en) 2010-06-07 2018-07-18 Novomedix, LLC Furanyl compounds and the use thereof
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
HK1201455A1 (en) 2012-01-27 2015-09-04 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN103012381B (zh) * 2013-01-10 2015-01-07 山东大学 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用
KR101721490B1 (ko) * 2014-07-30 2017-03-30 한국생명공학연구원 페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 세포증식성 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6013664A (en) * 1996-11-27 2000-01-11 Bayer Aktiengesellschaft Microbicidal agents based on thiophene-2-carboxylic acid derivatives
AU734786B2 (en) * 1997-08-05 2001-06-21 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
CN1143855C (zh) * 1997-12-19 2004-03-31 舍林公开股份有限公司 作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU2300699A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP0960882A1 (en) * 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
JP2002517385A (ja) 1998-06-05 2002-06-18 イカゲン インク． カリウムチャネル阻害剤
WO2000012077A1 (en) 1998-09-01 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
EP1187825A1 (en) * 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US6562816B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002235743B2 (en) 2006-07-20
CN1225463C (zh) 2005-11-02
EP1349846A1 (de) 2003-10-08
ES2236335T3 (es) 2005-07-16
US20040068120A1 (en) 2004-04-08
RS50336B (sr) 2009-11-10
WO2002048131A1 (de) 2002-06-20
YU42503A (sh) 2006-05-25
NZ526383A (en) 2004-11-26
IL156314A (en) 2008-12-29
NO329163B1 (no) 2010-08-30
NO20032535D0 (no) 2003-06-04
ATE288906T1 (de) 2005-02-15
KR20030061846A (ko) 2003-07-22
CA2431095A1 (en) 2002-06-20
BR0116084A (pt) 2003-10-14
HUP0303665A3 (en) 2005-02-28
DE50105337D1 (de) 2005-03-17
EE200300240A (et) 2003-08-15
HRP20030469A2 (en) 2005-04-30
MXPA03004770A (es) 2003-09-10
EP1349846B1 (de) 2005-02-09
HK1061850A1 (en) 2004-10-08
AU3574302A (en) 2002-06-24
CN1479734A (zh) 2004-03-03
DK1349846T3 (da) 2005-05-30
IL156314A0 (en) 2004-01-04
RU2275366C2 (ru) 2006-04-27
PT1349846E (pt) 2005-05-31
ZA200304091B (en) 2004-04-23
JP4252798B2 (ja) 2009-04-08
DE10061876A1 (de) 2002-06-20
US6982279B2 (en) 2006-01-03
PL362410A1 (en) 2004-11-02
SK7252003A3 (en) 2003-12-02
NO20032535L (no) 2003-07-29
EE05306B1 (et) 2010-06-15
HUP0303665A2 (hu) 2004-03-01
AR032781A1 (es) 2003-11-26
TWI288134B (en) 2007-10-11
SK287464B6 (sk) 2010-10-07
JP2004526680A (ja) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031633A3 (cs) Arylované amidy furan- a thiofenkarboxylových kyselin a farmaceutické prostředky, které je obsahují
RU2278858C2 (ru) Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение
RU2275360C2 (ru) Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции